SU1189351A3 - Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами - Google Patents
Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1189351A3 SU1189351A3 SU833554752A SU3554752A SU1189351A3 SU 1189351 A3 SU1189351 A3 SU 1189351A3 SU 833554752 A SU833554752 A SU 833554752A SU 3554752 A SU3554752 A SU 3554752A SU 1189351 A3 SU1189351 A3 SU 1189351A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- butyl
- mixture
- solution
- formula
- acids
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title claims 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 amide alkaloid Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Способ получени 5s-
Description
1 Изобретение относитс к способ получени нового алкалоида спорын амида (5R, 8R, 10 R)-N- (2R, 5S, 115, 126, 13R)-5-(2-бyтил)-oктaгидро-12-окси-2-изопропил-3 ,6-дио со-8Н-оксазоло з,2-а -пирроло 3,1-сДпиразинил -б-метил-эрголин-8-карбоновой кислоты НзС СНз f-снз Н -НаС I Цель изобретени - получение нового производного 5 S-(2R-6yTmT) -пептидэрготалкалоида обладающего повышенной фармакологической актив ностью. Пример. Амид (5R,8R,10R)-N-f (2R,55,115,1 23,13R)-5-(2-бyтил )-октагидро-12-ОКСИ-2-ИЗОПРОПШ -3,6-диоксо-8Н-оксазоло 3,2-аЗпирроло 2,1-d пиразинилj-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты или (зой , 1oV)-9,10-ДИГИДРО-12 -окси-2 - (1-метш1этш1)-5 - Г(R)-1-мeтшlпpoпш1 -эрготамон-3 ,6,18-трион. К смеси 5,36 г (20 ммоль) безводной (5R,8R,10Я)-дигидролизергин вой кислоты, 40 мл абсолютного диметилформамида и 20 мл абсолютного ацетонитрила прибавл ют 1,8 мл (22,5 моль) трифторуксусной кислот непосредственно после этого к смес прибавл ют по капл м при -10 С 2,8 мл (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 20 мл пирид на . Реакционный раствор перемешивают в течение 5 мин при -10 С, по ле чего раствор смешивают с 3,62 г (10 ммоль) моногидрохлорида (2R, 55,115,123,13К)-2-амино-5-(2-бутил -октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6 -диоксо-8Н-оксазоло 3,2-aJпирроло 2,1-cjпиразина и реакционной смеси дают возможность нагретьс при перемешивании в течение 2 ч до 22 С. После распределени смеси между хлористым метиленом и водой органическую фазу сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и 12 упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и диэтИлового эфира . Т.пл. 190-191 с; oi -43,5°С (с 0,5 в пиридине ) . ЯМР-спектр 360 МГц (CDCP), S, 0,98млн:: (6Н, триплет), 1,081 ,17 -(бН, квартет), 1,3 (1Н, мультиплет , С-13-Н). 13 С-ЯМР-спектр 360 МГц (30 мг) 1,5 мл, pD 3,4 (отсутствуют сигналы со смещением 16,4 и-28,6 млн, которые указывали бы на присутствие 13 9-эпимера. Следовательно, реакционна смесь не содержит или содержит менее 1% 13 S-эпимера. 1 ммоль полученного основани раствор ют в ацетоне, смешивают с 1 ммоль метансульфоновой кислоты и выкристаллизовывают добавлением уксусного эфира. Получают метансульфонат целевого соединени . Т.пл. 227-228°С; (с 0,6 в пиридине ) .. I Исходный моногидрохлорид (2R, 55, 116, 126, 13К)-2-амино-5-(2-бутш1 )-октагидро-10Ь-окси-2-изопропил-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло 13,-а пирроло 2,1-с пиразина получают следующим образом. а) (36, 8 5,9R)-3-(2-бyтил)-гeксагидропирроло 1,2-а пиперазиндион-1 ,4. 30 г (229 ммоль) (25, ЗR)-L-aлло-изолейцина 45 t 2 С (с 5 в 6М НС8) раствор ют в 300 мл 6,8N раствора хлористого водорода в метиловом спирте и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого растворитель отгон ют, а остаток экстрагируют с применением 300 мл насыщенного раствора углекислого кали и 600 мл ДИЭТИЛОВОГО эфира. Непосредственно после этого водную фазу три раза экстрагируют 600 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сернокислым натрием , фильтруют и упаривают, после чего полученный остаток сушат в высоком вакууме до посто нного веса. Получают 24,27 г прозрачного маслообразного вещества, которое слабо окрашено в желтый цвет.
3
в результате дополнительного трехразового экстрагировани водной фазы хлористь5м метиленом получают еще 2,68 г метилового эфира.
wi в +45 С (с 3 в хлористом метилене)J
ЯМР-спектр 100 МГц (CDCB,), , 0,81 - 1,01 млн:: (6Н, 4 пика,
сНаЧ:-з, сн, снг-с-3), з,4б (1н,
J 4 Гц, С-2-Н), 3,71 (ЗН,5 , СООСНз) .
Конденсаци с КБО-Ь-пролином.
Раствор полученного указанным способом метилового эфира. (29, 3R)-L-алло-изолейцина (22,95 г 158 ,3 ммоль) в 155 мл тетрагидрофурана прибавл ют по капл м к заранее приготовленной следующим образом смеси,
40,35 г (161,5 ммоль) 25-карбобензокси-Ь-пролина раствор ют в 600 мл тетрагидрофурана, после чего к полученному раствору прибавл ют при перемешивании в твердом виде 26,15 г (161,5 ммоль) К,Ы--карбонилдиимидазола . Через 5 мин вьщеление двуокиси углерода прекращаетс , смесь окрашена в слабо-желтый цвет, причём ее дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После прибавлени метилового эфира алло-изолейцина смес перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В делительной воронке, реакционную смесь обрабатывают 1 л диэтилового эфира, промывают два раза 1 л воды, после чего производ т экстрагирование 1 л диэтилового эфира.
После сушки над сернокислым натрием объединенные органические растворы фильтруют, упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме при 30 С. Получают 54,4 г прозрачного маслообразного вещества, слегка окрашенного в желтоватый цвет.
Отщепление КБО-защитной группы.
Раствор 64 г (170 ммоль) полученного продукта в 800 мл метилового спирта прибавл ют к предварительно гидрированной смеси, состо щей из 12,0 г 10%-ного паллади на угле в 500 мл метилового спирта. В процессе гидрировани поглощено 2,9 л водорода (комнатна температура , 757 мм рт.ст., врем реакции ч). После этого реакционную смесь отфильтровывают на гифло, про893514
мывают 1 л смеси хлористого метилена и метилового спирта (1:1) и сушат. Получают 55 г окрашенного в желтый цвет в зкого, маслообразного вещества.
Циклизаци с образованием дикетопиперазина .
Непосредственно после этого полученный неочищенный продукт нагревают 0 в высоком вакууме в течение 1,5 ч при . Образовавшуюс смесь маслообразного и кристаллического вещества сначала перемешивают с диэтиловым эфиром и после прибавлени гексана посредством фильтровани смесь раздел ют на кристаллический (8,66 г) и маслообразный компоненты (27,4 г).
Маслообразный компонент вновь 0 нагревают с целью циклизации. В результате дополнительно получают 17,47 г бесцветного кристаллического вещества (суммарно 21,29 г). После перекристаллизации из смеси 5 диэтилового эфира и гексана получают 17,87 г бесцветного продукта с игольчатыми кристаллами. Т.пл. 132-135°Ci
od -156°С (с 1 в хлорисQ том метилене) .
Я№-спектр 360 МГц (CDC,),S 0,80 млн. : (ЗН, d, J 6,5 Гц, СН,-С-9), 0,98 (ЗН, t, J 7 Гц, СН,-СН2-С-9). 1,42 (2Нт), 1,92 (1Н, га), 2,45 (2Н,т), 2,38 (2Н,т), 3,52-3,59 (2Н,т), 4,08 (2Н,т).
Ь). Этиловый эфир (2R, 55, 116, 125, 13К)-5-(2-бутил)-октагидро-12-ОКСИ-2-ИЗОПРОПИЛ-3 ,6-диоксо-8НР -оксазоло 3,2-aJ пирроло 2,1 -cj пиразин-2-карбоновой кислоты,
21 г (100 ммоль) (35, 8S , 9R)-3- (3-бутил)-гексагидропирроло- l,2-а пиперазиндиона-1,4 смешивают в атмосфере азота с 200 мл абсолютного диоксана, 57,3 мл (334 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 53,32 г (178,6 ммоль) этилового эфира 5-(+)-2-бензилокси-2-хлорфор0 мил-3-метилмасл ной кислоты, после чего смесь в течение 3 ч нагревают при температуре кипени с обратным холодильником. После охлаждени реакционную смесь дважды распредел ют между 1 л эфира и охлажденной 1 н. сол ной кислотой, затем два раза производ т промывку насыщенным раствором кислого углекислого кали . после чего водную фазу экстрагируют 1 л диэтилового эфира. Объеди ненные органические растворы сушат затем над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Получают 61,2 г маслообразного вещества, ок рашенного в желтый цвет. Полученны . продукт прибавл ют к предварительн гидрированной смеси 10 г 10%-ного паллади на угле в 2,6.л абсолютно го этилового спирта и в течение 18 ч производ т гидрирование при атмосферном давлении. После фильтр вани на гифло, упаривани фильтра и сушки в высоком вакууме получают мутноватое маслообразное вещество желтого цвета (49,6 г), из которог после перекристаллизации из смеси диэтилового и петролейного эфиров получают 29,76 г кристаллического вещества, Т.пл. 95-96°С, D +9с (с 1 в этиловом спирте). с). (2R, 55, 115, 125, 13R)-5- (2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло {3,2-а пирроло 2,1-cj пиразин-2-карбонова кислота. - S. 28,64 г продукта, полученного в соответствий с пунктом Ь, суспен дируют в 20 мл метилового спирта. К приготовленной суспензии прибавл ют 172 мл 1 и. раствора гидрооки си натри , после чего бесцветный раствор перемешивают в течение 18 при комнатной температуре. Непосре ственно после этого реакционную см дважды промывают 50 мл диэтилового эфира и объединенные органические растворы экстрагируют водой. .Водну фазу подкисл ют при О С прибавлени ем 103,2 мл 2н. раствора сол ной кислоты. При этом в осадок выдел е с кислота в виде маслообразного вещества. В результате перемешивани в ультразвуковой бане получают кристаллическое вещество, которое сушат в течение 24 ч в высоком вакууме при 50 С. В результате получают 24,24 г бесцветного вещества с игольчатыми кристаллами. . Т.пл. 114-115°С, втора кристал лическа форма имеет т.пл. 172173°Ci Wv -- -11,7°С (с 1,5 в пир дине) . d). Гидразид (2R, 55, 116, 125, 1ЗК)-5-(2-бутил)-октагидр6- .12-окси-2-йзопропил-3,6-диокср-8Н-оксазоло-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло f3,2-а |пирроло 2,1 -cJ пиразин-2-карбоновой кислоты. 23,36 г (65,8 ммоль) кислоты, полученной в соответствии с пунктом С, в твердом виде ввод т в смесь, заранее приготовленную следующим образом. Приготавливают раствор 9,04 мл диметилформамида в 132 мл хлористого метилена. При -10°С прибавл ют раствор 8,37 мл оксалилхлорида в 33 мл хлористого метилена. При этом образуетс суспензи белого цвета, которую дополнительно перемешивают в течение 15 мин при -10°С. После прибавлени кислоты .проис- ходит повьшение температуры до -6 С. Окрашенный в светло-желтый цвет прозрачный раствор еще перемешивают в течение 30 мкн при -10 С. После этого к приготовленному раствору приливают в течение 4 мин раствор 42,9 г азида натри в 204 мл воды. При этом температура повышаетс до 5 С, а реакционный раствор окрашиваетс в красноватый, цвет. После, перемешивани в течение последующих 15 мин при реакционную смесь разбавл ют в делительной воронке 900 мл хлористого метилена, после чего производ т экстрагирование охлажденным льдом насыщенным раствором кислого углекислого кали . Затем водную фазу экстрагируют дважды 800 мл хлоркстого метилена. Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, фильтруют , упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и хлористого метилена. В результате получают 16,62 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 175 С (с разложением). е). Бензиловый эфир (2R, 55, 115, 125, lЗR)-5--(2-бyтил)-oктaгидро-12-окси-2-изопропил-3 ,6-диоксо-8Н-оксазоло 3,2-а пирроло 2,1-с -пиразин-2-карбаминовой кислоты. К раствору 16,5/ г (43,6 ммоль) гидразида кислоты, полученного в
Claims (2)
- Способ получения 5'5“(2К-бутил)-пептидэрготалкалоида формулыили его аддитивных солей с кислотами, заключающийся в том, что соединение формулы•НС1СНзконденсируют с реакционноспособными кислотными производными формулы<рв виде смешанного ангидрида с трифторуксусной кислотой и полученный целевой продукт выделяют или в свободном виде, или в виде аддитивной соли с кислотами, причем выделяют в форме, не содержащей 25-бутип-эпимера.11189351
- 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH89382 | 1982-02-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1189351A3 true SU1189351A3 (ru) | 1985-10-30 |
Family
ID=4197630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU833554752A SU1189351A3 (ru) | 1982-02-12 | 1983-02-11 | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58148888A (ru) |
| BE (1) | BE895842A (ru) |
| FR (1) | FR2528850B1 (ru) |
| HU (1) | HU187003B (ru) |
| SU (1) | SU1189351A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA83955B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3649599A (en) * | 1998-04-16 | 1999-11-01 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Salivary prolactin test for serotonergic activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505102A (de) * | 1967-11-01 | 1971-03-31 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide |
| US3891652A (en) * | 1973-06-28 | 1975-06-24 | Squibb & Sons Inc | Antianginal aryldecahydropyrrolo{8 3,4-f{9 quinolines |
| CH602765A5 (ru) * | 1974-09-27 | 1978-07-31 | Sandoz Ag |
-
1983
- 1983-02-08 BE BE1/10720A patent/BE895842A/fr unknown
- 1983-02-10 JP JP58021396A patent/JPS58148888A/ja active Granted
- 1983-02-11 ZA ZA83955A patent/ZA83955B/xx unknown
- 1983-02-11 SU SU833554752A patent/SU1189351A3/ru active
- 1983-02-11 HU HU83474A patent/HU187003B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-05 FR FR838313067A patent/FR2528850B1/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Rutschmann J. et абС Handbuch der experimetefeen Pharmokologe, 1978, Bog. 49, S. 37. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 450-454. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA83955B (en) | 1984-09-26 |
| HU187003B (en) | 1985-10-28 |
| JPH0352473B2 (ru) | 1991-08-12 |
| JPS58148888A (ja) | 1983-09-05 |
| FR2528850A1 (fr) | 1983-12-23 |
| BE895842A (fr) | 1983-08-08 |
| FR2528850B1 (fr) | 1985-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU965356A3 (ru) | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей | |
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| SU719499A3 (ru) | Способ получени производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н-бензо( )-хинолизина или их солей | |
| JPS626718B2 (ru) | ||
| SU698532A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина | |
| US4130713A (en) | Biotin intermediates | |
| KR920006419B1 (ko) | 옥소프탈라지닐 초산 및 그의 유사체의 제조방법과 그의 제조를 위한 중간체 | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами | |
| SU1272988A3 (ru) | Способ получени эрголинов или их физиологически приемлемых солей | |
| SU818480A3 (ru) | Способ получени производных пир-РОлидОНА или ЕгО C эпиМЕРОВ | |
| US4062868A (en) | Synthesis of biotin | |
| US4087438A (en) | Thieno[3,4-d]furoxan and process for its preparation | |
| US4247704A (en) | Hexahydro thieno imadazole intermediates for the synthesis of biotin | |
| RU2116307C1 (ru) | Способ получения производных физостигмина (варианты) | |
| FR2508457A1 (fr) | Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| US4652668A (en) | Aromatic amino acid derivatives | |
| SU1017167A3 (ru) | Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола | |
| SU986295A3 (ru) | Способ получени 6-оксопроизводных хинолина | |
| US5206367A (en) | Preparation of optically active spiro-hydantoins | |
| KR19980703584A (ko) | 살절지동물성 옥사디아진 중간체 | |
| US4284557A (en) | Intermediate racemates for the preparation of biotin and a process for their preparation | |
| US5663411A (en) | (+)2-benzoyl-3-[(prop-2(S)-yl)amino]acrylate derivatives and a method for the preparation of the same | |
| US4320056A (en) | Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation | |
| RU2002748C1 (ru) | Способ получени 2,3,4,5-тетрагидро-5-метил-2-[(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-пиридо(4,3-в)индол-1-она или его соли | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates |