JPH03504976A - 骨造影及び骨癌療法のための接合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 骨造影及び骨癌療法のための接合体 肢血圀互 本発明は一般に、石灰化組織標的剤と放射性ラベルされた化合物例えばキレート とから形成される接合体、及びこれらの組成物の使用方法に関する。さらに詳し くは、本発明は骨マトリクス造影及び骨癌療法のために有用な接合体に関する。

主恩■宵景 骨組織への癌細胞の侵入増殖はしばしば深刻な痛み症状をもたらし、そして多く の場合最終的に死をもたらす。痛みを緩和するためにイオン化照射が用いられて いる。特に、骨癌が集中領域に限定されている場合外部照射療法が適用されてい る。しかしながら、散在性骨転移癌の場合、照射を骨組織そして特に骨転移癌に 集中する治療が望ましい。

治療に先立って、信顛できる診断情報を得る必要があり、そしてこの目的のため 幾かの方法が試みられている。多数の特許、例えばＳｕｂｒａｍａｎｉａｎ３の 米国特許Ｎｏ、３．９７４．２６８の対象である方法は骨格造影剤としてテクネ チウム−９９ｍ　（９９″Ｔｃ）ジホスホネート錯体の使用を含む。この方法は 、骨探求剤及び放射性同位元素のための錯体生成剤の両者としてジホスホネート を用いる。この様な方法は少なくとも３つの主たる欠点を有する。第一に、金魚 放射性核種の錯体生成において骨探求刑が関与することにより、放射性核種を所 望の部位に向ける、又は「標的化する」薬剤の能力が低下する。第二に、ジホス ホネートはポリマーを形成することが知られているから、ジホスホネートと放射 性核種との調製物は多くの形態のジホスホフートー放射性核種錯体を含み、これ らは異る電荷及び吸収性を示す。第三にジホスホネートと放射性核種との間に形 成された錯体は最適な安定性を有さす、このため使用前にジホスホネート錯体を 精製する必要がある。さらに、精製されたジホスホネート錯体はその使用の間に 放射性核種を失う可能性がある。

従って、放射性核種と安定に結合することができ、そしてそれを石灰化組織に優 先的に供給することができる組成物の必要性が当業界において必要である。本発 明はこの必要性を債だし、そしてさらに他の関連する利点を提供するものである 。

発１Ｌ月１！ 要約すれば、本発明は、１つの観点において、石灰化組織標的剤と放射性ラベル された化合物とから形成される接合体を提供する。１つの接合体は、キレート、 及び石灰化組織と会合することができる標的剤を含んで成り、ここで該キレート は少な（とも１個の窒素原子もしくは少なくとも１個の硫黄原子又はこれらの組 合せを含んで成る。このキレートは、下に記載する様にＮ２５２．　Ｎ３Ｓ、　 ＮｚＳ＋、　Ｎ２５４及びＮ　３Ｓ　３から成る群から選択された化合物をキレ ート化することにより形成される。

他の接合体は、実質的に純粋な放射性ラベルされた化合物、及び石灰化組繊と会 合することができる標的剤を含んで成り、ここで該実質的に純粋な放射性ラベル された化合物は、次の式 １χはヨウ素、臭素、弗素又はアスクチンの放射性同位元素であり； Ａｒは芳香族環又はヘテロ芳香族環であり；Ｒは化学結合であるか、あるいは環 のヒドロキシ置換又はアミノ置換により生ずる順序で親電子的置換の方向にＡｒ を活性化しない１〜１２個の直話炭素原子を含有する置換基であり、ここで該結 合又はそれに結合している置換基は接合のために適当な官能基を有する） を有する。

他の接合体は、放射性ラベルされた化合物、及び石灰化組織と会合することがで きる標的剤を含んで成り、ここで該放射性ラベルされた化合物は、次の式： （式中、１Ｘは放射性ハロゲンであり、Ｃ＝Ｃはｓ　ｐ　Ｚハイブリダイズした 炭素原子の二重結合セットであり、そして置換基Ｒ，，Ｒ，及びＹは下に定義す る通りである）から成る群から選択される。

他の観点において、本発明は放射性医薬用として前記の接合体を製造するための キットを提供する。

本発明の他の観点は、診断又は治療目的で上記の接合体を用いるための方法を提 供する。

本発明の他の観点は、下記の詳細な記載及び添付された図面に言及する際に明ら かとなるであろう。

皿皿企証惠星悦所 第１図は、９９′″Ｔｃ　−ＭＤＰ対９９”Ｔｃ−Ｎ、５２−ＡＤＰの比較を示 す。

第２図は、”′Ｔｃ−ＡＤＰ、　”’Ｔｃ−Ｎ２５２−ＡＤＰ及び９９１１ＴＣ Ｎ５Ｓ−八ＤＰの比較を示す。

主所皇肛豊星記戴 発明を記載するに先立って以後に使用される幾つかの用語の定義を記載するのが 発明の理解のために助けとなるであろう。

ｘヒ　　（ｃａｌｃｉｆｉｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ）一本明細書中で使用される場合 、骨及び病的石灰化を受ける他の組織を包含する。

・　　（ｔａｒ　ｅｔｉｎ　　ａ　ｅｎｔ）−これは石灰化組織と関連（ａｓｓ ｏｃｉａ　ｔｅ）することができるあらゆる分子である。

前記のごとく、本発明は、石灰化組織標的剤及び放射性ラベルされた化合物から 形成された接合体（［放射性ラヘル化合物−石灰化組織標的剤接合体」）を提供 する。すなわち、例えば９９１ＩＴｃ−ジホスホネート錯体と異り、接合体中の 標的剤は放射性核種を結合するためにのみ責任をもつのではない。

この接合体の１つの利点は、放射性核種に大きな安定性が与えられ、そしてそれ 故に標適部位により一層到達しやすくそこに残りやすいことである。放射性ラベ ルされた化合物がキレート化合物である具体例において、接合体の増加した安定 性及び製造の容易さは部分的に、金属放射性核種をキレートするキレート化化合 物の能力が例えばジホスホネートに比べて卓越しているためである。放射性ラベ ルされた化合物が放射性ハロゲン化化合物において、接合体の増加した安定性は 部分的に、該化合物の増加した電子的安定性及び酵素的分解に対するその耐性の ためである。

本発明の接合体の他の利点は、１つの接合体から生成され得る異る錯体の数が、 ジホスホネートが錯形成を行う場合に可能な多錯体に比べて限定されることであ る。従って診断及び療法のための接合体が再現性よく製造され得ることである。

接合体の他の利点は、標的剤が、金属放射性核種を錯化する必要がないために負 担を受けず、そしてそれ故にその標的指向の役割をより一層行うことができるこ とである。

本発明の接合体は次の式： を有し、ここでＲは放射性ラベルされた化合物であり、χは化学結合又は連結基 であり、そしてＴは標的剤である。記号Ｒ，Ｘ及びＴは次により詳細に記載され る。

接合体の前記式のＴは標的剤である。前記のように、標的剤は石灰化組織と会合 する能力を有する。石灰化組織の例には骨及び病的石灰化を受ける他の組織が含 まれる。標的剤と石灰化組織との会合は、組織による取り込み（ｓｅｑｕｅｓｔ ｒａｔｉｏｎ）を含めて種々の形態を採り得る。標的剤は、より一層活発な石灰 化を行っている体の領域によりより太く取り込まれるであろう。本発明の接合体 が異常に蓄積する領域は、骨の一次悪性腫瘍、骨の転移悪性腫瘍、象、性又は慢 性の骨髄炎、関節性皮疹、新しい骨折、逸所（ｅｃｔｏｐｉｃ）石灰化の領域、 ページエンド病、領域移行（ｅｇｉｏｎａｌ　ｍｉｇｒａｔｏｒｙ）骨粗に症、 無菌的壊死、そして一般に、骨形成活性が増加しているか又は骨の血液環流が局 部的に増加している骨を含むあらゆる病的状態において見られる。

標的剤の例には、リン含有化合物、例えばｃ−ｏ−ｐ結合を含有するもの（米国 特許Ｎα４，５８２，７００に記載されているようなホスフェート類）、Ｐ−０ −Ｐ結合を含有するもの（米国特許Ｎα４．０１６，２４９に記載されているよ うなピロホスフェート又はポリホスフェート）、ｃ−ｃ−ｐ結合を含有するもの （米国特許Ｎα４　、２３３　、２８４及びＮｏ、４．６４２．２２９に記載さ れているようなホスホネート）、Ｐ−Ｃ−Ｐ結合を含有するもの（米国特許ＮＣ Ｌ４．２３３，２８４に記載されているようなジホスホネ−１・）、Ｐ−Ｎ−Ｐ 結合を含有するもの（米国特許Ｎα３，９７４，２６８に記載されているような イミドジホスホネート）、又はこれらの組合せもしくは誘導体が含まれる。標的 剤は種々の形で、例えばモノ−、ジ及びポリ−ホスホネートの形で使用すること ができる。ホスホネートの内、特に好ましいのはメチレンジホスホネート（？Ｉ ＤＰ）及び４．５−ジアミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホネー ト、及び３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホネート（ＡＤ Ｐ）である。

接合体の式のＸは化学結合又はリンが基である。リンカ−基の例には、−（ＣＨ ２）、−、−０−、−（ＣＨＯＨ）、、−、−Ｓ−。

−ＮＨ−、−Ｎ置換−、−Ｃ（０）−０−、−Ｃ（０）−ＮＨ−、−Ｃ（０）− Ｓ−１及びこれらの組合せが含まれる。

接合体の式〇Ｒは、（ａ）キレート化化合物と金属もしくは金属酸化物放射性核 種とを含んで成るキレートでもよく、又は（ｂ）放射性ラベル化合物であって放 射性核種が共存結合したものであってもよい。１つの接合体はキレートと、石灰 化組織と会合することができる標的剤とを含んで成る。このキレートは、金属又 は金属酸化物を結合するためのドナー原子としての窒素原子及び硫黄原子の種々 の組合せを含むキレート化剤から形成され得る。典型的には、キレート化化合物 は、硫黄ドナー原子、窒素ドナー原子又はこれらの組合せから選択された４個以 上のドナー原子を含んで成る。１９８６年７月２３日に公開されたヨーロッパ特 許出願は代表的なキレート化化合物及びその合成を開示している。２個の窒素及 び２個の硫黄を含有するキレート化化合物の１つの例は本明細書中でｒＮ２Ｓｚ Ｊと称される。本発明に含まれる他のキレート化化合物は異る数の窒素原子及び 硫黄原子を有する。これらのキレート化化合物の例は同様にしてｒＮ＋ＳＪ　、 　　”Ｎｚ５３Ｊ　。

ｒｐｊｔｓａＪ及びｒＮ３ｓ、Ｊと称される。これらの代表的なキレート化化合 物のそれぞれを後により詳細に記載する。さらに、次の米国特許出願を引用によ り全体として本明細書に組入れる：　Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、０６５，０１７（１９８ ７年６月１９日出願）　　ｒＭｅＬａｌ　Ｒａｄｉｏ−ｎｕｃｌｉｄｅ　Ｌａｂ ｅｌｅｄ　　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　　ｆｏｒ　Ｄｉｏｇｎｏｓｉｓ　　ａｎｄ　　 Ｔｈｅｒａｐｙ」　；υ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、　１７２．００４　（１９８８年３月２ ３日出願）　　’Ｍｅｔａｌ−Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ−Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｐ ｒｏｔｅｉｎｓ　ａｎｄ　Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ　　ｆｏｒ　Ｄｉｏｇｎ ｏｓｉｓ　ａｎｄＴｈｅｒａｐｙ　Ｊ　　；Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、２０１，１３４（ １９８８年５月３１日出Ｉｎ）　’ＭｅｔａｌＲａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ　Ｃｈ ｅｌａｔｉｎｇ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　　ｆｏｒ　　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　Ｃｈｅ ｌａｔｉｏｎＫｔｎｅｔｉｃｓ　Ｊ　　；及びＵ、Ｓ、　Ｓ、Ｎ、　１５７　、 ２８４　（１９８８年２月１７日出願）ｒＡｎｃｈｉｍｅｒｉｃ　Ｒａｄｉｏｍ ｅｔａｌ　Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」。

Ｎ、Ｓ、金属キレート化化合物は、ジチオ、ジアミノ、ジアミドカルボン酸、ア ミノ／チオ／アミド組合せ又はその誘導体、例えばＮ、　Ｎ’−匝一メルカプト アセチル、（ｗ−ｘ）−ジアミノカルボン酸（Ｘが１又は２）、水性媒体中でア ミド結合を形成することができるエステル、及びキレートへの中間体である。こ れらの化合物の例は次の式：ｚ’、ｚ”、ｚ’又はＺ’（７）１つはＲＣＷ−（ ＨＮＶ）、Ｙ　テあり、そして他は＝０又はＨ２であり； Ｒは、１個以上の炭素原子、そして典型的には１０個以下の、通常は６個以下の 炭素原子、通常は１〜３個の炭素原子を有し、カルコゲン（Ｏ，Ｓ）又は窒素で ある０〜２個のへテロ原子を有する２個有機基であり、そして脂肪族、脂環族、 芳香族又はヘテロサイクリックであり、好ましくは０〜２、通常０〜１位の脂肪 族不飽和（例えば、エチレン性）を有しそして１〜２個の炭素原子の脂肪族基で あり；Ｗは酸素又はイ、ノ（−〇又は＝ＮＨ）であり、但しＹが−ＮＨ２又はＮ ＨＮＨ２の時、Ｙに結合した炭素原子に結合したＷはＨ２であり； ＶはＲＣＷであり、ここで２個のＲＣＷは同じでも異っていてもよく、通常１〜 ８個、さらに普通には１〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子をを し；ｎは０又は１であり； Ｔは、２〜１０個、通常２〜８個の炭素原子のアシル基もしくはアシルチオ基、 ヒドロカルビルアシル又は置換されたアクリル基、通常はアリール（例えばフェ ニル）又はアルキル（例えばメチル）、１〜１０個の炭素原子を有する有機スル ヒドリル基、置換されているか又は非置換のヒドロカルビル基；ヘテロサイクル 、特にカルコゲン（０，Ｓ）へテロサイクル；アシルアミドメチレン（ここでア シル基は上に定義した通りである）；水素；スルホナト；アルカリ金属イオンで あり；あるいは２個のＴは一緒になって多価金属放射性核種、例えば金属イオン 又は金属イオン酸化物であることができ；置換基は、ニトロ、シアノ、不活性ハ ロ（アリール又はポリハロ）、非−オキソ−カルボニル（カルボン酸、アミド及 びエステル）、等であり； Ｙは化学的に反応性の成分であり、そして下記のように定義され； Ａは同一であり又は異り、そして水素、カルボキシレート、又は１〜６個の炭素 原子、通常１〜３個の炭素原子を有する低級アルキル、特にメチルであり、通常 は水素であり；そして Ｘは結合、メチレン又はＣＨｚ’であり；ここでＴはＭ又はＨではなく、Ｙは標 的側以外であろう。

好ましい硫黄保護基はチオアセタール、ヘミチオアセクール、チオエステル又は アセタミドメチル置換基をもたらすものである。特に好ましい基にはＰ−アユシ リジン、アセトニル、テトラヒドリルフラニル、エトキシエチル、テトラヒドロ ピラニル、アセタミドメチル及びその誘導体が含まれる。

標的剤と接合するとき、これらの保護基は貯蔵の間又は放射性ラベル化の直前に 除去されそしてスルヒドリルとして残るであろう。

Ｎ２５２化合物の好ましい群は次の式：％式％ のいずれかを有し、式中、Ｍ及びＴ′以外のすべての記号は前に定義した通りで あり；ここで Ｍは、金属イオン又は金属イオン酸化物としてキレート化され得る放射性核種で あり；そして Ｔ′は硫黄保護基であって、アシル、アシルチオ、ヒドロカルビルチオもしくは 置換されたヒドロカルビルチオ又はヘテロシクリルチオを包含し、ここでアシル 基及びヒドロカルビル基は脂肪族、脂環族、芳香族又はこれらの組合せであるこ とができ、そしてアシル基はさらに複素環を包含し、ここでアシルは通常はカル ボキシアシルであり；Ｔ′はアシルの場合一般に２〜１０個の炭素原子を有し、 通常２〜８個の炭素原子を有し、ここで置換基は非−オキソ−カルボニル（カル ボキシル、ハロ（アリール）、特にフルオロ及びクロロ、シアノ並びにニトロで ある。好ましい硫黄保護基は、チオアセクール、ヘミチオアセクール、チオエス テル又はアセタミドメチル置換基の形成をもたらすものである。典型的に好まし い基にはｐ−アユシリジン、アセトニル、テトラヒドリルフラニル、エトキシエ チル、テトラヒドリルピラニル、アセタミドメチル及びこれらの誘導体が含まれ る。標的剤に接合される場合、保護基は貯蔵中又は放射性ラベルの直前に除去さ れそしてスルヒドリルとして残るであろう。

Ｎ、Ｓ２タイプのキレート化合物はほとんどの場合、次の式：％式％ であり、そして他は一〇又はＨ２であり；（Ａ′）は同一でも異っていてもよく 、そして水素、炭水化物、又は炭素原子数１〜６個、通常１〜３個の低級アルキ ル、特にメチルであり、通常は水素であり；ｎ′は０又は１であり； Ｙ′はＲ’　ＣＷ’であり、ここで（Ｒ’　ＣＷ’　）は同一でも又は異ってい てもよく、通常１〜８個、さらに普通には１〜６個の炭素原子を有し、好ましく は２〜３個の炭素原子を有し；Ｗ′は酸素又はイミノ（＝Ｎ又は＝０）であり、 但し、Ｙ′が＝ＮＨ２又はＮ）ＩＮＨ，であるとき、Ｙに結合している炭素原子 に結合しているＷ′はＨ２であり； Ｍは金属イオン又は金属イオン酸化物としてキレート化され得る放射性核種であ り； Ｘ′は結合、メチレン又はＣＨｚ’であり；Ｒ′は脂肪族二価基であって、１〜 ６個、通常１〜３個の炭素原子を有し、０〜１部位の脂肪族不飽和を有し、そし て０〜２個のへテロ原子を有し、通常は直鎖であり、そして好ましくはメチレン 、又は２〜３個の炭素原子を有するポリメチレンであり；そして Ｙ′は後で定義する化学的に反応性の成分である。

本発明のキレート化合物のために示される式中の破線は、咳式中に示される金属 放射性核種Ｍと２個の硫黄原子及び２個の窒素原子のそれぞれとの間の４個の配 位共有結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ　ｃｏｖａｌｅｎｔ　ｂｏｎｄｓ）を示す。

従って、本発明のキレート化合物は比較的安定な結合を介して結合されている。

Ｎ、Ｓ２接合体の一例は次の式： Ｎ、Ｓ金属キレート化化合物は、はとんどの場合、次の式：を有するであろう。

この式において、 ＴはＨ又は硫黄保護基であり； 各χは独立にＲ２又はＯを表わし； 各Ｒは独立に、水素；アルキル；カルボキシレート；スルホネート；ジェミナル ・ジアルキル；システィン以外のアミノ酸の非−アルキル側１（Ｒがアルキル基 である場合、アルキル側鎖はカバーされている）；及び−（Ｃ）１．）、−Ｚで あり；Ｚは化学的に反応性の成分でありｉ ｎは１〜約４の整数であり；そして Ｒ′はＨｚ；　　（Ｃｆ（ｚ）、、Ｚ　；又は１もしくは複数の極性基により置 換されたアルキル基であり； ここで、この化合物は少なくとも１個の−（ＣＨ２）、、Ｚ置換基を含んで成る 。

Ｚが−ＮＨ，のとき、ｎは２以上であるべきである。Ｚが−Ｃ０ＯＨ以外のとき 、ｎは好ましくは３である。

硫黄保［１は、アルキル、アリール、アシル（好ましくはアルカノイル又はベン ゾイル）、１〜約７個の炭素原子を有するチオアシル基、及び１〜約１０個の炭 素原子を有するオルガノチオ基である。好ましい硫黄保護基は、チオアセクール 、ヘミチオアセクール、チオエステル又はアセタミドメチル置換基の形成をもた らすものである。特に好ましい基には、ｐ−アニシリジン、アセトニル、テトラ ヒドリルフラニル、エトキシエチル、テトラヒドリルピラニル、アセタミドメチ ル及びこれらの誘導体が含まれる。標的剤接合する場合、保護基は貯蔵の間又は 放射性ラベル化の直前に除去されそしてスルヒドリルとして残るであろう。

Ｒ基について、アルキル基は一般に１〜７個の炭素、好ましくは１〜４個の炭素 を含有し、そして最も好ましくはメチルである。

Ｎ、Ｓ接合体の一例は次の式： ＮｚＳｘ及びＮｚ５ａキレ一ト化化合物は次の式：を有する。要素の特定の具体 例は下記のものを包含する。

るが、しかし両方が一〇ではない。同様に、Ｘ、及びＸ４はＨ又は＝Ｏであるこ とができるが、しかし両方が＝０ではない。Ｘ、又はｘ２のために−Ｏを選択す ることにより、Ｘｌ及びｘ２が結合している２個の炭素原子間にはさまれたＮは アミドであろう。同様に、Ｘ３又はｘ４のために一〇を選択することにより、Ｘ ３及びＸ、が結合している２個の炭素原子間にはさまれたＮはアミドであろう。

従って、Ｘ、、Ｘ、。

Ｘ３及びＸ４の適切な選択により０．１又は２個のアミドを有する化合物が形成 されるであろう。アミン窒素に比べてアミド窒素は金属と共に形成される錯体に より大きな安定性を提供するが、しかし錯体形成の抑制の負担が存在する。すな わち、Ｘ　＋、　Ｘ　２．　Ｘ　ｓ及びＸ４の選択により広範なキレート化特性 を有する化合物が形成され得る。

Ａは水素（）ｆ）、０６以下ノアルキル基、−ＣＨ，−Ｃ）１２−Ｓ−Ｒ。

又は−ＣＯ−Ｃ）１２−５−ＲＩテあり、但しｘｌ又はｘｚｔｖいずれがが−０ であるとき、ＡはＨである。同様に、Ａ′はＨ，Ｃｂ以下のアルキル基、　ＣＨ ｚ　　ＣＨｚ　　Ｓ　　Ｒｚ又は−Ｃｏ−ＣＩ（２−５−１２２であり、但しＸ ３又はＸ４のいずれかが−Ｏのとき、Ａ′はＨである。ＡがＨ又は０６以下のア ルキル基でありそしてＡ′がＨ又はＣ８以下のアルキル基であるとき、Ｙは−Ｃ Ｈ２−５−Ｒ３である。あるいは、ＡもしくはＡ′又は両者がＨ又は０６以下の アルキル基でないとき、ＹはＨである。同様に、ＡがＨ又はＣ６以下のアルキル 基でありそしてＡ′がＨ又は０６以下のアルキル基であるとき、Ｙ′は−ＣＨ２ −３−Ｒｎ又はＨである。しかしながら、ＡがＨ又は０６以下のアルキル基であ りそしてＡ′がＨ又は０６以下のアルキル基であるとき、Ｙ及びＹ′の両者がＨ ではない。あるいは、ＡもしくはＡ′又は両者がＨ又はＣ６以下のアルキル基で ないとき、ＹはＨである。同様に、ＡがＨ又はＣ１以下のアルキル基でありそし てＡ′が■］又はＣ８以下のアルキル基であるとき、Ｙ′は−ＣＨ２−５−Ｒ， 又はＨである。しかしながら、ＡがＨ又はＣ５以下のアルキル基でありそしてＡ ′がＨ又は０６以下のアルキル基である場合、Ｙ及びＹ′の両者がＨではない。

あるいは、ＡもしくはＡ′又は両者がＨ又はＣ４以下の低級アルキルでない場合 、Ｙ′はＨである。従って、２個の窒素及び３個又は４個の硫黄を含有する上記 の式の化合物（それぞれ’ＮｚＳ＋Ｊ及びｒＮ２Ｓｇ　）が形成され得る。ｒＮ ！Ｓ４Ｊ化合物については、硫黄の内の２個はＲ３及びＲ，を担持する硫黄であ り、そして残りの２個の硫黄はＡとＡ　’、又はＹとＹ′からのものである。次 の式はＮ、Ｓ４化合物の例を示すものであり、この式において、２個の硫黄がＹ 及びＹ′からのものであ’）（Ａ）、あるいは２個の硫黄がＡ及びＡ′からのも のである（Ｂ）。

ハ・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　８Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ，は独立に硫黄保護基から選 択される。使用され得る基にはアルキル、アシル及びアリール基、ジスルフィド 、並びに当業者に知られているプント（ｂｕｎｔｅ）塩が含まれる。好ましい硫 黄保護基は、チオアセクール、ヘミチオアセクール、チオエステル又はアセタミ ドメチル保護基の形成をもたらすものである。特に好ましい基にはｐ−アニシリ ジン、アセトニル、テトラヒドリルフラニル、エトキシエチル、テトラヒドリル ピラニル、アセタミドメチル及びその誘導体が含まれる。標的剤に接合する場合 、保護基は貯蔵の間又は放射性ラベル化の直前に除去されそしてスルヒドリルと して残るであろう。

ＱはＨ又は極性基であることができる。該極性基の１つの機能は、例えば化合物 の水溶性を上昇せしめるために、該化合物の親水性を高めることである。使用さ れ得る基には、炭水化物、スルホネート及び二級アルコールが含まれる。好まし い基は−Ｃ）１２−ＣＯＯ）ｌである。Ｑはα、β及びγと称する位置の１つに 付加され得る。γ位置のメチレン炭素の数は１より大きくてもよいｎにより定義 されるから、γ位置はＱの付加のための更なる位置を含む。

窒素原子が分離される距離は、窒素に結合した炭素の間にメチレン（ＣＨｚ　　 ）基を挿入することにより増加することができる。ｎにより示される一ＣＨ□− 基の数が０より大の場合、それに従って化合物Ｉ中の窒素原子を分離する炭素原 子の数が増加する。好ましい整数ｎは０〜２である。

Ｚは−（Ｗ）、−Ｒ’である。Ｗは、「スペーサーアーム」（ｓｐａｃｅｒ　ａ ｒｍ）として機能し、そして化合物のキレート化部分からＲ′を離すために有用 な基である。使用し得る基にはメチレン（−ＣＨ２−）、メチレンオキシ（Ｃ１ ｈ−０−）、メチレンカルボニル（−ＣＨ２−ＣＯ−）、又はこれらの組合せが 含まれる。

これらのごとき基の数ｍは典型的にはＯ〜３０、好ましくは０〜５である。

ｍがＯの場合、Ｚ又はＲ′はα、β及びγと称する位置の１つに付加され得る。

Ｔ位におけるメチレン炭素の数が１より大であり得るｎにより定義されるから、 Ｔ位置はＺ又はＲ′の付加の更なる点を含む。

Ｒ′は化学的に反応性の成分である。この成分は強く親電子性又は親核性であり 、そしてそれにより標的剤と直接反応するために利用可能である。あるいは、こ の成分は一層弱い親電子成分又は親核成分であることができ、そしてそれ故に標 的剤との接合に先立って接合を必要とする。この代替法は、化合物が形成される までＲ′の活性化を遅らせる必要がある場合に望ましいであろう。いずれのシナ リオにおいてもＲ′は化学に反応性であり、シナリオは化合物が形成された後に Ｒ′が標的剤と直接反応するか、あるいはＲ′が標的剤と反応できるようにする ためにまず１又は複数の化学物質と反応するかにより異る。Ｒ′との直接反応を 例示する反応及びＲ′の活性化の検討は後記する。

３個の窒素及び３個の硫黄を含有するＮ３Ｓ！化合物は次の式：を有する。要素 の特定の具体例の例は次のものを含む。

Ｒ１，Ｒｚ及びＲ２は独立に、硫黄保護基から選択される。

使用され得る基にはアルキル、アシル及びアリール基、ジスルフィド、並びに当 業者に知られているブンテ（ｂｕｎｔｅ）塩が含まれる。好ましい基は、アシル 、チオアセクール又はヘミチオアセタールをもたらすものである。特に好ましい 基にはチオエステル、Ｐ−アニシリジン、アセトニル、テトラヒドリルフラニル 、エトキシエチル、テトラヒドリルピラニル、アセタミドメチル、及びこれらの 誘導体が含まれる。

Ｘｌ及びＸ２は独立に、水素及びＣ４以下のアルキル基から選択されるｅＸ３は Ｈ，Ｃｈ以下のアルキル基、又はＺである。Ｘ４．Ｘｓ及びＸ、は独立にＨ及び −０から選択される。

−〇の選択はアミドの存在をもたらす。従って、Ｘ、、Ｘ、及びＸ、の適切な選 択により０，１．２又は３個のアミドを有する化合物を形成することができる。

アミン窒素に比べてアミド窒素は金属と共に形成される錯体により大きな安定性 を提供するが、しかし錯体の形成が抑制されるという負担が存在する。従って、 Ｘ、、Ｘ、及びＸ６を選択することにより広範なキレート化性を存する化合物が 形成され得る。

ＱはＨ又は極性基であることができる。極性基の１つの機能は、例えば化合物の 水溶性を増加させるために該化合物の親水性を増加せしめることである。使用さ れ得る基にはカルボキシレート、スルホネート及び二級アルコールが含まれる。

好ましい基は−ＣＨ！−ＣＯＯＨである。Ｑはα、β、Ｔ及びδと称される位置 の１つに付加され得る。δ位におけるメチレン基の数は１より大であることがで きるｎにより定義されるから、δ位はＱの付加のための追加の点を含む。

窒素原子が分離される距離は該窒素原子に結合した炭素の間にメチレン（ＣＨＸ ）基を挿入することにより増加することができる。ｎにより表わされる一ＣＨ， −基の数がＯより大であれば、化合物■中で窒素原子を分離する炭素原子の数が それに従って増加する。ｎの好ましい整数は０〜４である。

Ｚは−（Ｗ）、−Ｒ’である。Ｗは、「スペーサーアーム」として機能しそして 化合物のキレート化位置からＲ′を離すのに有用であり得る基である。使用され 得る基には、メチレン（ＣＨ２）、メチレンオキシ（−ＣＬ−０−）　、メチレ ンカルボニル（−Ｃ）１ｍ−Ｃｏ−）、又はこれらの組合せが含まれる。これら のごとき基の数ｍは典型的にはＯ〜３０であり、そして好ましくは０〜５である 。

ｍが０のとき、Ｚ又はＲ′はＸ３に又はα、β、Ｔ及びδと称される位置の１つ に付加され得る。δ位におけるメチレン炭素の数が１より大でもよいｎにより定 義されるがら、δ位はＺ又はＲ′の付加のための更なる点を含む。

Ｒ′は化学的に反応性の基であり、その検討は後記する。

Ｎ、Ｓ、化合物の式において、βと称する炭素はα、γ及びδと称される炭素の いずれが１つに結合することができる。次の式は、β炭素がγ炭素に結合してい る化合物（Ａ）、及びβ炭素がβ炭素に結合している化合物（Ｂ）を示す。

前記のキレート化化合物のいずれかのための好ましい金属及び金属酸化物は放射 性核種のそれである。６４Ｃｕ、　ｂ’ｒｃ。

雫’ｌＲｕ、９９１１Ｔｃ、　ｌ０３ｌｌｉｈ、　＋０９ｐｄ、　１ｇ６Ｒ，ｌ １１８）ｉ、　１９８＠、　＋９９Ａｕ。

２（１３ｐｂ、　２１２ｐｂ、及びＺ　Ｉ　２　Ｂ　ｒが特に好ましい。

他の接合体は実質的に純粋な放射性ラベルされた化合物、及び石灰化組織と会合 するこ七ができる標的剤を含んで成り、ここで該実質的に純粋な放射性ラベルさ れた化合物は次の式：％式％ により表わされ、ここで Ｘはヨウ素、臭素、弗素又はアスクチンの放射性同位元素であり； Ａｒは芳香族環又はへテロ芳香族環であり；Ｒは化合結合、又は環のヒドロキシ 又はアミノ置換により形成される指示に暴きＡｒを親電子置換に向けて活性化し ない１〜１２個の直鎖炭素原子を含有する置換基であり、ここで該結合及びそれ に付加されている該置換基は接合のために適当な官能基である。

本明細書において使用する場合、記号″″Ｘは、ヨウ素、好ましくはｌ−１２３ ，ｌ−１２５及びＩ　−１３１；臭素、特にＢｒ　　７５＋Ｂｒ　−７６及びＢ ｒ−７７；弗素、特にＦ−１８；並びにアスクチン、特にｘｔ−２１１、の放射 性同位元素である。診断造影目的のための好ましい放射性ハロゲン′″ＸにはＩ −Ｊ３１が含まれ、そしてγ−カメラを用いる造影のためには！−１２３が最も 好ましく；そしてポジトロントモグラフィー造影のためにはＦ−１８゜Ｂｒ　− ７５及びＢｒ　−７６が好ましい。臨床放射線治療のためには、好ましい放射性 ハロゲン″ＸにはＩ　−１３１，Ｂｒ−７７及び八ｔ−２１１が含まれる。生体 外ラジオイムノアッセイ目的のための好ましい放射性ハロゲン′″Ｘは１−１２ ５及びｌ−１３１を包含する。

本発明によれば、放射性ハロゲン１χは好ましくは置換基Ｒに対して環Ａｒ上で パラ−又はメター位にあり、これはデハロゲナーゼ酵素による代謝に対して放射 性ハロゲンを非感受性にするためである。

記号Ａｒは任意の芳香族環又はへテロ芳香族環を示す。好ましい環Ａｒにはベン ゼン、ピリジン、フラン及びチオフェンが含まれ、後の三者はそれらが有する増 強された水溶性のためである。芳香族環中の炭素原子への放射性ハロゲンの付加 がアルキル炭素原子への付加よりも好ましく、これは芳香族環中の炭素−ハロゲ ン結合の増強された結合力のためである。芳香族環の種類は臨界的ではなく、そ して七ノー、ビー、トリー又はより多くの数の環であることができ、しがも増強 した水溶性のため単環が好ましい。芳香族環はすべて炭素原子から成ることがで き、あるいは窒素、酸素又は硫黄のごときへテロ原子を含有することができる。

ヘテロ芳香族環、例えばピリジン、フラン又はチオフェンを含有することが、放 射性ヨウ素水分子接合体の水溶性の増強を助けることができる。水溶性を増強す るため、ニトロ、スルホン酸、カルボン酸又はジアルキルアミノ基のごとき極性 置換基による、Ｘ及びＲを除く芳香族環上での更なる置換を用いることもできる 。標的剤との接合反応におけるより高い収率及び低い凝集の可能性を与えるため 並びに抗体接合体の親脂性の不安を少なくするため、増加した水溶性が好ましい 。酵素的分解に対する幾らかの制御を付与するために他の置換基を加えることが できる。

記号Ｒは次の３つの要件に合致する任意の置換基を示す：第一に、Ｒ置換基は環 Ａｒを親電子的置換にむけてあまり活性化してはならない。言い換えれば、ヒド ロキシ又はアミノ置換によって生成する増加の順序に基いてＡｒの電子密度を増 加させる連結によりＲがＡｒに連結されることができない。

第二に、接合されていないか又は開裂された放射性ハロゲン化分子が腎臓から迅 速に除去され得るように、Ｒは短鎖置換基であるべきである。すなわち、Ｒは了 り−ル連結間のアルキル又は他のスペーサー鎖及び標的側接合のための官能基を 含有することができるが、この様なスペーサー鎖は好ましくは５個以下、そして 最も好ましくは３個以下の直鎖炭素原子を含有すべきである。第三に、Ｒ置換基 は、標的剤の生物学的活性を保存する接合条件、例えばアシル化又はアミド化、 のもとで標的剤に接合するために利用可能な官能基を担持すべきである。すなわ ち、Ｒは、標的剤又は標的剤に接合することができるアミノ酸ポリマーのごとき キャリヤー分子の対応する官能基（又は接合付加部位）の共有結合による付加の ための官能基、例えばイミドエステル又はイミデートエステルを提供すべきであ る。

上記の目的のだめの適当な官能基には、フェノール性エステル（例えば、バラ− ニトロフェノール）、イミドエステル（例えば、サクシンイミドエステル）、イ ミデートエステル、アンヒドリド、アクリルサクシンイミド、アルデヒド、イソ チオシアネート、ジアゾ、アミン、ヒドラジン１、アルキルハライド、マレイミ ド、及び分子を共有結合を介して標的剤に付加することができる他の基が含まれ る。好ましい官能基は、アミド結合を形成するために反応するものである。例え ば、官能基が活性エステルである場合、遊離アミノ基を有する標的剤との反応が アミド結合をもたらす。

代表的なＲ置換基には、アルキル酸、アミドアルキル基、ニトリル、アルキルニ トリル、アミドアルキルニトリル、イミドエステル、アルキルイミドエステル、 アミドアルキルイミドエステル、イミデートエステル、アルキルイミデートエス テル、及びアミドアルキルイミデートエステルが含まれる。

本発明の放射性ハロゲン化小分子の代表的ではあるが限定的ではない例には、Ｎ −サクシンイミジル−３−（４−（１３’　Ｉ　）イオドフェニル）プロピオネ ート；メチル−３−（４−［１３’　Ｉ　）イオドフェニル）−プロピオイミデ ート；Ｎ−サクシンイミジルー４−（”’Ｉ）イオドベンゾエート；メチル−４ −（”’Ｉ）イオドベンズイミデート；Ｎ−サクシンイミジルー４−（”’Ｉ） イオドベンズアミドーアセテート又はＮ−サクシンイミジル−４−Ｅ′！’Ｉ） イオドヒップレート；メチル−４−（１３’Ｉ）イオドベンズアミドアセトイミ デート；及び４−（”’Ｉ）イオドベンズアミドアセトニトリルが含まれる。こ れらのごとき放射性ハロゲン化小分子の合成は、１９８６年１２月３日に公開さ れたヨーロッパ出願公開Ｎα０２０３７６４に記載されている。そこに記載され ている放射性ラベル化方法は一般に、ハロ芳香族化合物上で、Ｒが低級アルキル 基である式５ｎ（Ｒ３）のトリアルキル錫、好ましくはＳｎ　（ｎ　−Ｂｕ）　 ：ｌ又はＳｎＭｅ：＋　、である有機金属基を置換することを含む。次に、ハロ ゲンの放射性同位元素を、ハロ脱金属反応により前記有機金属基と置換する。放 射性ハロゲン化物は放射性ＨＰ　Ｌ　Ｃにより、 例えば逆相高速液体クロマトグラフィーカラム（Ｃ−１８）上で、ＭｅＯＨ／　 １％ＨＯＡｃの混合物により溶出することにより精製することができる。ヨーロ ッパ特許出願公開Ｎα０２０３７６４に加えて、ｒＲａｄｉｏｈａｌｏｇｅｎａ ｔｅｄ　Ｓｍａｌｌ　Ｍｏ１ｅｃｕｌｅｓ　Ｆｏｒ　ＰｒｏｔｅｉｎＬａｂｅｌ 　ｉｎｇ　Ｊと題する米国特許出＠阻８５２．７４０を引用により全体として本 明細書に組入れる。

他の接合体は、放射性ラベルされた化合物、及び石灰化組織と会合することがで きる標的剤を含んで成り、ここで該放射性ラベルされた化合物は、次の式： から成る群から選択されたものであり、この式中、＊Ｘは放射性ハロゲンであり 、Ｃ＝Ｃはｓ　ｐ　２ハイブリダイズした炭素原子の二重結合セットであり、そ して置換基Ｒ１，Ｒ１及びＹは前に定義した通りである。

Ｒ５及びＲ２は、水素；アルキル又は置換アルキル（アルキル上の置換されたｓ 　ｐ　Ｚ又はｓｐ炭素原子が少なくとも１個の十分に置換されたｓ　ｐ　３炭素 原子によりＣ＝Ｃから分離されている）；アリール又は置換アリール（第一に、 アリールがＣ＝Ｃに直接結合しており、第二にアリールがＣ＝Ｃに対してオルト 又はａ置換されていると、きは置換基は共鳴を介してアリールに電子を提供しな い）；ヘテロアルキル（第一に、ヘテロアルキルのへテロ原子はＣ＝Ｃに直接結 合せず、そして第二に、ヘテロアルキルのへテロ原子に結合したＳｐ２又はｓｐ ハイブリダイズ炭素はＣ＝Ｃに直接結合しておらず又はそれと共役しておらず、 そして第三に、単一のｓ　ｐ　３炭素がＣ＝Ｃとへテロ原子に結合したｓ　ｐ　 ２又はｓｐ炭素との間に介在する場合、この介在するｓ　ｐ　！炭素は十分に置 換されていなければならない）；ヘテロアリール（ヘテロアリールの炭素原子は Ｃ＝Ｃに直接結合していない）；混合アルキルアリール（第一に、ヘテロ原子は Ｃ＝Ｃに結合しておらず、第二に、混合アルキルアリールのアリール成分はＣ＝ Ｃに直接結合しており、又はすべてのアリール成分が少なくとも１個のｓ　ｐ　 ３炭素原子によりＣ＝Ｃから分離されており、そして−個のみのｓ　ｐ　３ハイ ブリダイズ炭素原子がＣ＝Ｃとアリール成分との間に介在する場合には介在する ｓ　ｐ　３炭素は十分に置換されていなければならない）の内から独立して選択 される置換基である。ここで用いる十分に置換されたＳｐ３炭素原子とは、炭素 原子が水素又はＣ＝Ｃの異性化が起り得るようないずれかの置換基により置換さ れていない炭素原子を意味する。

Ｙは、Ｒ１及びＲ２について前記した基のいずれかを含有しく但しＹは水素であ ることはできない）、そして標的剤の生物学的活性を保存する条件下で標的剤に 結合するために適当な官能基を担持する置換基である。

この明細書中で使用する場合、記号「χ」は、ヨウ素、特にＩｔ’ｌ■、　　１ ２５１及び＋３１ｉ、臭素、特に”Ｂｒ＋　”Ｂｒ及びｆｆＪｒ、弗素、特に１ ８Ｆ；並びにアスタチン、特に２１ｊＡｔ、の任意の放射性同位元素である。診 断造影目的のための好ましい放射性ハロゲンには、Ｔ−カメラによる造影のため にはＩＩＩ　ｌ、そして最も好ましくは１２３Ｉ、並びにポジトロントモグラフ ィー造影のためにはｒ　６　Ｆ　、　？ＳＢ、　？６Ｂｒ及び１Ｚ４ｉが含まれ る。臨床放射性療法のため、好ましい放射性ノ＼ロゲン９Ｘには＋　３１　ｉ　 、　？　？　Ｂ　ｒ及び！ｌｌＡｌが含まれる。

記号「Ｃ＝Ｃ」はアルケンとして知られるｓ　ｐ　２ノ八イフ゛ＩＪり゛イズ炭 素原子の二重結合セ・ントを示す。二重結合炭素のそれぞれ結合のために用いら れる２個の追加のｓ　ｐ　２軌道を有する。

放射性ハロゲン１Ｘはこれらのｓ　ｐ　２軌道の１つ番こ結合する。

記号’Ｒ＋Ｊ及び「Ｒ２」は、アルケンの２個の追加のビニル置換基、すなわち 、４個の利用可能なｓ　ｐ　Ｚ軌道の内の他の２個に結合した原子又は基を意味 する。置換基７番まＣ＝Ｃの第４のｓ　ｐ　Ｚ軌道に結合する。

置換基Ｒ＋及びＲ，（並びにさらにＹ）力（放射性）＼ロゲンーｓ　ｐ　Ｚ炭素 結合を不安定化しないことが必須である。例えＬｔ’、Ｃ＝Ｃのｓ　ｐ　２ハイ ブリダイズ炭素原子のし）ずれ力）への酸素又は窒素のごときへテロ原子の直接 結合はアルケンの電子的性格を変化させて放射性ハロゲンの喪失をもたらすであ ろう。

ヘテロ原子がＣ＝Ｃに非結合電子を提供しなけれｂｉ幾つ力）のへテロ原子は基 Ｃ＝Ｃへの直接結合のために適当であろう。

この様なヘテロ原子の例には、非結合電子を移動させるであろうカルボニルのご とき他の官能基に結合した場合の窒素、例えばアミド結合中の窒素が含まれる。

従って、置換基Ｒ１及びＲ２はヘテロアルキル基又はヘテロアＩ）−Ａ４にであ ることができるが、ヘテロ原子が基Ｃ＝Ｃに直接結合してし）なｐｚことが好ま しい。また、ビニル置換基Ｒ，及びＲ２力（アルケンを親核性付加に対して感受 性にしなし）こと力（特に重要である。ＣｚＣへのこの様な親核性付加の例にＣ ａｔ、Ｊ、Ｍａｒｃｈ。

Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒ第３版、Ｊｏｈｎ　 Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　。

ニューヨーク、１９８５．６６４〜６６６に定義されているＭｉｃｈａｅｌ　− 型付加として知られる反応におけるα、β−不飽和不飽和ニルボニル化合物加が 含まれる。前記文献の記載を引用により本明細書に組み入れる。従って、ヘテロ アルキル基については、ヘテロ原子に結合したｓ　ｐ　Ｚ又はｓｐ炭素はＣ−Ｃ に直接又はそれと共役してはならない。さらに、単一のｓ　ｐ　３ハイブリダイ ズ炭素原子がＣ＝Ｃと、ヘテロ原子に結合したｓ　ｐ　！又はｓｐ炭素との間に 介在する場合、そのｓ　ｐ　３炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合の異性化が可能でな いように、十分に置換されていなければならない。そうでなければ、ヘテロ原子 に対してαでありそして基Ｃ＝Ｃに対してアリル性であるｓ　ｐ　ｆｆ炭素原子 に結合した電子は酸性であり、基Ｃ＝Ｃの活性化及びその二重結合の移動を導き 、これが非常不所望のアリル性放射性ハロゲン化小分子をもたらすであろう。

Ｒ８及びＲ２が生理的条件下で生物学的分子に対して不活性であることも重要で あ、る。例えば、還元糖は適当なＲ８及びＲ２置換基ではないであろう。なぜな ら、この様な不活性でない置換基は非特異的解糖、及び生体内での非標的組織の 放射性ラベル化を導くであろうからである。

許容されるアルキル置換基Ｒ１及びＲ２には陽子、並びに好ましくは陽子又はメ チル基により置換された１〜１２個の炭素原子を含有する分枝鎖状、直鎖状又は 環状アルキル基が含まれる。最も好ましくはＲ３及びＲｔは独立して陽子及びメ チル基の中から選択される。許容されるヘテロアルキル置換基Ｒ１及びＲ２には 、限定的ではないが、アルキル成分がハロゲン、ＯＨ，ＯＧ、　０２ＣＧ、　Ｃ ０２Ｇ、　Ｃ０ＮＨｚ、　Ｃ０ＮＧ、　Ｃ０ＮＨＧ、　ＮＨ２１ＮＧ２１ＮＨＧ 、　ＳＨ，ＳＲ，ＳＯＧ、　５Ｏ２Ｇ、　５Ｏ２ＮＧ２．５ＯＺＮＨ２（７）群 からの置換基により置換されており、又は連結基として一〇−１ＮＨ、ＮＧ　　 、　　ＣＯ、ＣＯｚ　　、　　Ｃ０ＮＨ、Ｃ０ＮＧ　　。

−Ｓ−、−５ｏ−、−５Ｏ２−、−ＣＯＺＮＨ−１及び−５０２ＮＧを含有する もの、が含まれ、ここでＧは炭素原子数１〜約８個のアルキル、〆素原子数１〜 約８個のアルケニル、及びアリールから選択される。

許容されるアリール置換基Ｒ１及びＲ２には、限定的ではないが、５，６及び７ 炭素の芳香族環が含まれ、最も好ましいアリール置換基はフェニルである。許容 される多核アリール置換基Ｒ８及びＲ２には、各環が５．６又は７個の炭素原子 を含有する３個までのアリール環を有するＯのが含まれる。

許容されるヘテロアリール置換基Ｒ，及びＲ２には、限定的ではないが、０．Ｓ 及びＮから選択された１〜約３個のへテロ原子を含有する５１．６及び７員環が 含まれ、最も好ましいヘテロアリール置換基はピリジンである。前記のアリール 、多核アリール、及びヘテロアリール基は、水溶溶液での可溶化を助けるために ３個という多くのイオン化可能な基、例えばニトロ、スルホン酸、カルボン酸、 及びアミノにより置換されていることができる。アリール、多核アリ−・ル及び ヘテロアリール置換基Ｒ，及びＲ２ばまた、アルキルにより、並びに酸素、窒素 及び硫黄のごとき−・テロ原子を含有するヘテロアルキル基により置換されてい てもよい。これらの様な放射性ハロゲン化小分子の合成は、１８８８年１１月２ 日に公開されたヨーロッパ特許出願公開Ｎ１０２８９１Ｂ７に記載されている。

さらに、ｒＶｉｎｙｌ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　Ｒａｄｉｏｈａｌｏｇｅｎ　 Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ　　ＦｏｒＰｒｏｔｅｉｎ　ＬｕｂｅＩｉｎｇ」と題する 米国特許出願Ｎａ１７１，７３１　（１９８８年４月５日出願）を引用により全 体的に本明細書に組み入れる。

ここに記載される接合体を製造するために３つの方法が提供される。放射性ラベ ル化のために適当な十分に形成された化合物からの接合体の製造のための２つの 方法は、標的剤の付加のための異る順序を有する。第一の方法においては、例え ば、金属又は金属酸化物がキレート化化合物に添加された後に、標的剤が放射性 ラベルされた化合物に連結される。これに対して第二の方法においては、例えば 、金属又は金属酸化物が添加される前に、キレート化剤が、十分に形成されてい るがしかしラベルされていない化合物に連結される。しかしながら両方法におい て、接合体は「化学的に反応性の成分」（本明細書においてはさらに「接合のた めに適当な官能基」とも称する）を介して連結された標的剤を有する。前記のよ うに、標的剤は化学的に反応性の成分との直接反応により又は化学的に反応性の 成分の活性化の後に連結することができる。

標的剤をラベルされているか又は未ラベルの化合物と結合させる段階は、該標的 剤と化学的に反応性の成分との直接反応により行うことができる。あるいは、結 合段階の前に準備段階を含めるのが望ましい場合がある。例えば、化学的に反応 性の成分との直接反応の準備において標的剤を修飾することができる。標的剤の 修飾には、文献に報告されている多くの三官能試薬のいずれかとの反応が含まれ る。

修飾されているか又は未修飾の標的剤による化学的に反応性の成分との直接反応 は、化学的に反応性の成分が修飾されているか又は未修飢、の標的剤と反応する ことができることを意味するものと意図される。例えば、化学的に反応性の成分 は、良好な脱離基、例えばハライドを含有するアルキル基、又はカルボニル含有 基、例えば無水物、酸ハロゲン化物、又は「活性エステル」であることができる 。「活性エステル」は、親核性置換反応において高度に反応性のエステルを意味 することが知られている。本発明において、修飾されているか又は未修飾の標的 剤は親核物質であるかも知れない。典形的には、エステルはヒドロキシルアミン に基礎を置く環状化合物及び活性化されたフェノールであろう。一般に使用され るエステル基の例はテトラフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミジル 、ニトロフェニル、イソチオシアネート及び置換されたイソチオシアネートであ る。あるいは、化学的に反応性の成分は、修飾された標的剤例えばマレイミド基 を含有するもの、と反応することができるアミノ又はスルヒドリル基のごとき親 核性基であることができる。

標的剤とラベルされているか又は未ラベルの化合物との結合の段階の準備段階を 行うための他の方法は、化学的に反応性の成分を標的剤と反応することができる 形に転換することである。化学的に反応性の成分の転換の例には、化学的に反応 性の成分がカルボキシル基であり、そして次に活性化される場合が含まれる。カ ルボキシル基の活性化は前記のごとき「活性化エステル」の形成を含む。転換の 他の例は、化学的に反応性の成分がフェニルスルホニルのごとき保護基を含有す るサクシンイミド誘導体である場合である。この基の除去の後、サクシンイミド が親核性付加反応において高度に反応性であるマレイミドに転換される。あるい は、化学的に反応性の成分がアミノ又はスルヒドリル基のごとき親核性基である ことができ、そして転換は三官能試薬との反応を含む。本発明において、ホモニ 官能性及びヘテロニ官能性の両者を含めて種々の二官能性試薬が使用され得るこ とが当業者にとって自明であろう。

接合体を得るための第三の方法は、化合物が合成される際に、放射性ラベル化の ために適当な化合物に標的剤を導入することである。言い換えれば、放射性ラベ ル化のために適当な化合物の前駆体に標的剤を共有結合させることである。この 様な化合物の例は前記のキレート化化合物の１つの前駆体である。化合物の前駆 体に標的剤を結合させた後、化合物の合成は、それが放射性標的のために適当な ように完了する。

前記のキレート化化合物は対応するキレートを製造するために放射性標識される 。放射性標識化段階は、化合物が標的剤に結合される前又は後のいずれかに行わ れ得る。キレート化化合物の放射性ラベル化のために常法が用いられる。例えば 、パーテクネテーｈ　（ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）　（”ｌ″ＴｃＯ，−） 又はパーレネート（ｐｅｒｒｈｅｎａｔｅ）　’　”又は＋８８Ｒｅ□、−）は 一般に、放射性核種をキレート化が起り得る酸化状態に還するための還元剤の存 在下で、キレート化化合物と接触される。多くの適当な還元剤が知られており、 それには、限定的ではないが、第一錫イオン（例えば、塩他第−錫又は弗化第一 錫のごとき第一錫塩の形で）、金属錫、ジチオナイト、ホルムアミジンスルフィ ン酸、第一鉄イオン（例えば、塩化第一鉄、硫酸第一鉄又はアスコルビン酸第− 鉄のごとき第一鉄塩の形で）、及びポロヒドリドのアルカリ塩が含まれる。好ま しい還元剤は第一錫塩である。

あるいは、パーテクネテート又はパーレネートは、中間体交換錯体（９９ＭＴｃ −グルコネート又はＩ　ａ　６　Ｒｅ−サイＩ−レート）を形成するために、グ ルコン酸又はクエン酸のごとき比較的不安定な鎖体成剤の存在下で還元すること ができる。交換錯体が適当な反応条件下でキレート化化合物と接触された場合、 放射性金属化合物がキレート化化合物に移行し、これによって放射性核種キレー トが生成される。

中間体交換錯体の形成は、ある種の放射性核種による多くのキレート化化合物の 放射性ラベル化のために望ましい。キレート化化合物のみと放射性核種との反応 からもたらされる収量に比べて、放射性標識されたキレートの改良された収量が 、錯生成剤の使用を介して達成され得る。

交換錯体は放射性核種を安定化させるために役立つ。例えば、ある種の放射性核 種は、前記のキレート化化合物によるキレート化が起らない酸化状態において利 用可能である。

９９ｍ７ｃ及び１８１１又は１８６Ｒｅについて前記したように、放射性核種を キレート化が起り得る酸化状態に還元するために還元剤が使用される。交換錯体 を形成するための錯生成剤の存在下での放射性核種と還元剤との接触は、還元さ れた放射性核種の酸化・還元を最小にするように該放射性核種を安定化するため に役立つ。交換錯体は、特にＴｃ、　Ｒｅ、　Ｒｕ＋　Ｒｈ＋　Ｆｅ＋　Ｃｏ。

Ｃｒ、　Ｖ、　Ｓｎ及びＯ３の放射性同位元素のごとき「酸化・還元活性」放射 性核種の酸化・還元を最小にするために使用され得る。

交換錯体はまた、ある種の放射性核種を安定化してその重合（例えば、水性酸化 物の形成）を最小にするために用いることができる。重量に対して感受性の放射 性核種は、限定的ではないが、Ｗ、　Ｍｏ＋　Ｎｘ及びＮｂの放射性同位元素を 包含する。

交換錯体はしばしば一層速い生成速度（すなわち、錯体形成のより速い速度）を 有するが、放射性核種結合に関して放射性核種金属キレート化合物よりも低い安 定性を有する。すなわち、錯生成剤はキレート化化合物に比べて非常に速く放射 性核種と結合する。交換錯体の迅速な形成が放射性核種を安定化させ、他方、キ レート化化合物のみと接触すれば、放射性核種は一層長い間未結合のままである （酸化還元又は重合のより大きな機会を与える）。

交換錯体を形成するため、放射性核種は広い温度範囲（例えば、０°Ｃ〜１００ °Ｃ１好ましくは室温〜約３７°Ｃ）において錯化剤と接触され得る。便宜上、 反応は一般に多くの錯化剤について室温（約１８℃〜２５°Ｃ）において行われ る。錯体形成の速い速度のため、はとんどの錯生成剤との交換錯体の形成のため に１時間未満、好ましくは約１０分間の反応で十分である。

放射性核種結合に関して交換錯体は最終キレート化合物に比べて安定性が低い（ 例えば１．熱力学的安定性が低い）ため、交換錯体とキレート化化合物との接触 が、核キレート化化合物への放射性核種の移行をもたらし得る。放射性核種の移 行を促進するために加熱がしばしば必要である。交換錯体を形成するため、錯生 成剤の存在下で放射性核種を還元剤と反応せしめることができる。次に、キレー ト化化合物を反応混合物に加え、次に加熱して放射性核種の移行を促進する。あ るいは、放射性核種、還元剤、錯生成剤、及びキレート化化合物のすべてを単一 の反応混合物に加え、そして−緒に加熱して最終キレートを形成することができ る。錯生成剤が使用される場合にもたらされる放射性核種キレートの改良された 収量は、錯生成剤がキレートの形成を促進することを証明している。

放射性ラベル化反応において、２種以上の試薬を含んで成る凍結乾燥された調製 物を用いることができる。例えば、還元剤及び錯生成剤を水性溶液中で混合し、 そして次に凍結乾燥することができる。場合によっては、凍結乾燥に先立って１ 種又は複数種の安定剤化合物を添加することができる。多くのこの様な安定他剤 化合物が知られている。例えば、米国特許Ｎ１１４．４４０．７３８及び阻４． ５１０．１２５を参照のこと。有利には、第一錫イオン還元剤を安定化する（例 えば、その酸化を防止する）ためにゲンチシン（ｇｅｎｔｉｓｉｃ　ａｃｉｄ） が添加される。凍結乾燥工程において嵩又は量を提供しそして助けるために溶液 に「増量化合物」を添加することもできる。増量化合物としてラクトースを用い ることにより良好な結果が達成された。

凍結乾燥された調製物を再溶解するために適切な溶剤が添加され、そして次に放 射性ラベル化反応を開始するために放射性核種が添加される。あるいは、放射性 核種反応器から流出した水性溶液を凍結乾燥された調製物に直接添加することが できる。

多数の化合物が錯生成剤として使用するために適当である。

蛋白質又はそれに付加された強キレート化剤への金属の移行を促進するために用 いられている錯生成剤の例には、ポリヒドロキシカルボキシレート、グルコヘプ トネート［Ｂｕｒｃｈｉｅｌら、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、　２７　：　８９６（ １９８６）、及びタルタレート　［Ｋａｓｉｎｅら、Ｐｒｏｃ、Ｉｎｔｌ、Ｒａ ｄｉｏ、Ｃｂｃ虫、　２６９−７１（１９８６）が含まれる。

錯生成剤の追加の例には、限定的ではないが、グルコン酸、グルコヘプトン酸、 メチレンジホスホネート、グリセリン酸、グリコール酸、マンニトール、蓚酸、 マロン酸、コハク酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミ ン、クエン酸、アスコルビン酸及びゲンチシン酸が含まれる。

９９ｍ７ｃのための錯生成剤としてグルコン酸又はグルコヘプトン酸を使用し、 そして１１１６又は＋８８ｐｅのための錯生成剤としてクエン酸を使用して、良 好な結果が得られる。

本発明の１つの態様においては、錯生成剤は次の式：％式％ の化合物であり、ここでＲ，及びＲ２は独立に水素又は低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ ，）基から選択される。あるいは、Ｒ，は水素又は低級アルキル基（ＣＩ−Ｃ， ）であり、そしてＲ２は−Ｃ１ｉ。Ｃ０ＯＨ，ＣＨｚＯＨ，又は−ＣＯＯ）ｌか ら選択される。他の態様におイテ、Ｒ，はＯＨであり、そし７Ｒ，は−Ｃ（０） り　２ＣＯＯＨである。この式の多くの錯生成前の内の幾つかの例はリンゴ酸、 シトラマリン酸（ｃｉｔｒａｍａｌｉｃ　ａｃｉｄ）、２−ヒドロキシ−イソ酪 酸、２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸、グリセリン酸、ヒドロキシマロン酸、２ ．３−ジヒドロキシ酒石酸、及び乳酸である。良好な結果を伴って使用されてい る。２種類の錯生成剤の構造は次の通りである。

２−ヒドロキシイソ酪酸 Ｈ２ＣＨ３ ）ｔｏ−Ｃ−ＣＯ，Ｈ Ｈ２ＣＨｘ ２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸 上記の交換錯体を用いて製造された放射性核種キレート化合物は、石灰化組織と 会合することができる標的剤に結合した放射性ラベルされたキレート化合物を含 んで成る本発明の接合体の製造において使用される。これらの交換錯体を用いて 製造されるキレートはまた、他の分子を放射性ラベルするために該分子に結合さ せることができる。

例えば、キレート上の化学的に反応性の成分（接合基は標的蛋白質上の官能基と 反応してそれにキレートを結合させることができる。例えば、ヨーロンパ特許出 願公開Ｎα１８８，２５６を参照のこと。標的蛋白質は、ヒト又は哺乳類宿主中 で所望の標的部位に結合する抗体（好ましくはモノクローナル抗体）のごとき蛍 白質である。放射性ラベルされた標的蛋白質は、キレート中の放射性核種に依存 して診断用途及び治療を有する。標的部位の例は腫瘍（癌細胞）である。

本発明はまた、キレート化化合物を放射性ラベル化して放射性核種金属キレート を形成する方法を提供する。この方法は、放射性核種金属を錯生成剤と反応させ て交換錯体を形成し、そしてこの交換錯体を、放射性核種金属が核変換錯体から キレート化化合物に移行する条件下でキレート化化合物と共に錯形成せしめ、こ れにより前記放射性核種金属キレートを形成することを含んで成る。錯生成剤は 、前記のごとく次ＨＯ−Ｃ−ＣＯ□Ｈ Ｒ。

の化合物である。好ましくは、錯生成剤は２−ヒドロキシイソ酪酸又は２−エチ ル−２−ヒドロキシ酪酸である。

キレート化化合物は、窒素及び硫黄ドナー原子を含んで成る前記のキレート化化 合物のいずれかから選択することかできる。放射性核種は特にテクネチウム（ｔ ｅｃｈｎｅｔｉｕｍ）又はレニウム（ｒｈｅｎｉｕｍ）の放射性同位元素である ことができる。放射性核種金属は還元剤の存在下で錯生成剤と反応せしめること ができ、そして安定剤及び増量剤を存在せしめることもできる。キレート化化合 物は、放射性核種と錯生成剤との反応の間に反応混合物中に存在することができ る。あるいは、上記のごとく、キレート化化合物は交換錯体の形成の後に添加す ることができる。

交換錯体がキレート化化合物と接触される条件は、特定のＲ性成剤の化学構造及 び使用されるキレート化化合物に応じて異るであろう。交換錯体及びキレート化 化合物を含有する反応混合物は一般に放射性核種の移行を促進するためにしばし ば５０°Ｃ〜１００°Ｃの温度に加熱される。他の反応条件（例えばｐＨ）は硫 黄ドナー原子からの保護基の除去のために要求される条件のごとき因子に基いて 選択される。

２−ヒドロキシイソ酪酸及び２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸から選択された交 換剤及びキレート化化合物を含んで成るキットも本発明により提供される。この キットは、前記の方法に従って放射性核種金属キレートを調製するために有用で ある。

本発明の他の観点は、放射性医薬用途のための放射性ラベルされた化合物−標的 側接合体を製造するためのキットを提供する。キレート−標的側接合体の投与に おいて使用するために２つのタイプの診断用キット及び治療用キットが製造され る。第一のタイプのキット（「形成前」）は放射性ラベルされるべき化合物及び 標的剤を別々の容器中に含んで成る。

化合物は放射性核種によりラベルされ、そして次に生じた放射性ラベルされた化 合物が標的剤に連結される。従って、放射性核種は標的剤の添加に先立って化合 物に加えられる。

第二のタイプのキット（「形成後」）は標的剤に結合した放射性ラベルされるべ き化合物を１つの容器に含み、そして放射性ラベル化を促進するための１又は複 数の試薬、例えば放射性核種である金属又は金属酸化物が交換錯体を形成するこ とを組合せにおいて可能にする還元剤及び錯生成剤を他方の容器に含んで成る。

従って、標的剤の添加の後に放射性核種が化合物に加えられる。

診断用キットとの組合せにおいて使用するための好ましい放射性核種には９９ｍ ７ｃ、９７Ｒｕ及び２０３ｐｂが含まれ、そして治療用キットとの組合せにおい て使用される好ましい放射性核種には＋８６Ｒ，１８１１Ｒｅ、　６フＣ，１Ｏ ５Ｒｈ、　１９１１　　、１’９９１ｕ及び！ＩＺＢ４ｕ が含まれる。標的剤に関する前記の検討はこの場合にもよく妥当する。

本発明のさらに他の観点は、放射性ラベルされた化合物−標的側接合体を診断目 的及び治療目的のために用いるための方法を提供する。標的剤、例えば前記のも のは接合体を石灰化組織に向ける。癌及び他の疾患状態が増加した病的石灰化を 導く。標的剤は１、増加した石灰化を経験した組織とより強く会合する。従って 、本発明の接合体により供給される放射能の増化したレベルにより、異状な石灰 化Ｍｉ織、例えば骨癌を正常な石灰化組織から区別することができる。骨格造影 剤又はスキャンニング剤としての接合体の使用は、悪性腫瘍を有することが知ら れているか又は疑われている患者における処置の一部として行われるχ−線によ る骨の観察においては示されない疑わしい骨の病変を含めて、骨への変化した血 流及び変化した骨形成活性の領域を可視化すること、放射線療法に対する転移性 又は原発性骨病変の応答を追跡すること、関節炎、代謝性骨疾患及び骨髄炎を診 断すること、並びに骨折の治癒速度を診断又は決定することを含む。

本発明の診断方法は、哺乳類宿主において石灰化組織標的部位、例えば骨癌の存 在又は不存在を検出するために使用することができる。この方法は、標的部位と 会合することができる前記の接合体のいずれかの診断的を動量を哺乳類に投与す る段階を含んで成る。この段階の次に、該哺乳類における放射性核種の生体分布 を検出することにより該宿主中の標的部位の存否を決定する段階を行う。

接合体の診断的有効量は一般に７０ｋｇ体重当り約５〜約５０、そして典型的に は約１０〜約３０ｍＣ１である。正確な投与量は特定の投与経口、例えば静脈内 、隔室内（ｉ　ｎ　ｔｒａｃｏｍｐａｒ　ｔｍｅｎ　ｔａ　ｌ　）、動脈内又は 腫瘍的投与に依存するであろう。特定のキレート−標的側接合体及び特定の投与 経路について最適有効投与量を決定することは当業者にとって自明である。標的 剤についての前記の検討はここでよく妥当する。好ましい放射性核種には？７Ｒ ｕ、９９′″Ｔｃ及び！０３ｐｂが含まれる。好ましい哺乳類はヒトである。

哺乳類宿主中の石灰化組織標的部位に放射性核種を供給するために本発明の治療 法を用いることができる。この方法は、標的部位と会合することができる前記の 接合体の１つの療法的有効量を哺乳類に投与する段階を含んで成る。療法的有効 量は一般に約２０ｒＱＣｉ〜約３００ｍＣ１である。放射性ラベルされた化合物 −標的側接合体の投与量に関してのすぐ上に検討はここでも妥当する。好ましい 放射性核種にはＩａ６ｐｅ、ＩＩＩＩＢＲ。

６？Ｃ，ｌ０５Ｒｈ、　＋９１１Ａｕ、　＋９９Ａｕ及び２１２Ｂｉが含まれる 。好ましい哺乳類はヒトである。

下記の実施例を要約すれば、夫隻斑土はキレート化化合物へのジホスホネートの 接合を記載する。ｍ−は、キレート化化合物の合成の間のジホスホネートの導入 を記載する。

Ｗは、放射性ラベルされたキレートの製造、及びそれと骨探索剤（ｂｏｎｅ−ｓ ｅｅｋｉｎｇ　ａｙｅｎｔ）との接合を記載する。実ｋｆｌｉｕは、骨探索剤− キレート化化合物接合体の製造、及びそれに続＜９９″Ｔｃ又は＋１１６／ＩＩ ＩＩＩＲｅによるラベル化を提供する。

Ｘはマウスにおける生体分布研究を記載する。

下記の実施例は説明のためのものであり、限定的なものではない。

ス」１外 実施例Ｉ キレートヒヒへ　へのジホスホネートの　入水中、３−アミノ−１−ヒドロキシ プロパン−１，１−ジホスホン酸（２）及び４．０当量の炭酸水素ナトリウムの 溶液を撹拌し、その間に１．２−ジメチトキシエタン中上の溶液を０．５時間に わたって滴加する。次にこの反応混合物を室温にて２．０時間撹拌する。溶剤を 真空除去し、そして生ずる残渣を、ＤＥＡＥセファデックスのカラムを通して水 性炭酸水素トリエチルアンモニウムを用いて溶出する。生成物含有画分を集め、 そして残渣になるまで濃縮する。最終生成物を、過塩素酸ナトリウムを含むアセ トンからの沈澱によりナトリウム塩として単離する。

実施例■ 上上：トヒヒム　の人　の日のジホスホネ一旦ジホスホン　の人 ２．１当量の三塩化リンを滴化しながら、ｎ−プロピルスルホン中４，５−ジア ミノペンクン酸二塩酸塩及びリン酸（２，７当量）の混合物を１００°Ｃにて加 熱する。この反応混合物を３時間加熱し、次に２５ｄの水を添加し、そして加熱 を１．５時間続ける。溶液を濾過し、そして分液漏斗に移す。水層をフラスコに 移し、そして２０−のメタノールを滴加し、そして混合物を一夜還流する。次に 、この混合物を冷却して沈澱を得る。溶液をデカント除去し、そして１０ｍの水 をゴム状沈澱物に加え、そして次に混合物を１．５時間還流加熱する。

混合物を冷却して沈澱を得、これを濾過により集め、そして冷メタノール／水に より洗浄し、次にエーテルにより洗浄する。次に、最終生成物を空気乾燥する。

Ｂ、ｈｈユｊクゴ］すづ臂ｍ含虞 Ｎｚｈリガンドジホスホン酸は、Ｍ、　Ｂｏｄａｎｓｋｙ　＋ｈ匹旦旦旦ａｎｄ 　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　Ｃｏｎｃｅ　ｔｓ　ｉｎ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒ　、νｏ１．２１゜Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅ　ｔｉｄｅ　 Ｓ　ｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌａｇ。

１９８４、　Ｐ、１３８に記載されているもの：と同様にして調製される。

１．２−ジメトキシエタン中Ｓ−（１−エトキシ）エチルメルカプト酢酸サクシ ンイミジルエステル（２，５当量）の溶液を０．５時間にわたって滴加しながら 、水中４．５−ジアミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−ジホスホン酸及び ４．０当量の炭酸水素ナトリウムの溶液を撹拌する。次に、この混合物を室温に てさらに３．０時間撹拌する。溶剤を真空除去し、そして生ずる残渣を、ＤＥＡ Ｅセファデックスのカラムを通して水性炭酸水素トリエチルアンモニウムを用い て溶出する。生成物含有画分を集め、そして残渣にまで濃縮する。この残渣をア セトンに溶解し、そしてアセトン中過塩素酸ナトリウム溶液の添加により物質を ナトリウム塩として沈澱せしめることにより、生成物を単離する。

実施例■ 放射性ラベルされたキレートの調１１　　び′　索１：！１ｉＬ＝水中５■のグ ルコン酸ナトリウム及び０．１■の５ｎＣ１ｚを含有する溶液（ｐＨ＝６．１） 　　１００ｔＩｊ２に、ｌｄの９９′″ＴｃＯ，（バーテクネテート：　７５〜 １００ｍＣ１）を加える。室温にて１０分間インキュベートして９９′″Ｔｃ− グルコネート錯体をＪ［した後、ｊ−プロパツール：酢酸９０　：　１０中に溶 解した１００μｇのキレート化化合物、８０μ！の０．２８ＨＣ１及び２００μ ｌのｉ−プロパツールをこの順序で加える。この反応混合物を７５°Ｃにて１５ 分間加熱し、次に水中で５分間冷却する。

方１Ｌ：あるいは、１．０−の９９Ｍ０／　９９１１ＴＣ発生機流出パーテクネ テート（７５〜１００ｍＣ１）を、グルコン酸ナトリウム、塩化第一錫０．１■ ；ゲンチシン酸０．１■；ラクトース２５■を含んで成る凍結乾燥した混合物（ ｐＨ６，１）を含むバイアルに加える。このバイアルをおだやかに撹拌して、逆 転により内容物を混合し、そして次に室温にて１０分間インキュベートして９９ １１１Ｔｃ−グルコネート錯体を形成せしめる。次に、ｉ−プロパツール／酢酸 ９０　：　１０に１ｇ／ｄで溶解したキレート化化合物１００μｇ１８０μ！の ０．２ＮＨＣ１及び２００μ！のｉ−プロパツールをこの順序で加える。この反 応混合物を７５゛Ｃにて１５分間加熱し、次に水中で５分間冷却した。

２　レニウム−１８８によるラベル キレート化化合物のＩｅｌｌＲｅキレートを同様の方法で調製する。クエン酸７ ５■、塩化第一錫０．７５■、ゲンチシン酸０．２５■及びラクトース１００■ を含んで成る凍結乾燥混合物を含むバイアルに、過しニン酸ナトリウム（ｒｏｄ ｉｕｍ　ｐｅｒｒｈｅｎａｔｅ）　（３ｍｌ！　；１１１１１Ｗ／＋８１Ｒｅ発 生機から製造された３０ｍＣ１／ｍ）を加える。

このバイアルをおだやかに撹拌して内容物を混合し、そして室温にて１０分間イ ンキュベートする。０．５■のキレート化化合物を含有する別のバイアルに０． ５　ｄの２−プロパツールを加え、そしてこのバイアルを２分間撹拌して該化合 物を完全に溶解する。次に、０．３７のこの溶液をｌ　Ｂ　ａ　Ｒｅ−サイトレ ート錯体を含むバイアルに移す。反応混合物を７５°Ｃに１５分間加熱し、次に 水中で５分間冷却する。

３、　レニウム−１８６によるーベル キレート化化合物の１ｌ１６Ｒｅキレートを、１ＩｌｌＢＲｅの方法と類似の方 法により調製する。ナトリウム、リチウム、アンモニウム又は他の適当な反対イ オンとのパーレンネート’　１１６Ｒｅｆｔを、核反応機での”５Ｒｅ（０，１ 〜数■）の照射、及びすでに記載されている方法（Ｖａｎｄｅｒｈｅｙｄｅｎ　 ら、Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、　２４　：１６６６、１９８５）又は他の適当 な方法によるもとの溶液の精製により調製する。クエン酸２５■、塩化第一錫１ ■、ゲンチシン酸１■及びラクトース７５■を含んで成る凍結乾燥混合物を含む バイアルに無菌水１．０　ｍを添加して調製された再溶解溶液０．７５雁をｌ１ １６Ｒｅ０４バイアルに加える。

バイアルをおだやかに撹拌して内容物を混合し、そして室温にて１０分間インキ ユヘートする。キレート化化合物を含む別のバイアルに２−プロパツールを加え て完全に熔解した溶液を得る。次に、リガンド対レニウムのモル比１：５（好ま しくは、リガンド対レニウムのモル比が１〜１．５）を与えるのに適当な量のこ の溶液を１ｌ１６Ｒｅ−サイトレート錯体を含むバイアルに移す。反応混合物を ７５°Ｃにて２０分間加熱し、次に氷」二で５分間冷却する。

Ｂ、　　・　ラベル　れたキレートとＡ　索　との　人上記９９′″Ｔｃキレ− １・に、１００μ！の炭酸水素緩衝液を加えて溶液のｐＨを約６．０にする。次 に、同し緩衝液中０．１〜１０■／ｄ骨探索剤を含む溶液１００〜５００μ！を 加えて８〜９．５の最終ｐＨにする。必要により、反応混合物を室温にて５〜３ ０分間インキュベートする。１００％ＣＨ：ｌＣＮを用いるＩＴＬＣ法（Ｄ。

Ｂｅｒｎｉｅｒ　ら編集、Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌ ｏＬ旦Ｉ−ｎ並紅虹並、　Ｔｈｅ　Ｃ，Ｖ、　Ｍｏ５ｂｙ　Ｃｏ、＋　セントル イス、１９８１゜１７２−１７４頁）を用いて接合体のパーセントを決定する。

必要であれば、接合体の純度を増すため追加の精製段階を加える。これは、接合 体をイオン交換カラム（ＤＥＡＥ、　ＣＡＣ。

５ｅｐｈａｄｅｘ、　ＡＣＣＥＬ等）又は逆相カラムに通すことを含む。接合体 を流通液中に集めるか又は適当なイオン強度の溶液により溶出する。

実施例■ Ａ　−１−キレート化剤ム　の云、′夏、　びそれに　ん９９＋″Ｔｃ　　はＩ 　８１１　Ｒｅによ（ｉ５上化Ａ、援金伎■訓袈 抗体接合反応を、１■のキレート化化合物（６１，６７μｍｏｆ）、１．１■の 骨探索剤、１〜２ｄの蒸留したジメチルホルムアミド（必要であればキレート化 剤を可溶化する）　、０．０５Ｍ硼酸緩衝液又は０．５Ｍ炭酸水素緩衝液（ｐＨ ８，５）を含む最終容量４、Ｏｄ中で行う。室温にて９０分間撹拌した後、４． ４ｄの５Ｎ塩化ナトリウムを加える。さらに３０分間の後、反応混合物を遠心分 離してすべての粒状物を除去する。上清を分画し、そして濃縮する。

方悲虹：　５■のグルコン酸ナトリウム、１００μｇの塩化第一錫、１００μｇ のキレート骨探索リガンド及び２５■のラクトースを含有するグルコン酸第−錫 キットを用意する。ＨＣＩ、酢酸又はＮａＯＨを用いてｐ）Ｉを２と７の間に調 整する。このグルコン酸第−錫キットに１．０雁の過ベクネチュウム塩ナトリウ ム（ｓｏｄｉｃｅｉ＋　ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）（Ｔｃ−９９ｍ）約５０ ＋ｌＩＣ１を加える。バイアルを７５゛Ｃ〜１００″Ｃにて５〜１５分間加熱す る。Ｔｃ０ａ及び加水分解され還元されたテクネチウムを残して、接合体の生成 ％を１００％ＣＨ３ＣＮを用いるＩＴＬＣＳＧ　、並びにＣＩ８カラム及び０〜 ４０％アセトニトリル／リン酸緩衝液の移動相を用いるＨＰＬＣ逆相により決定 する。テクネチウム導入は典型的にはキレート骨探索接合体に対して７５％〜９ ９％の範囲である。

方Ａ匝：チオールエステル保護されたキレート骨探索リガンド（１■／ｍ）１０ （ｂｚｆに１００ｕｊｌ！の１ＮＮａＯＨ及び１．０　ｄの過テクネチウム酸ナ トリウム（５０ｍＣｉ）を加える。即座に、５０■のナトリウムジチオナイトを 含むバイアルに５１ｄ、の水を加えることによりナトリウムジチオナイトのスト ック溶液を言周製し、１００μ！のアリコートを取り出し、そしてパーテクネテ ート液体バイアルに迅速に加える。反応バイアルを６０°Ｃ〜７５°Ｃにて５〜 １５分間加熱する。室温にて数分間冷却した後、１００μＥ　（７）　Ｉ　Ｎ　 ＨＣＩ及び０．３　ｕ　Ｒ（７）　０．２　Ｍ　’）　：／酸ナトリウム（ｐＨ ７，４）を加える。ＴｅＯ２及び加水分解され還元されたテクネチウムを残して 、接合体の生成％を、１００％ＣＨｆｆＣＮを用いるＩＴＬＣＳＧ　、並びにＣ １１ｌカラム及び０％〜４０％アセトニトリル／リン酸緩衝液の移動相を用いる 肝ＬＣ逆相により決定する。

テクネチウム導入は典型的にはキレート骨探索接合体に対して７５％〜９９％の 範囲である。

１広左：　０．５　ｔｎＲの酒石酸ニナトリウム（１０■／ｄ）及び０．１ｄの 塩化第一錫（エタノール中１．０■／ｄ）を含む酒石酸第一錫キットを窒素のも とで真空バイアル中に調製する。

溶液のｐＨは４〜７、好ましくは６．０に維持される。この第一錫溶液に０．５ −の過テクネチウム酸ナトリウム（Ｔｃ　−９９０１）　１５ｍｃｉを加え、そ してこの調製物を室温にて放射する。真空バイアルに２００μｒのリン酸ナトリ ウム（０，２Ｍ、ｐＨ８又は１０）及び２００μｌのキレート骨探索剤リガンド （０，１〜５■／ｄ）を次々と加える。次に、２５０μ！の９９″ＴＣ−タルタ レート（３〜５　ｍｃｉ）を加え、バイアルを３７゛Ｃ〜１００″Ｃにて５〜６ ０分間、好ましくは７５°Ｃにて６０分間加熱する。Ｔｃ０ａ及び加水分解され 還元されたテクネチウムを残して、接合体の生成％を、１００％ＣＨ，ＣＮを用 いるｒＴＬｃ　ＳＧ　、並びにＣＩ８カラム及び０％〜４０％アセトニトリル／ リン酸緩衝液の移動相を用いるＨＰＬＣ逆相により決定する。テクネチウムの導 入は典型的にはキレート骨探索接合体に対して７５％〜９９％の範囲である。

Ｚ　レニウム−１８８によるラベルヒ 方抜と：クエン酸７５■、塩化第一錫０．７５■、ゲンチシン酸３■、ラクトー ス７５■及びキレート骨探索リガンド０．１〜１■を含んで成る凍結乾燥混合物 を含むバイアルに過レニウム酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕａ＋　ｐｅｒｒｈｅｎａ ｔｅ（３１ｄｌ、　１５ｍＣ１，”Ｗ／１１＋１１　Ｒｅ発生機から製造））に 加える。ＩＩｃＩ　、酢酸又はＮ　ａ　ＯＨを用いてｐＨを１．５〜７の間に含 める。バイアルを７５°Ｃ〜１００　’Ｃにて５〜１５分間加熱する。次に、ｐ ｉ（を７〜７．５に調整する。酸化レニウム及び加水分解され還元されたレニウ ムを残して、接合体の生成％を、ｉｏｏ％ＣＨ，ＣＮを用いるＩＴＬＣＳＧ　、 並びにＣ１８カラム及びＯ％〜４０％アセトニトリル／リトリ緩衝液の移動相を 用いるＨＰＬＣ逆相により決定する。レニウム導入は典型的にはキレート骨探索 剤接合体に対して７５％〜９９％の範囲である。

、１ｍ：ヒドロキシイソ酪酸５０〜３００■、塩化第一錫０．５〜５■、ゲンチ シン酸０．２５〜５■、ラクトース７５■及びキレート骨探索リガンド０．１・ 〜１■を含んで成る凍結乾燥された混合物を含むバイアルに過レニウム酸ナトリ ウム（ｓｏｄｉｕｍｐｅｒｒｈｅｎａｔｅ　（３ｍｅ、　１５ｍＣ１，＋８８Ｗ ／”８Ｒｅ発生機から製造））を加える。ＨＣＩ　、酢酸又はＮａＯＨを用いて ｐＨを１．５〜７０間に含める。バイアルを室温にて５〜６０分間インキュベー トするか、又は７５°Ｃ〜１００°Ｃにて５〜１５分間加熱する。必要であれば 数分間の冷却の後、十分量の炭酸緩衝液又はＮａＯＨを用いてｐＨを８〜９．５ に上げる。バイアルを再度室温にて５〜６０分間インキュベートする。次にｐＨ を７〜７．４に調整する。酸化レニウム及び加水分解され還元されたレニウムを 残して接合体の生成％を、１００％ＣＨ，ＣＮを用いるＩＴＬＣＳＧ　、並びに ＣＩ８カラム及び０％〜４０％アセトニトリル／リン酸緩衝液の移動相を用いる ＨＰＬＣ逆相により決定する。レニウムの導入は典型的にはキレート骨探索接合 体に対し７５〜９９％である。

３、　レニウム−１８６によるラベル化１ｉ：前記のキレート化化合物の＋　ａ 　６　Ｒｅによるラベル化と類イ以の方法により、１８６Ｒｅキレート形の接合 体を得る。ナトリウム、リチウム、アンモニウム又は他の任意の適当なカウンタ ーイオンとしてのバーレネート（ｐｅｒｒｅｎａｔｅ）　’　［１６ＲｅＯａを 、核反応器中での”５Ｒｅ（０，１〜数■）の照射、並びにすでに記載されてい る方法（Ｖａｎｄｅｒｈｅｙｄｅｎ　ら、Ｉｎｏｒｙ、　Ｃｈｅｍ、　２４　： １６６０、１９８５）又は他の適当な方法によるもとの溶液の精製から得る。こ の精製されたレネートのバイアルに、クエン酸２５■、塩化第一錫、ゲンチシン Ｍ］■、ラクトース７５■及びキレ−１・骨探索リガンド０．１〜１０■を含ん で成る凍結乾燥混合物を含むバイアルに１．０−の無菌水を加えて調製した再溶 解液を加える。バイアルを７５°Ｃにて１５〜３０分間インキュベートし、そし て室温にて冷却する。次に、ｐＨを７．０〜７．４に調整する。酸化レニウム及 び加水分解され還元されたレニウムを残して、接合体の生成％を１００％Ｇ）１ ３ｃＮを用いるＩＴＬＣＳＧ、並びにＣＩｊｌカラム及び０％〜４０％アセトニ トリル／リン酸緩衝液の移動相を用いるＨＰＬＣ逆相により決定する。レニウム の導入は典型的にはキレート骨探索接合体に対して７５％〜９９％の範囲である 。

ｍニバーレネート’　８６Ｒｅ０４（前記のようにして調製）を１、ヒドロキシ イソ酪酸５０〜３００■、塩化第一錫０．５〜５■、ゲンチシン酸０．２５〜５ ■、ラフＩ・−スフ５■及びキレート骨探索リガンド０．１〜１０■を含んで成 る凍結乾燥混合物を含むバイアルに加える。ＨＣＩ　、酢酸又はＮａＯＨを用い てｐＨを１．５〜７の間に含める。バイアルを室温にて５〜６０分間インキュベ ートし、又は７５°Ｃ〜１００°Ｃにて５〜１５分間加熱する。必要であれば数 分間冷却した後、十分量の炭酸緩衝液又はＮａＯＨを用いてｐＨを８〜９．５に 上げる。バイアルを再度室温にて５〜６０分間インキュベートする。次に、ｐＨ を７〜７．５に調整する。酸化レニウム及び加水分解され還元されたレニウムを 残して、接合体の生成％を１００％　ＣＨ３ＣＮを用いるＩＴＬＣＳＧ　、並び にＣＩ　８カラム及び０％〜４０％アセトニトリル／リン酸緩衝液の移動相を用 いるＨＰＬＣ逆相により決定する。レニウムの導入は典型的にはキレート骨探索 剤接合体に対して７５％〜９９％である。

実施例Ｖ マウスにおける　　ゝ　の　７ 接合体をＢａ１ｂ／ｃマウスに注射する。接合体の生成分布を、Ｈｉｅａｎｇ　 ら、ＣａｎＣｅｒ」虹、　４５　：　４１５０−４１５５（１９８５）の方法に 従って注射の後２時間分析する。各特定の組織ｇ当り注射された放射能の％（％ 注射量／ｇ）、及び注射された放射能の骨／組織比率としてデーターを集める。

評価された組織型は、血液（ＢＬ）、尾（ＴＡ）　、心Ｗ＆（ＴＵ）　、皮膚（ ＳＫ）、筋肉（ＭＵ）　、ｔ　（ＢＯ）　、肺（ＬＵ）　、肝ｌｉｉ　（Ｌ　Ｔ ）　、肺臓（ＳＰ）、胃（ＳＴ）、甲状腺（Ｔ日）、腎Ｗ＆（ＫＩ）、及び腸（ ＩＮ）である。第１図及び第２図は、９９′″Ｔｃラベル化リン酸塩、例えばｒ ＭＤＰ　Ｊ及びｒＡＤＰ−ＫＩＴ　Ｊを代表的な接合体と比較する。

実施例■ 、　ラベルされたキレート他人　の調＋１　び−・−ＬΣ■丈■付■ 化合物２−ヒドロキシ−イソ酪酸及び２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸を錯生成 剤として、次の式：（式中、Ｔは硫黄保護基を表わし、そしてＱは接合基を表ね す）を有するＮ、Ｓキレート化化合物の放射性ラベル化におし）て使用する。こ の様な化合物の１つはへミチオアセタール硫黄保護基、例えば次の式： （式中、硫黄原子はキレート化化合物の硫黄ドナー原子である）を含んで成る。

適当な接合基Ｑの１つの例はエステル基、例えば次の式： のテトラフルオロフェニルエステルでアル。

キレート化化合物を、次の試薬（溶剤は窒素によりノイージした）： ラクトース（２０■）； ２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸（５ｍｇ、１■／ｄ塩溶液）；ゲンチシン酸（ ０，１−の塩溶液中１０１００ｕ；過テクネチウム酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ 　ｐｅｒｔｅｃｈｎｅｔａｔｅ）　（１００μ！溶出液、約１００ｍＣ１，”Ｍ ｏ／　”Ｔｃ発生機より；発生機はＤｕＰｏｎｔ、　Ｍｅｄｉｐｈｙｓｉｃｓ、 　Ｅ、Ｒ，、５ｑｕｉｂｂ　、又はＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔがら商業的に入手 可能）； ５ｎＣ１□（０，１−のエタノール中１００μｇ；試薬の添加の前にＮ２により パージした）；及び キレート化化合物（１００μｇ、１■／ｄイソプロピルアルコール）； を混合することにより９９ｓ７ｃにより放射性ラベルした。

反応バイアルを振とうしそして７５°Ｃにて１ｏ分間加熱した。

放射性ラベル化の間金属により補助された酸開裂によりエトキシエチル硫黄保護 基が除去されるので、放射性ラベル化反応は酸性ｐＨにて、このキレート化化合 物については好ましくは約２，２〜２．５において行われた。ＨＰＬＣによる分 析は８１％のエステルを示し、そしてＩＴＬＣは１．１％のＴｃ０２を示した。

放射性ラベルされたキレート化合物は任意の適当なりロマトグラフィーカラムを 用いて精製することができる。ｐＤ１ｏカラムを用いて良好な保護が達成された 。

他の放射性ラベル化反応において、１−の希釈された９　９　Ｍ　Ｏ／　９９７ ０発生機流出液（約７５〜１００ｍＣ１）及び１００〜３００　ｔｔ　１０）イ ソプロピルアルコールを、 ラクトース（２０■）： ２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸（５■）；キレート化化合物（５０μｇ）； ゲンチシン酸（１００μｇ）；及び ５ｎＣ１ｚ　（１００μｇ　） を含んで成る凍結乾燥調製物に加えた。反応バイアルをすぐニ９５〜１００°Ｃ （７）沸騰水中に入れた。１，３．５．１０及び１５分間でアリコートを採取し た。反応混合物のｐＨは２．７７であった。

上記の時点の関数としてのエステル収率はそれぞれ７６％。

８８％、６８％、６０％及び４５％であった。

対応するＴｃＯ，値は５．２％、３．４％、３％及び４％（チオグリコレートと してＩＴＬＣ）である。上記のデーターから、１００°Ｃにおける最適時間は１ ００°Ｃだある。エステル収率は８８％であった。より長時間の加熱が収率を低 下せしめる。ＴｃＯ２値はすべての時点において非常に良好である。

上記の放射性ラベル化反応において錯生成剤として２−エチル−２−ヒドロキシ 酪酸の代りに２−ヒドロキシイソ醋酸を用いることができる。他のキレート化化 合物を同様に用いることができる。他の放射性ラベル化反応においては、キレー ト化化合物以外の成分を室温にて１０分間インキュベートして交換錯体を形成さ せる。次にキレート化化合物を添加し、そして反応混合物を７５〜１００°Ｃに 加熱してキレートを形成させる。

上記の方法により製造した９９″Ｔｃ−ラベルされたキレートを標的剤に結合せ しめる。キレート上の接合成分（例えば、酸性ｐＨにおいて行われる放射性ラベ ル化法に耐えるテトラフルオロフェニルエステル基）が目的とする標的削土の官 能基と反応して、キレートをそれに結合せしめる。

骨−標的剤にキレートを結合せしめる反応は上記の通りである。あるいは、キレ ートを、約９〜１０のｐＨにて緩衝化された溶液中で抗体のごとき標的蛋白質と 反応せしめることができる。エステル接合基は蛋白質のりジン残基上の散乱アミ ン基と反応するであろう。

以上の記載から、本発明の特定の態様を説明のために記載したが、本発明の本質 及び範囲を逸脱することなく多くの変更を行うことができることが予想されよう 。

ＦＩ”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＭＤＰ　　（ＳＧＵＴ［ ｌ［］）Ａｔ　　Ｔｃ−Ｎ２５２−ＡＤＰ　　Ｑｒｊ、ｌ＆ＢＬ　　　丁Ａ　　 　ＴＵ　　　ＳＫ　　ＭＵ　　　８０　　　ＬＵ　　　ＬＩ　　ＳＰ　　　ＳＴ 　　　ｌ［ＫＩ　　　ＩＮ糸り息 ＦＩＧ、２Ｂ 日Ｌ　　　ＴＡ　　　ＴＵ　　　ＳＫ　　　ＭｔＪ　　　ＢＯＬＬＩ　　ＬＩ　 　　ＳＰ　　　６丁　　Ｔ）ｌ’ＫＩ　　　ＩＮ国際調査報告 １”１Ｆ−１嘩Ｍｌ−＾−＠＝＋＋＋−５＝ＩｎｐＩ”τ／ＩＩＱＲＱノ○フζ １ｎ国際調査報告 ｕｓ　８９０２５４０ Ｓ＾　２９５２４

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．窒素原子もしくは硫黄原子又はそれらの組合せから選択された少なくとも４ 個のドナー原子を含有するキレートと、石灰化組織と会合することができる標的 剤との接合体。
2. ２．Ｎ２Ｓ２，Ｎ３Ｓ，Ｎ２Ｓ３，Ｎ２Ｓ４及びＮ３Ｓ３から成る群から選択さ れたキレート化化合物からキレートが形成されている、請求項１に記載の接合体 。
3. ３．キレートの放射性核種である金属又は金属酸化物が、６４Ｃｕ，６７Ｃｕ， ９７Ｒｖ，９９ｍＴｃ，１０５Ｒｈ，１０９Ｐｄ，１８６Ｒｅ，１８８Ｒｅ，１ ９８Ａｖ，１９９Ａｖ，２０３Ｐｂ，２１２Ｐｂ，及び２１２Ｂｉから成る群か ら選択される、請求項１又は２に記載の接合体。
4. ４．石灰化組織と会合することができる標的剤と実質的に純粋な放射性ラベルさ れた化合物との接合体であって、該実質的に純粋な放射性ラベルされた化合物が 次の式：■Ｘ−Ａｒ−Ｒ から成り、ここで Ｘは、ヨウ素、臭素、弗素又はアスタチンの放射性同位元素であり； Ａｒは、芳香族環又はヘテロ芳香族環であり；Ｒは、化合結合であるか、あるい は還のヒドロキシ又はアミノ置換により生成される指令に基いて親電子的置換の 方向にＡｒを活性化したい１〜１２個の直鎖炭素原子を含有する置換基であり、 ここで前記結合又は前記置換基には接合のために適当な官能基が結合している、 ことを特徴とする接合体。
5. ５．前記官能基がアミド結合を形成することができる、請求項４に記載の接合体 。
6. ６．石灰化組織と結合することができる標的剤と放射性ラベルされた化合物との 接合体であって、該放射性ラベルされた接合体が次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から成る 群から選択され、ここで Ｘは放射性ハロゲンであり； Ｃ＝Ｃはｓｐ２ハイブリダイズ炭素の二重結合セットであり；Ｒ１及びＲ２は独 立に、 水素； アルキル又は置換されたアルキル（アルキル上で置換されたすべてのｓｐ２又は ｓｐ炭素は少なくとも１個の十分に置換されたｓｐ３炭素原子によりＣ＝Ｃから 分離されている；アリール又は置換されたアリール（該アリール又は置換された アリールはＣ＝Ｃに直接結合している）；ヘテロアルキル（第一に、該ヘテロア ルキルのヘテロ原子はいずれもＣ＝Ｃに直接結合しておらず、そして第二に、ヘ テロアルキルのヘテロ原子に結合しているすべてのｓｐ２又はｓｐ炭素原子はＣ ＝Ｃに直接結合しておらず又はそれと共役しておらず、第三に単一のｓｐ３炭素 原子がヘテロ原子に結合したｓｐ２又はｓｐ炭素原子とＣ＝Ｃとの間に介在する 場合は介在するｓｐ３炭素は十分に置換されていなければならない）；ヘテロア リール（ヘテロアリールのヘテロ原子はＣ＝Ｃに直接結合しておらず、又はそれ と共役していない）；混合アルキルアリール（第一に、いずれのヘテロ原子もＣ ＝Ｃに結合しておらず、そして第二に、混合アルキルアリールのアリール成分が Ｃ＝Ｃに直接結合しており、又はすべてのアリール成分が少なくとも１個のｓｐ ３原子によりＣ＝Ｃから分離されており、そして第三に、１個のみのｓｐ３炭素 原子がＣ＝Ｃとアリール成分との間に介在する場合、介在するｓｐ３は十分に置 換されていなければならない）；から選択され；そして Ｙは、水素以外のＲ１及びＲ２について前に定義した基のいずれかを含んでなり そして標的剤の生物学的活性を保存する条件下で標的剤と反応するために適当な 官能基を担持する置換基である； ことを特徴とする接合体。
7. ７．■Ｘが１２３Ｉ，１２５Ｉ，１３１Ｉ，７５Ｂｒ，７６Ｂｒ，７７Ｂｒ，１ ８Ｆ又は２２１Ａｔである、請求項４又は６に記載の接合体。
8. ８．前記標的剤が、（−Ｏ−Ｐ結合、Ｐ−Ｏ−Ｐ結合、Ｃ−Ｃ−Ｐ結合、Ｐ−Ｃ −Ｐ結合、Ｐ−Ｎ−Ｐ結合又はこれらの組合せを含有するリン含有化合物である 、請求項１，４又は６に記載の接合体。
9. ９．石灰化組織が骨である、請求項１，４又は６に記載の接合体。
10. １０．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる接合体。
11. １１．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜４である） で表わされる接合体。
12. １２．石灰化組織標的部位の存在又は不存在を検出する方法において使用するた めの、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の接合体。
13. １３．活性療法物質として使用するための請求項１〜１１に記載の組成物。
14. １４．石灰化組織標的部位が骨癌である、請求項１２又は１３に記載の接合体。
15. １５．９９ｍＴｃ又はその酸化物並びに２−ヒドロキシイソ酪酸及び２−エチル −２−ヒドロキシ酪酸から選択された錯生成剤を含んで成る錯体。
16. １６．１８６Ｒｅ，１８６Ｒｅ及びその酸化物から選択された放射性核種並びに ２−ヒドロキシイソ酪酸及び２−エチル−２−ヒドロキシ酪酸から成る群から選 択された錯生成剤を含んで成る錯体。
17. １７．キレート化化合物を放射性ラベルして放射性核種金属キレートを形成する 方法であって、放射性核種金属を２−ヒドロキシイソ酪酸及び２−エチル−２− ヒドロキシ酪酸から選択された錯生成剤と反応せしめることにより交換錯体を形 成せしめ、そして放射性核種金属かキレート化化合物に移行する条件下で前記交 換錯体をキレート化化合物を接触せしめ、これによって前記放射性核種キレート を形成せしめる、ことを含んで成る方法。
18. １８．前記キレート化化合物が、硫黄ドナー原子もしくは窒素ドナー原子又はこ れらの組合せから選択された少なくとも４個のドナー原子を含んで成る、請求項 １７に記載の方法。
19. １９．前記錯生成剤を、還元剤の存在下で、パーテクネテートの形の放射性核種 金属９９ｍＴｃと反応せしめる、請求項１７又は１８に記載の方法。
20. ２０．錯生成剤を、還元剤の存在下で、バーレンネートの形の１８６Ｒｅ及び１ ８６Ｒｅから選択された放射性核種金属と反応せしめる、請求項１７又は１８に 記載の方法。