JPH0352477B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アンギオテンシン転換酵素の有効
な阻害剤である新しいＮ−カルボキシメチル（ア
ミジノ）リジル−プロリン化合物に関するもので
ある。従つてこれらの新規化合物は、薬学的に許
容される担体と結合し、その結果薬学的組成物を
形成する。またこれらの新規化合物は、高血圧治
療の一方法において用いられる。 アンギオテンシンは、強力な血管収縮作用を
もつホルモン様ペプチドであり、これはアンギオ
テンシン転換酵素の作用によつて、不活性のアン
ギオテンシンから形成される。近年、アンギオ
テンシン転換酵素の強い阻害剤が報告されてきた
が、それらは、高血圧患者の血圧を低下させるこ
とができる。本発明である新規Ｎ−カルボキシメ
チル−（アミジノ）リジル−プロリン化合物も、
同様にアンギオテンシン転換酵素の強い阻害剤で
ある。 合衆国特許第4113715号、第4129571号及び
4154960号はアミノ酸の置換アシル誘導体が、ア
ンギオテンシン転換酵素阻害剤として有効である
ことを開示している。さらにこれらの化合物は、
臨床上有効な抗高血圧化合物であるカプトプリル
すなわちＤ−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル−Ｌ−プロリンを含むメルカプト置換アシ
ルアミノ酸とその誘導体である。 前例の先行技術化合物は、本発明の化合物であ
るジペプチド誘導体とは異なるものである。さら
に前述の既知化合物は、本質的にスルフヒドリル
基あるいはその誘導体を含んでいるが、本発明の
化合物は、それらを含んでいない。さらに本発明
のジペプチド化合物は通常のジペプチドとは異な
り、Ｎ−末端はカルボキシメチル基と結合し、そ
のカルボキシメチル基は、メチル基がさらに置換
される化合物である。さらに、そのカルボキシル
基は、同様にエステル、アミド及び塩の誘導体に
変換される。事実上本発明の化合物は、これら二
つの部分構造に分かれた窒素原子によつて、α−
アミノ酸をジペプチドに融合することによつて形
成される混成化合物（hybrids）である。この構
造的変換は、合成ペプチド、天然ペプチドの分野
において従来見られないものであり、上記二つの
先行技術特許で述べてあるメルカプトアシル型の
官能基によつて暗示されたり開示されるものでは
ない。 合衆国特許第4052511号は、Ｎ−カルボキシア
ルカノイル−アミノ酸がアンギオテンシン転換酵
素阻害剤として有効であることを開示している。
本発明の化合物は、ジペプチド誘導体であること
から、形式的に、合衆国特許第4052511号に開示
された化合物のいくつかに類似しているとみなさ
れるかもしれない。しかしながら、特にメチレン
基の一つが本発明で述べてあるアミノ官能基によ
つて置換された場合に、驚くべきほど高い可能性
の化合物が得られる。たとえば、本発明で暗示さ
れた化合物は、特許第4052511号に開示されてあ
る化合物の、最低投与量である１日、Kg当たり１
mg、これは患者の平均体重を約150ポンドとした
場合に、１日患者一人当たり60mgに相当する、に
対して、１日、患者一人当たり約2.5mgと同程度
低い投与量で投与することができる。 最も広い範囲において、本発明は、次の構造
式：

【式】及び 〔式中、 Ｒは水素、R¹はフエニル低級アルキル、R²は
−（CH₂）₄−NH−Ｇ（Ｇは４，５ジヒドロ−２−
チアゾリル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチア
ゾリル、５−アミノ−1H−１，２，４−トリア
ゾリ−３−イル、または

【式】 （G₁はNHまたはＮ−CN、G₂はNH₂、低級ア
ルキルアミノまたは低級アルキル）、

【式】は

【式】を示す。〕 からなる新規Ｎ−カルボキシメチル（アミジノ）
−リジル−プロリン化合物及び該化合物の薬学的
に許容される塩に関する。 上記、低級アルキル置換基は、他に明記しない
かぎり、１から６個の炭素原子すなわちメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル等直鎖、分枝鎖の炭化水素ラジカル
を表わす。 構造式の化合物は、無機酸もしくは有機酸か
ら誘導される塩を形成する際に用いられる。その
ような塩に含まれるものは、次に示す如くであ
る：アセテート、アジペート、アルギネート、ア
スパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネ
ート、ビスルフエート、ブチレート、シトレー
ト、カンフアレート、カンフアスルホネート、シ
クロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、
ドデシルスルフエート、エタンスルホネート、フ
マレート、グルコヘプタノエート、グリセロホス
フエート、ヘミスルフエート、ヘプタノエート、
ヘキサノエート、塩酸塩臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、２−ハイドロキシエタンスルホネート、
ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、
２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オ
キザレート、パモエート、ペクチネート、パース
ルフエート、３−フエニルプロミオネート、ピク
レート、ピパレート、プロピオネート、スクシネ
ート、タータレート、チオシアネート、トシレー
ト及びウンデカノエート、同様に、ＲがＨである
場合には、無機塩基及び有機塩基から誘導される
塩が形成される。そのような塩に含まれるものと
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩及びアンモニウム塩がある。 本発明が特に好適な化合物は以下の通りであ
る。 N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（４，５−ジヒドロ−２−チアゾ
イル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン； N²−〔１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル〕−N⁶−（２−ピリミジニル）−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリン； この発明の化合物は、アンギオテンシン転換酵
素を阻害し、それ故にデカペプチドであるアンギ
オテンシンがアンギオテンシンに変換するこ
とを防害する。アンギオテンシンは強力な昇圧
（血圧増進）物質である。従つて、血圧を低下さ
せることは、高血圧が、アンギオテンシンに関
係する、特に動物及び人間において、その生合成
を阻害することによつて可能となる。さらに転換
酵素は、血管拡張ペプチドであるブラジキニンを
減少させる。従つて、アンギオテンシン転換酵素
の阻害剤はブラジキニンの効力によつてもなお血
圧を低下し得ると考えられる。他の考え得る機構
も含めてこのような相対的重要性は立証されるべ
く残されているが、アンギオテンシン転換酵素の
阻害剤は、種々の動物モデルにおいて有効な抗高
血圧剤であり、また臨床的にもたとえば腎臓血管
性、悪性及び先天性高血圧の多くの患者について
有効である。たとえばデイ・ダヴリユ・クツシユ
マン（D.W.Cushman）ら、Biochemistry16巻、
5484頁（1977年）を参照されたい。 転換酵素阻害剤の評価はインビトロ（in
vitro）での酵素阻害分析によつて導かれている。
たとえば、一つの有効な方法に、カルボベンジル
オキシフエニルアラニルヒスチジニルロイシンの
加水分解が測定されているワイ・ピキラウド
（Y.Piquilloud）、エー・レインハルツ（A.
Reinharz）及びエム・ロス（M.Roth）、
Biochem.Biophys.Arta、206巻、136頁（1970
年）らの分析がある。インビボ（in vivo）の系
での評価はたとえばJ.R.Weeks及びJ.A.Jones、
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、104巻、646頁（1960
年）らの技法による、アンギオテンシンを投与
した正常血圧のラツトにおいて、あるいは、S.
Koletskyら、Pro.Soc.Exp.Biol.Med.、125巻、
96頁（1960年）らの方法による高レニンラツト実
験においてなされている。 従つて、発明の化合物は、高血圧の治療に有効
である。それらはまた、急性及び慢性のうつ血性
心臓病の処方において、二次的高アルドステロン
症、一次及び二次的肺高血圧症、腎臓衰弱及び腎
高血圧症の治療において、さらに偏頭痛の如き気
管障害等の処方において価値あるものである。 以上述べた様な病気に対して、本発明の化合物
を適用することは、この分野に精通した人々にと
つて明らかであろう。 本発明に従つて、薬学的に許容される担体及び
構造式の化合物の、治療上有効な量を含む薬学
的組成物が記されている。 同様に、本発明に従つて、構造式の化合物
を、治療上有効な量を投与する必要のある患者に
投与することを含む高血圧治療の一方法が記され
ている。 高血圧を治療し、かつ上述したそれらの臨床的
条件に沿つて本発明の化合物は、通常の非毒性の
薬学的に許容される担体、アジユバント及び展色
剤を含む一定投与形式内で、経口的に、局所的
に、非経口的に、吸入スプレイによつて、もしく
は直腸的に投与される。ここで言う非経口的と
は、皮下注射、静脈内、筋肉内、腹内注射もしく
は注入技術を含んでいる。本発明の化合物は、ね
ずみ、ラツト、馬、犬、猫等の恒温動物の治療に
加えて、人間の治療においても効果的である。 活性成分を含む薬学的調合は、たとえば、錠
剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁
液、分散粉もしくは顆粒、浮濁液、硬・軟カプセ
ル、シロツプもしくはエリキサーの如く、経口投
与に適した形である。経口投与のための組成物
は、薬学的組成物を製造する既知の種々の方法に
従つてなされる。またそのような組成物は、薬学
的に優雅で美味な製剤を提供するために、甘味
剤、味覚剤、着色剤、防腐剤等から選ばれる一つ
ないしそれ以上の試剤を含むものである。錠剤
は、製造のために適当な、非毒性の薬学的に許容
される賦形剤との混合物の中に活性成分を含んで
いる。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カル
シウムもしくはリン酸ナトリウムの如き不活性希
釈剤；コーンスターチもしくはアルギニン酸の如
き顆粒化及び分解剤；でんぷん、ゼラチンもしく
はアカシアの如き結合剤；及びステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸もしくはタルクの如き潤
滑剤の如きである。錠剤はコーテイングされない
かもしくは胃腸管系内で分解や吸収するのを遅ら
せるために既知の方法によつてコーテイングさ
れ、それによつて長期間効きめを持続させる。た
とえばグリセリルモノステアレートあるいはグリ
セリルジステアレートあるいはそれらをワツクス
と共に混ぜたものが遅延物質（time delay
material）として使用される。 経口投与用の形態は、活性成分をたとえば炭酸
カルシウム、リン酸カルシウムあるいはカオリン
の如き不活性固体希釈剤と混合した硬質のゼラチ
ンカプセルとして、もしくは、活性成分を水、あ
るいはなたね油、ピーナツ油、流動パラフイン、
オリーブ油の如き油性媒体と混合した軟質のゼラ
チンカプセルとして示される。 水性けんだく液はそれを製造するために適当な
賦形剤との混合物の中に、活性物質を含んでい
る。そのような賦形剤は、たとえばナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ハイドロキシプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントガム、アカシアガムの如きけんだく剤であ
り、分散剤あるいは浸潤剤としての、たとえばレ
シチンの如き天然に存在するリン脂質、もしくは
ポリオキシエチレンステアレートの如きアルギレ
ンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、あるいはヘ
プタデカエチレンオキシセタノールの如き長鎖脂
肪族アルコール類とエチレンオキシドとの縮合生
成物、あるいはポリオキシエチレンソルビトール
モノオレアートの如き脂肪酸とヘキシトールから
誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの
縮合成生成物、あるいはポリオキシエチレン ソ
ルビタン モノ−オレアートの如き脂肪酸とヘキ
シトール無水物から誘導される部分エステルとエ
チレンオキシドとの縮合生成物である。上記の水
性けんだく液は、また、たとえばエチルまたはｎ
−プロピルｐ−ハイドロキシ ベンゾエートの如
き保存料、着色剤、味覚剤、及びシヨ糖、サツカ
リンの如き甘味剤の一つないしそれ以上を含む。 油性けんだく液は、活性成分をなたね油、オリ
ーブ油、ゴマ油もしくはココナツツ油の如き野菜
油中で、あるいは流動パラフインの如きミネラル
オイル中でけんだくすることによつて形成され
る。油性けんだく液は、たとえば密ろう、硬質パ
ラフインあるいはセチルアルコールの如き濃化剤
を含む。上述した（シヨ糖、サツカリンの如き）
甘味剤及び味覚剤が美味な経口剤をつくるために
加えられる。これらの組成物はアスコルビン酸の
如き酸化防止剤を加えることによつて保存され
る。 水を加えることで水性けんだく液を形成するの
に適した分散粉及び顆粒は、分散あるいは浸潤
剤、けんだく剤及び一つないしそれ以上の保存料
との混合物の中の活性成分を含んでいる。適当な
分散あるいは浸潤剤及びけんだく剤はすでに上述
したものを示している。さらにたとえば甘味剤、
味覚剤及び着色剤の如き賦形剤も含まれる。 この発明の薬学的組成物は、水と油の乳濁液の
形成についても含まれる。油層はオリーブ油ある
いはなたね油の如き野菜油、もしくは、流動パラ
フインの如きミネラルオイルもしくはこれらの混
合物である。適当な乳濁剤としては、たとえばア
カシアガムあるいはトラガカントガムの如き天然
のガムであり、たとえば大豆レシチンの如き天然
のリン脂質であり、たとえばソルビタンモノ−オ
レアートの如きヘキシトール無水物と脂肪酸から
誘導されるエステル及び部分エステルであり、及
びたとえばポリオキシエチレンソルビタンモノ−
オレアートの如き、上述した部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合産物である。乳濁液には、
甘味剤及び味覚剤が含まれる。 シロツプとエリキサーは、たとえばグリセロー
ル、ソルビトールシヨ糖の如き甘味剤と共に形成
される。その形成には同様に緩和剤、保存料、味
覚剤、着色剤が含まれる。その薬学的組成物はた
とえば殺菌した注入可能な水性もしくは油性のけ
んだく液として、殺菌した注入可能な製剤を形成
する際になされる。このけんだく液は、すでに上
述した適当な分散あるいは浸潤剤及びけんだく剤
を用いる既知の方法に従つて形成される。殺菌し
た注入可能な製剤は、たとえば１，３−ブタンジ
オール溶液としてある如く、非毒性の非経口的に
許容される希釈剤もしくは溶媒中の、殺菌した注
入可能な溶液あるいはけんだく液である。使用に
際し許容される展色剤及び溶媒は、水、リンゲル
溶液及び等張食塩水である。その他に殺菌した規
定の油が慣例的に溶媒あるいはけんだく溶媒とし
て用いられる。この目的のために合成的モノ−ま
たはジグリセリドを含めていくつかの柔和な規定
の油が用いられる。さらに、オレイン酸の様な脂
肪酸が注入物の製造に使われる。 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のため座薬
の形で投与される。これらの調合は常温で固体で
あり、直腸温度で液状になる−すなわち直腸内で
溶解して薬物を解放する様な適当な非刺激的賦形
剤と、薬物とを混合することによつて製造され得
る。そのような物質は、ココアバター及びポリエ
チレングリコールである。 一日当り、一患者につき一回もしくは数回で５
mgから500mgの値での投与量は、上述した状況
（病気を）を治療する際に有効である。望ましく
は１日当たり2.5mgから100mgが投与範囲であろ
う。 担体と結合し、後に単一の投与形態を生成する
活性成分の量は、治療される患者と、個々の投与
様式に基ずいて一定ではない。 しかしながら、個々の患者に対する正確な投与
量は、すでに説明した特定の化合物の活性、年
令、体重、全般的な健康状態、性、規定食、投与
時間、投与経過、排出速度、薬物結合及び治療を
行なつている個々の病気の重さ等を含めた多くの
要素に基ずいている。 本発明の化合物は、他の抗高血圧剤及びまたは
利尿剤と組み合わせて投与されることも可能であ
る。たとえば本発明の化合物は、アミロリド、ア
テノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタ
リドン、クロロチアジド、クロニジン、クリプト
エナミンアセテート及びタンネート、デセルピジ
ン、ジアゾオキシド、グアネチデンスルフエー
ト、ヒドララジンヒドロクロリド、ヒドロクロロ
チアジド、ヒドロフルフルメチアジド、インダク
リノン、メトラゾン、メトプロロールターテー
ト、メチルクロロチアジド、メチルドーパ、メチ
ルドーペートヒドロクロリド、ミノキシジル、パ
ージリンヒドロクロリド、ポリチアジド、プラゾ
シン、プロプラノロール、ラウウオルフイア・サ
ーペンチナ（rauwolfia serpentina）、レシンア
ミン、レセルピン、ナトリウムニトロプラツシ
ド、スピロノラクトン、チモロール、トリクロロ
メチアジド、トリメトフアンカンシレート、ベン
ズチアジド、キネタゾン、チクリナフエン、トリ
アンテレン、アセトアゾールアミド、アミノフイ
リン、シクロチアジド、エタクリン酸、フロセミ
ド、メルエトキシリンプロカイン、ナトリウムエ
タクリネートの如き化合物、その他上記化合物の
混合物及び組み合わせと組み合わせることで用い
られる。 典型的に、これらの組み合わせで用いられる
個々の日常的投与量は、最少臨床投与量の約1/5
から、それらが単一で用いられる場合にはその化
合物の最大投与量までに限られる。 これらの組み合わせを説明するために、一日当
たり2.5mgから100mgで有効である本発明の抗高血
圧剤の一つは、一日当たり0.5mgから100mgの範囲
の値で記されている一日当たりの量で次に示す化
合物と、効果的に組み合わせることができる： ヒドロクロロチアジド（10〜100mg）；クロロチ
アジド（125〜2000mg）；インダクリノンのエナン
チオマーを適当な割合としたもの（25〜150mg）；
エタクリン酸（15〜2000mg）；アミロリド（５〜
20mg）；フロセミド（５〜80mg）；プロプラノロー
ル（20〜480mg）；チモロール（５〜60mg）；メチ
ルドーパ（65〜2000mg）及びメチルドーパのピバ
ロイルオキシエチルエステル（30〜1000mg）。さ
らに、三つの薬剤を組み合わせること、すなわち
ヒドロクロロチアジド（10〜100mg）とアミロリ
ド（５〜20mg）と本発明の転換酵素阻害剤（0.5
〜100mg）；ヒドロクロロチアジド（10〜100mg）
とチモロール（５〜60mg）と本発明の転換酵素阻
害剤（0.5〜100mg）；インダクリン エナンチオ
マーの適当比量（25〜150mg）とアミロリド（５
〜20mg）と本発明の転換酵素阻害剤（0.5〜100
mg）の組み合わせは高血圧患者における血圧を調
節するのに効果的である。もちろん、これらの投
与量範囲は一日当たりの投与量を分割して投与さ
れるのに必要な一単位量に基ずいて適用されるの
であり、すでに上述した様に、投与量は病気の性
質と重さ、患者の体重、規定食等種々の要素に基
ずいて異なるものである。 典型的にこれらの（薬剤の）組み合わせは以下
に論じられている様な薬学的組成物として形成さ
れ得る。 構造式の化合物群の一化合物また混合物ある
いは生理学的に許容される塩の約0.5mgないし100
mgは、生理学的に許容される基礎剤、担体、賦形
剤、結合剤、保存料、安定化剤、味覚剤等と共
に、いわゆる許容された薬学的手法で作られる一
単位投与形式の中に調合される。これらの組成物
もしくは製剤中の活性物質の量は、すでに記され
た範囲で適当な投与量が得られる量である。 構造式の化合物は、さらに以下述べる一つな
いしそれ以上の方法によつて合成される。 この分野に精通した人々にとつて明らかなよう
に、さらに、以下の実施例に説明したように、ア
ミノ、カルボキシ、メルカプト等の反応に関与し
ない官能基は、縮合反応に際しあらかじめペプチ
ド化学で標準とされる方法によつて保護され、続
いて保護基を除去することによつて目的とする生
成物を得る。 Ａ 試薬 (a)

【式】としてＧを得るために （式中Ｌは、メトキシ、メチルチオ、フルオ
ロ、クロロ等の脱離基である。） 例： (b)

【式】としてＧを得るために (c) ５または６員の複素環、またはそのベンゾ縮
合複素環としてＧを得るために Ｌ−Ｇ→−Ｇ 例： （ｎは１または２） 上述した反応の中で、構造式の出発物質は、
誘導体試薬と縮合し、目的とする生成物を得る。
これらの試薬は、この分野に精通した人々にとつ
て見なれたものであり、後述する実施例中と同様
に上記に表わしたものである。 欧州公開特許第0012401号で記述されている実
験方法に従つて合成された出発物質を、適当な溶
媒中で溶解し、目的とする試薬の１当量より若干
過剰量をゆつくりと加え、この反応混合物を数時
間おだやかに還流する。ここで使われた出発物質
は、： N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン及びN²−
〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕
−Ｌ−オルニチル−Ｌ−プロリンであり、これら
は、欧州公開特許第0012401号の実施例57及び116
に従つて合成される。

【式】 式の化合物に関して、それらの合成は、以下
に記す反応図に従つて達成される。 Ｂ 前述した反応で用いられる試薬は、たとえばベ
ンゾイルクロリド、シアノゲンブロミド、メチル
イソシアネート及びベンゼンスルホニルクロリド
を含んでいる。誘導体合成反応は主としてトリエ
チルアミンの如き非プロトン性塩基の存在下
DMFの如き不活性溶媒中で行なわれる。他の反
応条件は以下に記されている実験例の中で記載さ
れている。 ここで使われた出発物質は、N²−〔１−（Ｓ）−
カルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アル
ギニル−Ｌ−プロリンであり、これは欧州公開特
許第0012401号の実施例121に従つて合成される。
また、合成経過の全体を通して、アミノ酸の誘導
体を利用することによつて、本発明の化合物群の
いくつかを合成することも可能である。たとえ
ば、α−カルボベンジルオキシ−ω−ニトロアル
ギニンを、ある種のアミノ酸エステルと縮合し、
続いて還元的に２−オキロアルカノン酸とアルキ
ル化し、保護基を除去すると、構造式のG₁が
＝NNO₂の化合物を得ることができる。 続く実施例では、さらに、構造式の化合物を
合成するのに用いられた試薬と合成経路が記され
ており、それらは本発明の典型的な―制限的なも
のではく―実施例となるものである。 実施例 １ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（４，５−ジヒドロ−２−チア
ゾイル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（406mg、１
mmol）をメタノール10mlと水２ml中に溶解した。
この溶液に２−メチルチオ−２−チアゾリンの１
mlを加え、得られた混合物を20時間ゆつくりと還
流した。冷却後、反応混合物を10mlの酢酸エチル
で希釈し、50℃真空下に濃縮すると、油状の生成
物が得られた。この生成物を酢酸エチルで粉砕
し、得られた淡黄色の固体をろ過し、50℃で一夜
真空下に乾燥させると390mgの生成物が得られた。
C₂₄H₃₄N₄SO₅・H₂Oとしての元素分析 計算値：Ｃ，56.68％； Ｈ，7.13％； Ｎ，
11.02％ 実測値：Ｃ，56.76％； Ｈ，7.00％； Ｎ，
11.07％ 実施例 ２ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（４，５−ジヒドロ−２−チア
ゾイル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン エタノールと水の１：１混合溶液にN²−〔１−
（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ
−リジル−Ｌ−プロリンの406mg（１mmol）を加
えた。ここに、トリエチルアミンの0.28ml（２mm
ol）と２−クロロエチルイソチオ−シアネートの
122mgを加えた。得られた混合物をかくはんし、
18時間還流した。室温で一ケ月後固体が沈殿し、
その固体を水とエタノールで粉砕し、氷冷下に冷
却した。白色の粉末141mgを得た。
C₂₄H₃₄N₄SO₅・H₂Oとしての元素分析値 計算値：Ｃ，56.68％； Ｈ，7.13％； Ｎ，11.02％； Ｓ，6.30％ 実測値：Ｃ，55.64％； Ｈ，7.14％； Ｎ，10.97％； Ｓ，6.50％ 実施例 ３ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（２−ピリミジニル）−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリン N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（405.5mg，
１mmol）を水4.0ml中に溶解した。この溶液にト
リエチルアミン（364mg，3.6mmol）を加え、続い
てエタノール6.0mlに溶かした２−クロロピリミ
ジン（515.4mg，1.5mmol）溶液を、室温で10分以
上かけて、十分かくはんしながらゆつくりと滴下
した。得られた反応混合物をかくはんし、15時間
還流した後、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
10：５：１：３の系を用いて薄層クロマトグラフ
イーによつて試験した。その結果は、反応が全ん
ど完結していることを示した。反応混合物を引き
続き２時間還流し、放置して、真空下の濃縮した
後ベンゼンで洗浄し、再び真空下に濃縮した。黄
色固体の粗生成物をベンゼンで粉砕し、黄かつ色
の固体をろ過して除き、次にベンゼンで洗浄して
空気乾燥すると760mgの生成物が得られた。この
生成物をメタノール４mlに溶解し、25×240cmの
LH−20カラム（メタノール系）に展開し、20p.
s.i.の圧で40秒から始めて２分20秒毎に14〜15ml
づつ分割した。分割した各々は、酢酸エチル／ｎ
−ブタノール／酢酸／水１：１：１：１の系の薄
層クロマトグラフイーを用いて試験された。分割
部42〜45を合わせて水に溶解し、40mlの水で洗浄
した６mgのDowex50W−X2（H⁺）カラムを通し
て８ml毎に分割して収集する。分割部６の濃縮残
渣46.0mgは、標題化合物を与えた。NMRデータ
は、求むる構造と一致した。マススペクトルは、
M⁺＝627m／ｅ（MW＋2TMS）と612m／ｅ（M⁺
−15）を示した。 実施例 ４ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｌ−
リジル−Ｌ−プロリン N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（405mg，１
mmol）を水4.0ml中に溶解し、トリエチルアミン
（364mg，3.6mmol）を加えた後、エタノール6.0ml
に溶解した２−クロロベンゾチアゾール（254.5
mg，1.5mmol）溶液をゆつくりと滴下して加えた。
反応混合物を室温で15分間かくはんし、続いて15
時間かくはんしながら還流した。薄層クロマトグ
ラフイーは、反応が全んど完結したことを示し、
さらに２時間還流を続けた。反応混合物が冷却す
るまで放置し、その後真空下で濃縮した。続いて
ベンゼンで３度洗浄し、再び真空下で濃縮した。
得られた粗生成物（700mg）をメタノール系を用
いる2.5×240cmのLH−620カラムで精製した。分
割部42〜44を濃縮（201mg）し、さらに上記実施
例３に示した同様の手法によるカラムクロマトグ
ラフイーによつて精製した。分割部６の濃縮残渣
24.0mgは標題化合物を与え、NMRデータは求む
る構造と一致した。マススペクトルは、M⁺＝
565m／ｅ＝682（M⁺＋2TMS）−117（−
COOSiMe₃）を示した。 実施例 ５ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（アミノイミノメチル）−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−プロリン N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（200mg，
0.494mmol）、Ｓ−メチルイソチオウレアソルフエ
ート（99mg，0.519mmol）、2N−水酸化ナトリウ
ム0.624mlS1.25mmol）を混合し、水蒸気浴上で１
時間加熱した。さらに加熱した後PHを7.0に調整
した。生成物の分離は、MeCl₂／MeOH／
H₂O60：40：10の系を用いるLH−20のカラムク
ロマトグラフイーによつて行なつた。分割部30−
38（148mg）は、再度精製のためにフラツシユクロ
マトグラフイーに使われた。分割部17〜24（一分
割10ml）は標題化合物（90mg）を与えた。NMR
データは求むる構造と一致した。 実施例 ６ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（１−イミノエチル）−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリン Ａ エチルアセトイミデート 水20ml中に無水炭酸カリウム（4.37ｇ，31.6mm
ol）を溶解し、ジエチルエーテルを加えた後、エ
チルアセトイミデート塩酸塩（2.00ｇ，16.2mmol）
を加えた。反応混合物を10分間かくはんし、水層
を10mlのジエチルエーテルで抽出した。エーテル
層を合わせ水で洗浄した。得られたエーテル層を
標題化合物を含み、直接次の段階に使用された。 Ｂ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピル〕−N⁶−（１−イミノエチル）−Ｌ−リ
ジル−Ｌ−プロリン エタノール10mlと水２ml中にN²−〔１−（Ｓ）−
カルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジ
ル−Ｌ−プロリン（400mg，0.988mmol）を溶解し
た。ここに、上記ステツプＡで得たエーテル溶液
を加えた。さらにエタノールを加え、反応混合物
を一夜かくはんした。ジエチルエーテルとエタノ
ールを真空下に除去した後、水10mlとジエチルエ
ーテル20mlを加えた。水層を凍結乾燥（649mg）
した後、上記実施例３に記した手法でLH−20の
カラムクロマトグラフイーを用いて生成物の分離
と精製を行ない、35ml毎に分割し、分割部37〜39
をさらにDowexのカラムクロマトグラフイーを
用いて精製し、続いてLH−20のクロマトグラフ
イーによつて分離し、分割部29−30から標題化合
物（189mg）を得た。NMRデータは求むる構造
と一致した。C₂₃H₃₄N₄O₅としての元素分析値 計算値：Ｃ，61.86％； Ｈ，7.67％； Ｎ，
12.55％ 実測値：Ｃ，62.54％； Ｈ，7.85％； Ｎ，
12.50％ 実施例 ７ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（メチルアミノシアノイミノメ
チル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン Ａ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピル〕−N⁶−（メチルチオシアノイミノメ
チル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン 水２ml、エタノール20ml、N²−〔１−（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリン（420mg，1.04mmol）、SS′−ジメ
チル−Ｎ−シアノジチオイミドカーボネート
（300mg，2.05mmol）を混合し、得られた澄んだ溶
液を88℃で24時間還流し、その後室温で1.5日か
くはんした。反応混合物を真空下に濃縮し、油状
物質（825mg）を得、続いてそれを、上記実施例
３で記した手法でLH−20のカラムクロマトグラ
フイーに付した。17ml毎に分割し、分割部43−48
を合わせて次の段階に使用するため濃縮した。 Ｂ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピル〕−N⁶−（メチルアミノシアノイミノ
メチル）−Ｌ−リジル−プロリン ステツプＡの生成物（182mg）に、メチルアミ
ンの40％水溶液2.5mlを加えた。得られた澄んだ
溶液を60℃で１夜加熱し、真空下で乾燥するまで
濃縮した（201mg）。得られた生成物を20c.c.の
Dowexカラムクロマトグラフイーに付し、水100
ml、２％ピリジン／水10ml×８、４％アンモニア
水25ml×６で溶出した。ピリジン流出の分割部６
−７を合わせて、少量にまで濃縮し、凍結乾燥し
た（44.1mg）。この生成物を、上記実施例３で記
した手法で、LH−20のカラムクロマトグラフイ
ーに付し、35ml毎に分割し収集した。分割部43−
50を合わせて濃縮し、続いて水に溶解し凍結乾燥
すると標題化合物（24.5mg）を得た。
C₂₄H₃₄N₆O₅としての元素分析値： 計算値：Ｃ，59.24％；Ｈ，7.04％；Ｎ，17.24
％ 実測値：Ｃ，58.7 ％；Ｈ，6.81％；Ｎ，17.08
％ 実施例 ８ N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル〕−N⁶−（３−アミノ−1H−１，２，４
−トリアゾリル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン この化合物は、90％エタノール（20ml）を用い
る以外は、N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フ
エニルプロピル〕−N⁶−（メチルアミノシアノイ
ミノメチル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンの合成
と同様の手法で合成した。290mgのN²−〔１−
（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロピル〕−N⁶
−（メチルチオシアノイミノメチル）−Ｌ−リジル
−Ｌ−プロリンと、95％ヒドラジン0.5mlから３
％ピリジン水溶液を用いるDowex50W−2Xのク
ロマトグラフイーをを付すことにより、21.0mgの
N²−〔１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプロ
ピル〕−N⁶−（３−アミノ−1H−１，２，４−ト
リアゾリル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリンを凍結
乾燥した白色固体として得た。高分解能マス
（FAB）は469m／ｅを示し、これは求むる生成
物の分子イオン（M⁺487）から水（18）を失つた
ことを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式 ［式中、 Ｒは水素、 R¹はフエニル低級アルキル、 R²は−（CH₂）₄−NH−Ｇ （Ｇは４，５ジヒドロ−２−チアゾリル、２−
   ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、５−アミ
   ノ−1H−１，２，４−トリアゾリ−３−イル、
   または【式】 （G¹はNHまたはＮ−CN、G₂はNH₂、低級ア
   ルキルアミノまたは低級アルキル））、 【式】は【式】 を示す］ からなる化合物、及び該化合物の薬学的に許容さ
   れる塩。 ２ 下記の群： N²−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
   ロピル］−N⁶−（４，５−ジヒドロ−２−チアゾ
   イル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン； N²−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニルプ
   ロピル］−N⁶−（２−ピリミジニル）−Ｌ−リジル
   −Ｌ−プロリン； の１員である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。