JPH03505879A - 生物学的液体における病理学的疎水性相互作用を処置する方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 生物学的液体における病理学的疎水性相互作用を処置する方法および組成物 技術分野 本発明は、循環、特に微小循環の急性障害が存在する病理学的疎水性相互作用を 処置する方法および組成物に関するものである。より詳細には本発明は、成る種 の酸化エチレン−酸化プロピレン縮合共重合体を単独で或いは限定はしないが凝 固防止剤、遊離基掃去剤、炎症防止剤、抗生物質、膜安定剤および／または潅流 媒体を包含する他の化合物と組合せて使用することからなる、循環器病を処置す る組成物および方法に関するものである。

発明の背景 「病理学的疎水性相互作用」という用語は、限定はしないが血液もしくはその他 の生物学的液体における細胞および分子を包含する諸成分の有害な付着により血 液もしくはその他の生物学的液体の流れを遅延させ或いは停止させることを意味 する。「等張性」または「等浸透圧性」溶液という用語は、血液と同じ浸透圧を 有する溶液として定義される。ｒｓＯＤＪという用語は、超酸化物ジスムターゼ を意味し、酸素ラジカルを中和しうる任意の酵素を意味する。血餅、フィブリン 血餅および血栓という用語は互換的に用いられる。「微小循環」という用語は、 直径約５０μｎ以下である血管に対する血液循環を意味する。「可溶性フィブリ ン」という用語は、フィブノーダンおよびフィブリンの可溶性高分子量重合体を 意味する。「生物学的液体」という用語は、動物もしくはヒトに存在する血液、 リンパ液もしくはその他の液体を意味する。「血小板懸濁物」という用語は、血 液中に存在するよりも高濃度の血小板を有する血小板懸濁物を意味する。「血漿 増量剤」という用語は、動物もしくはヒトの血液に添加してコロイド浸透圧を維 持し或いは増大させつる任意の物質を意味する。本明細書中で用いる「細胞保護 性」という用語は、心筋細胞、内皮細胞およびその他の細胞が虚血に耐え或いは 虚血または限定はしないが火傷を包含する他の有害な傷害から回復する増大した 能力を意味する。「虚血性組織」という用語は、血流の低下により損傷した任意 の組織である。「凝固防止剤」という用語は、血液凝固過程を阻止する任意の化 合物もしくは薬剤である。「再潅流外傷」という用語は、損傷組織に対する血液 の再潅流に際し生ずる組織もしくは細胞に対する外傷を意味する。「損傷組織」 という用語は、虚血、火傷、毒素またはその他の有害な傷害により損傷された組 織を意味する。

本明細書中に含まれる技術の引用は、この技術が本出願に対し適切な引例である ことを認めたものとして決して解釈すべきでなく、またこの引用により本出願人 に対し用いうる前記技術の解決につき権利を放棄したものでもないことを理解す べきである。

動物研究は、たとえば冠状動脈血栓症のような虚血症を生ぜしめる現象の後の血 流および組織死滅を抑制する現象に関し、一層良好な理解を与えている。心筋の 多くは２本以上の血管から血液を受入れる。この理由およびその他の理由から、 冠状血栓症の後の組織変化は種々異なる領域に分けられる。組織の中央領域、す なわち一般に血栓に最も近い組織の領域は、殆んど完全に壊死状態となる。これ は重大な虚血の領域によって包囲される。

この外側には限界領域と呼ばれる虚血の低い領域が存在する。最後に、全領域を 包囲する危険に暴された領域が存在する。

ヒヒに関する研究において、中央壊死領域は数時間後の血管の再疎通により影響 を受けなかった。しかしながら、虚血期間中に大した損傷を受けなかった他の領 域における筋肉は救助することができた。驚異的な知見は、正常な動脈写真を与 える血栓の溶解が大部分の動物における正常な血流を回復するには不充分であっ たことである〔フラメング等、ジャーナル・クリニカル・インベスチゲーション （Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）　、第７５巻、第８４〜９０頁（１９８５） 参照〕。血流に対する何らかの他の障害が、閉塞された時間にわたり血管により 供給される領域で発生した。他の研究において、血管に対する障害物を除去した 直後に損傷組織に対する血流が高割合で開始したことが示された。しかしながら 、短時間内に、虚血領域に対する血流が低下して組織が死滅した。

その結果、再潅流直後における領域的な血流は心筋組織救済の貧弱な指標である 。損傷組織を通過する血流を正常なレベル近くに保てば、組織救済の成功がずっ と大になった。小血管に対する損傷を反映する重度の虚血領域に、殆んど専ら出 血が生じた。しかしながら、この出血は重度の虚血組織のみに限られ、梗塞また はその他の重大な合併症の拡大を生ぜしめなかった。再潅流後における血栓の主 たる領域に対し遠位の小血管を流過する血流を保持しうる治療は、心筋組織の救 済を顕著に増大させることが予測できた。

血栓を溶解させた後に生ずる心筋細胞に対する損傷は他の因子、並びに虚血に基 づいている。新鮮な血液と損傷もしくは死滅細胞との接触は好中球もしくは膿球 の流入を誘発して、回復されるかも知れない心筋細胞を損傷したり或いは死滅さ せることがある。好中球により生ずる損傷の多くは超酸化物イオンに起因してい る〔一般的文献として、「酸素ラジカルおよび組織外傷」、プロシーディゲス・ オブ・プルツク・ロッジ・シンポジウム（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｒａ　Ｂ ｒｏｏｋ　Ｌｏｄｇｅ　Ｓｙｖｐｏｓｆｕｍ）　、オーガスタ・ミシガン、バリ ー・ハリウェル編参照〕。超酸化物アニオンは、幾つかの方法で組織を損傷する ことができる。超酸化物アニオンと過酸化水素との相互作用は、大抵の有機分子 に対し高度に毒性でありかつ急速に反応するヒドロキシル基の生成をもたらす。

マニトールはヒドロキシル基の選択的掃去剤である。酵素である超酸化物ジスム ターゼは超酸化物アニオンの分解を触媒する。

たとえば超酸化物ジスムターゼのような酵素、遊離基掃去剤または好中球に対す る流入を防止する薬剤は、心筋細胞の救済を増大させることができる。

血流が回復しかつ損傷組織が救済された後にも、治療を継続することが必要とさ れる。初期の心臓発作を生せしめた動脈硬化症が残る。米国およびヨーロッパの 研究者は、血栓溶解治療によって血餅を溶解させた患者の７０〜８０％において 動脈硬化症が動脈をまだ狭めることを突き止めた。多くの医者は、この閉塞を長 期間の利益のため開放せねばならないと信じている。

風船血管形成術は、小さい風船を備えたカテーテルを狭まった動脈中に挿入する 方法である。風船を膨ませ、動脈硬化性プラークを血管壁部に対し押圧して動脈 を拡張させる。この方法の効果は、風船により生じる虚血作用と、遠位血管に存 在する粥状物質の塞栓、および風船により損傷された領域における急速なまたは 遅延した血栓の増大する傾向により制約される。風船は組織を引裂いて、その下 に位置するコラーゲンおよびリピド物質を露出させ、血栓の形成を誘発する。こ の血栓は血管を直ちに閉塞したり、何日も何週間も後に閉塞をもたらすような一 連の現象を発生することがある。さらに、風船を膨ませた際に、心臓組織に対す る血流の中断が生ずる。

血流が中断されると、風船から下流の組織は血液を奪われて損傷することがある 。風船血管形成術は、発病した動脈および血液の管腔を修復するための多くの臨 床的および実験的方法の代表である。

必要とされることは、拡張した血管の表面を血栓が発生し難くなるようにして遠 位組織に対する血流を改善すると共に閉塞した物質を小片まで破壊して塞栓損傷 を発生し難くする手段である。風船膨張の部位から下流の微小毛細管に対する血 流を回復する手段も必要とされる。

多くの報告は、血栓症、血栓症の危険およびその他の多くの病気を有する患者の 血液には多量のフィブリノーゲンおよび／または可溶性フィブリンが存在するこ とを記載している。これらの症状は急性もしくは慢性の感染症、重度の外傷、火 傷、鎌状赤血球発病、マラリャ、白血病、心筋梗塞、敗血症、ショック、並びに 組織損傷もしくは外科操作を要するほぼ全ての重度の病気を包含する。これら症 状の病理学には高濃度のフィブリノーゲンおよび／または可溶性フィブリンが重 要な役割を演じうろことが証明されている。さらに、病気で経験される病理学の 多くは、高濃度のフィブリノーゲンおよび／または可溶性ブイプリンにより少な くたも部分的に媒介されつる病理学的疎水性相互作用に起因する。

フィブリノ−・アン／フィブリンが役割を演する他の領域は腫瘍である。現在、 フィブリノーゲンに関連した蛋白が充実性腫瘍に局在するという強い証明がある 。腫瘍におけるフィブリンの解剖学的分布は、腫瘍の種類に応じて変化する。癌 の場合、フィブリンは腫瘍ストローマおよび腫瘍ネストの周囲に沈着すると共に 、腫瘍外周の方向および腫瘍ホスト界面に特に多くなる。これに対し、硬化症コ ラーゲン沈着物を特徴とする古くかつより中央の腫瘍ストローマにはフィブリン がしばしば顕著でない。

さらに、フィブリンは個々の癌細胞の間にも見ることができる。必らずしも全て でないが、成る場合には上皮間のフィブリン沈着物は腫瘍壊死の領域に関係する 。しかしながら、腫瘍壊死の領域は、必らずしもフィブリン沈着の部位でない。

肉腫におけるフィブリン沈着は、癌における沈着はど慎重に研究されていない。

リンパ腫の場合、フィブリン沈着物は個々の悪性腫瘍細胞の間、並びに隣接した 明らかに反応性の良性リンパ素子の間に見ることができる。フィブリンは、ホジ キンス氏病におけるように腫瘍硬化症の領域に存在すると報告されている。

研究が示したところでは、フィブリン沈着のパターンおよび程度は各腫瘍につき 特徴的である〔禦血症および血栓症、基礎原理および臨床的治療、「悪性腫瘍に おける管面症の異常性」、第１１４５〜１１５７頁、Ｒ，Ｗ。

コールマン等編、Ｊ、Ｂ、　　リピンコット・カンパニー社（１９８７）参照〕 。

腫瘍に対する均一な血管供給の欠如は、診断過程および治療過程を妨げうる。た とえば、低酸素性腫瘍は、多くの薬剤および放射線に対する感受性が低い。慣用 の薬剤およびたとえばモノクローナル抗体結合物のような新規な薬剤は、これら を腫瘍細胞に供給しなければ効果がない。成る種の腫瘍を包囲するフィブリン沈 着物は、この腫瘍に対する薬剤の供給を妨げる。腫瘍の血液供給は、さらに他の 因子によっても低下する。腫瘍における血管は、しばしば小さくかつ屈曲してい る。この種の流路における流体力学的抵抗は、腫瘍に対する血液の流れをさらに 妨げる。

必要とされることは、可溶性フィブリンの悪影響を減少させる手段である。これ は、循環の際の細胞に対する可溶性フィブリンの付着を阻止することにより、こ の種の細胞の凝集および微小血管構造における血管壁部に対するその付着もしく は摩擦を阻止することを含む。さらに、これは血栓の危険をも低下させる。

血流が妨げられた損傷組織に一般的に生ずる他の問題は、「還流なし」現象と呼 ばれる現象である。たとえば血餅が除去された後のように血流が再開される場合 、より小さい微小毛細管における流れがしばしば阻害される。

何故なら、血球が微小毛細管内で凝塊して、組織に対する血液の流れを阻止する 傾向を有するからである。この結果、組織に対する損傷が生じうる。

「還流なし」現象を防止し或いは処置するために使用しうる組成物および方法が 必要とされる。この種の組成物は、血流が停止した後に血液を組織中に流入させ て組織損傷を防止することができねばならない。

血小板減少症を伴う出血を処置するための血小板濃厚物に関する需要の増加は、 これらを患者に輸血する前に血小板を貯蔵する最適方法を決定するための必要性 を高めている。

たとえば（，５１−標識された血小板の復活により測定されるような生存能力は ２２℃で貯蔵した際に最も良好に保持されると思われるのに対し、血小板がエビ ネフィリン、コラーゲンおよびアデノシンニ燐酸に応答して凝集しうる能力によ り測定される血小板の機能は４℃にて一層良好に保持される。室温にて４８〜７ ２時間にわたり貯蔵された血小板、並びに２４〜４８時間にわたり凍結保持され た血小板は血小板減少症の患者に輸血した際に血小板レベルの充分な増加をもた らすことが、種々異なる研究者により見出された。

したがって、患者に輸血する前に血小板を貯蔵することを望む血液銀行は、これ らを室温に保ってその寿命を保持するがその作用能力を低下させるか、或いはこ れらを約４℃で貯蔵して機能を保持するが輸血後の回復時間を短縮すべきかどう かというジレンマに直面している。

必要とされることは、血小板懸濁物を長時間にわたり貯蔵しうるよう血小板の寿 命および機能の両者を保持するような血小板懸濁物に添加しうる組成物および方 法である。この種の組成物は、さらに懸濁物における血小板の凝集もしくは凝塊 を阻止することもできねばならない。

最後に、本発明は、血液成分と血管を覆う細胞との間の病理学的疎水性相互作用 と呼ばれる現象を確認した。

この現象は、典型的には組織が何らかの理由で損傷された際に見られる。これら の病理学的疎水性相互作用は血流を低下させ或いは停止させることにより、周囲 の組織に損傷を生ぜしめる。必要とされることは、病理学的疎水性相互作用を減 少させ、これにより血液を損傷組織に流入させるための組成物および方法である 。

発明の概要 本発明によれば、血液およびその他の生物学的液体における病理学的疎水性相互 作用を処置するための方法が提供される。特に、本発明の方法は、（１）高濃度 の疎水性可溶フィブリンに基づく損傷、（２）一般に隠れた或いは埋められた細 胞膜における疎水性領域の露出に基づく細胞損傷を制限し或いは防止する。さら に、本発明の方法は細胞保護作用をも有する。

本発明の方法は、発病組織における生物学的液体の流細胞間および／または成る 種の分子間における病理学的疎水性相互作用のため阻害される。本発明は、血流 に対する抵抗が付着蛋白質もしくは損傷膜の存在に基づき外傷によってもたらさ れるような病気および症状を処置するための表面活性共重合体の使用を含む。こ の種の蛋白質および損傷膜は、摩擦を増大させかつ血管の有効半径を減少させる ことにより微小血管構造における抵抗を増大させる。これら蛋白質の最も重要な ものは、フィブリノーゲンおよび可溶性フィブリンである。

この方法は、次の一般式： ％式％） 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好ましくは１２００〜３５００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２ Ｈ４０）により示される親水性部分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整 数である〕 を有する有効量の表面活性共重合体を動物もしくはヒトに投与することからなっ ている。

本発明の他の実施態様は、表面活性共重合体と限定はしないが超酸化物ジスムタ ーゼおよびマニトール、メルカプトプロピオニルグリシンを包含する遊離基掃去 剤との組合せからなる組成物である。表面活性共重合体は、限定はしないがイブ プロフェン、ＢＷ７５５　Ｃ，ナファザトロム、プロスタサイクリン、イロブロ スト、アロプリノール、フェニトイン、並びに他の抗炎症性もしくは細胞保護性 薬剤を包含する遊離基物質の発生を防止する薬剤と共に使用することもできる。

遊離基掃去剤という用語は、掃去剤化合物および遊離基物質の発生を防止する化 合物の両者を包含することを了解すべきである。本発明は、表面活性共重合体と 血餅溶解酵素と遊離基掃去剤との組合せからなる組成物、並びに表面活性共重合 体と遊離基掃去剤との組合せのみからなる組成物をも包含する。本発明によれば 、懸濁物中の血小板の機能および寿命を長期化させるのに有効な組成物および方 法が供給される。この方法は、有効量の表面活性共重合体を血小板懸濁物に添加 することからなっている。表面活性共重合体は、次の一般式： ％式％） 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好ましくは１２００〜３５００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２ Ｈ４０）により示される親水性部分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整 数である〕 を有する酸化エチレン−酸化プロピレン縮合生成物とすることができる。

さらに本発明は、薬剤を発病１．た或いは損傷した組織に効率的に供給する方法 をも実現する。これは感染、外傷、火傷などの有害な傷害により損傷された組織 を包含する。

したがって、本発明の目的は、血液または他の生物学的液体における諸成分の病 理学的疎水性相互作・用を処置する方法を提供することにある。

さらに本発明の目的は、虚血期間中およびその後における細胞の保護方法を提供 することにある。

さらに本発明の目的は、火傷の後の組織を保護する方法および組成物を提供する ことにある。

さらに本発明の他の目的は、心筋細胞、内皮細胞およびその他の細胞を虚血から 防止する方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、細胞および組織が虚血から回復する能力を向上させる方法 を提供することにある。

本発明の他の目的は、血栓の治療における凝固防止の必要性を減少させ、これに より出血の危険性を減少させる組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、凝集した血小板を除去すると共に他の血小板を血餅まで凝 集しないよう阻止することにより血餅の溶解を促進する組成物を提供することに ある。

本発明の他の目的は、表面活性共重合体とたとえば超酸化物ジスムターゼ、マニ トールおよび／またはメルカプトプロピオニルグリシンのような遊離基もしくは 酸素掃去剤とを含有する組成物を提供することにある。

さらに本発明の目的は、虚血により損傷された組織の微小血管流路に対する血流 を促進すると共に壊死を受ける組織の量を減少させうる組成物を提供することに ある。

さらに本発明の目的は、薬剤を損傷もしくは発病した組織に供給する方法を提供 することにある。

さらに本発明の目的は、アテローム性硬化症血管壁部からの脂質の除去を促進し 、これにより再血栓症の発生を減少させる組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、器官の生体外保存のための改良組成物および方法を提供す ることにある。

本発明の他の目的は、たとえば血管形成術、不安定狭心症、外傷および微小血管 、血栓症のような異物損傷を伴う血栓症の危険を減少させる組成物を提供するこ とにある。

本発明の他の目的は、血管構造の内皮細胞を損傷する、たとえば風船血管形成術 のような侵襲性過程の直後または成る時間後の血栓症の危険を減少させる組成物 を提供することにある。

さらに本発明の目的は、血栓に対し遠位の血管における血小板の凝集を阻止し、 これにより組織損傷の拡大を制限する組成物を提供することにある。

さらに本発明の他の目的は、心筋細胞もしくはその他の細胞の広範囲の壊死もし くは損傷を伴う組織に対する或いはその周囲における血流を向上させる組成物を 提供することにある。

本発明の他の目的は、損傷組織中への好中球の流入を減少させ、これにより好中 球の毒性物質によりもたらされる傷害の程度を減少させる組成物を提供すること にある。

さらに本発明の他の目的は、血栓による血流の阻止によって生じた虚血の程度を 減少させる組成物を提供することにある。

さらに本発明の他の目的は、虚血組織もしくは損傷組織における血流を増加させ ることにより組織に対する損傷を減少させる方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、火傷の処置方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、虚血後の微小毛細管に対する血流を再開させかつ維持する のに有効な組成物を提供することにある。

さらに本発明の目的は、血小板の寿命および機能を長期化させる組成物および方 法を提供することにある。

本発明の他の目的は、血小板懸濁物を従来技術の方法により現在可能であるより も長時間にわたり貯蔵しつる組成物および方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、血小板懸濁物を長時間にわたり貯蔵しつるよう慣用の血小 板容器に添加しつる組成物および方法を提供することにある。

さらに本発明の他の目的は、細胞懸濁物の寿命を長期化させるべく使用しうる組 成物および方法を提供することにある。

さらに本発明の他の目的は、血小板の濃厚懸濁物を貯蔵し、これにより血小板機 能を長期化させることにより長い貯蔵期間を可能にする方法を提供することにあ る。

本発明の他の目的は、患者に輸血するための血小板の濃厚懸濁物を貯蔵する方法 を提供することにある。

さらに本発明の他の目的は、表面活性共重合体を血漿増量剤と共に用いるショッ クを処置するための組成物および方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、たとえば敗血症のショックのようなエンドトキシンにより 生ずる微小血管病を治療するための方法および組成物を提供することにある。

本発明のこれらおよびその他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の詳細に 開示された説明を見れば明らかとなるであろう。

開示された実施例の詳細な説明 本発明によれば、ヒトおよび動物の血液およびその他の生物学的液体における病 理学的疎水性相互作用を処置するための方法が提供される。本発明は、血流に対 する抵抗が付着性の疎水性蛋白質、脂質、損傷細胞などの存在に基づく外傷によ って病理学的に増大する病気および症状を処置するための表面活性共重合体の使 用を含む。

この付着は病理学的疎水性相互作用によって生じ、特定のリガンドとそのリセブ タとの相互作用を必要としない。

この種の蛋白質および／または損傷細胞は、摩擦を増大させかつ血管の有効直径 を減少させることにより微小血管構造における抵抗を増大させる。これら蛋白質 の最も重要なものは、可溶性フィブリンであると思われる。

本発明による方法は、病理学的疎水性相互作用によって生ずる症状を有する動物 もしくはヒトに有効量の表面活性共重合体を投与することからなっている。表面 活性共重合体は、その溶液として投与することができ、或いは限定はしないが凝 固防止剤または酸素ラジカル掃去剤を包含する他の薬剤と共に投与することもで きる。

本発明の全ての具体例における表面活性共重合体は、次の一般式： ％式％） 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好ましくは約１２００〜３５００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ ，Ｈ４０）により示される親水性部分が化合物の約５０〜９５％、好ましくは５ ０〜９０重量％を占めるような整数である〕 からなっている。

本発明の方法に使用するのに最も好適な表面活性共重合体は、次式： ％式％） 〔式中、ｂは約７５であり、ａは約３０である〕を有する゛共重合体である。

本発明の表面活性共重合体は、細胞および／または分子の間の病理学的疎水性相 互作用が存在するいかなる症状においても効果的である。これらの相互作用は、 （１）正常な濃度より高いフィブリノーゲン、（２）血管内もしくは局部的な可 溶性フィブリン、特に高分子量フィブリンの発生、（３）微小血管構造における 摩擦増大、または（４）血液成分に対する機械的もしくは化学的外傷によっても たらされると思われる。これら症状は全て、たとえば細胞および分子のような血 液成分の病理学的疎水性相互作用における増加を生ぜしめる。

フィブリン（特に可溶性フィブリン）は互いに細胞の付着を増大させ、小血管に おける摩擦を顕著に増大させ、さらに血液の粘度を特に低剪断速度にて上昇させ ると思われる。本発明による表面活性共重合体の作用は、これらが付着によって 生ずる摩擦を低下させるため、実質的な潤滑作用であると思われる。

次に仮説に拘束されるものではないが、本発明は次のメカニズムにしたがって作 用すると思われる。疎水性相互作用は生物学的構造の重要な決定因子である。こ れら決定因子は、燐脂質を膜内に合体保持すると共に蛋白分子をその原配列で保 持する。表面活性共重合体の生物学的活性を評価するには、疎水性相互作用にお ける生物学を理解する必要がある。水は強力な水素結合液であり、その液体状態 において周囲の分子に対しいかなる方向でも結合を形成する。水に対し不充分な 結合を形成する任意の表面として規定される疎水性表面の露出は、表面張力また は水分子の水素結合におけるバランスの損失をもたらす。

この力は極めて強力なものにすることができる。純粋な水の表面張力は約８２ダ イン／ｃｌ１１である。これは、表面分子における１平方インチ当り数１０万ボ ンドの力に匹敵する。

疎水性表面を有する２個の分子もしくは粒子が接近すると、これらは急速に付着 する。この付着は、水分子が応力のかかった非水素結合性の疎水性表面から、応 力のかからないバルク液相まで移行する際に生ずる自由エネルギーの減少によっ て促進される。

これら表面を合体保持するエネルギー（すなわち付着の仕事）は粒子の表面張力 の直接的関数である［Ａ、Ｗ、アダムソン、フィジカル・ケミストリー・オブ・ サーフエシス（Ａｄａｍｓｏｎ　ＡＷ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒ ｙ　ｏｒＳｕｒｆａｃｅｓ　）、第４版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社 、ニューヨーク（１９８２）参照〕　： ＷＡ、−γＡ＋γＢ−γＡＢ ｃ式中、ＷＡ、は粒子表面ＡＢの１ｃｄを２個の別々の粒子に分離するのに必要 な付着の仕事もしくはエネルギーであり、γＡおよびγＢは粒子Ａおよび粒子Ｂ の表面張力であり、γＡＢはそれらの間の界面張力である〕。

その結果、顕著な表面張力を発生する循環における任意の粒子もしくは分子は互 いに自然に付着する。膜および巨大分子内におけるこの種の付着は、その一体性 を維持するのに必要である。本出願人は、この種の力を説明するため、［通常の 疎水性相互作用」という用語を用いる。通常の状況下において、循環における全 細胞および分子は親水性の非付着性表面を有する。細胞および分子の相互作用を 調節するリセブタおよびリガンドは一般に細胞および分子の最も親水性の露出表 面に位置し、ここで水性媒体中で自由に移動すると共に互いに相互作用する。脂 質およびその他の疎水性物質を循環系で輸送するには特殊なキャリヤ分子が必要 である。たとえば血液のような体液において、移動性要素の間の非特異的な付着 力は極めて望ましくない。本出願人は、これらを［病理学的疎水性相互作用」と 呼ぶ。何故なら、これらは正常な移動性要素の移動を制限すると共に、細胞およ び分子の不適切な付着を促進するからである。

損傷した組織においては、細胞および分子の内部に一般に位置する疎水性領域が 露出されるようになって、相互作用が損傷を倍加させるような病理学的付着表面 をもたらす。さらに、血管壁部に沿って付着１７．たフィブリンも付着表面を形 成する。この種の付着表面は、ｆｊｉ傷した組織に特徴的であると思われる。表 面活性共重合体は付着性の疎水性表面に結合して、これらを正常組織に近似した 非付着性の水和表面に変化させる能力が、種々の病的状態におけるその潜在的な 治療活性の基礎になると思われる。

上記表面張力に基づく付着は、生物学において一般的に研究されている付着とは 相違する。一般的に研究されている付着は、特定のリヤブタ／リガンド相互作用 に基づいている。特に、これはフィブリノーゲンのリセブタ媒介付着、すなわち 蛋白質のホン・ライリプラント因子群とは相違する〔一般に、−血症および血栓 症、基礎原理および臨床医学、コールマン等編、Ｊ、Ｂ、　　リビンコット・カ ンパニー社（１９８７）参照〕。

表面活性共重合体の親水性および疎水性連鎖の両者は、生物学的活性に寄与する 独特の性質を有する。ＦＯＥの親水性連鎖は大抵の表面活性剤よりも長く、した がって柔軟性を有する。これらは、エーテル結合酸素に対する水素結合アクセプ タの相互作用により水を急速に結合する。これらの長い強力に水和した柔軟な連 鎖は比較的非圧縮性であって、互いに接近する疎水性表面に対しバリヤを形成す る。分子の末端におけるヒドロキシル基は、水素結合ドナーとして作用しつる唯 一の基である。帯電した基は存在］２ない。

結合能力におけるこの極めて制限された役割は、恐らくこの分子がホスト媒体お よび炎症メカニズムを活性化する能力がないことを説明する。しかしながら、Ｐ ＯＥ連鎖は必ずしも不活性でない。ポリオキシエチレンは、酸素基に対するイオ ン−双極子相互作用によってカチオンを結合することができる。クラウンエーテ ルおよび逆オクタブロック共重合体イオノホアが、この種のカチオン結合の例で ある［Ｔ、Ｐ、アトパンシス等、「ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピ レンで構成された共重合体より媒介されるイオン移動、アメリカン・ジャーナル ・フィジオロジ−（Ａｓ　Ｊ　Ｐｈｙｓｌｏｌ）　、第２５４巻Ｃ２０（１９８ ８））。柔軟性ＰＯＥ連鎖は、損傷した膜もしくはその他の疎水性構造の近傍に てカルシウムおよびその他のカチオンの移動を結合しかつ調節する配置を形成す ることが可能である。

表面活性共重合体の疎水性成分は大きく、弱くかつ柔軟性である。細胞膜もしく は蛋白分子に結合するエネルギーは、膜の燐脂質を合体保持し或いは蛋白の第３ 構造を維持するエネルギーより小さい。その結果、膜の脂質および蛋白を溶解さ せる一般的な洗剤とは異なり、表面活性共重合体は膜上の損傷部位に付着して外 傷の拡大を防止する。

表面活性共重合体が疎水性表面に対するフィブリノーゲンの付着、並びにその後 の血小板および赤血球の付着を阻止する能力は、試験管内で容易に示される。大 抵の表面活性剤は互いの疎水性粒子の付着を防止するが、表面活性共重合体は付 着防止活性を最適化すると共に毒性を最小化させる独特な性質のバランスを有す る。したがって、表面活性共重合体は、細胞を溶解させ或いは膜蛋白を溶解させ るべく非イオン型表面活性剤を用いる生化学者によっては一般に使用されない。

この表面活性共重合体は、細胞が溶解するのを防止する。疎水性部分は損傷細胞 および分子に対し効果的に競合して、病理学的疎水性相互作用を防止するが、構 造一体性を維持する極めて強力な通常の疎水性相互作用を破壊することがない。

血液の粘度は一般に、一定の圧力および形状を有する血管に対する流動の主たる 決定因子であると思われる。

しかしながら、最も小さい血管、すなわち損傷組織における血管においては、他 の因子が重要となる。血管の直径が細胞の直径よりも小さい場合、血管中に入り 込むには血球が変形せねばならず、次いで血管壁部に沿って摺動せねばならない ため摩擦を発生する。小血管に入り込む血球の変形性につき相当に研究されてい るが（Ｄ、Ｅ。

ブルックスおよびＥ、Ａ、エバンス、臨床血液学における血球の流動学、心臓血 管および血液学的病気、糖尿病、手術および産婦人科学における用途、Ｓ、チェ ノ、Ｊ。

ドルマンジー、Ｅ６アーンストおよびＡ、マドレイ編、マルチニス・ニジホフ・ パブリシャース社、ドルドレヒト（１９８７））　、付着性もしくは摩擦性成分 については検討されていない。血管壁部に対する細胞の付着は一般に、ホン・ウ ィルプラント因子およびその他の特定の付着性分子に対する特異的相互作用に起 因する（Ａ、Ｒ。

トンプソンおよびり、Ａ、バーカー、マニュアル・オブ・ヘモスタシス・アンド ・スロンボシス（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ’　Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈ ｒｏｍｂｏｓｉｓ　）　、第３版、Ｆ、Ａ−、デービス・カンパニー社、フィラ デルフィア（１９８３）参照〕。本発明のデータが示唆するところでは、病理学 的状態において細胞と血管壁部との間の非特異的な物理化学的付着から生ずる摩 擦が主たる流動の決定因子となる。

算術的に、２個の粒子間の付着強度および相対的な摺動に抵抗する摩擦力の両者 は、主としてそれらの疎水性相互作用の程度により決定される表面張力の直接的 関数である。小血管中を摺動する細胞の摩擦は付着成分と変形成分とよりなり（ Ｌ、Ｈ，リー、重合体摩擦および磨耗に対する表面エネルギーの作用、アトパン シス・イン・ポリマー・フリクション・アンド・ウェア（Ａｄｖａｎｃｅｓｌｎ 　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｆｒ１ｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｗｅａｒ　）　、ポリマー・サ イエンスやアンド−テクノロジ（Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔ ｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）　、第５Ａ巻、Ｌ、Ｈ，り一編、プレナム・プレス社、ニ ューヨーク（１９７４））　、これら成分は実際には分離するのが困難である： Ｆ−Ｆａ＋Ｆｄ 〔式中、Ｆは細胞の摩擦であり、Ｆａは付着底　分であり、Ｆｄは変形成分であ る〕。

血管内の変形成分は、血管中に入るのに必要とされる成分とは異なる。これは、 血液が高い剪断速度にて大きい血管中で流動する成分と同様である。〔ブルツク スおよびエバンス（１９８７））。血管内の摩擦は極めて僅かしか研究されてい ないが、明らかに摩擦力が付着の仕事に直接相関する重合体系に適用されると同 じ原理を含む〔リー（１９７４））： Ｆａ−ｋＷＡ＋ｃ 〔式中、Ｆａは摩擦力の付着成分であり、ＷＡは付着の仕事であり、ｋおよびＣ は検討される特定等に関する恒数である〕。

多くの潤滑剤は、２つの表面を分離すると共に付着を低下させる薄膜として作用 する〔アダムソン（１９８２）参照〕。

微小血管の血流に対する表面活性共重合体の作用が、重要な変数を厳密に制御し うる人工的インビトロ系から人間の病気を模倣したインビボ系にわたる範囲の幾 つかのモデルで評価された。第１に、表面活性共重合体は、小血管に対する大き い細胞の運動を模倣するよう設計したモデルにて治療濃度で使用した場合、有効 な潤滑剤となりうる。これは摩擦の付着成分を顕著に減少させたが、摩擦の変形 成分に対し検出しうる作用を示さなかった。

第２に、表面活性共重合体は、ガラスおよび空気の血栓発生性表面により形成さ れた狭い流路に対する流動を著しく促進する。１滴の血液をカバーガラスの上に 置き、血液が僅かな圧力に呼応してカバーガラスの縁部まで流動するのに要する 時間にわたり顕微鏡撮影技術により顕微鏡下で観察した。表面活性共重合体はガ ラスに対する血小板の付着を阻止すると共に赤血球の柔軟性を維持して、これら 赤血球が微視的流路を通過するのを可能にする。表面活性共重合体は赤血球によ る連鎖状体の形成を阻止しなかったのに対し、これは連鎖状体を一層柔軟性にす ると共に一層容易に破壊した。第３に、表面活性共重合体は屈曲した毛細管寸法 のフィブリン被覆流路に対する血液の流れを２０倍以上増大させた〔後記実施例 Ｖ参照〕。これは、血液の粘度を流動増大を説明するには低過ぎる程度（１０％ ）だけ低下させた。

一層生理学的なモデルにおいて、表面活性共重合体は冠状動脈の血流を虚血損傷 の後の３０％へマドクリット値にてヒト赤血球を潅流させた分離ラット心臓にお けると同様な程度だけ増大させた〔後記実施例■参照〕。

ウサギの間脳動脈の結紮により生ぜしめたインビボの発作モデルにおいて、表面 活性共重合体は虚血脳組織に対する血流を増大させる。水素洗浄技術により、２ 倍糧度の増加が測定された。これらモデルのそれぞれにおいて、血液希釈のため の比較を存在させ、測定した任意の剪断速度にて粘度には測定しうる作用が存在 しなかった。

得られたデータは、表面活性共重合体が損傷組織に対する血流を増大させる潤滑 剤として作用することを示唆すると思われる。これは疎水性表面が互いに付着す るのを阻止し、これにより摩擦を減少させると共に流動を増大させる。この仮説 は、このような摩擦力が小さい正常な組織において表面活性共重合体が血流に対 し殆んど作用を示さないという観察により裏付けられる［Ｆ、Ｌ。

グローバー、Ｒ，Ｓ、カーン、Ｍ、　Ｗ、　ヘａ　ンオヨヒＢ　。

Ｃ，バトン、「非イオン型表面活性剤および血液粘度」、Ａｒｃｈ　　Ｓｕｒｇ 、第１０６巻、第３０７頁（１９７３）参照〕。

本発明の表面活性共重合体は人体により代謝されず、血液から急速に除去される 。血液内での共重合体の半減期は約２時間であると思われる。表面活性共重合体 は組成物中の他の任意の成分に共有結合せず、また任意の蛋白質にも共有結合し ないことを了解すべきである。

表面活性共重合体は遊離基掃去剤、凝固防止剤などと共に投与することができ、 或いは血液成分の病理学的疎水性相互作用により生ずるまたはこれを生ぜしめる 成る種の循環症状を処置すべく単独投与することもできる。

これらの症状は限定はしないが心筋梗塞、発作、腹部もしくはその他の組織梗塞 、悪性腫瘍、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）　、伝染住血管内凝固（Ｄ　Ｉ　 Ｃ）　、糖尿病、不安定性狭心症、溶血性尿毒症症候群、赤血球断片化症候群、 熱、発作、胎児保留、子癲症、悪性高血圧症、火傷、撃炎外傷、骨折、外傷発生 性ショック、大手術、敗血症、凝固系の活性化を促進する細菌性、寄生虫性、つ 、イルス性およびリケッチャ性の感染、中推神経系の外傷、並びに大手術の最中 およびその直後の状態を包含する。

これら状態で生ずる血液中の病理学的疎水性相互作用の処置は、一般に観察され る微小血管およびその他の合併症を顕著に減少させると思われる。

本発明の表面活性共重合体は、さらに血液供給が減少した非損傷組織に対する副 杆循環を増大させるにも効果的である。この種の組織は、しばしば血管閉塞の領 域に隣接している。このメカニズムは、小血管における病理学的疎水性相互作用 を減少させることである上意われる。

表面活性共重合体が有効である循環系症状は限定はしないが脳血栓、脳塞栓、心 筋梗塞、不安定狭心症、一過性脳虚血侵襲、脚部の間けつ的肢行、可塑性および 再編成手術、風船血管形成術、末梢血管手術、成形外科手術、特に圧迫帯を用い る手術を包含する。

低い治療投与量にて表面活性共重合体は、２．３秒−１（低）〜９０秒−１（高 ）の範囲の剪断速度にて正常血液の粘度に対し殆んど作用を示さない。しかしな がら、これは手術後の患者および成る種の病理学的症状を有する患者に見られる 異常に高い粘度を顕著に減少させる。この観察は２つの問題を提起した：　（１ ）何がこれらの患者における全血の粘度を上昇せしめたかの問題、および（２） どのようなメカニズムにより表面活性共重合体が作用して健康な人間の血液粘度 に対（７極く僅かの作用しか示さず、粘度の病理学的上昇を正常化させるかの問 題。

ヘマトクリット値および血漿フィブリノーゲンのレベルは全血粘度の主たる決定 因子であることが一般に認められている。これは、正常な個人および炎症状懸を 有する多くの患者で確認されでいる。し、かじながら、これらの因子は観察され た変化を説明することができなか）た。

冠状動脈の心臓バイパス手術を受けた患者において、ヘマトクリット値は平均し て２３±４％低下し、かつフィブリノーゲンは手術後の６時間以内に４８土９％ 低下することが判明した。粘度は予想したように低下せず、２３±２センチボア ーズの平均値から３８±４センチポアーズまで増大した（２．３秒−１の剪断速 度にて）。１００を越える粘度も成る患者に見られた。異常に高い血液の粘度は 、可溶性フィブリンの循環する高分子量重合体に関連した［Ｃ，ババデおよびＲ ，ハンター、ブイプリン（ノータン）濃度に関連した血液粘度に対するＲ、　ｈ 　ｅｏｔｈＲｘ（登録商標）共重合体の作用、ＦＡＳＥＢ・ジャーナル、第２巻 、第Ａ３８４頁（１９８８）参照〕。

可溶性フィブリンのレベルは手術中に１９±５μｇ　／　ｍｌから４３±６μｇ 　／　ｍｌまで上昇した。これらの研究には、可溶性フィブリンにつき比色酵素 分析を用いた（Ｂ、　ライマンおよびＭ、レンビー、「迅速および定量分光光度 分析による血漿中の可溶性フィブリンの測定Ｊ、Ｔｈｒｏｍｂ、Ｈａｅｍｏｓ　 ｔ、第５５巻、第１８９頁（１９８６）〕。さらに大型蛋白重合体の分子量を測 定するためのＳＤＳアガロースゲルによるウェスタン・プロツチング法を用いた ＣＤ、Ｇ、　コナグハン、Ｃ，Ｗ、フランシス、Ｄ、Ａ。レーンおよびＶ、Ｊ、 マーダー、［新規な鋭敏技術による血漿および血清中のフィブリン重合体、フィ ブリノーゲン分解生成物および架橋フィブリン分解生成物の特異的同定」、ブラ ッド、第６５巻、第５８９頁（１９８５）参照〕。

特異的リセプタの不存在下において、循環における細胞および分子は付着がこれ らの間の自由エネルギーもしくは表面張力を減少させれば、互いに付着する。血 液における各種成分の表面張力の評価は、接触角度を測定して行なうことができ る。

赤血球、リンパ球、血小板、好中球は全て１４〜１７０の範囲の接触角度を有す る。たとえばアルブミン、α２−マクログロブリンおよびヘイグマン因子のよう な末梢血液の蛋白質は、１２°〜１５°の僅かに低い範囲の接触角度を有する。

これは、これら蛋白質が細胞に関する付着エネルギーを持たないことを意味する 。これに対し、フィブリノーゲンは２４＠の接触角度を有し、可溶性フィブリン については３１＠である。その結果、フィブリノーゲンは循環系における赤血球 およびその他の細胞に対し弱く付着して連鎖状体の形成を促進する。フィブリン はフィブリノーゲンよりもずっと強力に付着を促進する。何故なら、これは増大 した接触角度を有すると共に、フィブリノーゲンと共に重合体を形成する傾向を 示すからである。循環における可溶性フィブリンは付着の増大をもたらす結果、 低剪断速度にて極めて顕著に粘度を増大させる。この付着も、血管の内皮壁部を 含む。

付着力が遅い細胞運動に対し不充分であれば、これらは摩擦を増大させる。これ は、直径が循環細胞の直径に等しいかまたはそれ以下であるような極めて小さい 血管および毛細管において特に重要である。これら小血管中を摺動する細胞の摩 擦は顕著である。本発明の表面活性共重合体は、細胞および内皮細胞の疎水性表 面に対するフィブリノーゲンおよびフィブリンの付着を阻止する。これは、流動 に対する抵抗を著しく減少させるよう付着を防止すると共に、これらを潤滑する 。これは、粘度の測定により部分的にしか測定することができない。

所定のフィブリノーゲンレベルが循環における問題を引起すのに充分であるかど うかは、個々の患者における数種のパラメータに依存する。高いヘマトクリット 値および高いフィブリノーゲンレベルは、粘度上昇に対して主として貢献すると 広く認められている。しかしながら、フィブリノーゲンレベルの上昇は、しばし ば循環における可溶性フィブリンの上昇を伴う。慎重な研究が示したところでは 、フィブリンがしばしば最も重大な変化の原因となる。フィブリノーゲンの正常 なレベルは２００〜４００μｇ　／　ｍｌである。大抵の患者において約８００ μｇ　／　ｍ１以上のフィブリノーゲンレベルは、上記の低剪断速度にて高い血 液粘度を生ぜしめることが確認された。

可溶性フィブリンの正常レベルは約９．２±１．９であると報告されているＣＢ 、　ワイマンおよびＭ、レンビー、「迅速かつ定量的分光光度分析による血漿中 の可溶性フィブリンの測定Ｊ、Ｔｈｒｏｍｂ、Ｈａｅｍｏｓｔ、第５５巻、第１ ８９頁（１９８６）参照〕。ワイマンおよびレンビーの分析を用いて、低剪断速 度における粘度は約１５μｇ　／　ｍ１以上の許容しえない高さであった。可溶 性フィブリンは約６００，０００〜数１００万の分子量を有する分子種類を意味 すると理解せねばならない。

可溶性フィブリンを示すには多くの方法が用いられている。これらは寒冷沈降反 応、特にクリオフイブリノーゲンを包含する。沈降物形成を増大させるにはヘパ リンが使用されている。エタノールおよびプロタミンも、フィブリンを血漿から 沈澱させる。近代技術が示したところでは、循環における可溶性フィブリンは一 般に溶解剤に対し複合化する。これらは特にしばしばフィブリノーゲンもしくは フィブリンの分解生成物である。ペプチドＡ成分のフィブリンのみが切断された デスＡＡフィブリンは、１分子のフィブリンと２分子のフィブリノーゲンとより なる比較的小さい凝集体を形成する傾向を示す。

ＡおよびＢペプチドの両者が切断されてデスＡＡＢＢフィブリンを生成すれば、 ずっと大きい凝集体が循環系に生成される。フィブリン分解生成物はフィブリン と重合して、種々異なる寸法の凝集体を、関与する特定生成物に応じて生産する 。

循環における可溶性フィブリンは、特に低剪断速度にて血液粘度を顕著に上昇さ せる。しかしながら、臨床状態に関するこの適性はまだ明らかでない。粘度は主 として赤血球の凝集を評価し、これは生体内循環を決定する多くの因子の１つに 過ぎない。可溶性フィブリンにより影響を受ける他の因子は内皮細胞、白血球お よび血小板である。可溶性フィブリンは内皮細胞につきケモタクチックであって 、これらに急速に付着すると共に、その組織破壊を生ぜしめる。さらに白血球（ 特に大食細胞）については刺戟作用をも有する。可溶性フィブリンの成る種の作 用は、各種の細胞に対する特定リセプタによって媒介することができる。しかし ながら、可溶性フィブリンの接触角度により測定される自由エネルギーは他の任 意の血漿蛋白よりも小さいので、これは非特異的疎水性相互作用により血液中め ほぼ全ての形成要素に付着する。

循環する可溶性フィブリンは、一般に大食細胞およびフィブリン分解メカニズム によって損傷を生ぜしめることなく清澄化される。しかしながら、可溶性フィブ リンの生産が大き過ぎる場合、或いは清澄メカニズムが減少している場合、或い は合併症因子が存在する場合は、可溶性フィブリンが有害反応を誘発することも ある。

可溶性フィブリンは、損傷した或いは炎症を有する組織で生産される。したがっ て、その作用はこれらの組織において最も顕著であり、潅流を顕著に低下させる ように内皮細胞および循環血球を被覆する。最大の作用は、内皮細胞および白血 球を被覆する可溶性フィブリンが小血管中の白血球の移動に対する摩擦の重大な 増大をもたらすような小さい血管に依存することである。摩擦は、白血球および 赤血球に対しずっと重大な問題を有すると思われる。何故なら、これらはより大 きくかつずっと硬質であるからである。

可溶性フィブリンの生産が充分であれば、作用は他の領域にも認められる。最良 の研究は、成人の呼吸困難症候群であり、損傷組織の領域で生産された可溶性フ イブリンは肺における微小血栓およびその他の過程をもたらして肺欠損を生ぜし める。しかしながら、多くの他の器官においては、より小程度の血管縮小を示す ことができる。

可溶性フィブリンは単独で或いはフィブリノーゲンおよびその他の物質と組合せ て、現在では冠状動脈血栓がら外傷、火傷、移植後の再潅流外傷または凝集の活 性化が局部化されまたは一般化されたその他任意の症状に到る範囲の広範囲の血 管病に関する病因に主として関与すると認められている。最近の研究が示したと ころでは、急性心筋梗塞もしくは不安定狭心症を有するほぼ全ての患者は、その 循環系に顕著に増大したレベルの可溶性フィブリンを有する。

可溶性フィブリンの作用の例は、犬を用いる研究で示されている。正常な犬を子 宮切除術にかける。次いで、動物がまだ麻酔下にある際に、外側顎静脈を慎重に 切除する。或いは、静脈を指によって７分間にわたり緩和な圧力で閉塞すること もできる。フィブリン、赤血球およびその他の形成要素の付着につき走査型電子 顕微鏡により検査が成される。

子宮切除術を受けなかった犬がらの静脈の内皮細胞には極めて僅かの細胞しか付 着せず、７分間の閉塞により血行停止が生じたかどうかが判る。同様に、子宮切 除術を受けた動物における顎静脈の内皮に対する赤血球の付着には、極く僅かの 上昇が存在した。しかしながら、動物が緩和な７分間の静脈閉塞に加えて子宮切 除術を受けた場合は、内皮表面に対する血液の形成要素の顕著な付着増大が見ら れ、成る場合には明瞭な壁布性血栓をもたらす。赤血球およびフィブリンの両者 は内皮表面に付着するのが目に見えた。さらに、正常な内皮構造の破壊も存在し た。動物は全て、手術後に可溶性フィブリンのレベルが上昇した。このモデルは 、比較的局部化された手術によって生成された可溶性フィブリンが遠位部位にお ける深い静脈血栓の危険性を極めて増大させるという作用を示している。

本発明の表面活性共重合体は、血流のフィブリン、フィブリノーゲン、血小板、 赤血球およびその他の検出しうる要素の付着を阻止することにより、血液におけ るフィブリンおよびフィブリノーゲンの問題を解決する。これは表面における血 栓の形成を阻止する。本発明の表面活性共重合体は、水もしくは血漿の粘度に対 し作用を示さない。しかしながら、これはチューブの小セグメントにおける水お よび血漿の流速を顕著に増大させる。顕著な表面張力をもたらすカラムの端部に おける空気界面または気泡の存在は、チューブの壁部に沿って摩擦を生ぜしめる 。本発明の表面活性共重合体は、この表面張力および摩擦を低下させると共に流 動を向上させる。これは、本発明の表面活性共重合体が一般に測定される液体の 粘度に対し作用を示さないにせよチューブにおける組織中の液体の流動を向上さ せる例である。

本発明の表面活性共重合体は、正常な個人からの全血の粘度に対し僅かな作用し か持たない。これは高剪断速度における高ヘマトクリット値をもって生ずる上昇 に対し殆んど作用を示さない。しかしながら、可溶性フィブリンおよびフィブリ ノーゲン重合体によって生ずると思われる、低剪断速度における極めて大きい粘 度上昇に対し効果を有する。

最近の研究が示したところでは、表面活性共重合体はさらに心筋細胞およびその 他の細胞を各種の有害な傷害から保護する能力を有する。長期間の虚血の間、心 筋細胞は「不可逆性外傷」を受ける。不可逆性外傷を有する細胞は形態学的には 完全であるが、正常な環境に戻した際に生存することができない。酸素化した血 液による潅流の数分間以内に、この種の不思議な病巣を有する細胞は膨潤および 収縮バンドを発生して死滅する。

不可逆的に外傷を受けた心筋細胞は機械的および浸透圧的な脆さを有すると共に 、リパーゼ、プロテアーゼおよびその他の酵素の潜在的活性化を示す。再潅流は カルシウム負荷、細胞膨潤、機械的な膜破裂および酸素フリーラジカルの形成を 包含する一連の現象を開始して、細胞を急速に破壊する。表面活性共重合体は、 分離された潅流ラット心臓モデルにおいて、この種の外傷を阻止する。恐らくメ カニズムは、赤血球につき知られたと同様な浸透圧安定化および機械的耐性の増 大を包含する。

心筋に対する表面活性共重合体の保護作用は心筋細胞のみに限定されない。これ らはさらに、形態学的に評価されるように微小血管構造の内皮細胞をも保護する 。この種の細胞の一体性を維持すると共に非付着性表面を回復して維持するよう 作用することにより、表面活性共重合体は微小血管構造における巨大分子および 細胞の付着を減少させると共に、冠状血管抵抗を低下させ、かつ潅流なしの現象 の発生を阻止する傾向を有する。

移植のためドナーから射出された器官において、組織は虚血および血液の欠乏に 基づいて損傷する。好ましくは、表面活性共重合体を潅流媒体と混合する。表面 活性共重合体と共に使用しうる潅流媒体は当業者に周知されている。さらに、潅 流媒体は全血または血漿とすることもできる。溶液を器官中に潅流させて、組織 に対する損傷を減少させることができる。組織損傷は器官に表面活性共重合体の 溶液を潅流させることにより減少するので、器官が生存する時間、（すなわち器 官が移植可能である時間）も増大する。

表面活性共重合体は発病した或いは損傷した組織に対する血液の流動を向上させ ると共に正常な組織における血流には最小の効果しか示さないので、本発明は損 傷組織に薬剤を供給する方法をも包含し、この方法は動物もしくはヒトに、 有効量の薬剤と、 を動量の次の一般式： ％式％） （Ｃ２Ｈ４０）　　−Ｈ 〔式中、・ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００ の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）により示される親水性 部分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する表面活性共 重合体とを含有する溶液を投与することからなっている。

発病した或いは損傷した組織にて活性を有する任意の薬剤が、本発明のこの実施 態様に適している。これらの薬剤は次のものを包含する： １、抗微生物剤 抗生物質 抗黴剤 抗ウィルス剤 抗寄生虫剤 ２、抗黴剤 ３、癌および成る種の感染を処置するための化学療法剤 ４、遊離基の生成を防止するよ・うな薬剤を包含する遊離基掃去剤 ５、潅流媒体 ６、限定はしないがステロイド系および非ステロイド系の両炎症防止剤を包含す る炎症防止剤７、たとえばシランチンのような膜安定剤８、凝固防止剤 ９、たとえばカルシウム流路阻止剤のようなイオノトロピック剤 １０、自立神経系調節剤 本発明を実施する際に用いうる溶液は、限定はしないが塩水（精製水１０００　 ｍｌ中に約８．５〜９．５ｇの塩化ナトリウムを含有する塩化ナトリウムの溶液 ）、リンゲル溶液、乳酸加リンゲル溶液、クレブス−リンゲル溶液および各種の 砂糖溶液を包含する。これら溶液は全て当業者に周知されている。他の等張性溶 液を用いて表面活性共重合体の溶液を作成することもできる。しかしながら、本 発明は等優性でない溶液としても投与しうることを了解すべきである。表面活性 共重合体は非水溶液で投与することもできる。

本発明の病理学的疎水性相互作用を処置する方法は、静脈注射により表面活性共 重合体の溶液を投与することを含む。しかしながら、表面活性共重合体の溶液は 筋肉内、皮下、非経口またはその他任意の注射経路により投与しうろことも了解 すべきである。表面活性共重合体は胃腸管または表面活性共重合体自身によるこ の共重合体の吸収を促進する薬剤と共に経口的に投与しうろことも本発明の１部 であると考えられる。さらに、表面活性共重合体は経皮的に投与することもでき る。

本発明を実施すべく使用する血液またはその他の生物学的液体における表面活性 共重合体の最終濃度は一般に約０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌである。本発明を実施 すべく使用する表面活性共重合体の好適濃度は約０．１〜２　ｍｇ　／ｍｌであ り、最も好適な濃度は約０　、４〜０　、　８１１１ｇ　／　ｍｌであそ・ さらに、本発明は有効量の表面活性共重合体と有効量の遊離基掃去剤（限定は［ ７ないが超酸化物ジスムターゼ（ＳＯＤ）、マニトールもしくはメルカプトプロ ピオニルグリシンまたはこれら化合物の２種もしくはそれ以上の組合せ）との組 合せをも包含する。２種の物質の組合せは虚血組織に対する血液の流動を増大さ せることが示された。特に、表面活性共重合体とＳＯＤもしくはマニトールとの 組合せは、組織に対する血流の閉塞の後に組織回復を増大させることが示された 〔実施例■および■参照〕。

本発明の実施に用いうる溶液は、限定はしないが塩水（精製水１０００　ｍｌ中 に約８．５〜９．５ｇの塩化ナトリウムを含有する塩化ナトリウムの溶液）、リ ンゲル溶液、乳酸加リンゲル溶液、クレブス−リンゲル溶液および各種の砂糖溶 液を包含する。これら溶液は全て当業者に周知されている。しかしながら、本発 明は等優性でない溶液として投与１．うることも理解すべきである。

本発明は、虚血組織に対する血流を容お化させるための有効量の凝固防止剤と共 に表面活性共重合体を使用することをも包含する。本発明により使用しうる凝固 防止剤は限定はしないが、ヘパリン、低分子量ヘパリン、クマリン誘導体および ワルファリンを包含する。本発明の表面活性共重合体は任意の１種の凝固防止剤 と共に或いは凝固剤の組合せ物と共に使用しうろことを了解すべきである。さら に、表面活性共重合体と共に使用すべき凝固防止剤の濃度は当業者に周知されて いることも了解すべきである。凝固防止剤と共に表面活性共重合体を投与すれば 、虚血組織に対する血流を相乗的に増大させることが判明した〔実施例■参照〕 。　　　　　゛好ましくは、表面活性共重合体は次の一般式：％式％） 〔式中、ａは（Ｃ，Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好適には１７５０〜３５００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ ４０）により示される親水性部分が化合物の豹５ｏ〜９０％を占めるような整数 である〕 を有する酸化エチレン−酸化プロピレン縮合生成物である。これらの共重合体は プルロニック（登録商標）ポリオールの名称で販売されており、ＢＡＳＦコーポ レーション社（パルシバニー、二ニーシャーシー州）がら入手できる。本発明の 好適組成物はＲ，ｈｅｏｔｈＲｘ（登録商標）共重合体として市販され、Ｃｙ” ：Ｒ，ｘ（登録商標）コーポレーション社（ノルクロス、ジョージャ州）から入 手できる。

さらに本発明はカテーテルにおける閉塞を防止する方法をも包含し、この方法は カテーテル中に供給される液体に有効量の表面活性共重合体を添加することがら なり、前記表面活性共重合体は次の一般式； ％式％） 〔式中、ａは（Ｃ，Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９０％を占めるような整数である〕を有する。この表面活 性共重合体を用いてカテーテルを長時間にわたり維持しうろことが考えられる。

本発明の方法を用いて血液透析、腹膜透析、血管内カテーテル、膀胱カテーテル および中枢神経カテーテルにおけるカテーテルおよび透析材料の能力を維持する ことができる。

カテーテルなどを維持する際に使用するための本発明による表面活性共重合体の 好適濃度は約０．０１〜１０ｍｇ　／　ｍｌであり、好適濃度はＱ　、　　１〜 ２　ｍｇ　／　ｍｌの範囲である。本発明の方法は腹腔内、胸膜内または任意の 体腔内に移植されるカテーテルに対する蛋白質の付着を防止し、これにより感染 の可能性を減少させる。

さらに本発明は、袋もしくはその他の容器に濃厚血小板懸濁物を貯蔵するための 組成物および方法をも提供する。本発明は、血小板懸濁物を室温または冷凍機温 度にて従来技術の方法で可能な時間よりも長時間にわたり貯蔵することを可能に すると共に、血小板を患者に輸血するのに有用な状態で維持する。この状態は、 血小板の機能および形態の保持を包含する。

本発明により処理される血小板懸濁物は、一般的に用いられる慣用のプラスチッ ク袋に貯蔵して血小板を貯蔵することができる。ヒト血小板を用いた実験が示す ところでは、本発明により処理されたこれら血小板懸濁物は未処理の血小板と同 程度に自然に凝集しない。処理された血小板は、たとえばアデノシンニ燐酸（Ａ ＤＰ）、スロンビン、コラーゲンおよびエピネフィリンのような各種の刺戟に反 応して未処理血小板よりも長時間にわたり凝集する能力を保持する。

本発明により血小板を貯蔵する方法は、有効量の表面活性共重合体を血小板の懸 濁物に添加しかつ簡単に混合して共重合体を血小板懸濁物全体に分散させること を含む。或いは、共重合体を血小板懸濁物の添加前に血小板の容器に添加するこ ともできる。このようにして、容器を血液銀行または他の場所に供給し、ここで 血液を処理すると共に血小板懸濁物を共重合体を含む容器に添加することができ る。次いで、血小板懸濁物を含有した容器を血小板を使用するまで貯蔵すること ができる。

血小板懸濁物を貯蔵する従来技術の方法は全く不満足であった。凝集刺戟に反応 する血小板の能力により測定した室温で貯蔵された血小板懸濁物における血小板 機能は急速に喪失する。血小板を本発明により貯蔵すれば、血小板は長時間にわ たり貯蔵しつると共に、血小板の機能を保持する。血小板を保存するのに使用す る本発明の表面活性共重合体の好適濃度は約０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌであり、 好適濃度は０．１〜２　ｍｇ　／　ｍｌである。

本発明の他の実施態様は、改良された血漿増量剤組成物およびその使用方法であ る。本発明の改良血漿増量剤は、慣用の血漿増量剤と有効量の次の一般式：％式 ％） 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６０）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好ましくは１２００〜３５００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２ Ｈ４０）により示される親水性部分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整 数である〕 を有する表面活性共重合体とからなっている。

本発明により使用しうる血漿増量剤は、限定はしないが各種のデキストラン溶液 、ヒドロキシエチル澱粉およびアルブミン、並びに天然および固定もしくは安定 化ヘモグロビンを包含する。血漿増量剤と共に使用する本発明の表面活性共重合 体の好適濃度は約０．０１〜１０ｍｇ／ｍｌであり、好適濃度は０．１〜２　ｍ ｇ　／　ｍｌである。表面活性共重合体の最も好適な濃度は約０．６ｍｇ／ｍｌ である。

本発明で考えられる表面活性共重合体の濃度は、特定の状況で必要とされる溶液 の全容積に応じて変化することができる。本発明で使用されるブロック共重合体 の全量は、血栓もしくは塞栓の方法および種類、用いる特定の共重合体、用いる 特定の蛋白分解酵素、並びに患者の身長および体重に応じても変化する。

共重合体は、大した副作用なしに広範囲の濃度にわたり使用することができる。

共重合体は急速に完全のまま排泄されると思われる。投与された共重合体の９０ ％程度が３時間以内に排泄される。その低い毒性および人体からの急速な排泄の ため、共重合体は長期間にわたり投与することができる。

本発明の表面活性共重合体は、標準的な方法で血液と混合して用いることができ る。しかしながら、好ましくは溶液を血流中にポルス、スロードリップまたはそ の両者の組合せのいずれかとして静脈内注射する。一般に、溶液はほぼ一定の静 脈内圧力を維持するよう血液と混合される。

表面活性共重合体ブロックは、酸化エチレンと酸化プロピレンとを塩基性触媒の 存在下に高められた温度および圧力で縮合させて生成される。各共重合体にポリ マ一連鎖を形成すべく結合するモノマ一単位の個数には統計的変動が存在する。

所定の分子量は、各製造における共重合体分子の平均重量に近似する。酸化プロ ピレンおよび酸化エチレンのブロックは純粋である必要はないことを了解すべき である。全体的な物理的および化学的性質が実質的に変化しない限り、少量の他 の物質を混合することもできる。これら生成物の製造に関する一層詳細な説明は 、米国特許第２，６７４，６１９号公報に見られ、これを参考のためここに引用 する。

本発明のフィブリン溶解性組成物の製造に用いうる酸化エチレン−酸化プロピレ ン縮合生成物の例は、限定はしないが次の共重合体を包含する： １、約８０重量％の酸化エチレンを含有する４７００の平均分子量を含有するポ リオール。

２、約５０重量％の酸化エチレンを含有する３４００の平均分子量を有するポリ オール。

３、約７０重量％の酸化エチレンを含有する７７００の平均分子量を有するポリ オール。

４、約８０重量％の酸化エチレンを含有する１４，６００の平均分子量を有する ポリオール。

５、約７０重量％の酸化エチレンを含有する１２，６００の平均分子量を有する ポリオール。

６、約９０重量％の酸化エチレンを含有する９５００の平均分子量を有するポリ オール。

本発明のフィブリン溶解性組成物に使用するのに好適な酸化エチレン−酸化プロ ピレン共重合体は次式：％式％） を有する共重合体であり、ここで疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５ ０であり、化合物の全分子量は約８４００である。

以下、決して本発明の範囲を限定するものと了解してはならない実施例により本 発明をさらに説明する。寧ろ、本明細書における説明を読んだ当業者は、本発明 の思想および範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが明らかに了解 されよう。

実施例Ｉ フィブリン溶解性組成物を生体外のラット心臓モデルで試験した。詳細な系の設 計は既に説明されている〔ポールリン等、ベーシック・リサーチ・カルジオロジ （Ｂａｓｉｃ　Ｒｅｓ、　Ｃａｒｄｉｏｌ、　）　、第８１巻、第１８０〜１８ ７頁（１９８６））。このモデルは、分離した心臓が栄養素の流れが正常値の１ ０％まで減少し或いは完全に停止する３０〜９０分間の虚血期間から回復し、次 いで１０分間の再潅流を回復する能力を測定する。測定した３種のパラメータは 次の通りである＝　（１）心臓血液搏出量（ＣＯ）；　　（２）左心室収縮圧力 （ＬＶＳＰ）；および（３）左心室収縮（ｄｐ／ｄｔ）。心臓回復および損傷程 度の評価はり、Ｊ、ボールリン等、ベーシック・リサーチ・カルジオロジ（Ｂａ ｓｉｃ　Ｒｅｓ、　Ｃａｒｄｉｏｌ、　）　、第７９巻、第５５１〜５６】頁（ １９８４）に検討されている。

この実験においては、心臓に洗浄された全ヒト血液をヘパリンを添加せずに潅流 させた。血流が３０分間にわたり完全に停止し、次いでヘパリンを含まないが表 Ａに示した添加剤を含む洗浄された全ヒト血液を１０分間潅流させた。この実施 例に用いた共重合体は次式二ＨＯ（Ｃ２Ｈ４０）ｂ　　（Ｃ３Ｈ６０）−（Ｃ２ Ｈ４０）　ｂ　Ｈ 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０てあり、かつ化合物の 全分子量は約８４００である〕を有する。この共重合体は、標準塩水における１ 重量％共重合体の保存溶液として作成した。

試験の結果は次の通りである。この実施例に用いた表面活性共重合体の最終濃度 は０　、６８　ｍｇ　／　ｍｌである。結心臓回復％ （数値は平均である） 添加物　　　　　　　　Ｃｏ　　　ＬＶＳＰ　　ｄｐ／ｄｔ全　　血　　　　　 　　　　　　　　　　５　　　　　２４　　　　　１０共重合体’　　　　　　 　３８　　　８２　　　８５ＳＯＤ２９　　　　ＮＤ　　　　ＮＤ 共重合体およびＳＯＤ　　　８５　　　９２　　　９６■、共重合体の最終濃度 は約０．６ｍｇ／ｍｌである。

２、　ＳＯＤの量は３０００単位／心臓である。

ＮＤ−測定せず。

ＳＯＤと表面活性共重合体との組合せは、心筋生存率の尺度として心臓血液搏出 量を用いた場合、共重合体の単独よりも良好に血液欠損の作用から心筋を保護し た。

さらに、冠状動脈の抵抗は、潅流媒体中に存在する表面活性共重合体により顕著 に改善を示した。

実施例■ 虚血損傷後の組織における表面活性共重合体と凝固防止剤との作用を、この実施 例で示す。表面活性共重合体と、たとえばヘパリンのような凝固防止剤とからな る組成物は相乗的な結果を示す。標準（０，９％）塩化ナトリウム溶液２００　 ｍｌにおける１０００単位のヘパ、リン〔シグマ・ケミカル・カンパニー社、セ ントルイス・ミズーリ州〕を再編し、１．３６ｇの本発明による共重合を添加し 、さらに洗浄されたヒト全血を再懸濁させて潅流媒体を作成した。共重合体は次 の一般式：％式％） 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０であり、かつ化合物の 全分子量は約８４００である〕を有する。

麻酔したスプラグ・トウリ一種のラットから射出した心臓に、１０分間にわたり （ａ）血液およびｔ＼バリン、または（ｂ）血液、ヘパリンおよび共重合体を９ ０分間の低流動虚血の後に潅流させた。心臓血液搏出量（ＣＯ）と左心室収縮圧 （ＬＶＳＰ）と左心室収縮（ｄｐ／ｄｔ）とを測定して、正常な心臓と対比した 回復％として表わす。ヘパリンを含む血液を受けた虚血性動物の心臓は貧弱な回 復を示した：１２％Ｃ０，４４％ＬＶＳＰおよび３４％ｄｐ／ｄｔ、血液とヘパ リンと共重合体とを与えｆこ心臓は優秀な回復を示１．．た：９０％ＣＯ５９２ ％ＬＶＳＰおよび８４％ｄ　ｐ　、／　ｄ　ｔ　、共重合体群を有するヘパリン につき、３種のパラメータは全て対照虚血群（ヘパリンのみ）と対比して統計的 に相違した（ｐｒｏ、０１）。独立平均値間の差を、スチューデント試験によっ て決定した。この実施例は、血栓もしくは塞栓の形成が存在しない条件下で共重 合体がその潤滑性により損傷組織に対する流動を向上させる能力を示している。

実施例■ 超酸化物ジスムターゼ（ＳＯＤ）と適当な共重合体との組合せが、ＳＯＤ単独よ りも酸素ラジカルおよびその他のファクターに関連した再潅流外傷からの虚血性 心筋症を一層大きく保護しつる能力を示すべく試験を行なった。

一般的な麻酔（ナトリウムチオベンタール２５ｍｇ／ｋｇ）の下で、犬に挿管し かつ毎分１２回の呼吸の割合で７０％の酸素を通気した。必要に応じ、間けっ的 にペントサールを投与して充分な麻酔レベルを維持した。皮膚を作成した後、左 腹側の開胸術を行ない、６膜を切って心臓を露出させた。左腹側下降（ＬＡＤ） 冠状動脈を確認し、分離し、これをそのオリジンから１ｃｍにて係蹄により包囲 した。係蹄を締付けて一次的なＬＡＤ閉塞を行ない、９０分間持続した。この期 間中、ヒユーレット・パッカードア７５８Ｂ型８−チャンネルレコーダを用いて 心搏数と血圧とを監視した。右側大腿動脈に埋設した１８ゲージのカテーテルを 介し動脈血圧を監視すると共に、ヒユーレット・パラカード石英トランスデユー サを用いて測定した。前側隔膜の心筋虚血に関する心電図も監視した。９０分間 の虚血後における結紮した血管の再潅流は、充血反応を防止するため係蹄を除々 に緩めて行なった。

ＬＡＤ結紮による心臓細動もしくは循環系崩壊の場合のいかなる必要な強心剤と も同様に、細動除去器を室内で使用することができる。

治療剤を再潅流と共に次のように潅流させた：マッコード、ジャーナル・バイオ ロジカル・ケミストリー、第２４４巻、第６０４９頁（１９６９）の方法により 分析された１　ｍｇ当り約３０００単位の活性を有する生起酸化物ジスムターゼ をシグマ・ケミカル・カンパニー社、セントルイス、ミズーリ州から入手した。

これを１００　ｍｌの標準塩水に溶解し、潅流を再開する１５分前から出発して 、９０分間にわたり静脈内で潅流させた。これは冠状血管血栓の溶解に際し生ず る作用を模倣する。共重合体の溶液は、塩水中の２％Ｗ／Ｖにて作成した。これ を２分間にわたリボルスとして静脈内投与し、その量は０゜６　ｍｇ　／　ｍｌ の血液レベルを得るのに充分な量とし、次いで約２５　ｍｇ／　）ｃｇ／　ｈ　 ｒ　、の一定の潅流を行なって、残余の実験につき約０．６ｍｇ／ｍｌの血液レ ベルを維持した。

酸化エチレン−酸化プロピレン表面活性共重合体は次の一般式： ％式％） 〔式中、疎水性成分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は約８４００である〕を有する。

共重合体とＳＯＤとで処理された犬に関する結果をいずれかの物質単独で処理さ れた犬または処理なしの犬と比較して、組合せ物の相乗作用を示した。

ＩＶＡＣ５６０型潅流ポンプを用いて薬剤を静脈内潅流させた。潅流は係蹄を緩 める１５分前から開始し、各群に対する全投与量が投与されてしまうまで継続し 、た。

胸を層内に閉鎖した。胸チューブを用いて肺胸廓を排気し、かつ自然の呼吸が再 開した再に除去した。Ｉ、Ｖ。

液を投与しく乳酸加リンゲル溶液）、２４時間のＮＰＯ期間を設けた後に手術し 、さらに３：１の比にて血液損失を補なった。次いで、動物を維持すると共に、 次の２４時間にわたり厳密に追跡した。次いで、各動物を手術室に戻し、一般的 な麻酔の下で以前の切除部を再び開いた。バルビッールの過剰投与によって動物 を殺した。心臓および近位４ｃｍの上行大動脈を冠状動脈の基部を含むよう確実 に切除した。

全群を同じ手順にかけて、心筋の領域を梗塞の危険にて確認すると共に、この領 域を実際に梗塞した。

この技術は２，３．５−）リフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＣ）を含 むＬＡＤの潅流を伴ない、完全な心筋を赤色に染色すると共に、梗塞された心筋 を染色することなく残す。危険な心筋領域の範囲は、残余の冠状血管系に大動脈 根を介しエバンス・ブルー染料を潅流させて決定した。危険領域は、エバンス・ ブルー染色の欠如により規定される。表面活性共重合体と超酸化物ジスムターゼ との組合せは心筋組織を保護する際に相乗作用を示す。虚血期間後に損傷した組 織の量は、表面活性共重合体もし７くはマニトールの単独におけるよりも顕著で あった。さらに、この組成物は虚血組織中への（特に組織が危険に暴されるがま だ修復しうる虚血領域に対する）好中球の移動を阻止した。

実施例■ マニトールと適当な表面活性共重合体との組合せがマニトール単独よりも酸素ラ ジカルおよびその他のファクターに関連した再潅流外傷から虚血心筋を一層大き く防止する能力を示すべく試験を行なった。

一般的な麻酔（ナトリウムチオベンタール２５ａ＋ｇ／ｋｇ）の下で、犬に挿管 しかつ毎分１２回の呼吸の割合で７０％の酸素を通気した。必要に応じ、間けつ 的にペントサールを投与して充分な麻酔レベルを維持した。皮膚を作成した後、 左腹側の開胸術を行ない、６膜を切って心臓を露出させた。左腹側下降（ＬＡＤ ）冠状動脈を確認し、分離し、これをその基部から１ｃｆｆｌにて係蹄により包 囲した。係蹄を締付けて一次的なＬＡＤ閉塞を行ない、９０分間持続した。この 期間中、ヒユーレット・パッカードア７５８Ｂ型８−チャネルレコーダを用いて 心搏数と血圧とを監視した。右側大腿動脈に埋設した１８ゲージのカテーテルを 介し動脈血圧を監視すると共に、ヒユーレット・パラカード製のクォーツ型の変 換器を用いて測定した。前側隔膜の心筋虚血に関する心電図も監視した。

９０分間の虚血後における結紮した血管の再潅流は充血反応を防止するため係蹄 を除々に緩めて行なった。ＬＡＤ結紮による心臓細動もしくは循環系崩壊の場合 のいかなる必要な強心剤とも同様に細動除去器を室内で使用することかできる。

治療剤を再潅流と共に次のように潅流させた＋２ｍｌ／眩のマニトール溶液（１ ２、５ｇ　／　５０　ｍｌの等偏性塩水）（°シグマ・ケミカル・カンパニー社 、セントルイス、ミズリー州）を、潅流の再開の１，５分前から出発して４５分 間にわたり静脈内に潅流させた。これは冠状血管血栓の溶解に際し生ずる作用を 模倣する。共重合体の溶液は塩水中の２％Ｗ／Ｖにて作成した。これを２分間に わたリボルスとして静脈内投与し、その量は０−６ｍｇ／ｍｌの血液レベルを得 るのに充分な量とし、次いで約２５１１ｇ／ｋｇ／　１１　ｒ　、の一定の潅流 を行なって、残余の実験につき約０．６Ｌ１ｇ／ｍｌの血液レベルを維持した。

酸化エチレン−酸化プロピレン表面活性共重合体は次ＨＯ（Ｃ２Ｈ４０）　ｂ　 （ＣＢ　Ｈ６０）。

（Ｃ２Ｈ４０）　−Ｈ 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は約８４００である〕を有する。

共重合体とマドリールとで処理された犬に関する結果をいずれかの物質単独で処 理された大または処理なしの犬と比較して組合せ物の相乗作用を示した。

ＩＶＡＣ５６０型潅流ポンプを用いて薬剤を静脈内潅流させた。潅流は係蹄を緩 める１５分前から開始し、各群に対する全投与量が投与されてしまうまで継続し た。

胸を層内に閉鎖した。胸チューブを用いて肺胸廓を排気し、かつ自然の呼吸が再 開した際に除去した。Ｉ、Ｖ。

液体を投与シ、（乳酸加リンゲル溶液）、２４時間のＮＰＯ期間を設けた後に手 術し、さらに３：１の比にて血液損失を補なった。次いで、動物を維持すると共 に、次の２４時間にわたり厳密に追跡した。次いで、各動物を手術室に戻し一般 的な麻酔の下で以前の切除部を再び開いた。バンドツールの過剰投与によって動 物を殺した。心臓および近位４ｃＩＴｌの上行大動脈を冠状動脈の基部を含むよ う確実に切除した。

全群を同じ手順にかけて、心筋の領域を梗塞の危険にて確認すると共に、この領 域を実際に梗塞した。

この技術は２，３．５−トリフェニルテトラゾリウムクロライド（ＴＴＩを含む ＬＡＤの潅流を伴ない、完全な心筋を赤色に染色すると共に、梗塞された心筋を 染色することなく残す。危険な心筋領域の範囲は、残余の冠状血管系に大動脈根 を介しエバンス・ブルー染料を潅流させて決定した。危険領域は、エバンス・ブ ルー染色の欠如により規定される。表面活性共重合体とマニトールとの組合せは 心筋組織を保護する際に相乗作用を示す。

虚血期間後に損傷した組織の量は、表面活性共重合体もしくはマニトールの単独 におけるよりも顕著であった。

さらに、この組成物は虚血組織中への（特に組織が危険に暴されるがまだ修復し うる虚血領域に対する）好中球の移動を阻止した。少なくとも部分的に、好中球 移動阻止の結果として、組織に対する損傷が減少した。

実施例Ｖ ガラスピーズ（直径５００〜７５０μｍ）をツベルクリン注射器に充填し、カル シウム再添加されたクエン酸処理のヒト血漿を凝固させることによりフィブリノ ーゲンで被覆し、さらに３７℃にて６０分間にわたり架橋させた。ヘパリン処理 されたヒト血液を０．１％の表面活性共重合体を含むまたは含まない標準塩水で に３の割合で希釈し、次いで貯槽に添加し、これを水柱５■の圧力にて重力によ りカラム中に通過させた。このカラムを流過する血液の容積を２０分間にわたり 測定した。

この実施例で用いた表面活性共重合体は次式：％式％） 〔式中、疎水性部分（ＣｓＨ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は約８４００である〕を有する。

この実施例の結果を第１図に要約する。第１図から見られるように、約０．２〜 ０．３ｍｌの血液しかインビトロの血餅中を２０分間で流過しなかった。しかし ながら、表面活性共重合体を血液に添加した場合、血餅に対する血液の流動は約 ４　ｍｌまで増加した。

実施例■ 表面活性共重合体は細胞保護作用を有する。これを以下の実施例で示す。分離し たラットの心臓に、クレブス−ヘンセライト緩衝液中に１２％のへマドクリット 値に一〇懸濁させた充填ヒト赤血球を潅流させた。

この実施例に用いた表面活性共重合体は次式：％式％） 〔式中、疎水性部分（Ｃ，Ｈ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は約８４００である〕を有する。

安定化期間の後、経路を締付けて３０分間にわたり流動なしの虚血を生せしめた 。次いで、経路を再び開いて１０分間にわたり再潅流を生ぜしめ、次いで機能測 定を行なうと共に心臓を組織学的検査にかけた。

血液のみを潅流させた対照心臓は、心臓血液搏出量により測定して僅か５％の正 常機能を回復した。組織学的に、これらは心筋壊死を示す広範な収縮バンドを示 した。

さらに、広範な動脈内皮細胞の腐敗が生じた。表面活性共重合体を再潅流の間の 最後の１０分間の実験にわたり血液に添加した（ユ外は同様に処理した心臓は正 常機能の４０％を回復し、収縮バンド壊死および内皮細胞の保持の証拠を示さな かった。広範囲の実験条件の下で、表面活性共重合体は、対照心臓では耐えられ ない程度の虚血外傷の後に、再潅流に関する壊死から心筋細胞を保護することが できる。表面活性共重合体の保護作用は、実験の初期に共重合体を添加しかつ流 動なしの虚血でなく低流動の条件を用いた場合に最大となる。

実施例■ ２本の注射器法を用いて正常な血小板個数を有する健康な志願者から血液を採取 し、０．１１Ｍのクエン酸すトリウムで１：１０に希釈した。次いで、表面活性 共重合体または標準塩水を血液と緩和に混合した。表面活性共重合体を０．６〜 ２．Ｃ）ｎｇ／ｍｌの最終濃度で用いた。

血小板に富む血漿を２００ＸＧの１２分間にわたる遠心分離により分離した。血 小板の乏しい血漿を６００ＸＧの１２分間にわたる遠心分離により分離した。血 小板に富む血漿をポリプロピ１ノンチユーブ内に貯蔵し、所定の時間にわたり連 続撹拌した。

実施例Ｘ■■〜ＸＶＴで用いた表面活性共重合体は次式：％式％） 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は約８４００である〕ガラス管（ビトロ）での凝集試験は、光学凝集測定 器（ビオ−データ・モデル　ＰＡＰ−２Ａ型）を用い、これはホルンの濁度測定 法に基づいている。血小板に富む血漿（０，４５ｍ１）を３７℃まで加温しなが ら、小さい磁気撹拌棒により連続撹拌した。血小板の乏しい血漿（０，５０ｍ１ ）が血小板に富む血漿を消すために用いられた。凝集用試薬（０，０５ｍ１）を 添加した後、血小板は凝固して血小板に富む血漿の濁度を低下させた。懸濁物の 濁度を、そこを通過させた光線の透過率を記録して常に測定し、チャートレコー ダにおける電圧変化として記録した。凝集の割合は血小板の個数、温度、凝集用 試薬の濃度、カルシウムおよびフィブリノーゲンの濃度に依存する。凝集用試薬 は、特記しない限り次の標準的濃度で用いた：ＡＤＰ（ディト・クラスター試薬 ）２×］０−’Ｍ、コラーゲン（ディト・クラスター試薬）２００μｇ　／　ｍ ｌ　；およびリストセチン（バイオデータ・コーポレーション社）　　１　、　 ２　ｍｇ　／　ｍｌ　。

第２図は、作用物質としてＡＤＰを２　Ｘ　１０−’Ｍで用いた際に表面活性共 重合体が０．６ｍｇ／ｍ！および２．０ＩＩ１ｇ／ｍｌの両者にて血小板の機能 を保持しつる能力を示している。最大凝集％は分析直後から減少したが、表面活 性共重合体の血小板は相当量の活性を保持した。対照塩水は、２４時間および７ ２時間の分析にて全くまたは殆んど活性を示さなかった。

実施例■ 第３図は、作用物質としてコラーゲンを用いた場合の２４時間および７２時間に わたる表面活性共重合体の保持作用を示している。表面活性共重合体の存在下で 貯蔵した血小板は活性を減少したが、まだ相当な機能的活性を維持した。対照血 小板は、この長時間の貯蔵後に活性を示さなかった。

実施例Ｘ 表Ｂは、集める時点および２４時間の貯蔵時点における血小板の機能的能力を試 験した数種の実験の結果を示している。この試験に用いた作用物質は２　Ｘ　１ ０−’ＭのＡＤＰである。２４時間の貯蔵後に、０．６ｍｇ／ｍｌおよび２．０ ｍｇ／ｍｌの表面活性共重合体は常に対照塩水と対比して血小板の機能を向上さ せた。

血小板に富む血漿試料における血小板の計数を、エモリー大学病院の血液学実験 室で行なった。平均血小板容積（ＭＰＶ）および血小板ヒストグラムをも分析し た。

この実験は、試料分析にてクールター・スタッカー（クールター・エレクトロエ ックス社、ヒアリー、フロリダ州）を用いた。血小板個数およびＭＰＶは、表Ｃ に示したように、表面活性共重合体と共に培養された試料にて未変化のままであ った。対照試料は、相当な個数の血小板を２４時間にわたり喪失した。クールタ ー・スタッカーは、対照試料におけるＭＰＶの数値を決定することができなかっ た。しかしながら、血小板ヒストグラムは左側への所定のシフトを示し、ＭＰＶ の数値が低くなることを示している。表面活性共重合体試料に関する血小板ヒス トグラムは、この時間にわたり未変化であった。

２本の１５ｍ１のポリプロピレン遠沈管（ベクトン・ジキンソン、リンカーン・ パーク、ニューシャーシー州）に、健康なヒト志願者から抜取った約５ｍｌの全 血を充填した。１本のチューブには、次の一般式：％式％） （Ｃ２Ｈ４０）　　ｂ　　Ｈ 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈｂ　Ｏ）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の 全分子量は約８４００である〕を有する表面活性共重合体を添加した。血液中の 表面活性共重合体の最終濃度は約０．６７ｍｇ／ｎｎｌであった。これら遠沈管 を５分間にわたり数回ゆっくり転倒させて、両チューブにおける血液をチューブ の側面と接触させた。

次いで、これらチューブを直立させた。表面活性共重合体を含まないチューブに おける血液は、このチューブの側面を均一に被覆した。表面活性共重合体を有す るチューブは、このチューブの側面を被覆しなかった。

表面活性共重合体は含まないチューブにおける血液は、たとえばフィブリノーゲ ンのような疎水性蛋白がチューブの疎水性側面に付着するため、チューブの側面 を被覆すると思われる。しかしながら、表面活性共重合体を含む血液はチューブ の側面を被覆しない。これは、恐らく表面活性共重合体が血液中に存在する疎水 性蛋白質とチューブの疎水性側面との間の疎水性相互作用を阻止するためである と思われる。

実施例Ｘ■ 表面活性共重合体は、病理学的疎水性表面を増大させる熱により損傷された組織 にて血流を促進するのに有効である。

この実施例に用いた酸化エチレン−酸化プロピレン表面活性共重合体は次の一般 式： ％式％） 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は約８４００である〕を有する。

この実施例において、体重３００ｇのラットの背中を剃刀で剃った。これらラッ トを麻酔にかけ、次いでプラスチック枠内に入れ、ここで剃った背中の３６ｃｄ の部分を露出させた。次いで、露出した組織を沸とう水で１０秒間にわたり熱処 理した。この処理は、背中全体に火傷を生せしめた。これら動物を奇麗なタオル で乾燥させ、個々の篭に入れた。火傷を与えてから３０分間以内に、対照ラット には１０ｍ１のＩｐ塩水もしくは１　ｍｌのＩＶ等張性塩水を与えた。表面活性 共重合体を与えたラットは１０ｍ１のＩｐ表面活性共重合体（等張塩水における ２００　ｍｇ　／　ｋｇ　）または１　ｍｌのＩＶ表面活性共重合体（等優性塩 水における５０ｍｇ／ｋｇ）を与えた。２４時間後、対照ラットは大きい水胞を 発生し、白色化した外観を示した。

共重合体で処理されたラットは水胞を示さず、対照ラットで示された大きい異常 性が顕著に少なくなった。この観察は、ＩＶおよびＩＰで処理されたラットの両 者で見られた。

火傷させてから２４時間後に、これらラットにつき生検を行なった。対照ラット は火傷領域に重度の壊死を示した。共重合体処理されたラットは僅か部分的な厚 さの損傷しか示さず、毛の小胞の基礎層に生存細胞を示した。

さらに、共重合体処理されたラットからの火傷組織には、顕著に大きい血流と少 ない液体損失とが見られた。

以下の理論に拘束されるものでないが、組織損傷を引起す顆粒球付着−内皮細胞 の相互作用により媒介される再潅流の外傷は、病理学的疎水性相互作用を阻止し て内皮細胞を保持すると共に血液のスラッジを防止しかつ組織中への液体の損失 を防止することによりかつ／または他ファクターにより阻止されたと思われる。

実施例ＸＩＶ この実施例に用いた酸化エチレン−酸化プロピレン表面活性共重合体は次の一般 式： ％式％） 〔式中、疎水性部分（Ｃ３Ｈ６０）の分子量は約１７５０でありかつ化合物の全 分子量は８４００である〕を有する。

本発明の表面活性共重合体は、正常血液の粘度に対し殆んど作用を示さない。し かしながら、本発明の表面活性共重合体は、たとえば手術のような外傷を受けた 患者からの血液に対し作用を示す。これを、次の実験によって示す。関心手術を 受けようとしている患者からの血液を採取し、かつ種々の剪断速度における血液 粘度を、表面活性共重合体を存在させまたは存在させずに測定した。

表面活性共重合体は、血液中に約０．６＋！１ｇ／ｍ＋の濃度で存在させた。

第４図は、表面活性共重合体を含む或いは含まない手術前の患者からの血液の粘 度を示している。表面活性共重合体は、この共重合体を含まない血液と比較して 、いかなる試験された剪断速度にても血液の粘度に対して殆んど作用を示さない 。第５図は、関心手術の６時間後における患者から採取した血液の粘度を示して 鷺る。図示したように、共重合体を含まないこれら患者からの血液は、低剪断速 度にて大きい粘度上昇を示した。共重合体を約０．６ｓ＋ｇ／ｍｌの濃度で血液 に添加した場合、低剪断速度における粘度は正常なレベルまで低下した。

手術前の患者と比較して手術後の患者における可溶性フィブリンのレベルには顕 著な増加が見られた。次の仮説に拘束されるものでないが、低剪断速度における 血液粘度の低下は、高濃度の可溶性フィブリンを有する血液にて病理学的疎水性 相互作用を減少させる共重合体の能力の結果であると思われる。これは微小血管 構造に対する血液の流れを一層効率的にする。

以上、本発明を好ましい実施例につき説明したが、本発明の思想および範囲を逸 脱することなく多くの改変をなしうろことを了解すべきである。

図面の簡単な説明 第１図は血餅中の血流に対する表面活性共重合体の作用を示す図、 第２図は作用物質としてＡＤＰを用いた場合に血小板機能を保持する表面活性共 重合体の能力を示す図、第３図は作用物質としてコラーゲンを用いた場合の２４ 時間および７２時間にわたる血小板に対する表面活性共重合体の保持作用を示す 図、 第４図は心臓手術前の患者における血液粘度に対する表面活性共重合体の作用を 示す図、 第５図は心臓手術の６時間後における患者の血液粘度に対する表面活性共重合体 の作用を示す図である。

時間（Ｍｉｎ） Ｆｉｇ、　ｉ 時間（ｈｒ） Ｆｉｇ、　２ 時間（ｈｒ） Ｆｉｇ、　３ 剪断（ｓｅｃ−１） 血液粘度の手術後の測定 剪断（ｓｅｃ−１） Ｆｉｇ　５ 国際調査報告 ＰＣｒ／ＵＳ８９１０５８５２ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　ｔｏ　ＰＣＴ／工ＳＡ／２１０．　Ｐａｒｔ　ＶＴ。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する有効量の表面 活性共重合体を動物もしくはヒトに投与することを特徴とする動物もしくはヒト における虚血から細胞および組織を保護する方法。
2. ２．次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する有効量の表面 活性共重合体を血小板の懸濁物と混合することを特徴とする血小板の懸濁物を保 存する方法。
3. ３．有効量の表面活性共重合体をカテーテル中に供給される液体に添加し、前記 表面活性共重合体は一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４０）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４ Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有することを特徴と するカテーテルにおける閉塞を防止する方法。
4. ４．血漿増量剤と有効量の表面活性共重合体とからなり、前記表面活性共重合体 が次の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４０）ｂ（Ｃ３Ｈ６０）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有することを特徴と する改良された血漿増量組成物。
5. ５．有効量の血漿増量剤と、 次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する表面活性共重 合体とを動物もしくはヒトに投与することを特徴とするヒトもしくは動物の血漿 を増量する方法。
6. ６．損傷組織を有する動物もしくはヒトに、次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４０）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４０）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する有効量の表面 活性共重合体を投与することを特徴とする動物もしくはヒトにおける再灌流の外 傷から損傷細胞および組織を保護する方法。
7. ７．火傷を有する動物もしくはヒトに、次の一般式：ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する有効量の表面 活性共重合体の溶液を投与することを特徴とする動物もしくはヒトにおける火傷 による組織損傷を減少させる方法。
8. ８．有効量の凝固防止剤と、 次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４０）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４０）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する表面活性共重 合体との混合物を含有する溶液からなることを特徴とする動物もしくはヒトにお ける組織損傷を減少させる組成物。
9. ９．有効量の凝固防止剤と、 次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６０Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好ましくは１７５０〜４０００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２ Ｈ４Ｏ）により示される親水性部分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整 数である〕 を有する有効量の表面活性共重合体とからなる組成物を動物もしくはヒトに注射 することを特徴とする動物もしくはヒトにおける組織損傷を減少させる方法。
10. １０．有効量の遊離基掃去剤と、 次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００、 好ましくは１７５０〜４０００の分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２ Ｈ４０）により示される親水性部分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整 数である〕 を有する有効量の表面活性共重合体とからなる組成物を動物もしくはヒトに注射 することを特徴とする動物もしくはヒトにおける組織損傷を減少させる方法。
11. １１．有効量の薬剤と、 次の一般式： ＨＯ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂ（Ｃ３Ｈ６Ｏ）ａ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｂＨ 〔式中、ａは（Ｃ３Ｈ６Ｏ）により示される疎水性部分が約９５０〜４０００の 分子量を有するような整数であり、ｂは（Ｃ２Ｈ４Ｏ）により示される親水性部 分が化合物の約５０〜９５％を占めるような整数である〕を有する有効量の表面 活性共重合体とを含有する溶液を動物もしくはヒトに投与することを特徴とする 動物もしくはヒトにおける損傷もしくは発病組織に薬剤を供給する方法。