JPH0352896A - 置換されたアニリンを含む白金トリアミン抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 シス白金（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）は、種々の形態の癌、
例えば皐丸の及び卵巣の癌の処置において有効であるこ
とが証明されてきたが、白金ベースの抗腫瘍剤の活性の
領域を拡張しそして治療上の性質を改良するために類似
体開発プログラムにおいて継続的な努力が為されてきた
。これらのゴールは、反応しない病気、例えば結腸、胸
部、胃及び脳の癌において活性を示す薬剤、及びシス白
金に現在反応するＩＩｌ瘍系、例えば肺、膀胱、及び頭
部及び頚部の癌において見られる活性における改良を含
む。

過去ｉ５午の間、白金類似体の間の構造一活性の関係を
創案する試みで、数千の白金錯体が製造されそして種々
の動物のＩｌｌ瘍のスクリー二冫グにおいて評価されて
きた。古典的な構造一活性の関係は１９７４年にまずク
レアレ（Ｃｌｅａｒｅ）及びホーシュレ（Ｈｏｅｓｃｈ
ｅｌｅ）によって要約され、そしてその時以来、これら
のガイドラインが新しい類似体の探索を支配し続けてき
た。例えば、クレアレら、バイオインオーガ　ケム．　
（Ｂｉｏｉｎｏｒｇ　Ｃｈｅｍ→、±９７３、２、１８
７を参照せよ。一般に、シス−ＰｔｉＸｚ（式中、Ａは
アミン配位子でありモしてＸはアニオン離脱基である）
の形の白金（ＩＩ）錯体が大多数の活性類似体を代表す
る。ローズ（Ｒｏｓｅ）ら、シス白金、現状及び新しい
開発、アカデミック出版社、ニューヨーク、ニューヨー
ク、１９８０、２２９頁を参照せよ。対応するトランス
ージアミン錯体はすべての場合において活性を欠く。

離脱基のシス配列の重要さは、これらの化合物の抗腫瘍
活性の機構は、二重螺旋構造のＤＮＡ上の隣合うグアニ
ン塩基に結合することによって複製を禁止するそれらの
能力に関連することを示唆する多くの研究において強調
されてきた。例えば、ピント（Ｐｉｎｔｏ）ら、バイオ
ケム．バイオフイズ，アクタ．　（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．）、ｌ９８５、ントン、Ｄ．
Ｃ．、１９８６、１頁を参照せよ。

基本的なシス−ｐｔＡ２Ｘｚ構造の種類に合致する錆体
を別ｌこすると、比較的少数の白金化合物だけが生体内
での腫瘍系中で活性を示してきた。１９８５午４月１６
日に出願されそしてエンゲルハルトに譲渡された米国特
許出願連番第７２３．７８３号は、古典的な構造一活性
の関係のいくらかを打ち破る一連のＰｔ抗腫瘍剤を開示
している。

式Ｉ ■ 〔式中、 Ａは、単座アミン、例えばＮＨ，若しくはＲＮＨＸ（脂
肪族アミン）、まｔ；は二座（Ａ２）配位子、Ｍｔばエ
チレンジアミンであり、そしてＬは、複素環式の不飽和
アミン例えばピリジンである１ のトリアミン錯体が開示されている。二つのその他のエ
ンゲルハルトの特許出願、１９８７午７月２４日に出願
された出願連番第０７７，２６９号及び１９８７手８月
ＩＯ日に出願された連番第０８４．５２３号は、それぞ
れＬが飽和アミンである場合及びＬがヌクレオシドであ
る場合の白金トリアミンを開示している。アニリンまた
は置換されたアニリンを含む白金トリアミン化合物が抗
腫瘍活性に関して試験されている報告はないが、このタ
イプの二三の化合物の合戊及び特徴づけはすでに発表さ
れている。これらは、シス−［Ｐｔ（ＮＨ３）　２　（
Ｌ）　Ｃ　ｌ］　Ｃ　Ｉ化合物（式中、Ｌ−アニリン、
４−クロロアニリン、３−クロロアニリン、４一メチル
アニリン、４−メトキシアニリン及び４−エトキシアニ
リン）、シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ３）　２　（Ｌ）Ｂｒ
ｌＢｒ化合物（式中、Ｌ−４−メトキシアニリン、４−
メチルアニリン、４−エトキシアニリン及び３−メチル
アニリン）、並びに［Ｐセ　（ｅｎ）（Ｌ）ＣＩ）ＣＩ
（式中、Ｌ−アニリン）を含む。例えば、ニ−（Ｎｅａ
）、Ｍ，：ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）、Ｊ．Ｄ．生也
ヱ　ｌ９８２、ｉユ、４９２０．；ペトロスヤン（Ｐｅ
　ｔ　ｒｏｓｙａｎ）、Ｖ．Ｓ．　．ポポフ．（Ｐｏｐ
ｏｖ．），　Ｌ．Ｖ．；サカロフ（Ｓａｋｈａｒｏｖ）
、Ｓ．Ｃ．；ゼリゴフスカヤ（Ｚｈｅｌｉｇｏｖｓｋａ
ｙａ）、Ｎ．Ｎ．ベストン．モスク．ユニブ．．キム．
（Ｖｅｓｔｎ．Ｍｏｓｋ．Ｕｎｉｖ．，Ｋｈｉｍ．）　
　１　９　７　５、上旦、９ｌ．：アブロフ（Ａｂｌｏ
ｖ）、Ａ．Ｖ．　．ロスキナ（Ｒｏｓｋｉｎａ）、Ｎ．
Ｎ．　；チャプリナ（Ｃｈａｐｕｒ　ｉｎａ）、Ｌ．Ｆ
．　．セミナ（Ｓｅｍｉ１１ａ）、Ｖ．Ｇ．ゼ．ネオグ
．キム．（Ｚｈ．Ｎｅｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．）ｌ９６５、
上旦、２２３０．．７ブｃ＋７、Ａ．Ｖ．；セミナ、Ｖ
．Ｇ．ゼ．ネオグ．キム．　　１９６５、上１、６０８
．；及びアブロ７、Ａ．Ｖ．．セミ＋、Ｖ．Ｇ．ゼ．ネ
オグ．キム．　　１９６２、ヱ、１８０１を参照せよ。

発明の要約 本発明は、一般式（■）： ［式中、 Ａの基、Ｘ及びＹは、本明細書中で式Ｉの錯体に関して
先行技術中で述べたようである１の新規でかつ活性な白
金（ＩＩ）抗腫瘍剤に向けられる。しかしながら、Ｌは
、先行技術のＬ基とは異なり、モしてアニリンまたは置
換されたアニリンである。この種類の化合物からのメン
バーは、Ｓ１８０ａ及びＬｌ２１０系を含む多数の生体
内抗腫瘍スクリーニングにおいて活性を示した。これら
の典型的にはカチオン種である白金−トリアミン錯体は
まｔ；、望ましい物理的性質、例えば高い安定性及び水
性媒体中の溶解性を所有する。

好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の化合物は、以下の式（■）： によって述べられる。式中、Ａ，及びＡ２は、同一また
は異なっていてそして単座アミン、例えばＮＨ，または
Ｒ’ＮＨ，（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、０１〜Ｃ．ア
ルコキシ、ハロ、カルポキシ、Ｃ，〜Ｃ４アルキル力ル
ポキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ力ルポニルから選ば
れたーまたはそれより多い置換基を有してよい線状のま
たは分岐した０１〜Ｃ．アルキル基である）から選ばれ
る。Ａ．及びＡ２は、一緒に取り扱われて、一般式：Ｊ
Ｎ　　ＣＨ　　ＣＨ　　ＮＨ！ のジアミンを表す。式中、Ｒ２及びＲ，は、同一または
異なっていてよくそして、ヒドロキシ、ＣＩ〜Ｃ，アル
コキシ、ハロ、カルポキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルカルボ
キシまたはＣ，−Ｃ，アルコキシ力ルポニルから選ばれ
たーまたはそれより多い置換基を有してよい線状のまた
は分岐したＣ，−Ｃ．アルキル基から選ばれる。Ｒ２及
びＲ，は、一緒に取り扱われて、線状のまたは分岐した
Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、ヒドロキシ、ＣＩ−Ｃ４アルコ
キシ、ハロ、カルポキシ、Ｃ．−Ｃ，アルキルカルボキ
シまたはＣ，−Ｃ４アルコキシカルポニルから選ばれた
ーまたはそれより多い置換基によって炭素上で置換され
ていてよい、４〜８の核の炭素原子を含む１．２ジアミ
ノシクロアルカンを形成してよい。

Ｌは、アニリン、またはＣ．−Ｃ．の線状のまたは分岐
したアルキル、ヒドロキシ、ＣＩ−０４アルコキシ、ハ
ロ、カルボキシ、シアノ、インシアノ、フェニル、ニト
ロ、Ｃｌ〜Ｃ４アルキルカルボキシまたはＣ，−Ｃ，ア
ルコキシ力ルポニルから選ばれたーまたはそれより多い
置換基を有するアニリンである。

Ｘは単座のアニオン配位子例えばハロ、ヒドロキソ、擬
ハロ、ＨＳＯいＨ，ＰＯ，またはＣ．〜Ｃ６カルポキシ
レートである。

Ｙは、上のＸまたはナイトレートまたはベルクロレート
から選ばれたアニオンである。Ｘは、Ｙと同じでもよい
しまたは同じでなくてもよい。

薬理学 本発明の生成物は、単独でまたはお互いの混合物として
、動物中のそれらに感性のある悪性の腫瘍細胞、例えば
ハツカネズミのような啼乳動物中の肉腫１８０腹水及び
Ｌｌ２１０白血病の処置において有用である。この抗腫
瘍効果はまた、その他の肉腫及び白血病に、そしてリン
パ様白血病、リンパ肉腫、骨髄球性白血病、悪性リンパ
腫、りん状（Ｂｑｕａｍｏｕｓ）細胞癌、腺癌、硬性癌
、悪性黒色腫、セミノーム、奇形腫、絨毛癌、胎生期癌
、のう胞腺癌、子宮内膜様癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ）または神経芽腫などのようなその
他の腫瘍細胞に拡張される可能性がある。加えて、本錯
体は、抗ウイルス、抗炎症、抗バクテリア及び駆虫剤と
して有用である可能性がある。

本発明の錯体は、単独でまｌ；は非毒性の生理学的に受
け入れられる不活性な担体または希釈剤との混合物とし
て通常の製薬上の任意の形で非経口的にまたは経口的に
投与してよい。これらは、固体及び液体の経口の単位投
薬量の形例えば錠剤、カプセル、粉末及び懸濁液、また
は皮下、筋肉内、静脈、または動脈内注射のための溶液
及び懸濁液を含む。

゛単位投与量”という術語は、必要とされる希釈剤、担
体または賦形剤と共に所定量の活性或分を各々含む、単
一のまたは複数の投薬で投与してよい物理的に分離した
単位のことを言う。活性或分のこの量は、所望の治療上
の効果を生み出すために必要とされる錯体の量である。

典型的な単位投与量は、本質的に約ｌＯ〜４５０ｍｇの
活性成分から成る；しかしながら、成分が役与される形
及び投与の頻度は、通常、濃度に決定力を及ぼす。かく
して、例えば、２０〜４５０ｍｇの活性或分を含む経口
の単位投与量の形態を、あ理しようと努める腫瘍細胞の
きびしさ及び宿主動物の状態に依存して１日あたりーま
たはそれより多い回数投与してよい。対照的に、非経口
投与は、一般に、生活規制が１日に１回、２回、３回ま
たは４回の投与のいずれを要求するかに依存して、毎日
の投与量としてまたはその部分として投与される単位投
与量あたり約１０〜約１００ｍｇの活性或分を要求する
。

単位投与量とは対照的に、効果的な投与量とは、所望の
抗腫瘍効果を達或するために必要とされる投与量である
。一般に、この投与量は、宿主動物の体重１ｋｇあたり
約ｌＯ〜９　５０ｍｇの活性成分の範囲内にある。好ま
しい濃度は、約３０〜４５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内に
ある。経口投与に関しては、約５０〜９５０ｍｇ／ｋｇ
の効果的な投与量が最も適当であることが見い出され、
一方非経口投与の場合には、約３０〜３５０ｍｇ／ｋｇ
を用いることが通常は薦められる。これらの単位投与量
は、毒性または致死量より充分に低く、そしてそれらは
処置されている患者に合わせるために広い範囲にわたっ
て変えてよい。

本発明によれば、′生理学的に受け入れられる不活性担
体または希釈剤”という術語は、活性或分と混合される
ときに、それを投与に一層適当にする非毒性物質を意味
する。経口投与を意図される組戊物は、コーンスターチ
、ジャガイモ澱粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、エチルセルロース、酢酸セルロース、トラガカン
トガム粉末、ゼラチン、アルギン酸、寒天、ステアリン
酸またはステアリン酸のナトリウム、カルシウム及びマ
グネシウム塩、ナトリウムラウリルスルフエート、ポリ
ビニルビロリドン、硝酸ナトリウム、炭酸カルシウム及
びリン酸二カルシウムのような担体または希釈剤を含ん
でよい。これらの組或物はまた、非毒性のアジュバント
及び調製剤例えば染料、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、
乳化剤、芳香剤、殺生物剤などを含んでもよい。

錠剤は、本発明の錯体を希釈剤または基剤例えば澱粉、
カオリン、リン酸二カルシウムなどと共に適切に細末化
されたまたは粉末化された形に混合することによって製
造される。生戊する混合物は、バインダ例えばシロップ
、澱粉（ペースト）、アカシア粘液またはセルロースの
若しくはボリマーの物質の溶液によって濡らし、その後
で濡らされた混合物をふるいを通して形作ることによっ
て粒状化することができる。粒状化の代案としては、粉
末の混合物を錠剤機を通して流しそして不完全に形作ら
れたすべてのスラッグを粒に破壊することができる。こ
れらの粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクま
たは鉱物油の添加によって、錠剤戊形ダイへの粘着を防
止するために潤滑化し、そして次に潤滑化された混合物
を錠剤に圧縮する。

本錯体はまＩ；、粒状化またはスラッグ化ステップを経
ることなく、自由に流動する不活性担体と合わせそして
引き続いて錠剤に圧縮することもできる。セラック、糖
またはポリマー状物質の保護コーティングまたはシーリ
ングコート、及びワックスの光沢のあるコーティングも
また付与することができる。異なる単位投与量を区別す
るために、染料を添加してもよい。

乾いたまたは堅い、充填されたカプセルは、本明細書中
で前に述べた手順に従って粉末化された混合物を製造し
、そしてこの混合物を予備形戊されたゼラチンのシート
中に注ぐことによって調製される。充填操作に先立って
、潤滑剤例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸カルシウムを添加してもよい。流動特性
を改良するためにグリダント（ｇｌ　ｉｄａｎｔ）例え
ばコロイドシリカを添加してもよく、そして薬物の摂取
の効果を増すために分解または可溶化剤を添加してもよ
い。

柔らかいゼラチンカプセルにおいては、本活性錯体を植
物油、ピーナツ油、アルコールまたはグリセリンなど中
に溶解または懸濁させる。

食物、飲料水、７ルーソジュースまたはその他の飲用液
体への添加のための粉末は、本化合物を細かなサイズに
細末化し、そして同様に細末化された製薬上の希釈剤ま
たは担体例えば食用炭水化物例えば澱粉と混合すること
によって製造される。

甘味剤及び芳香剤、防腐剤及び分散及び／または着色剤
もまた用いてよい。

経口流体例えばシロップ及びエリキシルは、与えられた
量の薬物、例えば茶さじ一杯が所定の量の活性成分を含
むであろうような単位投与量形態で製造される。懸濁液
は、活性成分を、その中ではそれが本質的に不溶性であ
る非毒性の賦形剤中に分散させることによって調製する
ことができる。

非経口投与を意図された組戊物は、水まｔ；は水混和性
溶媒、例えばごま油、ピーナツ油、水性プロピレングリ
コール及びナトリウムリボフラビンの溶液のような希釈
剤及び担体を含んでよい。述べられた組戒物の典型例は
、無菌の形で活性成分を含む溶液である。その代わりに
、非経口投与のための単位投与量形態は、測定された量
の錯体を無菌の形で溶液中に置き、凍結乾燥によって溶
媒を除去し、そしてバイアルを密封することによって製
造することができる。無菌の賦形剤の同伴されるバイア
ルを、投与に先立って錯体と混合するｔ；めに供給する
ことができる。

本発明によれば、一またはそれより多い錯体を合わせて
単一の単位投与量形態にしてもよいしまたは、その代わ
りに、一またはそれより多い本発明の錯体をその他の公
知の抗腫瘍剤、治療剤または栄養剤（ｎｕｔｒａｔｉｖ
ｅ　ａｇｅｎｔｓ）と合わせて抗腫瘍効果を増進または
補足してもよい。

経口投与のための好ましい組成物は、製薬上受け入れら
れる経口的に摂取できる固体の担体中に本発明の錯体が
約５〜約３　７　５ｍｇ、しかし好ましくは約ｌＯ〜２
　０　０ｍｇの量で存在する錠剤である。もし所望なら
ば、これらの組成物はまた、芳香剤、バインダ、潤滑剤
及び当該技術において知られているその他の賦形剤を含
んでよい。

経口投与のための好ましい代替物は、柔らかいゼラチン
カプセルである。このような組成物は、植物油、ピーナ
ツ油、アルコールまたはグリセリンなど中に溶解または
懸濁された、約５〜約３７５ｍｇ１　Ｌかし好ましくは
約１０〜２００ｍｇ重量の活性成分を含んでよい。

非経口投与のための好ましい形は、約ｉｏ−ｉ００ｍｇ
，Ｌかし好ましくはｌ５〜７５ｍｇの本発明の錯体を含
むであろう。

本発明の化合物は、まずシス−Ｐ　ｔ　ＡｘＣ　Ｉ　２
をＤＭＦ中の等モル量のＡｇＮＯ１と０〜５　０　’Ｏ
　（好ましくは２０〜３０℃）で６〜７２時間（好まし
くは２４〜４８時間）反応させることによって製造する
ことができる。ＡｇＣ　Ｉ沈殿を濾過によって除去し、
そして等モル量のＬを濾液に添加する。

この混合物を０〜５０℃（好ましくは２０〜３０℃）で
８〜４８時間（好ましくはｉ６〜２４時間）反応せしめ
る。次に溶媒を真空下で除去する。過剰のＬ及びＤＭＦ
を除去するために残査をＣＨ，ＣＩ，と共に振ることに
よってこの物質を精製する。シス−ＰｔＡ２ＣＩ，及び
その他の不純物は、粗製生戊物を熱いメタノールから再
結晶させ引き統いて熱い水から再結晶させることによっ
て除去することができる。

実施例 ｌ．化合物の製造。

シス−［ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ　ｓ）　ｚｃ　ｌ　２］の出
発物質は、引用によって本明細書中に組み込まれるダー
ラ（Ｄｈａｒａ）インディアン（Ｉｎｄｉａｎ）　Ｊ．
ケム．（Ｃｈｅｍ．）、１９７０，８、１９３中に述べ
られた方法を用いてＫ　１　［Ｐ　ｔ　Ｃ　１　４］　
　（エンゲルハルト）から製造した。すべてのその他の
試薬は、商業的な源から得られた。

実施例１ シス−［Ｐ　ｔ　　（ＮＨ３）　２　（４−フル才口ア
ニリン）ＣＩＩＮＯｓ シス白金（６．０ｇ）及びＡ　ｇ　Ｎ　Ｏ　３　（　３
　−　３　９ｇ）を、光から保護しながら室温で４８時
間、ｌ００ｍＬのＤＭＦ中で撹拌した。Ｉ１！過による
ＡｇＣ！沈殿の除去の後で、４−７ルオロアニリン（１
．？ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２４時
間撹拌した。生或した溶液の体積を真空下で５ｍＬに減
らし、２００ｍＬのＣ　Ｈ　２　Ｃ　Ｉ　２を添加し、
そしてこの混合物を２時間振った。生戊しＩ；固体を濾
過し、そして熱いメタノールから三回及び熱い水から一
回再結晶した。すべての再結晶は、脱色炭を用いて実施
した。生戒した収量は、ｌ．Ｏｇの白い結晶性の固体で
あった。ＰｔＣ．Ｈ，■Ｎ４０３ＰＣＩに関する分析。

計算値：Ｃ，１６．４６；Ｈ、２．７６；Ｎ，１２．８
０。測定値：Ｃ１１６．４５；Ｈ１２．７７；Ｎ，１２
．７３。

実施例２ シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨ！）　！　（４−クロロアニリ
ン）ＣＩ］Ｎｏ． ンス白金（６．０ｇ）及びＡ　ｇ　Ｎ　Ｏ　ｓ　（　３
　−　３　９ｇ）を、光から保護しながら室温で４８時
間、ｌ００ｍＬのＤＭＦ中で撹拌した。濾過によってＡ
ｇＣ１を除去した後で、４−クロロアニリン（２．５５
ｇ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２４時間撹拌
した。次に、この溶液の体積を５〜ｌ？ｍＬに減らし、
２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ■を添加し、そしてこの混合物
を２時間振った。生戊した固体を濾過によって集め、そ
して熱いメタノールから三回及び熱い水から一回再結晶
した。すべての再結晶には、脱色炭を用いた。収量は、
０．７３ｇ（白い固体）であった。Ｐ　ｔ　Ｃ　ａＨ　
ｌ！Ｎ　ａ○３Ｃｌ．，に関する分析。計算値：Ｃ，１
５．８７；Ｈ，２．６６　；Ｎ，１２．３４。測定値＝
Ｃ％　１５．７９　，Ｈ，２．８　１　；Ｎ、１２．３
３。

実施例３ シス−［ｐ　ｔ　　（ＮＨ３）　２　（４−ブロモアニ
リン）Ｃｌ］ＮＯ３ シス白金（６．０ｇ）及びＡｇＮ○．（３．３９ｇ）を
、光から保護しながら室温で４８時間、１００ｍＬのＤ
ＭＦ中で撹拌した。ＡｇＣｌの濾過の後で、４−ブロモ
アニリン（３．４　４　ｇ）を添加し、そして撹拌を２
４時間続けた。次に、体積を真空下で５ｍＬに減らし、
２０　０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ，を添加し、そしてこの混合
物を２時間振った。

生或した固体を濾過によって集め、そして熱いメタノー
ルから三回及び熱い水から一回再結晶した。

各々の場合において再結晶には、脱色炭を用いた。

収量は、０．９３ｇの白い固体であつＩ；。ｐｔｃ．Ｈ
　Ｉ　Ｉ　Ｎ　４０，Ｃ　Ｉ　Ｂ　ｒに関する分析。計
算値：Ｃ１１４．４５；Ｈ，２．４３；Ｎ，１１．２４
。測定値：Ｃ，　１４．４　１　；Ｈ，　２．４６　；
ＮＳｌ　１．０３。

実施例４ シス−［Ｐ　ｔ　　（ＮＨ，）　２（４−ヨードアニリ
ン）ＣＩＩＮＯ． シス白金（６．０ｇ）及びＡ　ｇ　Ｎ　Ｏ　ｓ　（　３
　−　３　９ｇ）を、光から保護しながら室温で２４時
間、ｌ００ｍＬのＤＭＦ中で撹拌した。生或したＡｇＣ
１を濾過によって除去し、そして４−ヨードアニリン（
４．３８ｇ）を添加し、そして撹拌を２４時間続けた。

これに引き続いて、真空下でＤＭＦを除去し、そして生
威したオイルを１５０〜２００ｍＬのＣＨ，ＣＩ．と共
に２時間振ることによって処理した。次に、固体を濾過
し、そして熱いメタノールから二回及び水から一回再結
晶した。再結晶には、脱色炭を用いた。収量は、０．４
２ｇ（薄い黄褐色の結晶性の固体）であった。ＰｔＣ，
ＨＮ，０３Ｃ　Ｉ　１に関する分析。計算値二〇％　１
３．２１；Ｈ、２．２２；Ｎ，１０．２７。測定値：Ｃ
１１３．２４　；Ｈ，２．１３　；Ｎ，１０．２２。

実施例５ シス−［Ｐ　ｔ　　（Ｎ　Ｈ　３）　！　（３−ヨード
アニリン）ＣＩ］Ｎｏ． シス白金（６．０ｇ）及びＡ　ｇ　Ｎ　Ｏ　ｓ　（　３
　．３　９ｇ）を、光から保護しながら室温で４８時間
、ｌ００ｍＬのＤＭＦ中で撹拌した。ＡｇＣ　Ｉを濾過
によって除去した後で、３−ヨードアニリン（２．４ｍ
Ｌ）を添加し、そして撹拌を２４時間続けた。

この溶液の体積を真空下で５〜ｌｏｍＬに減らし、１５
０〜２００ｍＬのＣＨ．ＣＩ，を添加し、そしてこの混
合物を２時間振っｔ；。生戊した固体を濾過によって集
め、そして脱色炭を用いて、熱いメタノールから二回及
び熱い水から一回再結晶した。

収量は、０．９３ｇ（白い固体）であった。Ｐｔｃ，Ｈ
．Ｎ＊ＯｘＣ　Ｉ　Ｉに関する分析。計算値：Ｃ，１３
．２　１　；Ｈ，２．２２　；Ｎ，１０．２７。測定値
：Ｃ，　１３．４８；Ｈ，　２．３１；Ｎ，　１０．３
７。

これらの化合物は、１″ＰｔのＮＭＲ　（表Ｉ）、１３
ＣのＮＭＲ　（表■）及び元素分析によって特徴づけら
れた。生或物がシス−ＰｔＡ．ＣＩ．、テトラミン（シ
ス−［Ｐ　ｔ　ｉＬｚ］　Ｘ２）及び遊離の配位子Ｌに
よる汚染がないことを決定するためにＨＰＬＣを使用し
た。

表Ｉ シス−［Ｐｔ（ＮＨ３）２（４−７ルオロアニリン）Ｃ
ｌ］ＮＣｈ７スー［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｚ（４−クロロアニ
リン）ＣＩ）Ｎｏ，ンスー（ｐｔ（Ｎｎｉ）２（４−プ
ロモγニリン）ＣＩ］ＮＯ３冫スー［ＰＬ（ＮＨ３）２
（４−ヨードアニリン）Ｃｌ］ＮＯｓシス−［Ｐｔ（Ｎ
Ｈｓ）ｚ（３−３−Ｆアニリン）Ｃｌ］ＮＯｓＨ２０／
Ｄ．Ｏ中で、Ｈ，Ｐ　ｔ　Ｃ　１に対して −２３７２ −２３７３ −２３６９ −２３７０ ２３６５ ，のＯｐｐｍ 表■ ・ｄ−二重線； ｍ一多重線 １５９．５ｄ １３９．３ １３２．６ １１９．０ １３８．６ ９０．０ １３０．８ １２１．５ ９３．８ 抗腫瘍評価 実施例の化合物のすべてを、第１日における単一の１ｐ
役与によってメスのＣＦＷハッカネズミ中の肉腫１８０
ａに対して試験した。これらの化合物の二つはこの系に
おいて活性であった：シス−　［Ｐ　ｔ　　（ＮＨ３）
　ｘ　（４−ヨード７二！Ｊ７）ＣＩ］ＮＯ，（最大ｒ
Ｌｓ−２０ｍｇ／ｋｇで８１％）及びシス−　［Ｐ　ｔ
　（ＮＨ３）２（３−５−ド７二！Ｊン）ＣｌｌＮ○，
（最大ＩＬＳ＝２０ｍｇ／ｋｇで８３％）。

残りの化合物は活性ではなかった。シス−［Ｐｔ（ＮＨ
３）　ｘ　（４−：ｌ−ド７　二’Ｊ　７　）Ｃ　！　
］　Ｎ　Ｏ　ｘはまた第１日における単一のｉｐ投与に
よってメスのＣＤＦ，ハツカネズミ中のＬｌ２１０白血
病に対しても試験した。並のレベルの活性を示すことが
見い出された（Ｊｌ＆大ＩＬＳ−１０ｍｇ／ｋｇで３７
％）。すべての結果は表■及び■中に示されている。

すべての化合物が、ここで使用されたスクリーニングに
おいて活性を示すことはないかもしれないが、それは、
ここで実証されなかった他のスクリーニングにおいて試
験陽性ではないことを信じる理由はない。

Ｌ１２ １０スクリー二冫グ方法 Ｌｌ２１０スクリーニングは、刊行された方法に従って
行われた。引用によって本明細書中に組２，６６、１３
５を参照せよ。第Ｏ日に、メスのＣ　Ｄ　Ｆ　．ハツカ
ネズミ（１６　〜２２ｇ）にｌｘｌＯ’Ｍ瘍細胞を移植
した（１ｐ）。第ｌ日に、０．５ｍＬの水中の化合物を
投与した（ｉｐ）。６匹のハツカネズミのグループを各
々の投与量に対して使用した。対照グループのハツカネ
ズミは腫瘍及び０．５ｍＬの水だけを受けた。正の対照
グループは腫瘍及び０．５ｍＬの０．１　５ＭのＮａＣ
　ｌ中の８　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのシス白金を受けた。

試験は対照グループの平均生存期間（Ｍ　Ｓ　Ｔ）の３
倍の後で終わりにした。生き残っているハツカネズミは
その日に死んだとして計算した。活性は、対照に対する
試験ハツカネズミのＭＳＴにおけるパーセント増加を基
にして決定した（％ＩＬＳ）。〉２５％のＩＬＳは活性
を示す。腫瘍のライン（ｌｉｎｅ）は、ＤＢＡ／２ハツ
カネズミ中への５ｘｌＯ’細胞の毎週の転移によって維
持された。

肉腫Ｓｌ８０腹水スクリーニング方法 第０日に、メスのＣＦＷハツカネズミ（１８〜２５ｇ）
に２ｘｌＯ’Ｊｆｌ胞を移植した（ｉｐ）。

第１日に、０．５ｍＬの水中の化合物を投与した（ｉｐ
）。６匹のハツカネズミのグループを各々の試験投与量
並びに上で定義された対照に関して使用した。試験は対
照グループのＭＳＴの２倍の期間実施し、生き残ったも
のはその日に死んだとして数えた。〉５０％のＩＬＳが
活性を示す。腫瘍のラインは、ＣＦＷハツカネズミ中へ
の４ｘｌＯ６細胞の毎週の転移によって維持された。

表■ 本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１）シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ）　ｘ　（４−７ルオロ
アニリン）ＣＩ］Ｎｏ，。

２）シス−［Ｐ　ｔ　　（ＮＨ３）　！　（４−ブロモ
アニリン）ＣＩ］ＮＯ３　。

３）シス−［Ｐ　ｔ　　（Ｎ　Ｈ３）　！　（４−ヨー
ドアニリン）ＣＩ］ＮＯ３。

４）シス−［Ｐ仁　（ＮＨ３）２（３−ヨードアニリン
）Ｃｌ］ＮＯ３ ５）非毒性の薬理学的に受け入れられる不活性担体また
は希釈剤との混合物中の活性成分を含有して成る、それ
に感性のある悪性の動物の腫瘍を処置するための組或物
であって、 該活性成分が、 一般式 ［式中、 Ａ，及びＡ２は、同一または異なっていてそしてアンモ
ニアまたは単座アミン及び置換された単座アミンから選
ばれるか、または Ａ．及びＡ２は、一緒に、一般式： Ｈ！Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−ＮＨ， （式中、 Ｒ２及びＲ，は、同一または異なっていてそして各々、
水素、線状のまたは分岐したＣ．〜Ｃ．アルキル及び置
換された線状のまたは分岐したＣ１〜Ｃ．アルキル（こ
こで、これらの置換基は、ヒドロキシ、Ｃ，〜Ｃ４アル
コキシ、ハロ、カルボキシ、０１〜Ｃ．アルキルカルボ
キシまたはＣ，−Ｃ，アルコキシルカルボニルから選ば
れる）から選ばれるか、またはＲ，及びＲ，は、一緒に
取り扱われて、４〜８の核の炭素原子を含む１．２−ジ
アミノシクロアルカンまたは置換された１．２−ジアミ
ノシクロアルカン（ここで、これらの置換基は、線状の
または分岐したＣ１〜Ｃ．アルキル基、ヒドロキシ、０
１〜Ｃ，アルコキシ、ハロ、カルポキン、Ｃ，〜Ｃ，ア
ルキルカルポキシまたはＣ，−Ｃ，アルコキシ力ルボニ
ルから選ばれる）を形或する） によって表されるジアミンであり； 式中、 Ｌは、アニリン、または−またはそれより多いＣ，〜Ｃ
．の線状のまたは分岐したアルキル、ヒドロキシ、ＣＩ
〜Ｃ，アルコキシ、ハロ、カルボキシ、シアノ、イソシ
アノ、フエニル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルポキ
シまたはＣＩ−Ｃ４アルコキシ力ルボニルによって置換
されたアニリンであり　　； 式中、 Ｘは単座のアニオン配位子であり； そして式中、 Ｙはアニオンである］ の化合物である、組戊物。

６）式中、 Ｘが、ハロ、ヒドロキソ、擬ハロ、ＨＳＯいＨ２ＰＯ４
及びＣ１〜Ｃ．カルポキシレートから或る群から選ばれ
た単座のアニオン配位子であり；そして式中、 Ｙが、ハロ、ヒドロキソ、擬ハロ、ＨＳＯいＨ．ＰＯい
Ｃ１〜Ｃ，カルボキシレート、ナイトレート及びベルク
ロレートから或る群から選ばれる、上記５に記載の組戊
物。

７）式中、 Ａ，及びＡ２が、ＮＨ３またはＲ，ＮＨ２（式中、Ｒ，
は、置換されたまｔ；は置換されていない線状のまたは
分岐したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）である、上記６
に記載の組成物。

８）シス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈ　３’）　２　（４−７
ルオロアニリン）ＣＩ］ＮＯ３、シス−［　Ｐ　ｔ　（
Ｎ　Ｈ　ｓ）ｚ　（４−プｏモ７＝ｌＪ　冫）　Ｃ　Ｉ
］　ＮＯ，、シ７．−　［Ｐ　ｔ　　（ＮＨｓ）ｚ（４
−ヨードアニリン）Ｃｌ］Ｎｏ，またはシス−（ｐ　ｔ
　　（ＮＨＳ）　ｚ　（３−ヨードアニリン）ＣＩ］　
Ｎｏ，から選ばれる、上記５に記載の組戊物。

９）一般式（■）： ［式中、 Ａ．及びＡ！は、同一または異なっていてそして各々、
Ｒ’ＮＨ２（式中、Ｒ１は、水素または線状のまたは分
岐したＣ１〜Ｃ．アルキル基または置換された線状のま
たは分岐したＣ，〜Ｃ，アルキル基である）から選ばれ
るか、または Ａ１及びＡ，は、一緒に取り扱われて、一般式：Ｈ　ｘ
Ｎ　−　Ｃ　Ｈ　　　Ｃ　Ｈ　　　Ｎ　Ｈ　ｘ（式中、 Ｒ，及びＲ，は、同一または異なっていてそして各々、
水素、線状のまたは分岐したＣｌ〜Ｃ６アルキル基また
は置換された線状のまたは分岐した０１〜Ｃ，アルキル
基から選ばれるか：または Ｒ２及びＲ，は、一緒に取り扱われるときには、４〜８
の核の炭素原子を含む１．２−ジアミノシクロアルカン
または置換された１．２−ジアミノシクロアルカン（こ
こで、これらの置換基は、線状のまたは分岐した０１〜
Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ、ｃｌ〜Ｃ４アルコキシ、
ハロ、カルボキシ、ＣＩ−Ｃ，アルキルカルポキンまた
は０１〜Ｃ，アルコキン力ルポニルから選ばれる）を形
戊する） によって表されるジアミンであり； 式中、 Ｌは、アニリン、または線状のまたは分岐したＣ，−Ｃ
．アルキル、ヒドロキシ、０１〜Ｃ．アルコキシ、ハロ
、カルポキシ、シアノ、インシアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ
４アルキルカルポキシまたは０１〜Ｃ４アルコキシ力ル
ポニルから或る群から選ばれたーまたはそれより多い置
換基によって置換されたアニリンであり： 式中、 Ｘは単座のアニオン配位子であり； そして式中、 Ｙはアニオンである］ の化合物に感性のある悪性の動物の腫瘍を処置する方法
であって、この化合物またはこのような化合物の混合物
をこのようなａｍに苦しめられている動物にその腫瘍の
退行を引き起こすのに充分な量で投与することを有して
或る方法。

１０）式中、 置換された線状のまたは分岐したＣ　Ｉ−Ｃ　Ｉアルキ
ル基が、ヒドロキシ、Ｃ．−Ｃ．アルコキシ、ハロ、カ
ルポキシ、ＣＩ−０４アルキルカルポキシ及びＣ．−Ｃ
，アルコキシカルポニルから戊る群から選ばれたーまた
はそれより多い置換基を含み；式中、 置換された１．２−ジアミノシクロアルカンが、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜Ｃ４アルフキシ、ハロ、カルポキシ、Ｃ，
−Ｃ，アルキルカルボキシ及びＣＩ＃Ｃ４アルコキシカ
ルボニルから或る群から選ばれたーまたはそれより多い
置換基によって置換されている、上記９に記載の方法。

１１）式中、 Ｘが、ハロ、ヒドロキソ、擬ハロ，ＨＳＯいＨ，ＰＯ，
、Ｃ．〜Ｃ，カノレポキシレート、ナイトレート及びベ
ルクロレートから或る群から選ばれる、上記９に記載の
方法。

１２）式中、 Ｘが、ハロ、ヒドロキソ、擬ハロ、ＨＳＯいＨ．Ｐ○，
及びＣ１〜Ｃ６カルポキシレートから或る群から選ばれ
た単座のアニオン配位子であり；そして式中、 Ｙが、ハロ、ヒドロキソ、擬ハロ、ＨＳＯいＨ．ＰＯい
Ｃ，−Ｃ，カルポキシレート、ナイトレ−ト及びベルク
ロレートから或る群から選ばれる、上記９に記載の方法
。

１３）式中、 Ａ．及びＡ２が、ＮＨ３またはＲ．ＮＨ，（式中、Ｒ１
は、置換されたまたは置換されていない線状のまｔ；は
分岐したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）である、上記９
に記載の方法。

１４）該化合物または該化合物の混合物が経口的に投与
される、上記９に記載の方法。

１５）該化合物または該化合物の混合物が非経口的に投
与される、上記９に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）シス−［Ｐｔ（ＮＨ＿３）＿２（４−フルオロアニ
   リン）Ｃｌ］ＮＯ＿３。 ２）シス−［Ｐｔ（ＮＨ＿３）＿２（４−ブロモアニリ
   ン）Ｃｌ］ＮＯ＿３。 ３）シス−［Ｐｔ（ＮＨ＿３）＿２（４−ヨードアニリ
   ン）Ｃｌ］ＮＯ＿３。 ４）シス−［Ｐｔ（ＮＨ＿３）＿２（３−ヨードアニリ
   ン）Ｃｌ］ＮＯ＿３。 ５）非毒性の薬理学的に受け入れられる不活性担体また
   は希釈剤との混合物中の活性成分を含有して成る、それ
   に感性のある悪性の動物の腫瘍を処置するための組成物
   であって、該活性成分が、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ａ＿１及びＡ＿２は、同一または異なっていてそしてア
   ンモニアまたは単座アミン及び置換された単座アミンか
   ら選ばれるか、または Ａ＿１及びＡ＿２は、一緒に、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、同一または異なっていてそして各
   々、水素、線状のまたは分岐したＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ル及び置換された線状のまたは分岐したＣ＿１〜Ｃ＿６
   アルキル（ここで、これらの置換基は、ヒドロキシ、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４アルキルカルボキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシルカルボニルから選ばれる）から選ばれるか、また
   はＲ＿２及びＲ＿４は、一緒に取り扱われて、４〜８の
   核の炭素原子を含む１，２−ジアミノシクロアルカンま
   たは置換された１，２−ジアミノシクロアルカン（ここ
   で、これらの置換基は、線状のまたは分岐したＣ＿１〜
   Ｃ＿４アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコ
   キシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカル
   ボキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニルから
   選ばれる）を形成する） によって表されるジアミンであり； 式中、 Ｌは、アニリン、または一またはそれより多いＣ＿１〜
   Ｃ＿４の線状のまたは分岐したアルキル、ヒドロキシ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ、ハロ、カルボキシ、シアノ
   、イソシアノ、フェニル、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルカルボキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボ
   ニルによって置換されたアニリンであり； 式中、 Ｘは単座のアニオン配位子であり； そして式中、 Ｙはアニオンである］ の化合物である、組成物。 ６）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ａ＿１及びＡ＿２は、同一または異なっていてそして各
   々、Ｒ＾１ＮＨ＿２（式中、Ｒ＾１は、水素または線状
   のまたは分岐したＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基または置換
   された線状のまたは分岐したＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基
   である）から選ばれるか、または Ａ＿１及びＡ＿２は、一緒に取り扱われて、一般式：▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｒ＿２及びＲ＿３は、同一または異なっていてそして各
   々、水素、線状のまたは分岐したＣ＿１〜Ｃ＿６アルキ
   ル基または置換された線状のまたは分岐したＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル基から選ばれるか；または Ｒ＿２及びＲ＿３は、一緒に取り扱われるときには、４
   〜８の核の炭素原子を含む１，２−ジアミノシクロアル
   カンまたは置換された１，２−ジアミノシクロアルカン
   （ここで、これらの置換基は、線状のまたは分岐したＣ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   アルコキシ、ハロ、カルボキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
   ルカルボキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシカルボニ
   ルから選ばれる）を形成する） によって表されるジアミンであり； 式中、 Ｌは、アニリン、または線状のまたは分岐したＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキ
   シ、ハロ、カルボキシ、シアノ、イソシアノ、ニトロ、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルカルボキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルコキシカルボニルから成る群から選ばれた一また
   はそれより多い置換基によって置換されたアニリンであ
   り； 式中、 Ｘは単座のアニオン配位子であり； そして式中、 Ｙはアニオンである］ の化合物に感性のある悪性の動物の腫瘍を処置する方法
   であつて、この化合物またはこのような化合物の混合物
   をこのような腫瘍に苦しめられている動物にその腫瘍の
   退行を引き起こすのに充分な量で投与することを有して
   成る方法。