JPH0352854A - 保護試薬前駆体およびその製造法 - Google Patents
保護試薬前駆体およびその製造法Info
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- JPH0352854A JPH0352854A JP1188118A JP18811889A JPH0352854A JP H0352854 A JPH0352854 A JP H0352854A JP 1188118 A JP1188118 A JP 1188118A JP 18811889 A JP18811889 A JP 18811889A JP H0352854 A JPH0352854 A JP H0352854A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、保護試薬前駆体およびその製造方法に関する
。さらに詳細には本発明は、一般式（Ｉ）で表されるメ
チルチオフェニル炭酸エステル類（以下、Ｒｏｃ−ＭＳ
Ｐと略す）である保護試薬前駆体及びその製造方法に関
する。
。さらに詳細には本発明は、一般式（Ｉ）で表されるメ
チルチオフェニル炭酸エステル類（以下、Ｒｏｃ−ＭＳ
Ｐと略す）である保護試薬前駆体及びその製造方法に関
する。
ＲＯ−ＣＯ−０−ＧＳ−ＣＨｓ （ Ｉ ）〔式
中Ｒはｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、アリル基、９−フ
ルオレニルメチル基、１−アダマンチル基、ポルニル基
、イソボルニル基、２−（トリメチルシリル）エチル基
、２．２．２−｝リクロロエチル基、２−フエニルー２
−プロビル基、２− （ｐ−ビフェニリル）一２−プロ
ビル基のいずれかである。〕 さらに本発明は、上記一般式（１）で示されるＲｏｃ−
ＭＳＰの中間体であるｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートおよびその製造方法に関する。
中Ｒはｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、アリル基、９−フ
ルオレニルメチル基、１−アダマンチル基、ポルニル基
、イソボルニル基、２−（トリメチルシリル）エチル基
、２．２．２−｝リクロロエチル基、２−フエニルー２
−プロビル基、２− （ｐ−ビフェニリル）一２−プロ
ビル基のいずれかである。〕 さらに本発明は、上記一般式（１）で示されるＲｏｃ−
ＭＳＰの中間体であるｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートおよびその製造方法に関する。
上記一般式（Ｉ）で示されるＲｏｃ−ＭＳＰは、硫酸ジ
メチルでスルホニウム化することにより、下記一般式（
Ｖ）で表されるスルホニウム化合物とすることができる
。
メチルでスルホニウム化することにより、下記一般式（
Ｖ）で表されるスルホニウム化合物とすることができる
。
〔式中Ｒは、式（Ｉ）のそれと同じである〕上記の式（
Ｖ）で示されるスルホニウム化合物は、水溶液中でアミ
ノ酸のアミノ基をアシル化する能力をもち極めて有用な
保護試薬である。
Ｖ）で示されるスルホニウム化合物は、水溶液中でアミ
ノ酸のアミノ基をアシル化する能力をもち極めて有用な
保護試薬である。
すなわち、式（Ｖ）で示されるスルホニウム化合物は水
溶性の保護試薬である。ここで、アシルとは炭酸モノエ
ステルから水酸基を除去した形の基を意味する。
溶性の保護試薬である。ここで、アシルとは炭酸モノエ
ステルから水酸基を除去した形の基を意味する。
さらにまた、上記一般式（１）で示されるＲｏｃ一ＭＳ
Ｐは、過酸化水素で酸化することにより下記式（ＶＩ）
で表されるスルホニル化合物に変換する事ができる。
Ｐは、過酸化水素で酸化することにより下記式（ＶＩ）
で表されるスルホニル化合物に変換する事ができる。
？Ｏ−ＣＤ−０−Ｃ２／−ｓｏ■−Ｃ｝Ｉ． （Ｖ
Ｉ）〔式中Ｒは、式（Ｉ）のそれと同じである。〕そし
てまた、このスルホニル化合物もアミノ酸のアミノ基を
アシル化する能力をもつ有用な保護試薬である。そして
、この式（ＶＩ）で示されるスルホニル化合物は油溶性
を示すことから油溶性の保護試薬である。
Ｉ）〔式中Ｒは、式（Ｉ）のそれと同じである。〕そし
てまた、このスルホニル化合物もアミノ酸のアミノ基を
アシル化する能力をもつ有用な保護試薬である。そして
、この式（ＶＩ）で示されるスルホニル化合物は油溶性
を示すことから油溶性の保護試薬である。
したがって、上記一般式（Ｉ）で示されるメチルチオフ
ェニル炭酸エステル（Ｒｏｃ−ＭＳＰ ） ハ、硫酸ジ
メチルまたは過酸化水素と反応させることにより水溶性
もしくは油溶性のどちらの保護試薬ともなりうる極めて
重要な保護試薬前駆体である。
ェニル炭酸エステル（Ｒｏｃ−ＭＳＰ ） ハ、硫酸ジ
メチルまたは過酸化水素と反応させることにより水溶性
もしくは油溶性のどちらの保護試薬ともなりうる極めて
重要な保護試薬前駆体である。
［従来の技術およびその問題点］
ペプチド化学合戊においてアミノ基の保護基としては、
ラセミ化抑制効果の高いウレタン型の保護基が多用され
ている。たとえば、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、９
−フルオレニルメトキシカルボニル基等がその一例であ
る。これらの基でアミノ酸のアミン基を保護する場合、
対応するクロロホルメートまたはアジド化合物をアミノ
酸と反応させる方法が用いられる。
ラセミ化抑制効果の高いウレタン型の保護基が多用され
ている。たとえば、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、９
−フルオレニルメトキシカルボニル基等がその一例であ
る。これらの基でアミノ酸のアミン基を保護する場合、
対応するクロロホルメートまたはアジド化合物をアミノ
酸と反応させる方法が用いられる。
しかし、クロロホルメートの中にはｔ−プチルオキシ力
ルポニルクロリドのような不安定な化合物もあり、取り
扱い上煩雑な操作を必要とする。さらに、クロロホルメ
ートを用いた場合には２個のアミノ酸が縮合したジペプ
チド等が副生ずる問題もある。一方、アジド化合物は爆
発等の問題があり、取り扱い上危険である。
ルポニルクロリドのような不安定な化合物もあり、取り
扱い上煩雑な操作を必要とする。さらに、クロロホルメ
ートを用いた場合には２個のアミノ酸が縮合したジペプ
チド等が副生ずる問題もある。一方、アジド化合物は爆
発等の問題があり、取り扱い上危険である。
そこで、安定でなおかつ副反応を起こさない化合物とし
て活性エステル型の保護試薬が好まれて使われている。
て活性エステル型の保護試薬が好まれて使われている。
活性エステル型の保護試薬とはアミノリシス反応が可能
な炭酸エステルであり、例としてはｔ−ブチルアルコー
ルとｐ−ニトロフェノールの炭酸エステルであるｔ−ブ
チル（ｐ−ニトロフェニル）カルボナートがある。
な炭酸エステルであり、例としてはｔ−ブチルアルコー
ルとｐ−ニトロフェノールの炭酸エステルであるｔ−ブ
チル（ｐ−ニトロフェニル）カルボナートがある。
ちなみに、ｐ−ニトロフェノール以外の活性エステルと
してはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２．６−ジメチ
ルピリミジン−１−チオール等が知られている。しかし
、ｐ−ニトロフェノールの活性エステルを用いた場合に
は、反応終了後に生戊する保護アミノ酸とｐ−ニトロフ
ェノールがともに酸性物質であるため分離精製操作に煩
雑な操作が必要である。一方、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドの活性エステルを用いた場合には、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドが比較的水溶性を示すので保護アミノ
酸が酸性物質である場合は問題がないが、塩基性のアミ
ノ酸を保護した場合、生戊する保護アミノ酸が両性物質
であるため水溶性を示すようになり、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドの水溶性が問題となる。
してはＮ−ヒドロキシスクシンイミド、２．６−ジメチ
ルピリミジン−１−チオール等が知られている。しかし
、ｐ−ニトロフェノールの活性エステルを用いた場合に
は、反応終了後に生戊する保護アミノ酸とｐ−ニトロフ
ェノールがともに酸性物質であるため分離精製操作に煩
雑な操作が必要である。一方、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドの活性エステルを用いた場合には、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドが比較的水溶性を示すので保護アミノ
酸が酸性物質である場合は問題がないが、塩基性のアミ
ノ酸を保護した場合、生戊する保護アミノ酸が両性物質
であるため水溶性を示すようになり、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドの水溶性が問題となる。
すなわち、アミノ酸の種類により適宜保護試薬を選択す
ることが望ましい。しかし、その保護試薬は別個に合或
する必要があり、同一原料から水溶性、油溶性の両者を
合或できるような保護試薬前駆体は知られていない。
ることが望ましい。しかし、その保護試薬は別個に合或
する必要があり、同一原料から水溶性、油溶性の両者を
合或できるような保護試薬前駆体は知られていない。
［問題点を解決するための手段コ
本発明者等は、上記のような問題を解決すべく同一原料
から水溶性もしくは油溶性のどちらの保護試薬にでも変
換できる活性エステル型の保護試薬前駆体について鋭意
研究を重ねた。その結果、一般式（１）で表される炭酸
エステル類を見い出し本研究を完或するに至った。
から水溶性もしくは油溶性のどちらの保護試薬にでも変
換できる活性エステル型の保護試薬前駆体について鋭意
研究を重ねた。その結果、一般式（１）で表される炭酸
エステル類を見い出し本研究を完或するに至った。
この炭酸エステルは硫酸ジメチルでスルホニウム化する
ことにより水溶性の保護試薬が得られ、また、酸化する
ことにより油溶性の保護試薬が得られる。 すなわち、
本発明は、水溶性もしくは油溶性のどちらの活性エステ
ル型保護試薬にも変換できる保護試薬前駆体である下記
一般式（Ｉ）で表されるメチルチオフェニル炭酸エステ
ルに関する。
ことにより水溶性の保護試薬が得られ、また、酸化する
ことにより油溶性の保護試薬が得られる。 すなわち、
本発明は、水溶性もしくは油溶性のどちらの活性エステ
ル型保護試薬にも変換できる保護試薬前駆体である下記
一般式（Ｉ）で表されるメチルチオフェニル炭酸エステ
ルに関する。
ＲＯ−ＣＤ−０−◎Ｓ−ＣＩ． （ Ｉ ）〔式
中Ｒは前記と同じものを意味する〕本発明における上記
の一般式（１）で示されるメチルチオフエニル炭酸エス
テルの合戊方法としては、下記の式（ＩＩ）で示される
ｐ−メチルチオフェニルクロロホルメート（以下、ＣＰ
−ＭＳＰと略す）と下記の式（ＩＩＩ）で示されるアル
コール類（以下、単にアルコールということがある）と
を、ジクロロメタン溶媒中ピリジンの存在下において反
応させることにより容易に得られる。
中Ｒは前記と同じものを意味する〕本発明における上記
の一般式（１）で示されるメチルチオフエニル炭酸エス
テルの合戊方法としては、下記の式（ＩＩ）で示される
ｐ−メチルチオフェニルクロロホルメート（以下、ＣＰ
−ＭＳＰと略す）と下記の式（ＩＩＩ）で示されるアル
コール類（以下、単にアルコールということがある）と
を、ジクロロメタン溶媒中ピリジンの存在下において反
応させることにより容易に得られる。
ＣＩ−ＣＤ−０−ＣＩ２＞Ｓ−ＣＨ３ （ ＩＩ
）Ｒ−Ｏｆ｛ （ ＩＩＩ
）本発明において、上記原料物質の添加順には格別制
限はないが一般にはＣＦ−ＭＳＰのジクロロメタン溶液
にビリジンとアルコールのジクロロメタン溶液を滴下す
る方法がとられる。反応温度としては、０〜４０℃が適
当である。溶媒であるジクロロメタンの量はＣＦ−ＭＳ
Ｐ １モルに対して０．５ 〜３ｒｎｌが適している。
）Ｒ−Ｏｆ｛ （ ＩＩＩ
）本発明において、上記原料物質の添加順には格別制
限はないが一般にはＣＦ−ＭＳＰのジクロロメタン溶液
にビリジンとアルコールのジクロロメタン溶液を滴下す
る方法がとられる。反応温度としては、０〜４０℃が適
当である。溶媒であるジクロロメタンの量はＣＦ−ＭＳ
Ｐ １モルに対して０．５ 〜３ｒｎｌが適している。
反応終了後、反応液を水洗することでビリジンの塩酸塩
を除去し、有機層からジクロロメタンを留去することに
よりＲｏｃ−ＭＳＰを得ることができる。
を除去し、有機層からジクロロメタンを留去することに
よりＲｏｃ−ＭＳＰを得ることができる。
また、必要に応じてメタノールまたはへキサン等で再結
晶することにより目的とするＲｏｃ−ＭＳＰを精製する
ことができる。
晶することにより目的とするＲｏｃ−ＭＳＰを精製する
ことができる。
本反応において塩基としてビリジンを用いる利点として
、ピリジン以外の塩基を用いた場合には全く目的物が得
られない反応があることが挙げられる。ちなみに、ｔ−
アミルアルコールとｐ−メチルチオフェノールとの反応
においてトリエチルアミンを用いた場合には目的とする
ｔ−アミル（ｐ−メチルチオフェニル）カルボナートは
全く得られないことを本発明者等は経験している。
、ピリジン以外の塩基を用いた場合には全く目的物が得
られない反応があることが挙げられる。ちなみに、ｔ−
アミルアルコールとｐ−メチルチオフェノールとの反応
においてトリエチルアミンを用いた場合には目的とする
ｔ−アミル（ｐ−メチルチオフェニル）カルボナートは
全く得られないことを本発明者等は経験している。
次にＲｏｃ−ＭＳＰの原料であるＣＦ−ＭＳＰの合戊方
法としては、塩基としてピリジンの存在下においてホス
ゲンと下記式（ＩＶ）で示されるｐ−メチルチオフェノ
ール（以下、ＭＳＰ−ＯＨと略す）とを反応させること
により得られる。
法としては、塩基としてピリジンの存在下においてホス
ゲンと下記式（ＩＶ）で示されるｐ−メチルチオフェノ
ール（以下、ＭＳＰ−ＯＨと略す）とを反応させること
により得られる。
ＨＯ−ＧＳ−ＣＨｓ （ＩＶ）
反応方法としては、ＭＳＰ−ＯＨに対し１．５〜５倍モ
ル好ましくは２〜３倍モルのホスゲンを含むジクロロメ
タン溶液にＭＳＰ−０｝１とビリジンのジクロロメタン
溶液を−３０−１０℃好ましくは−２０〜０℃において
滴下する。
ル好ましくは２〜３倍モルのホスゲンを含むジクロロメ
タン溶液にＭＳＰ−０｝１とビリジンのジクロロメタン
溶液を−３０−１０℃好ましくは−２０〜０℃において
滴下する。
溶媒であるジクロロメタンの使用量としては、ＭＳＰ−
０１１ １モルに対して０．１ 〜１０ｒｎ１が好まし
く、特に好ましくは０．５〜３ｍｊ７である。
０１１ １モルに対して０．１ 〜１０ｒｎ１が好まし
く、特に好ましくは０．５〜３ｍｊ７である。
反応終了後、過剰のホスゲンと溶媒であるジクロロメタ
ンを留去し、残渣にビリジン塩酸塩を溶解しない溶媒で
あるヘキサンまたは石油エーテル等を加えてＣＰ−ＭＳ
Ｐを溶解させビリジン塩酸塩を濾別する。この濾液から
ヘキサンを留去するとＣＰ−ＭＳＰが油状物として得ら
れる。また、このＣＦ−ＭＳＰは必要に応じて減圧下に
蒸留することで精製できる。
ンを留去し、残渣にビリジン塩酸塩を溶解しない溶媒で
あるヘキサンまたは石油エーテル等を加えてＣＰ−ＭＳ
Ｐを溶解させビリジン塩酸塩を濾別する。この濾液から
ヘキサンを留去するとＣＰ−ＭＳＰが油状物として得ら
れる。また、このＣＦ−ＭＳＰは必要に応じて減圧下に
蒸留することで精製できる。
このＣＰ−ＭＳＰの合或に塩基としてピリジンを用いる
ことの利点として、副反応が少な＜ ＣＰ−ＭＳＰの収
率が高いことの他に次の反応であるＲｏｃ−ＭＳＰの合
戊において溶媒．塩基が共通であることからＣＦ−ＭＳ
Ｐを単離せずに次の反応にそのまま用いることが可能で
あることが挙げられる。すなわち、溶媒とともに過剰の
ホスゲンを留去したＣＰ−ＭＳＰの反応液に溶媒を補給
しアルコールとビリジンを滴下することにより、特にＣ
Ｐ−ＭＳＰの単離操作を行うことな＜ Ｒｏｃ−ＭＳＰ
まで続けて合戊できることである。
ことの利点として、副反応が少な＜ ＣＰ−ＭＳＰの収
率が高いことの他に次の反応であるＲｏｃ−ＭＳＰの合
戊において溶媒．塩基が共通であることからＣＦ−ＭＳ
Ｐを単離せずに次の反応にそのまま用いることが可能で
あることが挙げられる。すなわち、溶媒とともに過剰の
ホスゲンを留去したＣＰ−ＭＳＰの反応液に溶媒を補給
しアルコールとビリジンを滴下することにより、特にＣ
Ｐ−ＭＳＰの単離操作を行うことな＜ Ｒｏｃ−ＭＳＰ
まで続けて合戊できることである。
以上のようにして得られたＲｏｃ−ＭＳＰは、安定な物
質であり、室温において数カ月保存しても何等問題はな
い。そして、保護するアミノ酸の種類に応じてスルホニ
ウム化するか或は酸化してスルホニル化して保護試薬と
して使用できる。
質であり、室温において数カ月保存しても何等問題はな
い。そして、保護するアミノ酸の種類に応じてスルホニ
ウム化するか或は酸化してスルホニル化して保護試薬と
して使用できる。
［実施例］
次に、本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例 １ （クロロホルメートの調製）反応フラスコ
にジクロロメタン６００ｒｎｌを入れ氷冷しホスゲン６
４ ｍｌ（９９ｇ １，Ｏｍｏｌ）を導入した。この溶
液にピリジン３９． ５５ｇ （０． ５ｍｏｌ）とｐ
−メチルチオフェノール７０． １０ｇ（０． ５ｍｏ
ｌ＞を含むジク００メタン１００ｍ７！の溶液を反応温
度が５℃以上にならないように滴下した。滴下終了後、
水冷下において１時間攪拌した。次いでフラスコに蒸留
装置を取り付け、５０℃の温水浴で加熱して過剰のホス
ゲンと溶媒の一部を留去した。そして最後に減圧下にお
いて残存する溶媒を除去した。得られた残渣にヘキサン
７００ｍｊ！を加えてｌ時間室温で攪拌した。
にジクロロメタン６００ｒｎｌを入れ氷冷しホスゲン６
４ ｍｌ（９９ｇ １，Ｏｍｏｌ）を導入した。この溶
液にピリジン３９． ５５ｇ （０． ５ｍｏｌ）とｐ
−メチルチオフェノール７０． １０ｇ（０． ５ｍｏ
ｌ＞を含むジク００メタン１００ｍ７！の溶液を反応温
度が５℃以上にならないように滴下した。滴下終了後、
水冷下において１時間攪拌した。次いでフラスコに蒸留
装置を取り付け、５０℃の温水浴で加熱して過剰のホス
ゲンと溶媒の一部を留去した。そして最後に減圧下にお
いて残存する溶媒を除去した。得られた残渣にヘキサン
７００ｍｊ！を加えてｌ時間室温で攪拌した。
析出しているピリジンの塩酸塩を濾別し、濾液をエバポ
レーターにより濃縮した。最後に真空下でヘキサンを完
全に除去すると粗製のｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートが油状物として１０１． ５ｇ得られた。この
ものの純度は塩素含量及び高速液体クロマトグラフィー
分析の結果９６．６％であることが判り、純度補正後の
収率は９７％であった。また、含まれる不純物としては
残留したヘキサンが主であり、ビス（ｐ−メチルチオフ
ェニル）カルボナートは０．４％に満たなかった。
レーターにより濃縮した。最後に真空下でヘキサンを完
全に除去すると粗製のｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートが油状物として１０１． ５ｇ得られた。この
ものの純度は塩素含量及び高速液体クロマトグラフィー
分析の結果９６．６％であることが判り、純度補正後の
収率は９７％であった。また、含まれる不純物としては
残留したヘキサンが主であり、ビス（ｐ−メチルチオフ
ェニル）カルボナートは０．４％に満たなかった。
次にこの粗製のｐ−メチルチオフェニルクロロホルメー
トを減圧蒸留にて精製を行なうと収量８６．０２ｇ（収
率 ８５％）で純粋なｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートが得られた。
トを減圧蒸留にて精製を行なうと収量８６．０２ｇ（収
率 ８５％）で純粋なｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートが得られた。
沸点 ： ９６．０ 〜９８．５℃（０． ３ｍｍＨ
ｇ）Ｉ Ｒ （ＮａＣ１） ： １７９０ｃｍ−’（Ｃ
＝０）元素分析値 理論値 実測値Ｃ：４７
、４１％ ； ４７．４８％１： １４８％ ；
３．３１％ｃｔ： １７．４９％ ； １７
．３６％比較例 １ ピリジンの代わりにトリエチＪｌ４アミンを用いた他は
実施例１と同様に操作した。得られた粗製のｐ−メチル
チオフエニルクロロホルメートの純度は７２．２％と低
く、２６％のビス（ｐ−メチルチオフェニル）カルボナ
ートを含んでいた。またこの粗製物を蒸留にて精製する
と収量は５３． ９ｇであり、収率も５３％と低いもの
であった。
ｇ）Ｉ Ｒ （ＮａＣ１） ： １７９０ｃｍ−’（Ｃ
＝０）元素分析値 理論値 実測値Ｃ：４７
、４１％ ； ４７．４８％１： １４８％ ；
３．３１％ｃｔ： １７．４９％ ； １７
．３６％比較例 １ ピリジンの代わりにトリエチＪｌ４アミンを用いた他は
実施例１と同様に操作した。得られた粗製のｐ−メチル
チオフエニルクロロホルメートの純度は７２．２％と低
く、２６％のビス（ｐ−メチルチオフェニル）カルボナ
ートを含んでいた。またこの粗製物を蒸留にて精製する
と収量は５３． ９ｇであり、収率も５３％と低いもの
であった。
実施例 ２ （炭酸エステルの合或）
ジクロロメタン１００−と実施例１と同様にして合戒し
たｐ−メチルチオフェニルクロロホルメート２０． ２
７ｇ （０． １ｍｏｌ）をフラスコに入れ、この溶液
にｔ−アミルアルコール８． １５ｇ（０．１ｍｏｌ）
とピリジン８．７０ｇ（０． ｌｌｍｏｌ）を含むジク
ｏｏメタン溶液５０ ｍｊｌ！を室温にて滴下し、その
後２時間攪拌した。反応液から水洗によりピリジンの塩
酸塩を除去し、有機層を減圧下において濃縮した。最後
に真空下で過絢のビリジンを除去すると目的物であるｔ
−アミル（ｐ−メチｌチオフェニル）カルボナートが油
状物として５．０９ｇ （収率１００％）得られた。
たｐ−メチルチオフェニルクロロホルメート２０． ２
７ｇ （０． １ｍｏｌ）をフラスコに入れ、この溶液
にｔ−アミルアルコール８． １５ｇ（０．１ｍｏｌ）
とピリジン８．７０ｇ（０． ｌｌｍｏｌ）を含むジク
ｏｏメタン溶液５０ ｍｊｌ！を室温にて滴下し、その
後２時間攪拌した。反応液から水洗によりピリジンの塩
酸塩を除去し、有機層を減圧下において濃縮した。最後
に真空下で過絢のビリジンを除去すると目的物であるｔ
−アミル（ｐ−メチｌチオフェニル）カルボナートが油
状物として５．０９ｇ （収率１００％）得られた。
ｑ， Ｊ＝７Ｈｚ， ｔ−Ａｍ）
ｓ， Ｓ−Ｍｅ）
（４ｔｌ， ｍ，ＯＱＳ）
１８７ （２Ｈ，
２．４２ （３Ｈ，
６．９５〜７．４０
Ｉ Ｒ （ＮａＣ１） ： １７５５ｃｍ−’ （Ｃ＝
０）元素分析値 理論値 実測値Ｃ： ６１
．３９Ｘ ； ６１．０５％１： ７．１３％
． ７．２８％比較例 ２ ピリジンの代わりにトリエチルアミンを用いた他は実施
例２と同様に操作した。
０）元素分析値 理論値 実測値Ｃ： ６１
．３９Ｘ ； ６１．０５％１： ７．１３％
． ７．２８％比較例 ２ ピリジンの代わりにトリエチルアミンを用いた他は実施
例２と同様に操作した。
その結果、目的物であるｔ−アミル（ｐ−メチルチオフ
ェニル）カルボナートは全く得られずｐ−メチルチオフ
ェニルクロロホルメートとトリエチルアミンの反応した
と思われる物質が得られた。
ェニル）カルボナートは全く得られずｐ−メチルチオフ
ェニルクロロホルメートとトリエチルアミンの反応した
と思われる物質が得られた。
実施例 ３〜８
ｔ−アミルアルコールの代わりに表ｌに示されるアルコ
ールを用いた他は実施例２と同様に操作した。
ールを用いた他は実施例２と同様に操作した。
なお、生底物が結晶である場合はメタノールから再結晶
して精製した。
して精製した。
結果を表１にまとめて示し、各物質の物性値を表２に示
す。
す。
実施例 ９
ジクロロメタンｉｏｏｙと実施例１と同様にして合或し
たｐ−メチルチオフエニルクロロホルメート２０． ２
７ｇ （０． １１１１０１）をフラスコに入れ、この
溶液に２一フエニルー２−プロビルアルコール１３．
６２ｇ （０． １ｍｏ １）とピリジン８． ７０ｇ
（０． ｌｌｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液５０
ｒｎＩ！を氷冷下において滴下し、水冷下で６時間攪
拌した。反応終了後、反応液を５％炭酸ナトリウム水溶
液２００ｍｊ２に投入した。有機層を水で３回洗浄し、
有機層を減圧下において濃縮した。
たｐ−メチルチオフエニルクロロホルメート２０． ２
７ｇ （０． １１１１０１）をフラスコに入れ、この
溶液に２一フエニルー２−プロビルアルコール１３．
６２ｇ （０． １ｍｏ １）とピリジン８． ７０ｇ
（０． ｌｌｍｏｌ）を含むジクロロメタン溶液５０
ｒｎＩ！を氷冷下において滴下し、水冷下で６時間攪
拌した。反応終了後、反応液を５％炭酸ナトリウム水溶
液２００ｍｊ２に投入した。有機層を水で３回洗浄し、
有機層を減圧下において濃縮した。
残渣にメタノールを加え冷蔵庫に放置し結晶化させた。
生戊物は２−フェニルー２−プロビル（ｐ−メチルチオ
フェニル）カルボナートであり、収量２２．３８ｇ（収
率７４％）であった。物性値は表２に示す。
フェニル）カルボナートであり、収量２２．３８ｇ（収
率７４％）であった。物性値は表２に示す。
実施例 １０
２−フェニル−２−プロビルアールコールの代わりに２
− （ｐ−ビフェニリル）−２−プロビルアルコールを
用いた他は実施例９と同様に操作した。
− （ｐ−ビフェニリル）−２−プロビルアルコールを
用いた他は実施例９と同様に操作した。
結果を表１に物性値を表２に示す。
（以下 余白）
実施例 １１
反応フラスコにジクロロメタン６００ｍｌを入れ氷冷し
ホスゲン６４ ｍｌ（９９ｇ １．０ｍｏｌ）を導入し
た。この溶液にビリジン３９． ５５ｇ（０． ５ｍｏ
ｌ）とｐ−メチルチオフェノール７０． １０ｇ （０
．５ｍｏｌ）を含むジクロロメタン１００ｒｎｌの溶液
を反応温度が５℃以上にならないように滴下した。滴下
終了後、水冷下において１時間攪拌した。次いで、フラ
スコに蒸留装置を取り付け、５０℃の温水浴で加熱して
過剰のホスゲンと溶媒の一部を留去した。
ホスゲン６４ ｍｌ（９９ｇ １．０ｍｏｌ）を導入し
た。この溶液にビリジン３９． ５５ｇ（０． ５ｍｏ
ｌ）とｐ−メチルチオフェノール７０． １０ｇ （０
．５ｍｏｌ）を含むジクロロメタン１００ｒｎｌの溶液
を反応温度が５℃以上にならないように滴下した。滴下
終了後、水冷下において１時間攪拌した。次いで、フラ
スコに蒸留装置を取り付け、５０℃の温水浴で加熱して
過剰のホスゲンと溶媒の一部を留去した。
留出した液量が約５００ｍｌとなったところで加熱を止
めた。この様にしてｐ−メチルチオフェニルクロロホル
メートの溶液を得た。
めた。この様にしてｐ−メチルチオフェニルクロロホル
メートの溶液を得た。
次にこの溶液に新たに５００−のジクロロメタンを加え
再度氷冷し、ｔ−ブチルアルコール１７．７９ｇ（０．
６ｍｏｌ）とピリジン４７． ４６ｇ （０． ６ｍｏ
１）を含むジクロロメタン１００ｍｊ２の溶液を滴下
した。滴下終了後、室温にて３時間攪拌を続けた。
再度氷冷し、ｔ−ブチルアルコール１７．７９ｇ（０．
６ｍｏｌ）とピリジン４７． ４６ｇ （０． ６ｍｏ
１）を含むジクロロメタン１００ｍｊ２の溶液を滴下
した。滴下終了後、室温にて３時間攪拌を続けた。
反応終了後、反応液を水で３回洗浄してピリジン塩酸塩
を除去し、有機層を硫酸ナ｝ ＩＪウムで乾燥した。こ
の有機層から減圧下においてジクロロメタンと未反応の
ｔ−ブチルアルコールおよびピリジンを留去した。得ら
れた残渣にメタノールを加え冷蔵庫に放置することで目
的物であるｔ−ブチル（ｐ−メチルチオフエニル）カル
ボナートが結晶として得られた。収量は１１２． ６８
ｇであり、収率９４％であった。
を除去し、有機層を硫酸ナ｝ ＩＪウムで乾燥した。こ
の有機層から減圧下においてジクロロメタンと未反応の
ｔ−ブチルアルコールおよびピリジンを留去した。得ら
れた残渣にメタノールを加え冷蔵庫に放置することで目
的物であるｔ−ブチル（ｐ−メチルチオフエニル）カル
ボナートが結晶として得られた。収量は１１２． ６８
ｇであり、収率９４％であった。
融点 ： ５４．５〜５５．５℃
６．９５〜．７．４０ （４Ｈ， ｍ， Ｏ −Ｏ−Ｓ
）Ｉ Ｒ （ＫＢｒ） ： １７５０ｃｍ−’ （
Ｃ＝０）元素分析値 理論値 実測値 Ｃ： ５９．９７％ ； ５９．４９％１： ６．
７１％ ． ６．６５％実施例 １２（水溶性保護
試薬の合戊）実施例１１で合戊したｔ−ブチル（ｐ−メ
チルチオフェニル）カルボナート２． ４０ｇ （１０
ｍｍｏｌ） 、炭酸カリウム１． ３８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル１０−を加え、次いで硫酸ジメチ
ル１２． ６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。この液
を６０℃において２時間撹拌した。
）Ｉ Ｒ （ＫＢｒ） ： １７５０ｃｍ−’ （
Ｃ＝０）元素分析値 理論値 実測値 Ｃ： ５９．９７％ ； ５９．４９％１： ６．
７１％ ． ６．６５％実施例 １２（水溶性保護
試薬の合戊）実施例１１で合戊したｔ−ブチル（ｐ−メ
チルチオフェニル）カルボナート２． ４０ｇ （１０
ｍｍｏｌ） 、炭酸カリウム１． ３８ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル１０−を加え、次いで硫酸ジメチ
ル１２． ６１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加えた。この液
を６０℃において２時間撹拌した。
この反応液を室温まで冷却し、炭酸カリウムを濾別した
。この炭酸カリウムは少量のアセトニトリルで洗浄し、
この洗液と先の濾液を合わせた。
。この炭酸カリウムは少量のアセトニトリルで洗浄し、
この洗液と先の濾液を合わせた。
この液に貧溶媒としてエーテルを加えてスルホニウム化
生底物を結晶化させた。
生底物を結晶化させた。
生底物は、ｔ−ブチル（ｐ−ジメチルスルホニオフ工二
ル）カルボナート・メチル硫酸塩であった。
ル）カルボナート・メチル硫酸塩であった。
収量は３． ５９ｇであり、収率は９７％であった。
融点 ： １１８ 〜１２１℃（ｄｅｃｏｍｐ．
）Ｉ Ｒ （ＫＢｒ） ： 元素分析値： ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＭｅＳ０４− ）７
．３９． ８．１７ （４｝１）（ｅａｃｈ ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ， Ｏ−ｏ−Ｓ” ）１７６０ｃｍ−
’ （Ｃ＝０） 理論値 Ｃ： ４５．８９％； ｝１： ６．０５％； 実測値 ４５． ６８％ ６．００％ 実施例 ｌ３ （水溶性保護試薬によるアミン基の保護）グリシン０．
７５ｇ （１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５２
ｇ （１５ｍｍｏ １）を水２０ｍｊ２に加え、室温に
て溶解させた。この溶液に実施例１２と同様にして合戊
したｔ−ブチル（ｐ−ジメチルスルホニオフェニル）カ
ルボナート・メチル硫酸塩４． ４０ｇ （１２ｍｍ’
ｏ １）を徐々に加え、室温において８時間攪拌した。
）Ｉ Ｒ （ＫＢｒ） ： 元素分析値： ３．６６ （３Ｈ， ｓ， ＭｅＳ０４− ）７
．３９． ８．１７ （４｝１）（ｅａｃｈ ｄ，
Ｊ＝１０Ｈｚ， Ｏ−ｏ−Ｓ” ）１７６０ｃｍ−
’ （Ｃ＝０） 理論値 Ｃ： ４５．８９％； ｝１： ６．０５％； 実測値 ４５． ６８％ ６．００％ 実施例 ｌ３ （水溶性保護試薬によるアミン基の保護）グリシン０．
７５ｇ （１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．５２
ｇ （１５ｍｍｏ １）を水２０ｍｊ２に加え、室温に
て溶解させた。この溶液に実施例１２と同様にして合戊
したｔ−ブチル（ｐ−ジメチルスルホニオフェニル）カ
ルボナート・メチル硫酸塩４． ４０ｇ （１２ｍｍ’
ｏ １）を徐々に加え、室温において８時間攪拌した。
この反応液をクエン酸でｐＨ＝１〜２に調整し、析出し
た生底物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を水で３
回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
た生底物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を水で３
回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥後、減圧下で有機層を濃縮し、石油エーテルを加え
て生底物を結晶化させた。生底物はＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）グリシンであり、収量１．７３ｇ （収率
９９％）であった。
て生底物を結晶化させた。生底物はＮ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）グリシンであり、収量１．７３ｇ （収率
９９％）であった。
融点 ： ８６．５〜８９℃ （文献値８７〜８９℃
）実施例，１４（油溶性保護試薬の合或）実施例１１で
合或したｔ−ブチル（ｐ−メチルチオフェニル）カルボ
ナー｝ １４． ４２ｇ （６０ｍｍｏ １）をアセト
ン１００ｄに溶解し、水冷下において３５％過酸化水素
１００ｇ （１． ０３ｍｏ １）を加えた後、この混
合物を室温においてＩ２時間攪拌した。反応終了後、反
応液を５００ｒｒＬ１の水に投入し酢酸エチル３００ｍ
ｌで抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下において酢酸エチルを留去し
た。得られた残渣にメタノールを加え冷蔵庫の放置し結
晶を得た。得られた結晶はｔ〜ブチル（ｐ−メチルスル
ホニルフェニル）カルボナートであり、収量１５．６１
ｇ （収率９６％）であった。
）実施例，１４（油溶性保護試薬の合或）実施例１１で
合或したｔ−ブチル（ｐ−メチルチオフェニル）カルボ
ナー｝ １４． ４２ｇ （６０ｍｍｏ １）をアセト
ン１００ｄに溶解し、水冷下において３５％過酸化水素
１００ｇ （１． ０３ｍｏ １）を加えた後、この混
合物を室温においてＩ２時間攪拌した。反応終了後、反
応液を５００ｒｒＬ１の水に投入し酢酸エチル３００ｍ
ｌで抽出した。有機層を水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下において酢酸エチルを留去し
た。得られた残渣にメタノールを加え冷蔵庫の放置し結
晶を得た。得られた結晶はｔ〜ブチル（ｐ−メチルスル
ホニルフェニル）カルボナートであり、収量１５．６１
ｇ （収率９６％）であった。
融点 ： １０５．０〜１０７． ０℃？．３６
７．９４ （４Ｈ） （ｅａｃｈ ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ｉ Ｒ （ＫＢｒ） ： １７４５ｃｍ−’ （Ｃ＝
０）元素分析値： 理論値 Ｃ： ５２．９３％； Ｈ： ５．９２％： 実測値 ５２． ８３％ ５．９８％ ？ｏ−ｓｏ■） 実施例 １５ （油溶性保護試薬によるアミノ基の保護）Ｎｒｍ−ペン
ジルヒスチジン４． ９１ｇ （２０ｍｍｏ Ｉ）を４
Ｎ−水酸化ナｌ−ＩＪウム水溶液２０ｒｒＬｌに溶解し
、実施例１４で合或したｔ−ブチル（ｐ−メチルスルホ
ニルフ工二ル）カルボナート６． ５４ｇ （２４ｍｍ
ｏ １）のジオキサン２０ｍｌ溶液を室温にて加え、８
時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷しＩＮ−塩酸
でｐＨ ２に調整した。この液を酢酸エチルで３回抽出
し未反応の保護試薬とｐ−メチルスルホニルフェノール
’ｉ：：除去した。分液した水層はＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。
７．９４ （４Ｈ） （ｅａｃｈ ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ， Ｉ Ｒ （ＫＢｒ） ： １７４５ｃｍ−’ （Ｃ＝
０）元素分析値： 理論値 Ｃ： ５２．９３％； Ｈ： ５．９２％： 実測値 ５２． ８３％ ５．９８％ ？ｏ−ｓｏ■） 実施例 １５ （油溶性保護試薬によるアミノ基の保護）Ｎｒｍ−ペン
ジルヒスチジン４． ９１ｇ （２０ｍｍｏ Ｉ）を４
Ｎ−水酸化ナｌ−ＩＪウム水溶液２０ｒｒＬｌに溶解し
、実施例１４で合或したｔ−ブチル（ｐ−メチルスルホ
ニルフ工二ル）カルボナート６． ５４ｇ （２４ｍｍ
ｏ １）のジオキサン２０ｍｌ溶液を室温にて加え、８
時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷しＩＮ−塩酸
でｐＨ ２に調整した。この液を酢酸エチルで３回抽出
し未反応の保護試薬とｐ−メチルスルホニルフェノール
’ｉ：：除去した。分液した水層はＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。
この水層を減圧下で濃縮乾固し５０ｍｌの水に再溶解さ
せた。この液を酢酸でｐＨ’ ５． ４に調製し、冷蔵
庫に放置すると目的生戊物であるＮ− （ｔ−プチルオ
キシカルボニル）−Ｎ”−ベンジルヒスチジンが結晶化
した。目的物の収量は６．１５ｇ （収率８９％）で
あった。
せた。この液を酢酸でｐＨ’ ５． ４に調製し、冷蔵
庫に放置すると目的生戊物であるＮ− （ｔ−プチルオ
キシカルボニル）−Ｎ”−ベンジルヒスチジンが結晶化
した。目的物の収量は６．１５ｇ （収率８９％）で
あった。
融点＝１７９〜１８２℃（文献値１８０〜１８２℃）［
発明の効果コ 本発明の保護試薬前駆体は、所望により水溶性あるいは
油溶性の保護試薬を同一原料から自由に合戊できる。ま
た、本発明の保護試薬前駆体の合或は塩基としてピリジ
ン、溶媒としてジクロロメタンを用いることにより不安
定な中間体を用いることなく高収率で合或できる。さら
にまた、中間体であるｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートの合或においても塩基としてビリジン、溶媒と
してジクロロメタンを用いることにまり高収率で目的物
が得られるばかりではなく、反応液からｐ−メチルチオ
フェニルクロロホルメートを単離することなく次のメチ
ルチオフェニル炭酸エステルの合或に使用することがで
きる。
発明の効果コ 本発明の保護試薬前駆体は、所望により水溶性あるいは
油溶性の保護試薬を同一原料から自由に合戊できる。ま
た、本発明の保護試薬前駆体の合或は塩基としてピリジ
ン、溶媒としてジクロロメタンを用いることにより不安
定な中間体を用いることなく高収率で合或できる。さら
にまた、中間体であるｐ−メチルチオフェニルクロロホ
ルメートの合或においても塩基としてビリジン、溶媒と
してジクロロメタンを用いることにまり高収率で目的物
が得られるばかりではなく、反応液からｐ−メチルチオ
フェニルクロロホルメートを単離することなく次のメチ
ルチオフェニル炭酸エステルの合或に使用することがで
きる。
本発明の保護試薬前駆体は合或が極めて容易でなおかつ
安定な物質であり、１段の処理により水溶性もしくは油
溶性の保護試薬に変換することができ、保護試薬前駆体
として極めて有用なものである。
安定な物質であり、１段の処理により水溶性もしくは油
溶性の保護試薬に変換することができ、保護試薬前駆体
として極めて有用なものである。
Claims (4)
- （１）下記一般式（ I ）で示されるメチルチオフェニ
ル炭酸エステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは、ｔ−ブチル基、ｔ−アミル基、アリル基、
９−フルオレニルメチル基、１−アダマンチル基、ボル
ニル基、イソボルニル基、２−（トリメチルシリル）エ
チル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−フェニ
ル−２−プロピル基、２−（ｐ−ビフェニリル）−２−
プロピル基のいずれかである。〕 - （２）下記式（II）で示されるｐ−メチルチオフェニル
クロロロホルメート。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） - （３）ジクロロメタン溶媒中、ピリジンの存在下に下記
式（II）で示されるｐ−メチルチオフェニルクロロホル
メートと下記式（III）で示されるアルコール類とを反
応させることを特徴とする下記一般式（ I ）で表され
る炭酸エステルの製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式（ I ）および（III）においてＲは、ｔ−ブチル基
、ｔ−アミル基、アリル基、９−フルオレニルメチル基
、１−アダマンチル基、ボルニル基、イソボルニル基、
２−（トリメチルシリル）エチル基、２，２，２−トリ
クロロエチル基、２−フェニル−２−プロピル基、２−
（ｐ−ビフェニリル）−２−プロピル基のいずれかであ
る。〕 - （４）ジクロロメタン溶媒中、ピリジンの存在下に下記
式（IV）で表されるｐ−メチルチオフェノールとホスゲ
ンとを反応させることを特徴とする下記式（II）で表さ
れるｐ−メチルチオフェニルクロロホルメートの製造方
法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1188118A JPH0352854A (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | 保護試薬前駆体およびその製造法 |
| US07/530,898 US5149857A (en) | 1989-06-07 | 1990-05-29 | Process for production of sulfonium compounds |
| US07/529,896 US5075476A (en) | 1989-06-07 | 1990-05-29 | Process for production of sulfonium compounds and novel methylthiphenol derivatives |
| EP90110456A EP0406567B1 (en) | 1989-06-07 | 1990-06-01 | Process for the production of sulfonium compounds and novel methylthiophenol derivatives |
| DE69012890T DE69012890T2 (de) | 1989-06-07 | 1990-06-01 | Verfahren zur Herstellung von Sulfoniumverbindungen und Methylthiophenylderivaten. |
| DE69012430T DE69012430T2 (de) | 1989-06-07 | 1990-06-01 | Verfahren zur Herstellung von Sulfoniumverbindungen und Methylthiophenylderivaten. |
| EP90110454A EP0401696B1 (en) | 1989-06-07 | 1990-06-01 | Process for production of sulfonium compounds and novel methylthiophenyl derivatives |
| US07/764,503 US5187311A (en) | 1989-06-07 | 1991-09-20 | Methylthiophenol derivatives and p-methylthiophenyl chloroformates and processes for producing these derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1188118A JPH0352854A (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | 保護試薬前駆体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0352854A true JPH0352854A (ja) | 1991-03-07 |
Family
ID=16218025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1188118A Pending JPH0352854A (ja) | 1989-06-07 | 1989-07-20 | 保護試薬前駆体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0352854A (ja) |
-
1989
- 1989-07-20 JP JP1188118A patent/JPH0352854A/ja active Pending
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