JPH0352473B2 - - Google Patents
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- JPH0352473B2 JPH0352473B2 JP58021396A JP2139683A JPH0352473B2 JP H0352473 B2 JPH0352473 B2 JP H0352473B2 JP 58021396 A JP58021396 A JP 58021396A JP 2139683 A JP2139683 A JP 2139683A JP H0352473 B2 JPH0352473 B2 JP H0352473B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明は麦角アルカロイド類、更に詳しくは薬
理学的活性を有する新規麦角ペプチドアルカロイ
ド類〔〕に関する。 本発明は以下本発明の化合物として例示される
5′S−（2R−ブチル）ペプチドアルカロイド類お
よびその酸付加塩を提供することができる。 本発明の麦角5′S−（2R−ブチル）化合物は現
在までに全く未知の麦角ペプチドアルカロイドエ
ピマーであつて、麦角ペプチドアルカロイド類は
化学的合成法により製造するか、またはある場合
には天然産としてもしくはたとえば発酵法により
得ることができる。これらは置換されていてもよ
く、更にまた異性体型、たとえば8Rもしくは8S
異性体として存在することができる。 麦角ペプチドアルカロイド類の化学は、近年
B.BerdeおよびH.O.Shild編“Ersot alkaloids
and related compounds”（ベルリン在、
Springer Verlag（1978年）刊）第章29〜85頁
（J.RutschmanおよびP.Stadler著）に評論され
た。公知5′S−（２−ブチル）誘導体、たとえばβ
−エルゴクリプチンはそのsec−ブチル側鎖にお
いてＳ配置を有する〔上記B.BerdeおよびH.O.
Schildの刊行物37頁ならびにDictionary of
Organic Compounds第５版第３巻（ニユーヨー
ク在、Chapman and Hall（1982年）刊）2468頁
参照〕。Ｓ配置を有する２−ブチル炭素原子は、
第８コレクテイブインデツクスで用いるケミカル
アブストラクト命名法の下に、13′炭素原子とし
て知られている。 本発明は 〔式中、R1はメチル、エチルまたはイソプロ
ピルを表わす。〕 で示される化合物およびその酸付加塩類を提供す
ることができる。 本発明化合物〔〕は、たとえば式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物またはその酸付加塩もしくはこ
れらの前駆体と、式： で示される化合物またはその反応性誘導体もしく
はこれらの前駆体を縮合させる工程、および生成
した化合物〔〕またはその酸付加塩を回収する
工程を包含する方法により製造することができ
る。 本発明の縮合方法は、類似の麦角ペプチドアル
カロイド類の製造のための常套の方法で行なうこ
とができる。 アミノシクロール体の酸付加塩は、たとえばそ
の塩酸塩である。対応するリセルグ酸誘導体の反
応性酸誘導体は、たとえば酸クロリドまたは硫酸
もしくはトリフルオロ酢酸との混合無水物であ
る。またこの誘導体は、対応するリセルグ酸に(i)
ジメチルホルムアミドまたはアセトアミドおよび
(ii)塩化チオニル、ホスゲンまたはオキサリルクロ
リドを付加して製せられる付加生成物であつても
よい。反応は好ましくはトリエチルアミンまたは
ピリジンの存在に行なう。適当な溶媒はたとえば
クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルである。反応温度はた
とえば約−30〜＋20℃であつてよい。 前記のようにリセルグ酸誘導体またはアミノシ
クロールの前駆体として、たとえば常套の方法で
これらの化合物に変換することができ、縮合反応
に続いて生成物を本発明の化合物もしくはその酸
付加塩に変換することができる化合物を使用する
ことができる。このようにリセルグ酸誘導体およ
び／またはアミノシクロール体は、たとえば一時
的に保護された型のものであつてよい。 本発明化合物は常套の方法でその酸付加塩に変
換することができ、その逆の変換もできる。適当
な酸付加塩は塩酸塩またはメタンスルホン酸塩で
ある。 出発物質は公知であるか、または公知化合物か
ら常套の方法により製造することができる。たと
えば化合物〔〕に関して以下に述べるようにこ
の化合物は、たとえば後記実施例のように、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物からヒドラジド体およびベンジ
ルエステル体を経由て製造することができる。 化合物〔〕は、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物と、式： で示される化合物を反応させ、生成したトリペプ
チドベンジルエーテルを、たとえば実施例に記載
のように水素化することにより得ることができ
る。 化合物〔〕は、たとえば下記工程図で示すよ
うに、光学活性物質から製造することができる： アミノシクロール類は好ましくは前記のように
光学活性化合物から光学的純粋型として得られ
る。好ましいある種の出発物質がラセミ体であつ
て光学活性を有する出発物質と反応させるのがよ
いのであれば、常套の方法、たとえばクロマトグ
ラフイーによりジアステレオマーとして分離され
ることができる。たとえば化合物〔〕を含むイ
ソロイシンとグリシンから得られるジアステレオ
マーおよびエピマーの混合物から製せられるエピ
マーから化合物〔〕を分離することができる。 このように得られた本発明化合物およびその酸
付加塩は、これを公知方法に従つて単離した後、
たとえば高速液体クロマトグラフイー、その他の
クロマトグラフイーまたは結晶法により精製する
ことができる。 本発明化合物の純度は不純物としてのこれに対
応する5′S−（2S−ブチル）エピマー（たとえば
ジヒドロ−β−エルゴクリプチン）またはその酸
付加塩が５％を越えない量、２％を越えない量も
しくは１％を越えない量でしか存在しないことが
望ましい。 エピマーの存在は通常の分析法、たとえば高速
液体クロマトグラフイーまたは核ラセミ共鳴によ
り検出することができる。 R1がイソプロピルである本発明化合物（以下、
5′S−（2R−ブチル）で区別）またはその酸付加
塩類とジヒドローβ−エルゴクリプチン（以下、
5′S−（2S−ブチル）で区別）は、n.m.r.ピークシ
フトに従つて区別することができる。1H・NMR
スペクトル（360MHz；溶媒CDCl3；標準テトラ
メチルシラン）に従して試験した結果を次に示
す。
理学的活性を有する新規麦角ペプチドアルカロイ
ド類〔〕に関する。 本発明は以下本発明の化合物として例示される
5′S−（2R−ブチル）ペプチドアルカロイド類お
よびその酸付加塩を提供することができる。 本発明の麦角5′S−（2R−ブチル）化合物は現
在までに全く未知の麦角ペプチドアルカロイドエ
ピマーであつて、麦角ペプチドアルカロイド類は
化学的合成法により製造するか、またはある場合
には天然産としてもしくはたとえば発酵法により
得ることができる。これらは置換されていてもよ
く、更にまた異性体型、たとえば8Rもしくは8S
異性体として存在することができる。 麦角ペプチドアルカロイド類の化学は、近年
B.BerdeおよびH.O.Shild編“Ersot alkaloids
and related compounds”（ベルリン在、
Springer Verlag（1978年）刊）第章29〜85頁
（J.RutschmanおよびP.Stadler著）に評論され
た。公知5′S−（２−ブチル）誘導体、たとえばβ
−エルゴクリプチンはそのsec−ブチル側鎖にお
いてＳ配置を有する〔上記B.BerdeおよびH.O.
Schildの刊行物37頁ならびにDictionary of
Organic Compounds第５版第３巻（ニユーヨー
ク在、Chapman and Hall（1982年）刊）2468頁
参照〕。Ｓ配置を有する２−ブチル炭素原子は、
第８コレクテイブインデツクスで用いるケミカル
アブストラクト命名法の下に、13′炭素原子とし
て知られている。 本発明は 〔式中、R1はメチル、エチルまたはイソプロ
ピルを表わす。〕 で示される化合物およびその酸付加塩類を提供す
ることができる。 本発明化合物〔〕は、たとえば式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物またはその酸付加塩もしくはこ
れらの前駆体と、式： で示される化合物またはその反応性誘導体もしく
はこれらの前駆体を縮合させる工程、および生成
した化合物〔〕またはその酸付加塩を回収する
工程を包含する方法により製造することができ
る。 本発明の縮合方法は、類似の麦角ペプチドアル
カロイド類の製造のための常套の方法で行なうこ
とができる。 アミノシクロール体の酸付加塩は、たとえばそ
の塩酸塩である。対応するリセルグ酸誘導体の反
応性酸誘導体は、たとえば酸クロリドまたは硫酸
もしくはトリフルオロ酢酸との混合無水物であ
る。またこの誘導体は、対応するリセルグ酸に(i)
ジメチルホルムアミドまたはアセトアミドおよび
(ii)塩化チオニル、ホスゲンまたはオキサリルクロ
リドを付加して製せられる付加生成物であつても
よい。反応は好ましくはトリエチルアミンまたは
ピリジンの存在に行なう。適当な溶媒はたとえば
クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルである。反応温度はた
とえば約−30〜＋20℃であつてよい。 前記のようにリセルグ酸誘導体またはアミノシ
クロールの前駆体として、たとえば常套の方法で
これらの化合物に変換することができ、縮合反応
に続いて生成物を本発明の化合物もしくはその酸
付加塩に変換することができる化合物を使用する
ことができる。このようにリセルグ酸誘導体およ
び／またはアミノシクロール体は、たとえば一時
的に保護された型のものであつてよい。 本発明化合物は常套の方法でその酸付加塩に変
換することができ、その逆の変換もできる。適当
な酸付加塩は塩酸塩またはメタンスルホン酸塩で
ある。 出発物質は公知であるか、または公知化合物か
ら常套の方法により製造することができる。たと
えば化合物〔〕に関して以下に述べるようにこ
の化合物は、たとえば後記実施例のように、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物からヒドラジド体およびベンジ
ルエステル体を経由て製造することができる。 化合物〔〕は、式： 〔式中、R1は前記と同意義。〕 で示される化合物と、式： で示される化合物を反応させ、生成したトリペプ
チドベンジルエーテルを、たとえば実施例に記載
のように水素化することにより得ることができ
る。 化合物〔〕は、たとえば下記工程図で示すよ
うに、光学活性物質から製造することができる： アミノシクロール類は好ましくは前記のように
光学活性化合物から光学的純粋型として得られ
る。好ましいある種の出発物質がラセミ体であつ
て光学活性を有する出発物質と反応させるのがよ
いのであれば、常套の方法、たとえばクロマトグ
ラフイーによりジアステレオマーとして分離され
ることができる。たとえば化合物〔〕を含むイ
ソロイシンとグリシンから得られるジアステレオ
マーおよびエピマーの混合物から製せられるエピ
マーから化合物〔〕を分離することができる。 このように得られた本発明化合物およびその酸
付加塩は、これを公知方法に従つて単離した後、
たとえば高速液体クロマトグラフイー、その他の
クロマトグラフイーまたは結晶法により精製する
ことができる。 本発明化合物の純度は不純物としてのこれに対
応する5′S−（2S−ブチル）エピマー（たとえば
ジヒドロ−β−エルゴクリプチン）またはその酸
付加塩が５％を越えない量、２％を越えない量も
しくは１％を越えない量でしか存在しないことが
望ましい。 エピマーの存在は通常の分析法、たとえば高速
液体クロマトグラフイーまたは核ラセミ共鳴によ
り検出することができる。 R1がイソプロピルである本発明化合物（以下、
5′S−（2R−ブチル）で区別）またはその酸付加
塩類とジヒドローβ−エルゴクリプチン（以下、
5′S−（2S−ブチル）で区別）は、n.m.r.ピークシ
フトに従つて区別することができる。1H・NMR
スペクトル（360MHz；溶媒CDCl3；標準テトラ
メチルシラン）に従して試験した結果を次に示
す。
【表】
13C・NMRスペクトル（360MHz；30mg／1.5
ml；pD＝3.4）に従つて化合物を次のように区別
することができる。
ml；pD＝3.4）に従つて化合物を次のように区別
することができる。
【表】
このように本発明化合物において、5′S−（2S
−ブチル）エピマー１％またはそれ以上の存在を
検出することができる。 高速液体クロマトグラフイーのための適当な系
は、(a)水中１％トリエチルアミンと(b)アセトニト
リル中１％トリエチルアミンを混合した溶媒系を
包含する。この溶媒系に、最初15％(b)を含有せし
め、20分間に渡つて50％(b)に増量する。この系を
２ml／分で長さ25cm、直径4.6mmのカラムRF18
（Knauer）に通して流す。後記実施例１の5′S−
（2R−ブチル）化合物は19分、β−ジヒドロエル
ゴクリプチンは20分の保持時間を持つた。 他の適当な溶媒系は、水／アセトニトリル／テ
トラメチルアンモニウムクロリド／トリメチルア
ミン（755g：240g：4g：1g）；固相
LiChromosorb（Merck）R18（粒径10mm、カラム
直径16mm、長さ25cm）である。 出発物質、たとえば化合物〔〕以外の本発明
化合物のための出発物質の製造について特に記載
のない限り、これらの出発物質は、化合物〔〕
に関して記載する方法と同様の方法、または類似
の化合物に関する常套の方法で製造および精製す
ることができる。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に詳述する。実施例中、温度は未
補正であり、高度減圧は約0.01mmHgを指称する。
旋光度は別に記載のない限り、すべて20℃、ナト
リウムＤ線の値である。NMRシフト（δ値）は
すべてppmに照合した値である。ｍ＝多重線、ｓ
＝単一線、ｑ＝四重線、ｔ＝三重線。 実施例 １ （5R，8R，10R）−Ｎ−〔（2R，5S，11S，12S）
−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−3.6−ジオキソ−8H
−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕ピラジン−２−イル〕−６−メチルエルゴリ
ン−８−カルボン酸アミド（ケミカルアブストラ
クト第９コレクテイブインデツクス命名法に従つ
て命名される（5′α，10α）−９，10−ジヒドロ−
12′−ヒドロキシ−2′−（１−メチルエチル）−5′−
〔（Ｒ）−１−メチルプロピル〕エルゴタマン−3′，
6′，18−トリオンと同一） 無水９，10−ジヒドロリセルグ酸（5R，8R，
10R）5.36g（20mM）、無水ジメチルホルムアミド
40mlおよび無水アセトニトリル20mlの混合物に、
トリフルオロ酢酸1.8ml（22.5mM）を加える。−
10℃で2.8mlトリフルオロ酢酸無水物（20ml）と
ピリジン20mlを加える。混合物を更に−10℃で５
分間撹拌し、（2R，5S，11S，12S）−２−アミノ
−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−３，６−ジオキソ−
8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕ピラジン・一塩酸塩3.62g（10mM）を加え
る。この混合物を撹拌し、２時間で22℃に昇温す
るのを許容する。混合物を塩化メチレンと水の間
に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／エーテルか
ら結晶化する。 m.p190〜191℃；〔α〕20＝−43.5゜（ピリジン中、
ｃ＝0.5）。 NMR360MHz（CDCl3）、0.98ppm（6H，ｔ）、
1.08〜1.17（6H，ｑ）、1.3（1H，m.C−13−Ｈ）、 13C−NMR360MHz（30mg／1.5ml、pD＝3.4）、
16.4または28.6ppmにおける可視シグナル（いず
れもエピマーすなわちジヒドロ−β−エルゴクリ
プチンによる）は存在しない。このことは１％を
越えない量しかエピマーが存在しないことを示
す。 出発物質（2R，5S，11S，12S）−２−アミノ
−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−３，６−ジオキソー
8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕ピラジン・一塩酸塩を以下記載のように製
造する。 ａ （3S，8aS）−３−（2R−ブチル）−ヘキサヒ
ドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピペラジン−１，
４−ジオン（化合物〔〕） (i) （2S，3R）−Ｌ−アローイソロイシン・メチ
ルエステル （2S，3R）−Ｌ−アローイソロイシン（〔α〕
20 546＝＋45±2゜（6M・HCl中、ｃ＝５））30g
（229mM）をメタノール性6.8N塩酸300mlに溶解
し、室温で18時間撹拌する。混合物を濃縮し、残
留物を飽和炭酸カリウム溶液300mlおよびエーテ
ル600mlと共に振盪する。水層をエーテルで（600
ml×３回）抽出する。有機層を合して硫酸ナトリ
ウムで乾燥、過、濃縮し、高度減圧下に定常重
量に乾燥し、清澄な明黄色油状物として（2S，
3R）−Ｌ−アローイソロイシン・メチルエステル
を得る。上記水層を抽出することにより更にメチ
ルエステル体を得る。 〔α〕20＝45゜（CH2Cl2中、ｃ＝３）；NMR100M
Hz（CDCl3）。 0.81〜1.01ppm（6H，４ピーク、CH3−Ｃ−３、
CH3−CH2−Ｃ−３）、3.46（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，
Ｃ−２−Ｈ）、3.71（3H，ｓ，COOCH3）。 (ii) CBO−Ｌ−プロリンとの縮合 テトラヒドロフラン600ml中、2S−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−プロリン40.35g（161.5mM）に、固
体Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾリル26.15g
（161.5mM）を、撹拌しながら添加する。５分
後、CO2の放出が終る。明黄色の混合物を室温で
更に１時間撹拌する。この混合物に（2S，3R）−
Ｌ−アローイソロイシン・メチルエステル22.95g
（158.3mM）のテトラヒドロフラン155ml溶液に
滴加する。 混合物を室温で２時間撹拌し、エーテル１と
共に振盪、抽出する。有機層を２回水洗する。水
性洗液をエーテルで再抽出する。 有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥、過、
濃縮し、高度減圧下に30℃で乾燥し、清澄な明黄
色油状物として化合物〔〕を得る。 (iii) CBO基の脱離 あらかじめ水素化した10％パラジウム／活性炭
触媒12gとメタノール500mlの混合物に、化合物
〔〕64g（170mM）のエタノール800ml溶液を加
える。混合物を水素化（室温、757mmHg、反応時
間2.5時間）し、2.9lの水素を吸収させる。反応混
合物をハイフロのような過助剤に通して過
し、CH2Cl2／CH3OH（１：１）1lで洗い、乾燥
して濃縮後、黄色油状物として化合物〔〕を得
る。 (iv) 閉環してジケトピペラジン体（化合物〔〕）
の生成 化合物〔〕を高度減圧下、120℃で2.5時間加
熱する。生成した部分結晶混合物をエーテルと共
に撹拌する。 ヘキサンを加えて結晶成分8.66gと油状成分
27.4gを生成させる。油状成分を再じ閉環反応に
付する。 結晶成分（標記化合物）をエーテル／ヘキサン
から再結晶して無色針状晶を得る。 m.p.132〜135℃；〔α〕20＝−156゜（CH2Cl2中、
ｃ＝１）。 NMR360MHz（CDCl3）0.80ppm（3H，ｄ，Ｊ
＝6.5Hz，CH3−Ｃ−９）、0.98（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH3−CH2−Ｃ−９）、1.42（2H，ｍ）、1.92
（1H，ｍ）、2.45（2H，ｍ）、2.38（2H，ｍ）、3.52
ビス3.59（2H，ｍ）、4.08（2H，ｍ）。 ｂ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキソ−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボン酸エチルエステル（化合物
〔〕） (i) 窒素雰囲気下、（3S，8aS）−３−（2R−ブ
チル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピペラジン−１，４−ジオン21g（100mM）
を、無水ジオキサン200ml、Ｎ−エチル−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルアミン57.3ml（334mM）
およびＳ−（＋）−２−ベンジルオキシ−２−
クロロホルミル−３−メチル−酪酸エチルエ
ステル53.32g（178.6mM）と混合し、３時間
煮沸還流する。反応混合物を冷やし、エーテ
ル１と冷1N塩酸の間に分配する。有機層
を飽和炭酸水素カリウム溶液で２回洗い、水
層をエーテルで再抽出する。有機層を合して
硫酸ナトリウムで乾燥し、過、濃縮して黄
色油状の縮合生成物を得る。 (ii) この生成物をあらかじめ水素化した10％パ
ラジウム／活性炭触媒10gと無水エタノール
2.6の混合物で処理する。混合物を常圧で
18時間水素化し、ハイフロのような過助剤
に通して過し、蒸発させる。残渣を高度減
圧下に乾燥し、得られた黄色油状物をエーテ
ル／石油エーテルから再結晶して標記化合物
を得る。 m.P.95〜96℃；〔α〕20＝＋9゜（エタノール中、
ｃ＝１）。 ｃ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキソ−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボン酸 上記ｂ工程で得られたエステル体28.64gのメタ
ノール20ml懸濁液に、1N水酸化ナトリウム172ml
を加える。生成した無色溶液を室温で19時間撹拌
し、エーテル500mlで２回洗う。有機洗液を合し
て水で逆抽出する。すべての水層を０℃で2N塩
酸103.2mlにより酸性にし、溶液から抽状物とし
て標記化合物を分離す。これを超音波浴で処理し
た後、結晶を得、次いで50℃で24時間乾燥する。
標記化合物は無色結晶形である。 m.p.114〜115℃；第２の結晶形：m.p.172〜173
℃：〔α〕20＝−11.7゜（ピリジン中、ｃ＝1.5）。 ｄ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキン−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボン酸ヒドラジド ジメチルホルムアミド9.04mlの塩化メチレン
132ml溶液に、オキサリルクロリド8.37mlの塩化
メチレン33ml溶液を、−10℃で添加し、生成した
白色懸濁液を−10℃で更に15分間撹拌する。前記
ｃ工程で得られた固形酸23.36g（65.8mM）を加え
る（混合物の温度が−６℃に上昇する。）。生成し
た明黄色溶液を−60℃で更に30分間撹拌する。ナ
トリウムアジド42.9gの水204ml溶液を４分間に渡
つて添加する。混合物は＋５℃に昇温し、赤色と
なる。混合物を−10℃で更に15分間撹拌し、塩化
メチレン900mlで抽出する。有機層を氷冷した飽
和炭酸水素カリウム溶液420mlと共に振盪する。
水層を塩化メチレン800mlで２回逆抽出する。有
機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥、過、濃縮
し、高度減圧下に乾固する。残渣をエーテル／塩
化メチレンから再結晶して無色結晶を得る。 m.p.175℃より大（分解）。 ｅ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキソ−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボミン酸ベンジルエステル 前記ｄ工程で得られた酸ヒドラジド体16.54g
（43.6mM）のクロロホルム110ml溶液に、無水ベ
ンジルアルコール13.52ml（130.8mM）を加え、
35分間煮沸還流する。得られた清澄な黄色溶液中
の容易に蒸発する部分を留去し、高度減圧下に
120℃で過剰のベンジルアルコールを取り除く。
生成した結晶性黄色残渣をエーテル中で撹拌し、
塩化メチレン／エーテルから結晶化することによ
り精製する。 m.p.197〜199℃；〔α〕20＝＋40゜（メタノール中、
ｃ＝0.6）。 ｆ （2R，5S，11S，12S）−２−アミノ−５−
（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−３，６−ジオキソ−
8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕ピラジン・一塩酸塩（化合物〔〕） 前記工程ｅで得られたカルバミン酸誘導体16g
（34.8mM）、10％パラジウム／活性炭触媒8g、メ
タノール1.12および塩酸112mMを混合し、常
圧下に19℃で水素化する。混合物を過して液
から結晶化が始まるまで30℃で濃縮し、エーテル
500mlと混合して撹拌する。結晶を取してエー
テルで洗い、高度減圧下に恒量になるまで乾燥す
る。m.p.145℃より大（分解）、〔α〕20＝＋55゜（ジ
メチルホルムアミド中、ｃ＝0.15）。 本発明化合物およびその薬理学的に許容される
酸付加塩類（以下、本発明の薬理学的化合物と呼
称する。）は、新規であつて薬理学的活性を現わ
し、それ故薬剤としてて有用である。 特に本発明の薬理学的化合物は標準的動物試験
で示されるようにプロラクチン分泌抑制活性を現
わす。たとえばE.Fluckigerらの方法〔Experi−
enta第34巻1330〜1332（1978年）参照〕に従つて
行なつた試験において、本発明の薬理学的化合物
を約0.1〜10mg／Kg（動物体重）の投与量でラツ
トに皮下投与することによりラツトの着床
（implantation）を抑制する。 この試験において、実施例１の題名の化合物は
ED50値約1.84mg／Kg（皮下投与）を有する。それ
故この試験において該化合物の活性は、コデルゴ
リンより高く、約５倍の活性を有する。 それ故、本発明の薬理学的化合物はプロラクチ
ン分泌抑制剤としての用途、たとえば乳汁分泌、
乳汁分泌過多、過プロラクチン性（hyperpro−
lactinaemic）性機能不全、先端巨大症またはプ
ロラクチン性腫瘍（prolactinoma）の処置のた
めに有用である。 また本発明の薬理学的化合物は、標準的動物試
験で示されるようにセロトニン作動様（seroto−
ninergic）活性を現わす。たとえばJ.M.Vigouret
ら；Pharmacology第16巻（Suppl.1）156〜173
頁（1978年）に記載の本質に従つて行なつた睡
眠／覚醒サイクル試験において、化合物を腹腔内
に約0.3〜10mg／Kg、または経口的に約１〜10
mg／Kg（動物体重）の量で投与することにより、
逆説睡眠相の減少および覚醒相の延長を誘発す
る。 セロトニン作動様活性は、前記J.M.Vigouret
らの論文に従つて本発明化合物を約0.01〜１mg／
Kg（静脈内）投与量で移植した（implanted）ネ
コに投与した場合のPGO−ポテンシヤル・モデ
ルにおけるレセルピン症候群（reserpine
syndrone）を抑制することで確認される。 この試験において実施例１の化合物は、0.11
mg／Kg（静脈内投与）のID50値を有し、それ故こ
の試験におけるコデルゴクリンより高く、３倍の
活性を有することが示された。 更にこの化合物を約0.01〜３mg／Kgで腹腔内投
与したラツトの脳における炭素14−２−デオキシ
グルコース・オートラジオグラフイーで示される
ように、化合物は、感覚および運動皮質（たとえ
ば海馬および手網核）における局所的脳グルコー
ス利用性を増大せしめる〔試験法に関して、たと
えばL.Solokoff：Journal of Cerebral Blood
Flow and Metabolism，1981(1)７〜36頁；H.E.
Savakiら：Brain Re−search（1982年）第233巻
347〜358頁；およびJ.McCullochら：Journal of
Cerebral Blood Flow and Metabolism（1981
年）第１巻133〜136頁参照〕。 それ故本発明の薬理学的化合物は、更に付加的
に脳不全、たとえば老人性痴ほう、特にその早期
型の処置および覚醒（vigilance）の増強におけ
る用途に有用である。 更に本発明の薬理学的化合物は標準試験で示さ
れるように交感神経遮断性のα−遮断活性を現わ
す。たとえば注入（infusion）したネコにおい
て、約0.01〜１mg／Kg（s.c.）の投与量で投与す
るときにその活性を現わすことができる。抗高血
圧効果は、麻酔処置した普通緊張型のイヌに、
D.Chu.A.HofmannおよびE.Sturmerの方法
〔Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.
（1975年）Suppl.第287巻R18参照〕に従つて約
0.001mg／10mg／Kg（動物体重）を静脈内投与す
ること、および自発高血圧症のラツトに0.01mg
（皮下投与）〜10mg／Kg（i.c.）を投与することに
おいて示される。 一般に実施例１の化合物は、この試験における
コデルゴクリンより高く平均１〜３倍有効であ
る。それ故この化合物は更に抗高血圧剤として、
特に老年医学のために有用である。 本発明の薬理学的化合物は標準試験で示される
ように脳血管流を増大させる。たとえばN.Wiern
−sperger、P.Gygax、O.HunzikerおよびA.
Schweizerの方法（J.Pharmacol.（Paris）1979年
第10巻4bis489〜501頁（495頁において）参照）、
およびP.GygaxおよびN.Wiernspergerの方法
（Proc.Int.Cere−brovascular diseases，SIR
（1980年）234〜254頁参照）により、本発明化合
物を約0.2〜0.4μg／分の投与量で切除ラツト頭部
頚動脈に投与した試験において、本発明化合物は
虚血後脳波（脳電図）回復（post−ischemic
EEG recovery）を増大させる。 それ故本発明の薬理学的化合物は脳虚血発作
（Stroke）の処置において有用である。 以上に述べた通り本発明化合物およびその薬理
学的に許容される酸付加塩類は、医薬、プロラク
チン分泌抑制剤、および覚醒増強、または老人性
痴ほう、高血圧症または脳虚血発作（Stroke）
の処置のための薬剤としての用途が指摘される。
抗老人性痴ほう剤または抗高血圧剤としての用途
の指摘は好ましい指摘である。実施例１の表題の
化合物は好ましい化合物である。 これらすべての用途のための投与量は、もちろ
ん使用する化合物、投与方法、必要な処置などに
依存する。しかし一般に１日当り約0.001〜10
mg／Kg（動物体重）の投与量を１日に２〜４回に
分けて投与するか、もしくは放出持続型として投
与するとき、満足な結果が得られる。より大なる
動物のため１日当り合計投与量は約0.3〜30mgで
あつて、たとえば経口投与のために適当な投与剤
形は、活性化合物約0.0〜15mgを薬理学的に許容
される固体または液体の担体もしくは希釈剤に混
和して含有させて製剤する。 実施例１の表題の化合物のため、好ましい１日
当り経口投与量は２〜４mgである。 本発明の薬理学的化合物の正確な投与量は、標
準化合物たとえばコデルゴクリン（老人性痴ほう
および高血圧症に対して使用するエルゴロイドメ
シレート類と同一）に関連する前記試験における
活性を包含する多くの因子に依存する。前記試験
結果で示されるように、実施例１表題の化合物は
コデルゴクリンより活性が大であつて、それ故実
施例１の化合物はコデルゴクリンと同一かまたは
それより低い投与量で投与することができる。 一般に本発明の単位投与形薬理学的組成物は、
これに本発明化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩少なくとも0.01〜0.1mg、および本
発明化合物またはその薬理学的に許容される酸付
加塩少なくともたとえば0.1〜90重量％（たとえ
ば１〜10重量％）を含有せしめる。 特に適当な単位投与剤型、たとえば経口もしく
は直腸投与剤型は、これに本発明化合物またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩約0.1〜15mg、
特に0.1〜９mgを含有せしめる。単位投与剤型は
たとえば錠剤、カプセル剤、糖衣剤または座薬型
であつてよい。 経口投与用液体溶液たとえばドロツプ溶液
（drop solution）は、これに少なくとも0.1mg／
ml、たとえば0.5〜２mg／mlを含有せしめること
ができる。 特に適当な単位投与剤型、たとえば非経口投与
剤型たとえば滅菌懸濁注射液は、これに本発明化
合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩約
0.01〜３mg、特に0.03〜１mgを含有せしめる。 本発明化合物は、もし必要ならばその薬理学的
に許容される酸付加塩として投与することができ
る。かかる塩類は本発明化合物の遊離塩基型と同
一程度の活性を現わす。本発明化合物を遊離塩基
型で投与するのが好ましい。 上記のように本発明は、本発明化合物またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩を薬理学的担体
もしくは希釈剤と組合わせて含有せしめた薬理学
的組成物を提供することができる。かかる薬剤は
常套の方法、たとえば他の麦角ペプチドアルカロ
イド類たとえばコデルゴクリンのために知られた
方法で製剤することができる。 本発明化合物およびその薬理学的に許容される
酸付加塩を薬理学的に許容される担体および希釈
剤および必要に応じて他の賦形剤と混合して経
口、直腸または非経口投与用薬理学的組成物を製
剤することができる。経口投与用として、錠剤、
顆粒剤、分散し得る粉剤、糖衣剤、カプセル剤、
シロツプ剤、懸濁剤、溶液およびエリキシル剤に
製剤することができる。直腸投与用座薬および非
経口投与用溶液もしくは懸濁液を製剤することも
できる。経口用薬理学的組成物は口に受入れやす
く口に合う組成物を得るためにこれに１種ないし
それ以上の賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤を含有せしめることができる。 たとえば錠剤には、本発明化合物またはその薬
理学的に許容される酸付加塩に、希釈剤（たとえ
ば炭酸カルシウムまたはラクトース）、分散剤
（たとえば殿粉、アルギン酸）、結合剤（たとえば
殿粉、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）、
滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルク）を混合して含有せしめ
ることができる。錠剤の崩壊を遅延させ、また胃
腸管内における吸収をおくらせて活性を長引かせ
るため錠剤を常套の方法でコーテイング処理する
ことができる。 カプセル剤は、本発明の麦角5S−（2R−ブチ
ル）ペプチドアルカロイドまたはその薬理学的に
許容される酸付加塩を、固体希釈剤（たとえばラ
クトースまたは殿粉）および滑沢剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム）と混合して含有せしめ
ることができる。 懸濁液、シロツプ剤およびエリキシル剤は、本
発明の麦角5′S−（2R−ブチル）ペプチドアルカ
ロイドを、この組成物のための懸濁剤のような賦
形剤（たとえばメチルセルロース、トラガカント
およびアルギン酸ナトリウム）、張力活性
（tensioactive）剤（たとえばレシチン、ポリオ
キシエチレンステアレートまたはポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート）および保存剤
（たとえばパラヒドロキシ安息香酸エチル）と混
合して含有せしめることができる。 注射剤組成物、座薬および他の薬理学的組成物
は前記と同様に通常の方法で製剤することができ
る。 製剤の容易さと許容性の観点から、固体投与剤
形、たとえば錠剤またはカプセル剤が好ましい。 常套の方法で製剤することができる薬理学的組
成物の例を以下に列挙する。 錠剤 成分 重量 本発明化合物（たとえば 実施例１の化合物） 0.1mg 酒石酸 0.1mg ラクトース 85.9mg コーンスターチ 10mg ゼラチン 0.3mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg タルク ２mg カプセル剤 本発明化合物（たとえば実施例１の化合物） 0.1mg 希釈剤および滑沢剤（ラクトース、殿粉、ス
テアリン酸マグネシウム） 299.9mg
−ブチル）エピマー１％またはそれ以上の存在を
検出することができる。 高速液体クロマトグラフイーのための適当な系
は、(a)水中１％トリエチルアミンと(b)アセトニト
リル中１％トリエチルアミンを混合した溶媒系を
包含する。この溶媒系に、最初15％(b)を含有せし
め、20分間に渡つて50％(b)に増量する。この系を
２ml／分で長さ25cm、直径4.6mmのカラムRF18
（Knauer）に通して流す。後記実施例１の5′S−
（2R−ブチル）化合物は19分、β−ジヒドロエル
ゴクリプチンは20分の保持時間を持つた。 他の適当な溶媒系は、水／アセトニトリル／テ
トラメチルアンモニウムクロリド／トリメチルア
ミン（755g：240g：4g：1g）；固相
LiChromosorb（Merck）R18（粒径10mm、カラム
直径16mm、長さ25cm）である。 出発物質、たとえば化合物〔〕以外の本発明
化合物のための出発物質の製造について特に記載
のない限り、これらの出発物質は、化合物〔〕
に関して記載する方法と同様の方法、または類似
の化合物に関する常套の方法で製造および精製す
ることができる。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に詳述する。実施例中、温度は未
補正であり、高度減圧は約0.01mmHgを指称する。
旋光度は別に記載のない限り、すべて20℃、ナト
リウムＤ線の値である。NMRシフト（δ値）は
すべてppmに照合した値である。ｍ＝多重線、ｓ
＝単一線、ｑ＝四重線、ｔ＝三重線。 実施例 １ （5R，8R，10R）−Ｎ−〔（2R，5S，11S，12S）
−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−3.6−ジオキソ−8H
−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−
ｃ〕ピラジン−２−イル〕−６−メチルエルゴリ
ン−８−カルボン酸アミド（ケミカルアブストラ
クト第９コレクテイブインデツクス命名法に従つ
て命名される（5′α，10α）−９，10−ジヒドロ−
12′−ヒドロキシ−2′−（１−メチルエチル）−5′−
〔（Ｒ）−１−メチルプロピル〕エルゴタマン−3′，
6′，18−トリオンと同一） 無水９，10−ジヒドロリセルグ酸（5R，8R，
10R）5.36g（20mM）、無水ジメチルホルムアミド
40mlおよび無水アセトニトリル20mlの混合物に、
トリフルオロ酢酸1.8ml（22.5mM）を加える。−
10℃で2.8mlトリフルオロ酢酸無水物（20ml）と
ピリジン20mlを加える。混合物を更に−10℃で５
分間撹拌し、（2R，5S，11S，12S）−２−アミノ
−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−３，６−ジオキソ−
8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕ピラジン・一塩酸塩3.62g（10mM）を加え
る。この混合物を撹拌し、２時間で22℃に昇温す
るのを許容する。混合物を塩化メチレンと水の間
に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル／エーテルか
ら結晶化する。 m.p190〜191℃；〔α〕20＝−43.5゜（ピリジン中、
ｃ＝0.5）。 NMR360MHz（CDCl3）、0.98ppm（6H，ｔ）、
1.08〜1.17（6H，ｑ）、1.3（1H，m.C−13−Ｈ）、 13C−NMR360MHz（30mg／1.5ml、pD＝3.4）、
16.4または28.6ppmにおける可視シグナル（いず
れもエピマーすなわちジヒドロ−β−エルゴクリ
プチンによる）は存在しない。このことは１％を
越えない量しかエピマーが存在しないことを示
す。 出発物質（2R，5S，11S，12S）−２−アミノ
−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒド
ロキシ−２−イソプロピル−３，６−ジオキソー
8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕ピラジン・一塩酸塩を以下記載のように製
造する。 ａ （3S，8aS）−３−（2R−ブチル）−ヘキサヒ
ドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピペラジン−１，
４−ジオン（化合物〔〕） (i) （2S，3R）−Ｌ−アローイソロイシン・メチ
ルエステル （2S，3R）−Ｌ−アローイソロイシン（〔α〕
20 546＝＋45±2゜（6M・HCl中、ｃ＝５））30g
（229mM）をメタノール性6.8N塩酸300mlに溶解
し、室温で18時間撹拌する。混合物を濃縮し、残
留物を飽和炭酸カリウム溶液300mlおよびエーテ
ル600mlと共に振盪する。水層をエーテルで（600
ml×３回）抽出する。有機層を合して硫酸ナトリ
ウムで乾燥、過、濃縮し、高度減圧下に定常重
量に乾燥し、清澄な明黄色油状物として（2S，
3R）−Ｌ−アローイソロイシン・メチルエステル
を得る。上記水層を抽出することにより更にメチ
ルエステル体を得る。 〔α〕20＝45゜（CH2Cl2中、ｃ＝３）；NMR100M
Hz（CDCl3）。 0.81〜1.01ppm（6H，４ピーク、CH3−Ｃ−３、
CH3−CH2−Ｃ−３）、3.46（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，
Ｃ−２−Ｈ）、3.71（3H，ｓ，COOCH3）。 (ii) CBO−Ｌ−プロリンとの縮合 テトラヒドロフラン600ml中、2S−カルボベン
ゾキシ−Ｌ−プロリン40.35g（161.5mM）に、固
体Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾリル26.15g
（161.5mM）を、撹拌しながら添加する。５分
後、CO2の放出が終る。明黄色の混合物を室温で
更に１時間撹拌する。この混合物に（2S，3R）−
Ｌ−アローイソロイシン・メチルエステル22.95g
（158.3mM）のテトラヒドロフラン155ml溶液に
滴加する。 混合物を室温で２時間撹拌し、エーテル１と
共に振盪、抽出する。有機層を２回水洗する。水
性洗液をエーテルで再抽出する。 有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥、過、
濃縮し、高度減圧下に30℃で乾燥し、清澄な明黄
色油状物として化合物〔〕を得る。 (iii) CBO基の脱離 あらかじめ水素化した10％パラジウム／活性炭
触媒12gとメタノール500mlの混合物に、化合物
〔〕64g（170mM）のエタノール800ml溶液を加
える。混合物を水素化（室温、757mmHg、反応時
間2.5時間）し、2.9lの水素を吸収させる。反応混
合物をハイフロのような過助剤に通して過
し、CH2Cl2／CH3OH（１：１）1lで洗い、乾燥
して濃縮後、黄色油状物として化合物〔〕を得
る。 (iv) 閉環してジケトピペラジン体（化合物〔〕）
の生成 化合物〔〕を高度減圧下、120℃で2.5時間加
熱する。生成した部分結晶混合物をエーテルと共
に撹拌する。 ヘキサンを加えて結晶成分8.66gと油状成分
27.4gを生成させる。油状成分を再じ閉環反応に
付する。 結晶成分（標記化合物）をエーテル／ヘキサン
から再結晶して無色針状晶を得る。 m.p.132〜135℃；〔α〕20＝−156゜（CH2Cl2中、
ｃ＝１）。 NMR360MHz（CDCl3）0.80ppm（3H，ｄ，Ｊ
＝6.5Hz，CH3−Ｃ−９）、0.98（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz，CH3−CH2−Ｃ−９）、1.42（2H，ｍ）、1.92
（1H，ｍ）、2.45（2H，ｍ）、2.38（2H，ｍ）、3.52
ビス3.59（2H，ｍ）、4.08（2H，ｍ）。 ｂ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキソ−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボン酸エチルエステル（化合物
〔〕） (i) 窒素雰囲気下、（3S，8aS）−３−（2R−ブ
チル）−ヘキサヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕
ピペラジン−１，４−ジオン21g（100mM）
を、無水ジオキサン200ml、Ｎ−エチル−Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルアミン57.3ml（334mM）
およびＳ−（＋）−２−ベンジルオキシ−２−
クロロホルミル−３−メチル−酪酸エチルエ
ステル53.32g（178.6mM）と混合し、３時間
煮沸還流する。反応混合物を冷やし、エーテ
ル１と冷1N塩酸の間に分配する。有機層
を飽和炭酸水素カリウム溶液で２回洗い、水
層をエーテルで再抽出する。有機層を合して
硫酸ナトリウムで乾燥し、過、濃縮して黄
色油状の縮合生成物を得る。 (ii) この生成物をあらかじめ水素化した10％パ
ラジウム／活性炭触媒10gと無水エタノール
2.6の混合物で処理する。混合物を常圧で
18時間水素化し、ハイフロのような過助剤
に通して過し、蒸発させる。残渣を高度減
圧下に乾燥し、得られた黄色油状物をエーテ
ル／石油エーテルから再結晶して標記化合物
を得る。 m.P.95〜96℃；〔α〕20＝＋9゜（エタノール中、
ｃ＝１）。 ｃ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキソ−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボン酸 上記ｂ工程で得られたエステル体28.64gのメタ
ノール20ml懸濁液に、1N水酸化ナトリウム172ml
を加える。生成した無色溶液を室温で19時間撹拌
し、エーテル500mlで２回洗う。有機洗液を合し
て水で逆抽出する。すべての水層を０℃で2N塩
酸103.2mlにより酸性にし、溶液から抽状物とし
て標記化合物を分離す。これを超音波浴で処理し
た後、結晶を得、次いで50℃で24時間乾燥する。
標記化合物は無色結晶形である。 m.p.114〜115℃；第２の結晶形：m.p.172〜173
℃：〔α〕20＝−11.7゜（ピリジン中、ｃ＝1.5）。 ｄ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキン−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボン酸ヒドラジド ジメチルホルムアミド9.04mlの塩化メチレン
132ml溶液に、オキサリルクロリド8.37mlの塩化
メチレン33ml溶液を、−10℃で添加し、生成した
白色懸濁液を−10℃で更に15分間撹拌する。前記
ｃ工程で得られた固形酸23.36g（65.8mM）を加え
る（混合物の温度が−６℃に上昇する。）。生成し
た明黄色溶液を−60℃で更に30分間撹拌する。ナ
トリウムアジド42.9gの水204ml溶液を４分間に渡
つて添加する。混合物は＋５℃に昇温し、赤色と
なる。混合物を−10℃で更に15分間撹拌し、塩化
メチレン900mlで抽出する。有機層を氷冷した飽
和炭酸水素カリウム溶液420mlと共に振盪する。
水層を塩化メチレン800mlで２回逆抽出する。有
機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥、過、濃縮
し、高度減圧下に乾固する。残渣をエーテル／塩
化メチレンから再結晶して無色結晶を得る。 m.p.175℃より大（分解）。 ｅ （2R，5S，11S，12S）−５−（2R−ブチル）
−オクタヒドロ−12−ヒドロキシ−２−イソプ
ロピル−３，６−ジオキソ−8H−オキサゾロ
〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，１−ｃ〕ピラジン
−２−カルボミン酸ベンジルエステル 前記ｄ工程で得られた酸ヒドラジド体16.54g
（43.6mM）のクロロホルム110ml溶液に、無水ベ
ンジルアルコール13.52ml（130.8mM）を加え、
35分間煮沸還流する。得られた清澄な黄色溶液中
の容易に蒸発する部分を留去し、高度減圧下に
120℃で過剰のベンジルアルコールを取り除く。
生成した結晶性黄色残渣をエーテル中で撹拌し、
塩化メチレン／エーテルから結晶化することによ
り精製する。 m.p.197〜199℃；〔α〕20＝＋40゜（メタノール中、
ｃ＝0.6）。 ｆ （2R，5S，11S，12S）−２−アミノ−５−
（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−ヒドロキ
シ−２−イソプロピル−３，６−ジオキソ−
8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕ピラジン・一塩酸塩（化合物〔〕） 前記工程ｅで得られたカルバミン酸誘導体16g
（34.8mM）、10％パラジウム／活性炭触媒8g、メ
タノール1.12および塩酸112mMを混合し、常
圧下に19℃で水素化する。混合物を過して液
から結晶化が始まるまで30℃で濃縮し、エーテル
500mlと混合して撹拌する。結晶を取してエー
テルで洗い、高度減圧下に恒量になるまで乾燥す
る。m.p.145℃より大（分解）、〔α〕20＝＋55゜（ジ
メチルホルムアミド中、ｃ＝0.15）。 本発明化合物およびその薬理学的に許容される
酸付加塩類（以下、本発明の薬理学的化合物と呼
称する。）は、新規であつて薬理学的活性を現わ
し、それ故薬剤としてて有用である。 特に本発明の薬理学的化合物は標準的動物試験
で示されるようにプロラクチン分泌抑制活性を現
わす。たとえばE.Fluckigerらの方法〔Experi−
enta第34巻1330〜1332（1978年）参照〕に従つて
行なつた試験において、本発明の薬理学的化合物
を約0.1〜10mg／Kg（動物体重）の投与量でラツ
トに皮下投与することによりラツトの着床
（implantation）を抑制する。 この試験において、実施例１の題名の化合物は
ED50値約1.84mg／Kg（皮下投与）を有する。それ
故この試験において該化合物の活性は、コデルゴ
リンより高く、約５倍の活性を有する。 それ故、本発明の薬理学的化合物はプロラクチ
ン分泌抑制剤としての用途、たとえば乳汁分泌、
乳汁分泌過多、過プロラクチン性（hyperpro−
lactinaemic）性機能不全、先端巨大症またはプ
ロラクチン性腫瘍（prolactinoma）の処置のた
めに有用である。 また本発明の薬理学的化合物は、標準的動物試
験で示されるようにセロトニン作動様（seroto−
ninergic）活性を現わす。たとえばJ.M.Vigouret
ら；Pharmacology第16巻（Suppl.1）156〜173
頁（1978年）に記載の本質に従つて行なつた睡
眠／覚醒サイクル試験において、化合物を腹腔内
に約0.3〜10mg／Kg、または経口的に約１〜10
mg／Kg（動物体重）の量で投与することにより、
逆説睡眠相の減少および覚醒相の延長を誘発す
る。 セロトニン作動様活性は、前記J.M.Vigouret
らの論文に従つて本発明化合物を約0.01〜１mg／
Kg（静脈内）投与量で移植した（implanted）ネ
コに投与した場合のPGO−ポテンシヤル・モデ
ルにおけるレセルピン症候群（reserpine
syndrone）を抑制することで確認される。 この試験において実施例１の化合物は、0.11
mg／Kg（静脈内投与）のID50値を有し、それ故こ
の試験におけるコデルゴクリンより高く、３倍の
活性を有することが示された。 更にこの化合物を約0.01〜３mg／Kgで腹腔内投
与したラツトの脳における炭素14−２−デオキシ
グルコース・オートラジオグラフイーで示される
ように、化合物は、感覚および運動皮質（たとえ
ば海馬および手網核）における局所的脳グルコー
ス利用性を増大せしめる〔試験法に関して、たと
えばL.Solokoff：Journal of Cerebral Blood
Flow and Metabolism，1981(1)７〜36頁；H.E.
Savakiら：Brain Re−search（1982年）第233巻
347〜358頁；およびJ.McCullochら：Journal of
Cerebral Blood Flow and Metabolism（1981
年）第１巻133〜136頁参照〕。 それ故本発明の薬理学的化合物は、更に付加的
に脳不全、たとえば老人性痴ほう、特にその早期
型の処置および覚醒（vigilance）の増強におけ
る用途に有用である。 更に本発明の薬理学的化合物は標準試験で示さ
れるように交感神経遮断性のα−遮断活性を現わ
す。たとえば注入（infusion）したネコにおい
て、約0.01〜１mg／Kg（s.c.）の投与量で投与す
るときにその活性を現わすことができる。抗高血
圧効果は、麻酔処置した普通緊張型のイヌに、
D.Chu.A.HofmannおよびE.Sturmerの方法
〔Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.
（1975年）Suppl.第287巻R18参照〕に従つて約
0.001mg／10mg／Kg（動物体重）を静脈内投与す
ること、および自発高血圧症のラツトに0.01mg
（皮下投与）〜10mg／Kg（i.c.）を投与することに
おいて示される。 一般に実施例１の化合物は、この試験における
コデルゴクリンより高く平均１〜３倍有効であ
る。それ故この化合物は更に抗高血圧剤として、
特に老年医学のために有用である。 本発明の薬理学的化合物は標準試験で示される
ように脳血管流を増大させる。たとえばN.Wiern
−sperger、P.Gygax、O.HunzikerおよびA.
Schweizerの方法（J.Pharmacol.（Paris）1979年
第10巻4bis489〜501頁（495頁において）参照）、
およびP.GygaxおよびN.Wiernspergerの方法
（Proc.Int.Cere−brovascular diseases，SIR
（1980年）234〜254頁参照）により、本発明化合
物を約0.2〜0.4μg／分の投与量で切除ラツト頭部
頚動脈に投与した試験において、本発明化合物は
虚血後脳波（脳電図）回復（post−ischemic
EEG recovery）を増大させる。 それ故本発明の薬理学的化合物は脳虚血発作
（Stroke）の処置において有用である。 以上に述べた通り本発明化合物およびその薬理
学的に許容される酸付加塩類は、医薬、プロラク
チン分泌抑制剤、および覚醒増強、または老人性
痴ほう、高血圧症または脳虚血発作（Stroke）
の処置のための薬剤としての用途が指摘される。
抗老人性痴ほう剤または抗高血圧剤としての用途
の指摘は好ましい指摘である。実施例１の表題の
化合物は好ましい化合物である。 これらすべての用途のための投与量は、もちろ
ん使用する化合物、投与方法、必要な処置などに
依存する。しかし一般に１日当り約0.001〜10
mg／Kg（動物体重）の投与量を１日に２〜４回に
分けて投与するか、もしくは放出持続型として投
与するとき、満足な結果が得られる。より大なる
動物のため１日当り合計投与量は約0.3〜30mgで
あつて、たとえば経口投与のために適当な投与剤
形は、活性化合物約0.0〜15mgを薬理学的に許容
される固体または液体の担体もしくは希釈剤に混
和して含有させて製剤する。 実施例１の表題の化合物のため、好ましい１日
当り経口投与量は２〜４mgである。 本発明の薬理学的化合物の正確な投与量は、標
準化合物たとえばコデルゴクリン（老人性痴ほう
および高血圧症に対して使用するエルゴロイドメ
シレート類と同一）に関連する前記試験における
活性を包含する多くの因子に依存する。前記試験
結果で示されるように、実施例１表題の化合物は
コデルゴクリンより活性が大であつて、それ故実
施例１の化合物はコデルゴクリンと同一かまたは
それより低い投与量で投与することができる。 一般に本発明の単位投与形薬理学的組成物は、
これに本発明化合物またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩少なくとも0.01〜0.1mg、および本
発明化合物またはその薬理学的に許容される酸付
加塩少なくともたとえば0.1〜90重量％（たとえ
ば１〜10重量％）を含有せしめる。 特に適当な単位投与剤型、たとえば経口もしく
は直腸投与剤型は、これに本発明化合物またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩約0.1〜15mg、
特に0.1〜９mgを含有せしめる。単位投与剤型は
たとえば錠剤、カプセル剤、糖衣剤または座薬型
であつてよい。 経口投与用液体溶液たとえばドロツプ溶液
（drop solution）は、これに少なくとも0.1mg／
ml、たとえば0.5〜２mg／mlを含有せしめること
ができる。 特に適当な単位投与剤型、たとえば非経口投与
剤型たとえば滅菌懸濁注射液は、これに本発明化
合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩約
0.01〜３mg、特に0.03〜１mgを含有せしめる。 本発明化合物は、もし必要ならばその薬理学的
に許容される酸付加塩として投与することができ
る。かかる塩類は本発明化合物の遊離塩基型と同
一程度の活性を現わす。本発明化合物を遊離塩基
型で投与するのが好ましい。 上記のように本発明は、本発明化合物またはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩を薬理学的担体
もしくは希釈剤と組合わせて含有せしめた薬理学
的組成物を提供することができる。かかる薬剤は
常套の方法、たとえば他の麦角ペプチドアルカロ
イド類たとえばコデルゴクリンのために知られた
方法で製剤することができる。 本発明化合物およびその薬理学的に許容される
酸付加塩を薬理学的に許容される担体および希釈
剤および必要に応じて他の賦形剤と混合して経
口、直腸または非経口投与用薬理学的組成物を製
剤することができる。経口投与用として、錠剤、
顆粒剤、分散し得る粉剤、糖衣剤、カプセル剤、
シロツプ剤、懸濁剤、溶液およびエリキシル剤に
製剤することができる。直腸投与用座薬および非
経口投与用溶液もしくは懸濁液を製剤することも
できる。経口用薬理学的組成物は口に受入れやす
く口に合う組成物を得るためにこれに１種ないし
それ以上の賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤を含有せしめることができる。 たとえば錠剤には、本発明化合物またはその薬
理学的に許容される酸付加塩に、希釈剤（たとえ
ば炭酸カルシウムまたはラクトース）、分散剤
（たとえば殿粉、アルギン酸）、結合剤（たとえば
殿粉、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン）、
滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルク）を混合して含有せしめ
ることができる。錠剤の崩壊を遅延させ、また胃
腸管内における吸収をおくらせて活性を長引かせ
るため錠剤を常套の方法でコーテイング処理する
ことができる。 カプセル剤は、本発明の麦角5S−（2R−ブチ
ル）ペプチドアルカロイドまたはその薬理学的に
許容される酸付加塩を、固体希釈剤（たとえばラ
クトースまたは殿粉）および滑沢剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム）と混合して含有せしめ
ることができる。 懸濁液、シロツプ剤およびエリキシル剤は、本
発明の麦角5′S−（2R−ブチル）ペプチドアルカ
ロイドを、この組成物のための懸濁剤のような賦
形剤（たとえばメチルセルロース、トラガカント
およびアルギン酸ナトリウム）、張力活性
（tensioactive）剤（たとえばレシチン、ポリオ
キシエチレンステアレートまたはポリオキシエチ
レンソルビタンモノオレエート）および保存剤
（たとえばパラヒドロキシ安息香酸エチル）と混
合して含有せしめることができる。 注射剤組成物、座薬および他の薬理学的組成物
は前記と同様に通常の方法で製剤することができ
る。 製剤の容易さと許容性の観点から、固体投与剤
形、たとえば錠剤またはカプセル剤が好ましい。 常套の方法で製剤することができる薬理学的組
成物の例を以下に列挙する。 錠剤 成分 重量 本発明化合物（たとえば 実施例１の化合物） 0.1mg 酒石酸 0.1mg ラクトース 85.9mg コーンスターチ 10mg ゼラチン 0.3mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg タルク ２mg カプセル剤 本発明化合物（たとえば実施例１の化合物） 0.1mg 希釈剤および滑沢剤（ラクトース、殿粉、ス
テアリン酸マグネシウム） 299.9mg
【表】
【表】
水 １mgに達 １mgに達
する充分 する充分
量 量
上記組成物は、これを老人性痴ほうの処置のた
めたとえば１日１回投与することができる。 本発明化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩は、これを約１〜30mg／Kg（動物体
重）／日の投与量でイヌに４週間投与することが
でき、良好な総体的許容性（general tolerabi−
lity）を示す。たとえば実施例１表題の化合物
は、10mg／Kg（動物体重）を４週間に渡つて経口
的に投与したとき、麦角特有の副作用は非常にわ
ずかであつて、たとえばおう吐、唾液分泌、体重
減少および食物吸収の減少はわずかであるにすぎ
ない。 30mg／Kg（動物体重）の経口投与量で有意の心
臓毒性作用は観察されない。それ故実施例１表題
の化合物は良い許容性を示し、コデルゴクリンよ
り一層良好である。
する充分 する充分
量 量
上記組成物は、これを老人性痴ほうの処置のた
めたとえば１日１回投与することができる。 本発明化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩は、これを約１〜30mg／Kg（動物体
重）／日の投与量でイヌに４週間投与することが
でき、良好な総体的許容性（general tolerabi−
lity）を示す。たとえば実施例１表題の化合物
は、10mg／Kg（動物体重）を４週間に渡つて経口
的に投与したとき、麦角特有の副作用は非常にわ
ずかであつて、たとえばおう吐、唾液分泌、体重
減少および食物吸収の減少はわずかであるにすぎ
ない。 30mg／Kg（動物体重）の経口投与量で有意の心
臓毒性作用は観察されない。それ故実施例１表題
の化合物は良い許容性を示し、コデルゴクリンよ
り一層良好である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1はメチル、エチルまたはイソプロ
ピルを表わす。〕 で示される麦角5′S−（2R−ブチル）ペプチドア
ルカロイド類とその付加塩類。 ２ （5R，8R，10R）−Ｎ−〔（2R，5S，11S，
12S）−５−（2R−ブチル）−オクタヒドロ−12−
ヒドロキシ−２−イソプロピル−３，６−ジオキ
ソ−8H−オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピロロ〔２，
１−ｃ〕ピラジニル〕−６−メチル−エルゴリン
−８−カルボン酸アミドおよびその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第第１項記載の化合物。 ３ 式： ［式中、R1は、メチル、エチルまたはイソプ
ロピルを表わす。］ で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を薬理学的に許容される担体もしくは
希釈剤と組合わせて含有せしめたプロラクチン分
泌抑制のための薬理学的組成物。 ４ 式［］の化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩少なくとも0.01mgを含有せしめた
単位投与剤型である特許請求の範囲第３項記載の
薬理学的組成物。 ５ 式［］の化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩少なくとも0.1〜15mgを含有せし
めた特許請求の範囲第３項記載の薬理学的組成
物。 ６ 式［］の化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩0.1〜９mgを含有せしめた経口的
もしくは直腸経由の使用のための特許請求の範囲
第５項記載の薬理学的組成物。 ７ 式［］の化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩0.01〜３mgを含有せしめた特許請
求の範囲第４項記載の薬理学的組成物。 ８ 式［］の化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩0.01〜１mgを含有せしめた非経口
的使用のための特許請求の範囲第４項記載の薬理
学的組成物。 ９ 式［］の化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩少なくとも0.1mg／mlを含有せし
めた溶液型の特許請求の範囲第３項記載の薬理学
的組成物。 １０ 式： ［式中、R1は、メチル、エチルまたはイソプ
ロピルを表わす。］ で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を薬理学的に許容される担体もしくは
希釈剤と組合わせて含有せしめた覚醒の増強また
は老人性痴ほうの処置のための薬理学的組成物。 １１ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.01mgを含有せしめ
た単位投与剤型である特許請求の範囲第１０項記
載の薬理学的組成物。 １２ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.1〜15mgを含有せ
しめた特許請求の範囲第１０項記載の薬理学的組
成物。 １３ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.1〜９mgを含有せしめた経口
的もしくは直腸経由の使用のための特許請求の範
囲第１２項記載の薬理学的組成物。 １４ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.01〜３mgを含有せしめた特許
請求の範囲第１１項記載の薬理学的組成物。 １５ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.01〜１mgを含有せしめた非経
口的使用のための特許請求の範囲第１１項記載の
薬理学的組成物。 １６ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.1mg／mlを含有せ
しめた溶液型の特許請求の範囲第１０項記載の薬
理学的組成物。 １７ 式： ［式中、R1は、メチル、エチルまたはイソプ
ロピルを表わす。］ で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を薬理学的に許容される担体もしくは
希釈剤と組合わせて含有せしめた高血圧症の処置
のための薬理学的組成物。 １８ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.01mgを含有せしめ
た単位投与剤型である特許請求の範囲第１７項記
載の薬理学的組成物。 １９ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.1〜15mgを含有せ
しめた特許請求の範囲第１７項記載の薬理学的組
成物。 ２０ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.1〜９mgを含有せしめた経口
的もしくは直腸経由の使用のための特許請求の範
囲第１９項記載の薬理学的組成物。 ２１ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.01〜３mgを含有せしめた特許
請求の範囲第１８項記載の薬理学的組成物。 ２２ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少0.01〜１mgを含有せしめた非
経口的使用のための特許請求の範囲第１８項記載
の薬理学的組成物。 ２３ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.1mg／mlを含有せ
しめた溶液型の特許請求の範囲第１７項記載の薬
理学的組成物。 ２４ 式： ［式中、R1はメチル、エチルまたはイソプロ
ピルを表わす。］ で示される化合物またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を薬理学的に許容される担体もしくは
希釈剤と組合わせて含有せしめた脳虚血発作の処
置のための薬理学的組成物。 ２５ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.01mgを含有せしめ
た単位投与剤型である特許請求の範囲第２４項記
載の薬理学的組成物。 ２６ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.1〜15mgを含有せ
しめた特許請求の範囲第２４項記載の薬理学的組
成物。 ２７ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.1〜９mgを含有せしめた経口
的もしくは直腸経由の使用のための特許請求の範
囲第２６項記載の薬理学的組成物。 ２８ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.01〜３mgを含有せしめた特許
請求の範囲第２５項記載の薬理学的組成物。 ２９ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩0.01〜１mgを含有せしめた非経
口的使用のための特許請求の範囲第２５項記載の
薬理学的組成物。 ３０ 式［］の化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩少なくとも0.1mg／mlを含有せ
しめた溶液型の特許請求の範囲第２４項記載の薬
理学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH893/82 | 1982-02-12 | ||
| CH89382 | 1982-02-12 | ||
| CH6924/82 | 1982-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58148888A JPS58148888A (ja) | 1983-09-05 |
| JPH0352473B2 true JPH0352473B2 (ja) | 1991-08-12 |
Family
ID=4197630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58021396A Granted JPS58148888A (ja) | 1982-02-12 | 1983-02-10 | 麦角アルカロイド類 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58148888A (ja) |
| BE (1) | BE895842A (ja) |
| FR (1) | FR2528850B1 (ja) |
| HU (1) | HU187003B (ja) |
| SU (1) | SU1189351A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA83955B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053324A1 (en) * | 1998-04-16 | 1999-10-21 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Salivary prolactin test for serotonergic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505102A (de) * | 1967-11-01 | 1971-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| US3891652A (en) * | 1973-06-28 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Antianginal aryldecahydropyrrolo{8 3,4-f{9 quinolines |
| CH602765A5 (ja) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag |
-
1983
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