JPH058191B2 - - Google Patents

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JPH058191B2
JPH058191B2 JP58135044A JP13504483A JPH058191B2 JP H058191 B2 JPH058191 B2 JP H058191B2 JP 58135044 A JP58135044 A JP 58135044A JP 13504483 A JP13504483 A JP 13504483A JP H058191 B2 JPH058191 B2 JP H058191B2
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JP
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carbonyl
proline
mmol
methylamino
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Ai Natarajan Sasha
Emu Goodon Eritsuku
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication of JPH058191B2 publication Critical patent/JPH058191B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、下記式で示される新規なアシルア
ルキルアミノカルボニル置換アミノ酸およびイミ
ノ酸化合物、それを製造するための中間体、なら
びに該新規な化合物を含む組成物およびその用途
に関する。 本発明の新規アシルアルキルアミノカルボニル
置換イミノ酸化合物、そのエステル類および塩類
は下記の式で示される。 〔式中、Ｘは
【式】 ｎは１または２； R1は低級アルキルまたは−（CH2）4−NH2； R2は
【式】または
【式】 R3は低級アルキル、
【式】
【式】
【式】または−（CH2）4− NH2； R6は水素、低級アルキル、アルカリ金属イオ
ン、ベンジル、
【式】
【式】−CH（CH2−OH）2、
【式】−（CH2）2−Ｎ（CH3）2 または
【式】 R17は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
ル； R18は低級アルキルまたはフエニル； R21およびR22はそれぞれ個別に水素または低
級アルキル； R23は低級アルキルを表わす 式〔〕中、種々の記号の定義に用いた用語は
それぞれ次の意義を有する。低級アルキルは炭素
数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を包含し、
特に炭素数４を越えない低級アルキルが好まし
く、メチルおよびエチルが最も好ましい。 アルムキストら（Almquist et al，“Synthesis
and Biological Activity of ａ
Ketomethylene Analogue of ａ Tripeptide
Inhibitor of Angiotensin Converting Enzyme”
J.Med.Chem.1980，23，1392−1398）は、式 で示されるケトメチレン化合物を開示しており、
またこの化合物および関連化合物はアルムキスト
らの米国特許第4329473号にも記載されている。 メイヤーら（Meyer al，“Novel Synthesis
of（Ｓ）−１−〔５−（Benzoylamino）−１，４−
dioxo−６−phenylhexyl〕−Ｌ−proline and
Analogues：Potent Angiotensin Converting
Enzyme Inhibitors”，J.Med.Chem.，1981，24，964969）
には、式 で示される化合物および活性が開示されている。 グレイブストツクらのヨーロッパ特許出願
45161には、式 R1−Ｙ−NR2−CHR3−Ｘ−CHR11−CHR4−
CO−NR5−CR6R16−Ｑ−R10で示される降圧性
化合物が開示されている。 プロリンのメルカプトアシル誘導体および置換
プロリン類は、アンギオテンシン変換酵素抑制活
性により血圧降下剤として有用であることが知ら
れている。オンデツテイらの米国特許第4105776
号には、プロリン環が非置換またはアルキルまた
はヒドロキシで置換された化合物が開示されてい
る。オンデツテイらの米国特許第4154935号には、
プロリン環が１以上のハロゲンで置換された化合
物が開示されている。オンデツテイらの米国特許
第4316906号には、プロリン環が各種エーテル類
およびチオエーテル類で置換された化合物が開示
されている。クラプチヨの米国特許第4217359号
には、プロリン環にカルバモイルオキシ置換基を
有する化合物が開示されている。クラプチヨの米
国特許第4311697号には、プロリン環の４位にジ
エーテル、ジチオエーテル、ケタールまたはチオ
ケタール置換基を有する化合物が開示されてい
る。クラプチヨの米国特許第4316905号には、プ
ロリン環にシクロアルキル、フエニルまたはフエ
ニル−（低級）アルキレン置換基を有する化合物
が開示されている。オンデツテイらの米国特許第
4234489号には、プロリンの５位にケト置換基を
有する化合物が開示されている。クラプチヨらの
米国特許第4310461号には、プロリンの４位にイ
ミド、アミドまたはアミノ置換基を有する化合物
が開示されている。イワオらの英国特許出願第
2027025号には、プロリンの５位に芳香族置換基
を有する化合物が開示されている。 オンデツテイの米国特許第4129566号には、３，
４−デヒドロプロリンのメルカプトアシル誘導体
がアンギオテンシン変換酵素抑制剤として記載さ
れている。オンデツテイの米国特許第4192878号
およびヨシトモ・フアーマシユーテイカルのベル
ギー特許第868532号には、チアゾリジンカルボン
酸および置換チアゾリジンカルボン酸のメルカプ
トアシル誘導体がアンギオテンシン変換酵素抑制
剤として記載されている。 オンデツテイらの米国特許出願（1979年８月23
日出願）には、ジヒドロイソインドールカルボン
酸およびテトラヒドロイソキノリンカルボン酸の
メルカプトアシル誘導体が血圧降下剤として有用
であることが記載されている。これらのメルカプ
トアシルテトラヒドロイソキノリン化合物はポー
トロツクの英国特許出願第2048863号およびハヤ
シらの米国特許第4256751号にも開示されている。 オンデツテイらの米国特許第4053651号には、
各種アミノ酸のメルカプトアシル誘導体がアンギ
オテンシン変換酵素抑制活性により血圧降下剤と
して有用であることが記載されている。 タナベのヨーロツパ特許出願第18549号および
日本特許出願第51−51555号には、カルボキシア
ルキルアミノカルボニル置換テトラヒドロイソキ
ノリン類およびプロリン類がアンギオテンシン変
換酵素抑制活性を有することが記載されている。 式〔〕の化合物は、式 で示されるアシル化アルキルアミン、とくにその
塩酸塩を、式 で示される酸クロライドと、Ｎ−メチルモルホリ
ンの存在下に、カツプリングさせて製造される。 〔式中、Ｘの定義中のR6はベンジンまたはｔ
−ブチルまどの容易に離脱し得るエステル保護基
を意味する〕。 R6保護基の離脱は、R6がベンジルのときは水
素添加により、またR6がｔ−ブチルのときはト
リフルオロ酢酸で処理して行なわれ、R6が水素
の式〔〕の化合物が得られる。 式〔〕の化合物は、式 〔式中、protはベンジルオキシカルボニルなど
の保護基を意味する〕 で示されるカルボキシアルキルアミンをその酸ク
ロライドに変換させ、ついで式 で示されるオキサゾロンと反応させて、式 で示される化合物に導き、その保護基を水素添加
などによつて除去して式〔〕の化合物に導くこ
とにより製造される。 R1が水素以外の式〔〕の化合物は、式 〔式中、haloはClまたはBr〕 のケトンを式R1−NH2〔〕の置換アミンと反応
させても得られる。 式〔〕のケトン中間体は、式 〔式中、protおよびhaloは前記に同じ〕 で示されるケトンを臭化水素および酢酸で処理
し、ついで式 で示される酸ハライドと、炭酸水素ナトリウムな
どの塩基の存在下に、反応させることにより製造
される。 式〔〕の化合物はまた、式 〔式中、Ｘの定義中のR6はベンジルまたはｔ
−ブチルなどの容易に離脱し得るエステル保護で
ある〕 で示されるカルボキシアルキルアミノカルボニル
置換イミノ酸クロライドを式〔〕のオキサゾロ
ンと反応させても得られ、R6エステル基の除去
によりR6が水素の式〔〕の化合物が得られる。 式XIの反応剤は、式 の置換アミンを式〔〕の酸クロライドで処理し
て式 の化合物に導き、メタノールおよび水酸化ナトリ
ウムで処理後、オキサリルクロライドで処理して
製造される。 式〔〕の酸クロライドイミノ酸エステルは対
応するイミノ酸エステル塩酸塩をＮ−メチルモル
ホリンの存在下にホスゲンで処理して製造され
る。 以上に述べた種々の反応において、R1およ
び／またはR3が
【式】− （CH2）4−NH2または
【式】 である場合、反応の間にこれらの基中のヒドロキ
シ、アミノ、イミダゾリル、官能基を保護すべき
である。適当な保護基は、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチルなど、を包含する。保護基
は、これをたとえば水素化、酸との処理または反
応完結を達成する他の公知方法により脱離する。 R6が低級アルキル、ベンジルである本発明の
エステル生成物〔〕は、水性ジオキサン中、水
酸化ナトリウムとの処理、またはトリメチルシリ
ルブロミドとの処理のような化学的処理により、
R6が水素である生成物〔〕を得ることができ
る。またベンジルエステル基は、たとえばパラジ
ウム／炭素触媒の存在下、水素で処理して還元す
ることによりR6が水素である生成物〔〕を得
ることができる。 R6が
【式】である本発明のエス テル体〔〕は、前記種々の反応における式
〔〕の酸クロライドとすでに該エステル基を有
する化合物を使用して得られる。かかるエステル
化合物は、R6が水素の式HX〔XI〕の対応する
イミノ酸をＮ−原子を保護するために
【式】または
【式】のような酸ハライドで処理 し、この保護された化合物と式： 〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ、トリルスルホニ
ルなどのような脱離させ得る基を表わす。R17お
よびR18は前記と同意義〕 で示される化合物を、塩基の存在下に反応させ、
次いで酸との処理または水素化のような方法でＮ
−保護基を脱離させることにより得ることができ
る。 またR6が
【式】である本発明の エステル体〔〕は、R6が水素である生成物
〔〕を化合物〔〕のモル過剰量で処理する
ことによつても得ることができる。 R6が
【式】である本発明のエステ ル体〔〕は、R6が水素である生成物〔〕を、
式： 〔式中、R21，R22およびR23は前記と同意義〕 で示される化合物のモル過剰量で処理することに
より得ることができる。 R6が−CH（CH2−OH）2または
【式】である本発明のエステル生 成物〔〕は、R6が水素である生成物〔〕と、
式： または式： 〔式中、protは前記と同意義〕 で示される化合物のモル過剰量を、ジシクロヘキ
シルカルボジイミドのようなカツプリング剤の存
在下にカツプリング処理し、ヒドロキシ保護基を
脱離させることにより得ることができる。 同様に、R6が−（CH2）2−Ｎ（CH3）2または
【式】であるエステル体〔〕は、 R6が水素である式〔〕の生成物を、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのカツプリング剤の
存在下に、モル過剰量の式 HO−CH2−CH2−Ｎ（CH3）2 〔XI〕 または式 の化合物とカツプリングさせて得られる。 R6が低級アルキルである本発明のエステル生
成物〔〕は、カルボン酸化合物すなわちR6が
水素である化合物〔〕を常套のエステル化処
理、たとえば式：R6−haloで示されるアルキル
ハライドまたは式：R6−OHで示されるアルコー
ルで処理することにより、該カルボン酸化合物か
ら得ることができる。 R6が水素である本発明化合物〔〕は種々の
無機酸または有機酸との塩を形成する。非毒性で
あつて薬理学的に許容される塩が好ましいが、そ
の他の塩も生成物を単離または精製するのに有用
である。このような薬理学的に許容される塩類
は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムのよう
な金属の塩類、カルシウムまたはマグネシウムの
ようなアルカリ土類金属の塩類、アルギニン、リ
ジンなどのようなアミノ酸から誘導される塩類を
包含する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所
望のイオンの供給塩基当量を、塩沈殿性媒体中で
反応させるか、または水性媒体中で反応させて凍
結乾燥することにより、得ることができる。 同様に本発明化合物、特にR6がエステル基で
ある化合物〔〕は、種々の無機酸または有機酸
との塩を形成する。かかる塩も上記同様に非毒性
であつて薬理学的に許容される塩が好ましいが、
その他の塩であつても生成物を単離または精製す
るのに有用である。このような薬理学的に許容さ
れる塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、マレ
イン酸などとの塩を包含する。この塩は生成物と
当量の酸を、塩沈殿性媒体中で反応させることに
より得ることができる。 前記のように、本発明化合物〔〕の分子中、
イミノ酸の部分はＬ−配置である。またR3が水
素以外の基である場合に、分子中のケト部分に不
整中心が存在する。このように本発明化合物
〔〕はジアステレオマーまたはその混合物とし
て存在することができる。前記製造法において出
発物質としてラセミ化合物、エナンチオマーまた
はジアステレオマーを使用することができる。ジ
アステレオマー化合物を製造するとき、この生成
物を常套のクロマトグラフイーまたは分別結晶法
により分離することができる。 イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物
〔〕はシスートランス異性を現わす。 本発明化合物〔〕およびその薬理学的に許容
される塩類は血圧降下剤である。これらの化合物
はデカペプチドであるアンギオテンシンのアン
ギオテンシンへの変換を抑制し、それ故アンギ
オテンシン関連性高血圧症を軽減または緩和させ
るのに有用である。アンギオテンシノーゲン、血
中シユードグロブリンに対する酵素レニンの作用
によりアンギオテンシンを産生する。アンギオ
テンシンはアンギオテンシン変換酵素（ACE）
によりアンギオテンシンに変換する。アンギオ
テンシンは血圧上昇活性物質であつて、種々の
哺乳類（たとえばヒト）の種々の類型の高血圧の
原因となる物質として関連性がある。本発明化合
物は、アンギオテンシン変換酵素を抑制し、血圧
上昇活性物質アンギオテンシンの生成を減退ま
たは阻止することにより、アンギオテンシノーゲ
ン→（レニン）→アンギオテンシン→アンギオ
テンシン系に介在する。このように本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与する
ことにより、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）
のアンギオテンシン依存性高血圧を軽減させるこ
とができる。血圧を降下するため、約0.1〜100mg
（好ましくは約１〜50mg）／Kg（体重）／日の投
与量を基準としてこれを１日当り１回好ましくは
２〜４回に分けて投与するのが適当である。活性
物質は経口的に投与するのが好ましいが、皮下、
筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口的に
投与してもよい。 また本発明化合物はこれを高血圧症治療のため
の利尿剤と組合わせて製剤するこができる。本発
明化合物と利尿剤を組合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当り本発明化合物約
30〜600mg、好ましくは約30〜330mgと利尿剤約15
〜300mg、好ましくは約15〜200mgから成る有効量
で投与することができる。本発明化合物と組合わ
せて使用するために計画される利尿剤の例とし
て、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒ
ドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチク
ロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジ
ドまたはベンズチアジド、およびエタクリン酸、
チクリナフエン、クロルタリドン、フロセミド、
ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミ
ロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合物
の塩類があげられる。 血圧を降下させるのに使用するため、本発明化
合物を経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキ
シル剤のような組成物、あるいは非経口投与用滅
菌溶液もしくは懸濁液として製剤することができ
る。許容される薬学的慣行に適合する単位投与剤
型中に本発明化合物〔〕約10〜500mgを、生理
学的に許容される媒体、担体、賦形済、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などに配合する。これら
の組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のよ
うな必要な投与量が投与されるような量とすべき
である。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。なお、実施例中の温
度は℃を意味する。 実施例 １ （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： (a) 〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フエニルブチル〕メチルカルバミン酸フエニ
ルメチルエステルの製造： Ｎ−メチル−Ｎ−〔（フエニルマトキシ）カルボ
ニル〕グリシン2.23ｇ（10ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン30mlに溶かし、氷浴にて冷却する。オ
キサリルクロライド１ml（11.5ミリモル）、つい
でジメチルホルムアミド２滴を加える。氷浴中で
30分間攪拌後、室温で１時間攪拌する。これに、
オキサリルクロライド0.25mlを加え、その混合物
を蒸発させ、テトラヒドロフラン15mlに再溶解さ
せ、氷浴にて攪拌する。氷浴中攪拌しながら、上
記溶液に２−フエニル−４−フエニルメチル−５
（4H）−オキサゾロン3.1ｇ（12.4ミリモル）のテ
トラヒドロフラン15mlの溶液を加える。トリエチ
ルアミン1.4ml（10ミリモル）を加え、室温で一
夜攪拌する。析出したトリエチルアミン塩酸塩を
去し、その残渣からテトラヒドロフランを除
き、ピリジン５mlに再溶解させ、これにｐ−ジメ
チルアミノピリジン20mlを加える。室温で３時間
攪拌後、酢酸５mlを加え、この反応混合物を105°
にて30分間保持する。この反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルに溶かし、重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄する。酢酸エチル／ヘキ
サンでトリチユレートして、均質な〔３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕メチルカルバミン酸フエニルメチルエステル
2.2ｇを得る。融点140−141° (b) （±）−Ｎ−〔３−（メチルアミノ）−２−オキ
ソ−１−（フエニルメチル）プロピル〕ベンズ
アミド塩酸塩の製造： 〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フエニルブチル〕メチルカルバミン酸フエニルメ
チルエステル0.5ｇを1N塩酸２mlを含有するエタ
ノール50mlに溶解させ、これにパラジウム−Ｃ触
媒（10％、100mg）を加えて一夜水素化を続ける。
この反応混合物を過、蒸発し、水に溶かして凍
結乾燥して、（±）−Ｎ−〔３−（メチルアミノ）−
２−オキソ−１−（フエニルメチル）プロピル〕
ベンズアミド塩酸塩300mgを均質な白色粉末とし
て得る。 (c) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチ
ルエステルの製造： Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル塩酸塩
300mg（1.25ミリモル）をメチレンクロライド５
mlに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン0.35ml（3.13
ミリモル）を加える。この溶液に、−20°で攪拌下
に12％ホスゲンのベンゼン溶液２ml（約1.9ミリ
モル）を加える。−20°で30分間攪拌を続けたの
ち、混合物を蒸発させ、その残渣をメチレンクロ
ライド５mlに懸濁し、これに（±）−Ｎ−〔３−
（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フエニルメ
チル）プロピル〕ベンズアミド塩酸塩250mg
（0.76ミリモル）を加え、さらにＮ−メチルモル
ホリン0.22ml（２ミリモル）を加える。この混合
物を一夜攪拌し、蒸発後、その残渣を酢酸エチル
に溶かし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、希塩酸
および水で洗浄する。この酢酸エチル溶液を蒸発
後、シリカゲルクロマトグラフイ（溶剤、酢酸エ
チル：ベンゼン＝４：６）に付し、（±）−１−
〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−
Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル（37％）を
油状物として得る。 (d) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： 上記(c)で得たフエニルメチルエステル生成物
1.0ｇ（1.9ミルモル）を無水エタノール75mlに溶
かし、パラジウム−Ｃ触媒（10％、100mg）を加
えて48時間水添を行なう。この反応混合物を
過、蒸発後、シリカゲルクロマトグラフイ（溶
剤、クロロホルム：メタノール：酢酸＝9.0：
0.5：0.5）に付し、（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン400mg
を得る。融点75−95°、Rf＝0.27〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール：酢酸9.0：0.5：0.5〕 分析値 C24H27N3O5・0.54H2Ｏとして 計算値：Ｃ，64.52；Ｈ，6.32；Ｎ，9.41 実測値：Ｃ，64.52；Ｈ，6.29；Ｎ，9.25 実施例 ２ １−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリン、異性体Ａの製造： 実施例１で得られたジアステレオマー１ｇ
（2.285ミリモル）を酢酸エチル15mlに溶かし、こ
れにジシクロヘキシルアミン0.48ml（2.5ミリモ
ル）を加える。これにより、ジシクロヘキシルア
ミン塩の第１生成物〔347mg、融点154−155°、
〔α〕25 D＝−57.5°（メタノール）〕とジシクロヘキ
シ
ルアミン塩の第２生成物〔272mg、融点153−
154°〕を得る。その母液を蒸発し、アセトニトリ
ルに再溶解させて他の生成物〔110mg、融点154−
155°、〔α〕23 D＝−48°（メタノール）〕を得る。こ
れ
らの生成物をプールし、アセトニトリルから再結
晶を繰返して、純粋な１−〔〔〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンジシクロ
ヘキシルアミン塩、異性体A400mgを得る。融点
（155）156−157°、〔α〕25 D＝−68.2°（メタノール
）。
この物質を酢酸エチルに懸濁させ、10％重硫酸カ
リウムで酸性として１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチル
アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン、異性体
A279mgを得る。融点60−75°、〔α〕23 D＝−86.3°（
ｃ
＝1.01、メタノール）、Rf0.48（シリカゲル、クロ
ロホルム：メタノール：酢酸＝90：３：３）。 分析値 C24H27N3O5・0.27H2Ｏとして 計算値：Ｃ，69.32；Ｈ，8.17；Ｎ，8.98 実測値：Ｃ，69.32；Ｈ，8.03；Ｎ，9.04 実施例 ３ １−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリン、異性体Ｂの製造： 実施例２の方法により、ジシクロヘキシルアミ
ン塩の３生成物を取つた残りの母液を遊離酸
（400mg）に変換させ、シリカゲルクロマトグラフ
イ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：３：
３）に付して、１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン、異性体Ｂ、ジ
シクロヘキシルアミン塩80mgを得る。融点（139）
140°、〔α〕D＝＋29.3°（メタノール）。このジシク
ロヘキシルアミン塩を酢酸エチルに懸濁させ、10
％重硫酸カリウムで酸性として１−〔〔〔３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン、
異性体B42mgを得る。融点60−82°、〔α〕23 D＝＋
38.6°（ｃ＝0.88、メタノール）、Rf＝0.48（シリカ
ゲル、クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：
３：３）。 分析値 C24H27N3O5・0.63H2Ｏとして 計算値：Ｃ，68.61；Ｈ，8.20；Ｎ，8.89 実測値：Ｃ，68.61；Ｈ，7.98；Ｎ，8.83 実施例 ４ （±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）−３−
オキソ−５−フエニルペンチル〕メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： (a) ３−（メチルアミノ）プロピオン酸メチルエ
ステルの製造 メチルアミン66mlのメタノール溶液を氷浴中で
攪拌して冷却する。これにメチルアクリレート45
mlを20分をかけて滴下する。１時間後に氷浴をは
ずし、４時間後に反応混合物を減圧濃縮する。そ
の液体を15mmＨｇ、61−63°にて蒸留して、３−
（メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル18
ｇを得る。 (b) １−〔〔（３−メトキシ−３−オキソプロピル）
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，
１−ジメチルエチルエステルの製造： Ｌ−プロリン１，１−ジメチルエチルエステル
8.55ｇを、−20°で攪拌しながら、メチレンクロラ
イド200mlにとる。この溶液にホスゲンのベンゼ
ン溶液（12.5wt％、60ml）、ついでＮ−メチルモ
ルホリン8.25mlを加える。−20°にて30分間攪拌
後、減圧濃縮する。その残渣を、氷浴中で攪拌下
にメチレンクロライド100mlにとり、これに３−
（メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル7.0
ｇ、ついでＮ−メチルモルホリン5.5mlを加える。
１時間後、氷浴をはずし、反応混合物を室温にて
一夜放置する。この反応混合物を減圧濃縮し、酢
酸エチルにとり、10％重硫酸カリウムおよび重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄して粗生成物14.9
ｇを得る。エーテル／ヘキサンから再結晶して１
−〔〔（３−メトキシ−３−オキソプロピル）メチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，１−
ジメチルエチルエステル10.7ｇを得る。融点70−
71° (c) １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造： １−〔〔（３−メトキシ−３−オキソプロピル）
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，
１−ジメチルエチルエステル7.2ｇをメタノール
47.7mlにとり、これに1N水酸化ナトリウム28.6ml
を攪拌下に加える。2.5時間後、メタノールを減
圧留去させ、その水相を希塩酸で酸性にし、酢酸
エチルで抽出して粗生成物7.1ｇを得る。エーテ
ル／ヘキサンから結晶化させて、１−〔〔（２−カ
ルボキシエチル）メチルアミノ〕カルボニル〕−
Ｌ−プロリン１，１−ジメチルエチルエーテル
6.1ｇを得る。融点69−71° (d) （±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）−
３
−オキソ−５−フエニルペンチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造： １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，１−ジメチルエ
チルエステル900mgを氷浴中攪拌下にテトラヒド
ロフラン10.5mlにとり、これにオキサリルクロラ
イド0.3mlついでジメチルホルムアミド２滴を加
える。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧で
濃縮乾固する。その残渣をテトラヒドロフラン６
mlにとり、氷浴中で攪拌下に、２−フエニル−４
−（フエニルメチル）−５（4H）−オキサゾロン754
mgのテトラヒドロフラン4.8ml溶液を滴下し、さ
らにトリエチルアミン0.42mlを加える。この混合
物を室温で一夜放置し、トリエチルアミン塩酸塩
を去し、液を濃縮乾固する。その残渣をピリ
ジン3.0mlにとり、４−ジメチルアミノピリジン
９mgとともに３時間攪拌する。酢酸３mlを加え、
その混合物を100〜105°で３時間加熱し、減圧濃
縮し、酢酸エチルにとり、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液および希塩酸で洗浄して、粗生成物1.1ｇ
を得る。これをシリカゲルカラムに通し、酢酸エ
チル：ヘキサン（２：１）で溶出して精製するこ
とにより、（±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミ
ノ）−３−オキソ−５−フエニルペンチル〕メチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン１，１−
ジメチルエチルエステル330mgを得る。 (e) （±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）−
３
−オキソ−５−フエニルペンチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： 上記(d)で得たｔ−ブチルエステル生成物300mg
をトリフルオロ酢酸３mlで1.5時間処理し、減圧
濃縮し、エーテル／ヘキサンでトリチユレートし
て（±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）−３−
オキソ−５−フエニルペンチル〕メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリン250mgを得る。融点38
−68°、〔α〕23 D＝−9.16°（ｃ＝1.2、メタノール）
、
Rf0.71〔シリカゲル、クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝９：0.5：0.5）〕 分析値 C25H29N3O5・1.37H2として 計算値：Ｃ，63.04；Ｈ，6.72；Ｎ，8.82 実測値：Ｃ，63.04；Ｈ，6.29；Ｎ，8.61 実施例 ５ （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソヘプチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−
Ｌ−プロリンの製造： (a) Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕サル
コシン１，１−ジメチルエチルエステルの製
造： Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕サルコ
シン114.5ｇ、メチレンクロライド250ml、濃硫酸
４mlおよびイソブチレン600mlの混液をパール振
盪機にて３日間振盪し、中和洗浄してＮ−〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕サルコシン１，１−
ジメチルエチルエステル136.5ｇを得る。 (b) サルコシン１，１−ジメチルエチルエステル
の製造： Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕サルコ
シン１，１−ジメチルエチルエステル68ｇ（238
ミリモル）を無水エタノール500mlにとり、10％
パラジウム−Ｃ触媒6.6ｇの存在下、水素気流中
室温にて一夜攪拌する。反応混合物を過して触
媒を除き、減圧濃縮してエタノールを除いてサル
コシン１，１−ジメチルエチルエステル20.6ｇを
油状物として得る。 (c) １−〔〔Ｎ−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕メチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステルの
製造： Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル塩酸塩
2.41ｇ（10ミリモル）をメチレンクロライド40ml
にとり、−20°で攪拌下にＮ−メチルモルホリン
2.8ml（25ミリモル）を加える。これに12.5％ホ
スゲンベンゼン溶液16ml（15ミリモル）を滴下
し、−20°で30分間攪拌後、混合物を減圧濃縮乾固
し、氷浴中攪拌下にメチレンクロライド40mlにと
る。これにサルコシン１，１−ジメチルエチルエ
ステル1.6ｇ（11ミリモル）ついでＮ−メチルモ
ルホリン1.1ml（10ミリモル）を加える。１時間
後氷浴をはずし、その反応混合物を室温で一夜攪
拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルにとり、10％重硫
酸カリウムおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で
洗浄中和する。その粗残渣3.6ｇをシリカゲル180
ｇ（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）に
て精製して１−〔〔Ｎ−〔〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕メチル〕メチルアミノ〕カル
ボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル
2.7ｇを得る。 (d) １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチ
ルエステルの製造： 上記(c)で得たエステル生成物2.7ｇ（7.17ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸10mlおよびアニソール
1.6mlとともに1.5時間処理する。濃縮乾固後、エ
ーテル−ヘキサンでトリチユレートする。その粗
生成物をエーテルから結晶化させて１−〔〔（２−
カルボキシエチル）メチルアミノ〕カルボニル〕
−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル２ｇを得
る。融点102−104° (e) Ｎ−（ベンゾイル）−Ｄ，Ｌ−ノルロイシンの
製造： Ｄ，Ｌ−ノルロイシン39.3ｇ（300ミリモル）
を2N水酸化ナトリウム150mlにとり、氷浴中で攪
拌下に2N水酸化ナトリウム150mlおよびベンゾイ
ルクロライド38.3ml（330ミリモル）を30分をか
けて加える。氷浴をはずし、1.5時間後に反応混
合物をエーテルで抽出する。水相を2N塩酸で酸
性とし、結晶を取してＮ−（ベンゾイル）−Ｄ，
Ｌ−ノルロイシン68.9ｇを得る。融点（125）131
−133° (f) ２−フエニル−４−ブチル−５（4H）オキサ
ゾロンの製造： Ｎ−（ベンゾイル）−Ｄ，Ｌ−ノルロイシン40ｇ
（170ミリモル）を氷浴中攪拌下にテトラヒドロフ
ラン300mlにとり、これにジシクロヘキシルカル
ボジイミド38.52ｇ（187ミリモル）のテトラヒド
ロフラン195ml溶液を滴下する。15分後、氷浴を
はずし、一夜放置して反応させる。ジシクロヘキ
シル尿素を去し、液を濃縮乾固する。その粗
生成物31.7ｇをシリカゲル（溶剤、ヘキサン：エ
ーテル＝２：１）にて精製して２−フエニル−４
−ブチル−５（4H）オキサゾロンを得る。この生
成物は冷蔵庫に放置するときれいに結晶化する。 (g) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソヘプチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステルの
製造： １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエス
テル4.8ｇ（15ミリモル）を氷浴中攪拌下にテト
ラヒドロフラン50mlにとり、これにオキサリルク
ロライド1.58ml（18ミリモル）、ついでジメチル
ホルムアミド４滴を滴下する。20分後、氷浴をは
ずし、室温で１時間反応させたのち、濃縮乾固す
る。この物質をテトラヒドロフラン30mlにとり、
冷却し、２−フエニル−４−ブチル−５（4H）オ
キサゾロン3.42ｇ（15.75ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン24ml溶液を氷浴中攪拌下に滴下する。
トリエチルアミン2.55mlを加え、５分後に浴をは
ずし、室温で一夜反応させる。トリエチルアミン
塩酸塩を去し、液を濃縮乾固し、ピリジン16
mlにとり、４−ジメチルアミノピリジン50mgを加
え、その混合物を３時間攪拌する。酢酸16mlを加
え、100°で45分間加熱する。この混合物を濃縮乾
固し、酢酸エチルにとり、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液および希塩酸で洗浄、中和して生成物4.7
ｇを得る。シリカゲル（溶剤、ベンゼン：酢酸エ
チル＝１：２）で精製して（±）−１−〔〔〔３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソヘプチル〕メチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニル
メチルエステル1.14ｇを得る。 (h) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソヘプチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンの製造： 上記(g)で得たエステル生成物650mgを10％パラ
ジウム−Ｃ触媒120mgを含む無水エタノール30ml
にとり、水素下に20時間還元する。反応混合物を
過し、濃縮乾固して粗生成物500mgを得る。シ
リカゲルカラム（溶剤、クロロホルム：メタノー
ル：酢酸＝90：５：５）にて精製して（±）−１
−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソヘプ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ン340mgを得る。融点40−80°、〔α〕23 D＝−8.2°（
ｃ
＝1.1、メタノール）、Rf0.52（シリカゲル、クロ
ロホルム：メタノール：酢酸＝90：５：５） 分析値 C21H29N3O5・0.86H2Ｏとして 計算値：Ｃ，60.19；Ｈ，7.39；Ｎ，10.03 実施値：Ｃ，60.19；Ｈ，7.13；Ｎ，10.34 実施例 ６ （±）−１−〔〔〔７−アミノ−３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソヘプチル〕メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： (a) N2−ベンゾイル−N6−〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕−Ｌ−リジンの製造： N6−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
リジン20.18ｇ（72ミリモル）を氷浴中攪拌下に
1N水酸化ナトリウム72mlにとり、これに4N水酸
化ナトリウム21.6mlおよびベンゾイルクロライド
10.0ml（86.2ミリモル）を20分かけて加える。氷
浴をはずし、室温で1.5時間反応させたのち、酢
酸エチルで抽出し、水相を希塩酸で酸性にし、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を少量に
まで濃縮し、ヘキサンを加えて晶出させてN2−
ベンゾイル−N6−〔（フエニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−リジン25.7ｇを得る。融点110−112° (b) ２−フエニル−４−〔４−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−５（4H）−
オキサゾロンの製造： N2−ベンゾイル−N6−〔（フエニルメトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−リジン23.06ｇ（60ミリモル）
を氷浴中攪拌下に乾燥テトラヒドロフラン110ml
にとり、これにジシクロヘキシルカルボジイミド
13.6ｇ（66ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン
70ml溶液を滴下する。浴をはずし、室温にて一夜
反応させる。ジシクロヘキシル尿素を去し、
液を濃縮乾固し、酢酸エチル：ヘキサンから結晶
化させて２−フエニル−４−〔４−〔〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕−５（4H）
−オキサゾロン21.4ｇを得る。 (c) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
７
−〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−オキソヘプチル〕メチルアミノ〕カルボ
ニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル
の製造： １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエス
テル6.4ｇ（20ミリモル）を氷浴中攪拌下にテト
ラヒドロフラン65mlにとり、これにオキサリルク
ロライド2.1ml（24ミリモル）、ついでジメチルホ
ルムアミド５滴を滴下する。20分後、氷浴をはず
し、室温で１時間反応させたのち、減圧濃縮乾固
させる。この残渣を乾燥テトラヒドロフラン40ml
にとり、N2−ベンゾイル−N6−〔（フエニルメト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−リジン7.7ｇ（24ミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン30ml溶液を氷浴中
攪拌下に滴下する。トリエチルアミン3.4ml（24
ミリモル）を加え、室温で一夜反応させる。トリ
エチルアミン塩酸塩を去し、液を濃縮乾固
し、ピリジン21.2mlにとり、４−ジエチルアミノ
ピリジン66.6mgを加え、その混合物を３時間攪拌
する。酢酸21.2mlを加え、100°で45分間加熱す
る。この混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルにと
り、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および希塩酸で
洗浄、中和する。この粗生成物9.87ｇをシリカゲ
ル（溶剤、酢酸エチル：ベンゼン＝２：１）にて
２回クロマトグラフイに付し、（±）−１−〔〔〔３
−（ベンゾイルアミノ）−７−〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソヘプチル〕
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエ
ニルメチルエステル1.9ｇを得る。 (d) （±）−１−〔〔〔７−アミノ−３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソヘプチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： 上記(c)で得たエステル生成物950mg（1.47ミリ
モル）を95％エタノールに攪拌下にとり、これに
塩化アンモニウム1.45mlおよび10％パラジウム−
Ｃ触媒180mgを加える。この混合物を水素下に一
夜攪拌し、過し、濃縮乾固する。この粗生成物
を水に加え凍結乾燥して生成物613mgを得る。シ
リカゲル（溶剤、クロロホルム：メタノール：酢
酸＝８：２：２）にて精製し、生成物403mgを得、
これをAG50WX2カラムに通し、２％水性ピリジ
ンで溶出して（±）−１−〔〔〔７−アミノ−３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソヘプチル〕メチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン260mgを得
る。融点130−133°、〔α〕23 D＝−20.5°（ｃ＝0.9、
メ
タノール）、Rf0.35（シリカゲル、クロロホルム：
メタノール：酢酸＝８：２：２） 分析値 C21H30N4O5・1.0H2Ｏとして 計算値：Ｃ，57.78；Ｈ，7.39；Ｎ，12.84 実測値：Ｃ，57.70；Ｈ，7.44；Ｎ，12.84 実施例 ７ （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−４−
（1H−インドール−３−イル）−２−オキソヘプ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ンの製造： (a) Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアンの製
造： Ｌ−トリプトフアン61.2ｇ（300ミリモル）を
氷浴中攪拌下に0.5N水酸化ナトリウム水溶液600
mlにとり、これにベンゾイルクロライド38.3ml
（330ミリモル）および1N水酸化ナトリウム330ml
を25分間で等量に５回に分けて添加する。15分後
浴をはずし、室温で２時間反応させる。この反応
混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を濃塩酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出する。得られた粗生成
物105ｇをエーテルから結晶化させてＮ−ベンゾ
イル−Ｌ−トリプトフアン103.3ｇを得る。融点
84−86°（エーテル付加体） (b) ２−フエニル−４−〔（1H−インドール−３
−イル）メチル〕−５（4H）−オキサゾロンの製
造： Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフアン50ｇ
（130.74ミリモル）を氷浴中攪拌下にテトラヒド
ロフラン200mlにとり、これにジシクロヘキシル
カルボジイミド27ｇ（130.74ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン60ml溶液を滴下する。15分後浴をは
ずし、一夜反応させる。ジシクロヘキシル尿素を
去し、液を減圧濃縮乾固する。粗生成物をメ
タノールから結晶化させて２−フエニル−４−
〔（1H−インドール−３−イル）メチル〕−５
（4H）−オキサゾロン30.18ｇを得る。融点141−
143° (c) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
４
−（1H−インドール−３−イル）−２−オキソ
ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンフエニルメチルエステルの製造： １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエス
テル3.2ｇ（10ミリモル）を5°で攪拌下に乾燥テ
トラヒドロフラン33mlにとり、これにオキサリル
クロライド1.05ml（12ミリモル）、ついでジメチ
ルホルムアミド４滴を滴下する。20分後、氷浴を
はずし、室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮
乾固する。テトラヒドロフラン20mlにとり、冷却
し、氷浴中攪拌下に２−フエニル−４−〔（1H−
インドール−３−イル）メチル〕−５（4H）−オキ
サゾロン3.0ｇ（10.5ミリモル）の乾燥テトラヒ
ドロフラン16ml溶液を滴下する。トリエチルアミ
ン1.7ml（12ミリモル）を加え、15分後に氷浴を
はずし、室温で一夜反応させる。トリエチルアミ
ン塩酸塩を去し、液を濃縮乾固し、４−ジメ
チルアミンピリジン33.3mlを加え、３時間攪拌す
る。酢酸10.6mlを加え、アルゴン中100°で45分間
加熱する。反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル
にとり、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および希塩
酸で洗浄する。得られた粗生成物4.6ｇをシリカ
ゲルカラムを通し（溶剤、酢酸エチル：ベンゼン
＝２：１）精製して（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾ
イルアミノ）−４−（1H−インドール−３−イル）
−２−オキソブチル〕メチルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル523mg
を得る。 (d) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
４
−（1H−インドール−３−イル）−２−オキソ
ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンの製造： 上記(c)で得たエステル生成物520mg（１ミリモ
ル）を10％パラジウム−Ｃ触媒100mgを含む95％
エタノール25mlにとり、水素圧下一夜攪拌する。
この反応混合物を過、濃縮乾固する。得られた
粗生成物400mgをシリカゲルカラム（溶剤、クロ
ロホルム：メタノール：酢酸＝90：５：５）にて
精製し、（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）
−４−（1H−インドール−３−イル）−２−オキ
ソヘプチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−
プロリン212mgを得る。融点102−128°、〔α〕23 D＝
−1.3°（ｃ＝0.91、メタノール）、Rf0.41（シリカゲ
ル、クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：５：
５） 分析値 C26H28N4O5・0.96H2Ｏとして 計算値：Ｃ，63.23；Ｈ，6.11；Ｎ，11.35 実測値：Ｃ，63.23；Ｈ，5.92；Ｎ，11.01 実施例 ８ （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−４−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−オキソブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製
造： (a) ２−フエニル−４−〔〔４−（フエニルメトキ
シ）フエニル〕メチル〕−５（4H）−オキサゾロ
ンの製造： Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロジン11.0ｇ（40.5ミリ
モル）を氷浴中はげしく攪拌しながら0.5N水酸
化ナトリウム81mlおよび水81mlにとり、これにベ
ンゾイルクロライド52ml、1N水酸化ナトリウム
45mlおよび水400mlを25分間にわたつて等量ずつ
５回に分けて添加する。浴をはずし、室温で２時
間反応させる。この混合物を酢酸エチルで２回抽
出し、水相を過し、1N塩酸で酸性とし、結晶
を取してＮ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロジン12.9ｇを得る。融点166−168°（162°） このＮ−ベンゾイル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロ
ジン12.76ｇ（35ミリモル）を氷浴中攪拌下に乾
燥テトラヒドロフラン50mlにとり、これにジシク
ロヘキシルカルボジイミド7.7ｇ（37.4ミリモル）
のテトラヒドロフラン18mlの溶液を滴下し、20分
後浴をはずし、室温にて一夜反応させる。ジシク
ロヘキシル尿素を去し、液を濃縮乾固する。
得られた粗生成物を、エーテル／ヘキサンから結
晶化させて２−フエニル−４−〔〔４−（フエニル
メトキシ）フエニル〕メチル〕−５（4H）−オキサ
ゾロン10.26ｇを得る。融点85−87°（83°） (b) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソ−４−〔４−（フエニルメトキシ）フエ
ニル〕ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−
Ｌ−プロリンフエニルメチルエステルの製造： １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエス
テル6.4ｇ（20ミリモル）を氷浴中攪拌下にテト
ラヒドロフラン65mlにとり、これにオキサリルク
ロライド2.1ml（24ミリモル）、ついでジメチルホ
ルムアミド15滴を滴下する。20分後、氷浴をはず
し、室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮乾固
する。テトラヒドロフラン40mlにとり、冷却し、
氷浴中攪拌下に２−フエニル−４−〔〔４−（フエ
ニルメトキシ）フエニル〕メチル〕−５（4H）−オ
キサゾロン7.5ｇ（21ミリモル）の乾燥テトラヒ
ドロフラン30ml溶液を滴下する。トリエチルアミ
ン2.8ml（20ミリモル）を加え、30分後に氷浴を
はずし、室温で一夜反応させる。トリエチルアミ
ン塩酸塩を去し、液を減圧濃縮乾固し、ピリ
ジン21mlにとり、４−ジメチルアミノピリジン67
mgを加え、アルゴン中３時間攪拌する。酢酸21ml
を加え、アルゴン中100°で45分間加熱攪拌する。
反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルにとり、重
炭酸ナトリウムを飽和水溶液および希塩酸で洗浄
する。得られた粗生成物11.9ｇをシリカゲル600
ｇにて（溶剤、酢酸エチル：ベンゼン＝２：１）
精製して（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−〔４−（フエニルメトキシ）フ
エニル〕ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−
Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル4.6ｇを得
る。(c) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ
）
−４−（４−ヒドロキシフエニル）−２−オキソ
ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンの製造： 上記(b)で得たエステル生成物２ｇ（2.83ミリモ
ル）を10％パラジウム−Ｃ触媒400mgを含むメタ
ノール125mlにとり、水素圧下20時間攪拌する。
この反応混合物を過、濃縮乾固する。得られた
粗生成物をシリカゲルカラム（溶剤、クロロホル
ム：メタノール：酢酸＝90：５：５）にて精製
し、生成物１ｇを得る。これをクロロホルムにと
り、水で抽出する。クロロホルム溶液を蒸発させ
て（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−４−
（４−ヒドロキシフエニル）−２−オキソブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン415mg
を得る。融点（103）120−146°、〔α〕23 D＝−35°
（ｃ＝1.0、メタノール）、Rf0.48（シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１） 分析値 C24H27N3O6・0.4H2Ｏとして 計算値：Ｃ，62.57；Ｈ，6.08；Ｎ，9.12 実測値：Ｃ，62.64；Ｈ，6.11；Ｎ，9.04 実施例 ９ （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕メチル
アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製造： (a) ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジ
ニル）−２−プロペノン酸の製造： ３−フエニル−４−（３−ピリジニルメチレン）
−５（4H）−オキサゾロン３ｇ（12ミリモル）
（Griffith et al，J.Org.Chem.29巻、2659頁を参
照）を酢酸24mlおよび0.5N塩酸150mlに溶解す
る。この混合物を室温で一夜攪拌する。それを蒸
発させ、無水エタノールから再度蒸発させる。テ
トラヒドロフランにてトリチユレートし、過
し、その過して得られる固体を無水エタノール
で再トリチユレートして、２−（ベンゾイルアミ
ノ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロペノン酸
2.8ｇを得る。融点215−216°（203°） (b) ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジ
ニル）プロピオン酸の製造： ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジニ
ル）−２−プロペノン酸14ｇ（46ミリモル）を水
500mlに溶かし、10％パラジウム−Ｃ触媒1.8ｇを
用いて一夜水素化する。触媒を去し、反応混合
物を少量（100ml）にまで蒸発させ、凍結乾燥し
て生成物13.1ｇを得る。凍結乾燥品を無水エタノ
ール−エーテル混液でトリチユレートし、過し
て２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジニ
ル）プロピオン酸12ｇを得る。融点99−115° (c) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕メ
チルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエ
ニルメチルエステルの製造： ２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジニ
ル）プロピオン酸３ｇ（9.8ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン30mlに懸濁させ、氷浴中攪拌下にト
リエチルアミン1.4ml（10ミリモル）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド2.1ｇ（10.2ミリモ
ル）を加える。この混合物を室温で一夜攪拌し、
過し、その液を蒸発乾固する。得られたオキ
サゾロンをテトラヒドロフラン15mlに溶かす。 １−〔〔（２−カルボキシエチル）メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエス
テル３ｇ（9.4ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ランにとり、実施例５(g)と同様にしてオキサリル
クロライドおよびジメチルホルムアミドで処理す
る。得られた酸クロライドをテトラヒドロフラン
15mlにとり、冷却し、氷浴中攪拌下に上記オキサ
ゾロンのテトラヒドロフラン溶液を滴下する。ト
リエチルアミン1.6ml（11.4ミリモル）を加え、
室温で一夜攪拌する。トリエチルアミン塩酸塩を
去し、液を減圧蒸発させる。その濃厚残留物
をピリジン10mlに再溶解させ、４−ジメチルアミ
ノピリジン50mgを加え、室温で３時間攪拌する。
これに酢酸11mlを加え、100°で40分間加熱する。
反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、
重炭酸ナトリウム飽和水溶液および水で抽出す
る。残つた酢酸エチル相を濃縮し、シリカゲンク
ロマトグラフイ（溶剤、酢酸エチル：メタノール
＝95：５）に付して、（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−（３−ピリジニ
ル）ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−
プロリンフエニルメチルエステル0.8ｇを得る。 (d) （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−
２
−オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕メ
チルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンの製
造： 上記(c)で得たエステル生成物0.7ｇ（1.32ミリ
モル）をエタノール50mlにとり、10％パラジウム
−Ｃ触媒100mgを加え、水素下に一夜攪拌する。
これを過し、液を蒸発させて生成物0.6ｇを
得る。これをシリカゲルクロマトグラフイ（溶
剤、クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：
１）に付し粗生成物0.35ｇを得る。これを、別途
同様に反応させて得られた生成物0.15ｇと合せ、
その合せた生成物0.5ｇをAG−50（H+）のカラム
（床容量：10ml）に通し、そのカラムを水100mlで
洗浄し、２％ピリジン水溶液で溶出し、生成物を
含むフラクシヨンをプールし、蒸発させ、水に再
溶解させ、凍結乾燥して（±）−１−〔〔〔３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−（３−ピリジ
ニル）ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ
−プロリン0.38ｇを得る。融点90−120°、〔α〕22 D
＝−6.9°（ｃ＝1.1、メタノール）、Rf0.24（シリカ
ゲル、クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：
１：１） 分析値 C23H26N4O5・0.9H2Ｏとして 計算値：Ｃ，60.75；Ｈ，6.16；Ｎ，12.32 実測値：Ｃ，60.74；Ｈ，5.91；Ｎ，12.35 実施例 10 １−〔〔（４−アミノブチル）−〔３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンモノ塩酸塩の
製造： (a) Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−４
−ヒドロキシブチルアミンの製造： ４−ヒドロキシブチルアミン10ｇ（112.18ミリ
モル）を氷浴中攪拌下に乾燥テトラヒドロフラン
200mlにとる。これにトリエチルアミン17.2ml
（123.4ミリモル）ついでフエニルメトキシカルボ
ニルクロライド17.6ml（123.4ミリモル）を滴下
する。１時間後、浴をはずし、室温で一夜反応さ
せる。この混合物を減圧濃縮乾固し、酢酸エチル
にとり、水洗する。得られた粗生成物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化させてＮ−〔（フエニルメ
トキシ）カルボニル〕−４−ヒドロキシブチルア
ミン16.34ｇを得る。 (b) Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−４
−ブロモブチルアミンの製造： Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−４−
ヒドロキシブチルアミン16.07ｇ（72ミリモル）
およびトリフエニルホスフイン20.75ｇ（79ミリ
モル）を、冷却管を付けた３口フラスコ中攪拌下
に乾燥テトラヒドロフラン105mlにとり、これに
Ｎ−ブロモサクシンイミド14.1ｇ（79ミリモル）
を10分間で徐々に加える。45分後、この混合物を
濃縮乾固し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）か
ら結晶化してトリフエニルホスフインオキサイド
を除き、その母液を濃縮乾固して粗生成物20ｇを
得る。これをシリカゲル200ｇにて（溶剤、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１）精製してＮ−〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕−４−ブロモブチル
アミン14.1ｇを得る。 (c) Ｎ−〔〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕ブチル〕グリシン１，１−ジメチルエチ
ルエステルの製造： Ｎ−〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕−４−
ブロモブチルアミン6.86ｇ（24ミリモル）および
グリシン１，１−ジメチルエチルエステル4.722
ｇ（36ミリモル）をジメチルホルムアミド48mlに
とり、これにトリエチルアミン3.36ml（24ミリモ
ル）を加える。室温で72時間攪拌後、重炭酸ナト
リウム６ｇを加え、1.5時間後、この混合物を
過し、減圧濃縮乾固する。その残渣をシリカゲル
（溶剤、メタノール：酢産エチル＝５：95）にて
精製してＮ−〔〔〔（フエニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕ブチル〕グリシン１，１−ジメチル
エチルエステル5.63ｇを得る。 (d) １−〔〔〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕メチル〕〔〔〔（フエニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステルの
製造： Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル塩酸塩
2.364ｇ（9.81ミリモル）をメチレンクロライド
39mlにとり、−20°で攪拌下にＮ−メチルモルホリ
ン2.76ml（24.48ミリモル）を加える。これに12.5
％ホルゲンベンゼン溶液15.6ml（14.7ミリモル）
を滴下し、−20°で30分間攪拌後、混合物を減圧濃
縮乾固し、氷浴中攪拌下にメチレンクロライド30
mlにとる。これに、氷浴中攪拌下にＮ−〔〔〔（フエ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕グ
リシン１，１−ジメチルエステル3.0ｇ（8.916ミ
リモル）のメチレンクロライド６ml溶液を滴下す
る。Ｎ−メチルモルホリン1.08ml（9.8ミリモル）
を加え、１時間後氷浴をはずし、その反応混合物
を室温で一夜攪拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルに
とり、10％重硫酸カリウムおよび重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄中和する。その粗残渣をシリ
カゲル125ｇ（溶出液、酢酸エチル：シクロヘキ
サン＝２：１）にて精製して１−〔〔〔〔（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕メチル〕〔〔〔（フ
エニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕
アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメ
チルエステル5.7ｇを得る。 (e) １−〔〔（カルボキシメチル）〔〔〔（フエニル
メ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチ
ルエステルの製造： 上記(d)で得たエステル生成物5.0ｇ（8.8ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸25mlおよびアニソール
2.1mlとともに1.5時間処理する。濃縮乾固後、冷
エーテル−ヘキサンで２回処理し、傾斜により生
成物を採取する。この粗生成物4.7ｇをシリカゲ
ル250ｇ（溶剤、クロロホルム：メタノール：酢
酸＝90：５：５）にて精製して１−〔〔（カルボキ
シメチル）〔〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ブチル〕アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリンフエニルメチルエステル2.77ｇを得る。 (f) １−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フエニルブチル〕〔〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエス
テルの製造： 上記(e)で得たエステル生成物2.7ｇ（5.27ミリ
モル）を氷浴中攪拌下にテトラヒドロフラン17ml
にとり、これにオキサリルクロライド0.55ml
（5.8ミリモル）、ついでジメチルホルムアミド４
滴を滴下する。20分後、氷浴をはずし、室温で１
時間反応させたのち、濃縮乾固する。この物質を
テトラヒドロフラン10mlにとり、冷却し、２−フ
エニル−４−フエニルメチル−５（4H）−オキサ
ゾロン1.33ｇ（5.27ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン８ml溶液を氷浴中攪拌下に滴下する。トリエ
チルアミン0.9ml（6.42ミリモル）を滴下し、30
分後浴をはずし、室温で反応させる。トリエチル
アミン塩酸塩を去し、その液を減圧濃縮乾固
する。その残渣をアルゴン中ピリジン5.6mlおよ
び４−ジメチルアミノピリジン中で室温にて３時
間攪拌する。酢酸5.6mlを加え、この混合物をゆ
るやかなアルゴン気流中100°で45分間加熱する。
この混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルにとり、重
炭酸ナトリウム飽和水溶液および希塩酸で洗浄中
和する。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
（溶剤、酢酸エチル：ベンゼン＝１：１）にて精
製して１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕〔〔〔（フエニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ブチル〕アミノ〕カル
ボニル〕−Ｌ−プロリンフエニルメチルエステル
450mgを得る。 (g) １−〔〔（４−アミノブチル）〔３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
アミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンモノ塩酸
塩の製造： 上記(f)で得たエステル生成物420mg（0.584ミリ
モル）を95％エタノール40ml、1N塩酸0.584mlお
よび10％パラジウム−Ｃ触媒にとり、この混合物
を水素圧下24時間攪拌する。この反応混合物を
過し、減圧濃縮乾固する。得られた粗生成物を
LH−20（溶剤、水）にて精製して１−〔〔（４−ア
ミノブチル）〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フエニルブチル〕アミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリンモノ塩酸塩195mgを得る。融点
（92）122−162°、〔α〕23 D＝＋9.4°（ｃ＝1.06、メ
タ
ノール）、Rf0.34（シリカゲル、クロロホルム：メ
タノール：酢酸＝８：２：２） 分析値 C27H34N4O5・HC・1.0H2Ｏとして 計算値：Ｃ，58.99；Ｈ，6.78；Ｎ，10.19；
Ｃ，6.45 実測値：Ｃ，58.99；Ｈ，6.56；Ｎ，10.19；
Ｃ，6.59 実施例 11 （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンエチルエステルの製
造： （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリン１ｇを2Nエタノール−
塩酸10mlにて室温で７時間処理し、減圧濃縮し、
酢酸エチルにとり、10％重硫酸カリウムおよび重
炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄中和して粗生成
物900mgを得る。これをシリカゲルカラム（溶出
液、クロロホルム：メタノール：酢酸＝90：３：
３）にて精製して（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕
メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリンエチ
ルエステル671mgを得る。融点40−60°、Rf〔クロ
ロホルム：メタノール：酢酸＝90：３：３〕＝
0.62 分析値 C26H31N3O5として 計算値：Ｃ，66.24；Ｈ，6.77；Ｎ，8.91 実測値：Ｃ，66.24；Ｈ，6.75；Ｎ，8.79 実施例12 （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリン３−ピリジニルメチル
エステルモノ塩酸塩の製造： （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリン1.312ｇ（３ミリモル）、
４−ジメチルアミノピリジン183mg（1.5ミリモ
ル）、３−ピリジニルカルビノール0.29ml（３ミ
リモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド
618mg（３ミリモル）を氷浴中攪拌下にテトラヒ
ドロフラン10mlにとり、室温にて一夜反応させ
る。ジシクロヘキシル尿素を去し、液を濃縮
乾固する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフイ（溶剤、クロロホルム：メタノール：
酢酸＝90：３：３）に付して（±）−１−〔〔〔３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニル
ブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロ
リン３−ピリジニルメチルエステル630mgを得る。 このエステル生成物0.46ｇ（0.87ミリモル）を
メタノール５mlに溶かし、1N塩酸0.87mlを加え
る。この混合物を蒸発させ、水に溶かし、過、
凍結乾燥して、（±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチ
ルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン３−ピリ
ジニルメチルエステルモノ塩酸塩450mgを得る。
融点（62）88−155°、Rf0.33（シリカゲル、クロ
ロホルム：メタノール：酢酸＝90：３：３） 分析値 C30H32N4O5・HC・1.45H2Ｏとし
て 計算値：Ｃ，60.94；Ｈ，6.12；Ｎ，9.48；Ｃ
，6.00 実測値：Ｃ，60.94；Ｈ，5.86；Ｎ，9.52；Ｃ
，5.92 実施例 13−24 実施例12と同様にして、（±）−１−〔〔〔３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブ
チル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ンを下記欄の反応剤で処理して欄の生成物を
得る。
【表】
【表】 同様にして、実施例２および４〜10の生成物の
エステル類を製造する。 実施例 25 （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリンナトリウム塩の製造： （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕カ
ルボニル〕−Ｌ−プロリン１ミリモルを水50mlに
溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液（0.1N）20ml
を加え、その水溶液を凍結乾燥する。これを水10
mlに溶かし、セフアデツクスクロマトグラフイ用
ゲルＧ−10のカラム（５cm×60cm）にかけ、水で
溶出する。所望の生成物を含むフラクシヨンをプ
ールし、凍結乾燥して（±）−１−〔〔〔３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニルブチ
ル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン
ナトリウム塩を得る。 実施例 26 成分 mg （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリンナトリウム塩
……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル（微結晶セルロース） ……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 上記成分をそれぞれ含む1000個の錠剤を、十分
なバルク量から調製する。即ち、（±）−１−
〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フエニルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−
Ｌ−プロリン・ナトリウム塩およびコーンスター
チをゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥
し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでス
テアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合す
る。次いでこの混合物を打錠して、100mgの活性
成分をそれぞれ含む1000個の錠剤を形成する。 同様にして、実施例１〜110のいずれかの生成
物100mgを含む錠剤を調製することができる。 また同様な操作を用いて50mgの活性成分を有す
る錠剤を形成することができる。 実施例 27 50mgの（±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）
−３−オキソ−５−フエニルペンチル〕メチルア
ミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム
塩をそれぞれ含むツーピース＃１ゼラチンカプセ
ル剤に、下記成分の混合物を充填する。 成分 mg （±）−１−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）−３−
オキソ−５−フエニルペンチル〕メチルアミ
ノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム
塩…50 ステアリン酸マグネシウム ……７ ラクトース ……193 250 同様にして、実施例１〜１ のいずれかの生
成物50mgを含むカプセル剤を調製することができ
る。 実施例 28 注射液を以下の手順に従つて調製する。 成分 ｇ （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩
……500 メチルパラベン ……５ プロピルパラベン ……１ 塩化ナトリウム ……25 注射用水 ……５ 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを
３の注射用水に溶解し、次いで容量を５に調
整する。溶液を殺菌フイルターで過し、これを
殺菌バイアルに無菌的に充填し、該バイアルを殺
菌ゴム栓で密閉する。各バイアルは、活性成分
100mg／mlの濃度の注射液５mlを含有する。 同様にして、実施例１〜24のいずれかの生成物
に対し、１ml当り100mgの活性成分を含む注射液
を調製することができる。 実施例 29 成分 mg （±）−１−〔〔〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミノ〕
カルボニル〕−Ｌ−プロリン３−ピリジニルメ
チルエステル塩酸塩 ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ ……17.5 ステアリン酸 ……７ 350 上記成分をそれぞれ含む1000個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。即ち、（±）−１−〔〔〔３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニ
ルブチル〕メチルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プ
ロリン３−ピリジニルメチルエステル塩酸塩、ア
ビセルおよび一部のステアリン酸をスラツグす
る。かかるスラツグを粉砕し、＃２スクリーンに
通し、次いでヒドロクロロチアジド、ラクトー
ス、コーンスターチおよび残りのステアリン酸と
混合する。かかる混合物を打錠して350mgのカプ
セル型錠剤とする。これらの錠剤に1/2分割のた
め刻目を入れる。 同様にして、実施例１〜11および13〜24のいず
れかの生成物100mgを含む錠剤を調製することが
できる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物またはその薬理学的に許容され
    る塩類 ［式中、Ｘは【式】 ｎは１または２； R1は低級アルキルまたは−（CH2）4−NH2； R2は【式】または 【式】 R3は低級アルキル、【式】 【式】 【式】または−（CH2）4− NH2； R6は水素、低級アルキル、アルカリ金属イオ
    ン、ベンジル、【式】 【式】−CH（CH2−OH）2、 【式】−（CH2）2−Ｎ（CH3）2 または【式】 R17は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
    ル； R18は低級アルキルまたはフエニル； R21およびR22はそれぞれ個別に水素または低
    級アルキル； R23は低級アルキルを表わす］。 ２ ｎが１である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ３ ｎが２である特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ４ R1がメチルである特許請求の範囲第１〜３
    項いずれか１つに記載の化合物。 ５ R1が−（CH2）4−NH2である特許請求の範囲
    第１〜３項いずれか１つに記載の化合物。 ６ R2がフエニルである特許請求の範囲第１〜
    ５項いずれか１つに記載の化合物。 ７ R3がベンジルである特許請求の範囲第１〜
    ６項いずれか１つに記載の化合物。 ８ R3が−（CH2）3−CH3である特許請求の範囲
    第１〜６項いずれか１つに記載の化合物。 ９ R3が【式】である特許請 求の範囲第１〜６項いずれか１つに記載の化合
    物。 １０ R3が【式】である特許 請求の範囲第１〜６項いずれか１つに記載の化合
    物。 １１ R6が水素である特許請求の範囲第１〜１
    ０項いずれか１つに記載の化合物。 １２ R6がエチルである特許請求の範囲第１〜
    １０項いずれか１つに記載の化合物。 １３ R6が【式】である特許請求の 範囲第１〜１０項いずれか１つに記載の化合物。 １４ 式 で示されるアシル化アルキルアミンを式 で示される酸クロライドとカツプリングさせるこ
    とを特徴とする、式 で示される化合物の製造法 ［式中、Ｘは【式】 ｎは１または２； R1は低級アルキルまたは−（CH2）4−NH2； R2は【式】または 【式】 R3は低級アルキル、【式】 【式】 【式】または−（CH2）4− NH2； R6は水素、低級アルキル、アルカリ金属イオ
    ン、ベンジル、【式】 【式】−CH（CH2−OH）2、 【式】−（CH2）2−Ｎ（CH3）2 または【式】 R17は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
    ル； R18は低級アルキルまたはフエニル； R21およびR22はそれぞれ個別に水素または低
    級アルキル； R23は低級アルキルを表わす］。
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