JPH02191A - 飽和アミンを含有する白金トリアミン抗腫瘍剤 - Google Patents

飽和アミンを含有する白金トリアミン抗腫瘍剤

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JPH02191A
JPH02191A JP63184466A JP18446688A JPH02191A JP H02191 A JPH02191 A JP H02191A JP 63184466 A JP63184466 A JP 63184466A JP 18446688 A JP18446688 A JP 18446688A JP H02191 A JPH02191 A JP H02191A
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JP63184466A
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Alan R Amundsen
アラン・アール・アムンゼン
Leslie Steven Hollis
レスリー・スチーブン・ホリス
Eric W Stern
エリツク・ダブリユー・スターン
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、飽和アミンを含有する新規な白金トリアミン
抗腫瘍剤に関する。これらの錯体は抗腫瘍作用を示しか
つ低い哺乳動物毒性によって特徴づけられる。
シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）は、種々の形態の
癌、例えば、阜丸および卵巣の癌における処置において
有効であることが立証されている。白金に基づく抗腫瘍
剤の活性のスペルトルを広げかつそれらの治療学的性質
を改良するために、類似体の開発のプログラムにおいて
、努力が絶えずなされてきている。これらの目標は、非
応答性の病気、例えば、結腸、乳、胃および脳の癌にお
いて活性を示す物質の開発、および現在シスプラチンに
対して応答する腫瘍系、例えば、肺、袋状組織、頭およ
び首の癌において見られる活性を改良することを包含す
る。この領域における研究は、種々の動物腫瘍のスクリ
ーンおいてすぐれた活性を示した、ある数の有望な新し
い化合物を生成した。参照、例えば、プレスタイコ（Ｐ
　ｒｐｓｔａｙｋｏ）　、Ａ　。
Ｅ、ら、［シスプラチン、状態および新しい開発（Ｃ１
ｓｐｌａｔｉｎ、　Ｓ　ｔａｔｕｓ　　ａｎｄ　　Ｎ　
ｅｗ　　Ｄ　ａｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）　Ｊ　、アカデミ
ツク・プレス（Ａ　ｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐ　ｒａｓｓ）
　　：ニューヨーク　１９８０およびバッカー（Ｈａｃ
ｋｅｒ）　、　Ｍ、　Ｐ、ら、「癌化学療法における白
金配位錯体（Ｐ　Ｉａｔｉｎｕａ＋　　Ｃｏｏｒｄｉｎ
ａｔｉｏｎ　　Ｃｏｍ１ｅｘｅｓ　　ｉｎ　　Ｃａｎｃ
ｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）　；マーチナス一
二ジョッフ（Ｍａｒｔｉｎｕｓ　−Ｎ　１ｊｈｏｆｆ）
　：ボストン　１９８４゜ ある数の化合物は、有意に異なる活性のスペクトルおよ
び改良された毒物学的性質を有する、有効な白金に基づ
く抗腫瘍剤を開発する希望をもって、臨床的に評価され
ている。また、すぐれた物理的および化学的性質、例え
ば、シスプラチンより大きい水溶性および安定性を有す
る化合物は重要である。
過去１５年の間、数千の白金錯体は、白金類似体の間の
構造−活性の相関関係を案出する試みにおいて、調製さ
れかつ種々の動物腫瘍スクリーンにおいて評価されてき
ている。古典的な構造−活性の相関関係は、最初に、フ
レアー（Ｃ１ｅａｒｅ）およびヘシェレ（Ｈｏｅｓｈｅ
ｌｅ）によって１９７４年に要約され、その時以来、新
しい類似体の探求が優勢を占め続けている。一般に、形
態シス−ｐｔＡｚＸｚ（ここでＡはアミン配位子であり
、そしてＸはアニオン性脱離基である）の白金（Ｔ　Ｉ
）錯体は、活性類似体の大部分を表わす。対応するトラ
ンス−ジアミン錯体は活性をもたない。脱離基のシス−
立体配置の重要性は、これらの化合物の抗腫瘍活性の機
構が二本鎖ＤＮＡ上の２つの隣接グアニン塩基の結合に
よる複製を阻害するそれらの能力に関係することを示唆
する多くの研究において、強調されている。参照、例え
ば、ピント（Ｐ　１ｎｔｏ）ら、バイオヒミカ・バイオ
フィジカ・エト・アクタ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１
ｏｐｈｙｓ、　Ａ　ｃｔａ、）、１９８５．７８０．１
６７、ジョンソン（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ）ら、「白金抗腫
瘍薬物の生物学的機構（Ｂｉ。
ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｍｅｃａｎｉｓｍ　　ｏｆ　　Ｐ
ｌａｔｉｎｕｍ　　Ａｎｔｉｔｕｎｅｏｒ　　Ｄｒｕｇ
ｓ）　Ｊ、ＩＲＬ　　プレス（Ｐ　ｒｅｓｓ）　、ワシ
ントン、Ｄ、Ｃ，，１９８６、ページ１１およびロバー
ト（Ｒｏｂｅｒｔ）ら、［白金抗腫瘍薬物の生物学的機
構（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｍｅｃａｎｉｓｍ　
　ｏｒ　　Ｐ　１ａｔｉｎｕｍ　　Ａ　ｎｔｉｔｕｍｏ
ｒ　　Ｄ　ｒｕｇｓ）　Ｊ　、ページ２５゜基本的シス
−ｐｔＡｚＸｚの構造のクラスに合致する錯体類のほか
に、比較的わずかの白金化合物は生体内腫瘍系において
活性を立証した。１９８５年４月１６日に提出された米
国特許出願第７２３．７８３号（本願と同一の発明者）
は、古典的な構造−活性の相関関係を乱す一連の白金抗
腫瘍剤を開示している。その中に開示されている化合物
は、次の一般式： 式中、 Ａは一座配位アミン、例えば、ＮＨｓまたはＲＮ　Ｈ２
（脂肪族アミン）または二座配位（Ａ、）の配位子、例
えば、エチレンジアミンであり、Ｌは複素環状不飽和ア
ミン、例えば、ピリジンであり、 Ｘは一座配位アニオン配位子であり、モしてＹは一座配
位アニオンである、 によって表わされるトリアミン錯体である。
前記米国特許出願中の開示に加えて、いくつかの他のト
リアミン化合物が文献において報告されている。これら
は次のものを包含する：シスー［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｔ　（
２−ヒドロキシピリジン）Ｃ１］Ｙ　（Ｙ−ＣＩ、ＮＯ
り［Ｌ、ｓ、　、ホリス（Ｈｏｌｉｉｓ）　、Ｓ、　Ｊ
　、リッパード（Ｌ　１ｐｐａｒｄ）　、インオーガニ
ック・ケミストリー（Ｉ　ｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、
１９８３．２２，２７０８］　、シス−［Ｐｔ（ＮＨｓ
）　！　（１−メチルシトシン）　Ｃ１ｌ　Ｘ　（Ｘ＝
ＣＩ。
Ｎ　Ｏｘ）　　［Ｂ　、　　リッパート（Ｌ　１ｐｐｅ
ｒＬ）　、Ｃ、Ｊ　。
Ｌ、ロック（Ｌｏｃｋ）　、Ｒ，Ａ、スペランジニ（Ｓ
ｐｅｒａｎｚｉｎｉ）　、インオーガニック・ケミスト
リー（Ｉｎｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）　、ｌ　９８１．
　２０．３３５、Ｊ、Ｐ、ブリラテン（ＢｒｉｔＬｅｎ
）　、Ｂ、　リッパート（Ｌｉｐｐｅｒｔ）　、Ｃ，Ｊ
　−Ｌ、ロック（Ｌ　ｏｃｋ）、Ｃ，Ｊ、Ｌ、Ｏｙり（
Ｌ　ｏｃｋ）　ｓ　Ｐ　、ピロン（ＰｉＩｏｎ）　、イ
ンオーガニ７り・ケミストリー（Ｉ　ｎｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、）、１９８２、Ｉ土、１９３６、　［Ｐｔ（ｅｎ
）　　（ｐｙ）　Ｃｌ３　ＣＩ　（ｅｎ−エチレンジア
ミン、ｐｙ−ピリジン）［Ｙ、Ｎ、Ｙ、Ｎ、ククスキン
（Ｋｕｋｕｓｋｉｎ）、ｖ、ｐ、コテルニコ７　（Ｋ　
ｏｔｅｌｎｉｋｏｖ）、Ｖ、Ｎ、　スペバク（Ｓｐｅｖ
ａｋ）　、Ｚｈ、　０ｂｓｈｃｈ。
Ｋｈｉｍ、　、ｌ　９７３．４３．２３５２］およびシ
ス−［ｐｔ（ＮＨ２ＯＨ）！　（３−ピリジンカルボキ
シアミド）Ｃ１ｌ　Ｃ１［Ｌ、Ｓ、チフノバ（Ｔｉｋｈ
ｏｎｏｖａ）　、Ａ　、　　Ｉ　、ステトセンコ（Ｓ　
ｔｅｔｓｅｎｋｏ）、Ｋ　ｏｏｒｄ、　Ｋ　ｈｉｍ、、
１９８３．９．２６６０１゜上の場合のすべてにおいて
、抗腫瘍活性は開示されていない。
２つの他の化合物、シス−［Ｐｔ　（ＮＨｓ）ｚ　（ジ
エチルアミン）ＣＩＩＣＩおよびシス−［Ｐｔ（ＮＨｘ
）ｉ０リエチルアミン）ＣＩＩＣＩが調製された［ゼリ
ゴフスカヤ（Ｚ　ｈｅｌｉｇｏｖｓｋａｙａ）ら、Ｋｏ
。
ｒｄ、　Ｋｈｉｍ、、１９７９．５．１５２７およびゼ
リゴブスカヤ（Ｚ　ｈｅｌｉｇｏｖｓｋａｙａ）ら、Ｚ
ｈ、　Ａｎａｌ。
Ｋｈｉｍ、、１９８２．３７．７２］。他の関連する種
［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈｓ）ｚ　（ＨＯＣＨｚ）　ＣＮ　Ｈ
ｚｃ　Ｉ］　ＣＩは、トランス化合物であると思われる
［ステトセ７　：）　（Ｓ　ｔｅｔｓｅｎｋｏ）ら、Ｚ
　ｈ、　Ｎ　ｅｏｒｇ、　Ｋ　ｈｉｍ、、１９８１％■
、３１４５］　。
３種類（１）シス−（ＰＬ　（ＮＨ３）　ｚＬＸ］　Ｘ
　（：：こでＬ配位子はアミノ酸、グリシン、４−アミ
ノ酪酸およびプロリンである）が調製された。参照、そ
れぞれ、ピコバ（ｐ　１ｃｏｖａ）ら、ジャーナル・オ
ブ・インオーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｉｎ。
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１９８５．２３．４３、アラベ
ルトン（Ａ　ｐｐｅｌｔｏｎ）　、オーストラリアン・
ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａｕｓｔ、　Ｊ　、
　Ｃｈｅｍ、）、１９８６．３９．１３４７、ポルシュ
ティン（Ｂｏｌｓｔｅｉｎ）ら、Ｚｈ、　Ｎｅｏｒｇ、
　Ｋｈｉｍ、、　１９８０　％２５．２３１゜これらの
化合物におけるＸ基はＣＩまたはＢｒである。
［ＰｔＬｘＸ］　Ｘ種は、また、文献に記載されている
。述べられているＬ配位子は、ｎ−プロピルアミン、ｎ
−ヘキシルアミン、ｎ−ドデシルアミンおよびピペリジ
ンを包含する。参照、それぞれ、チェルチ（Ｃｈｅｒｃ
ｈｉ）ら、遷移金属の化学（Ｔ　ｒａｎｓｉｔｉｏｎ　
　Ｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、１９８５．１０，２６、）７
ラグリア（Ｆ　ａｒａｇｌｉａ）ら、サーモヒミカ・ア
クタ（Ｔ　ｈｅｒｍｏｃｈｉｍ、　Ａ　ｃｔａ）、１９
８４．７８．１５９、ブレゴシン（Ｐ　ｒｅｇｏｓｉｎ
）ら、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ−（Ｊ　、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ
ｉ、）、１９７３．９５゜２０４７およびバーンバウム
（Ｂ　ｉｒｎｂａｕｍ）ら、ジャーナル・インオーガニ
ック・才ブ・ニュークリアー・ケミストリー（Ｊ　、　
　Ｉ　ｎｏｒｇ、　Ｎｕｃｌ、　Ｃｈｅｍ、）、１９７
３．３５．３１４５゜これらの化合物において、ＸはＣ
１またはＢ「である。
本発明の白金化合物は、飽和アミンを含有する白金トリ
アミン抗腫瘍剤の新規な系列である。これらの化合物は
、それらに対して感受性である動物における悪性腫瘍に
対してきわめてすぐれた活性を示し、そして低い哺乳動
物毒性を有する。さらに、これらの化合物は、水中にお
けるすぐれた可溶性および安定性を有する。
本発明は、一般式： の化合物に関し、式中、ＡＩおよびＡ、は同一もしくは
相異り、そして−座配位アミン、例えば、ＮＨｌまたは
Ｒ’ＮＨ，であり、ここでＲ１は直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ，−Ｃ，アルキル基であり、前記アルキル基はヒ
ドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロ、カルボキシ、
ＣＩ　　Ｃ＆アルキルカルボキシＣ．−Ｃ．アルコキシ
カルボニルまたはＣ　、−　Ｃ　、シクロアルキルで置
換されることができる。Ａ１およびＡ２は、−緒になっ
て、一般式： ％式％ のジアミンを表わし、ここでＨｚおよびＲ３は、別々に
上のＲ１について定義した通りである。Ｒ２およびＲ３
は、−緒になって、４〜８個の植成素原子を含有する１
．２−ジアミノシクロアルカンを形成し、前記シクロア
ルカンは、炭素原子上において、ｌまたは２以上の置換
基、例えば、ヒドロキシ、Ｃ．−Ｃ４アルコキシ、ハロ
、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボキシ、Ｃ，−
Ｃ，アルコキシカルボニルまたはＣ　、−　Ｃ　、シク
ロアルキルで置換されることができる。
ＬはＡ，およびＡ，と異なり、そしてＣ　Ｉ　−　Ｃ　
ｌ　２分枝鎖状、ｃ，　　ｃｉｚ環状、Ｃ昏−ＣＩ２二
環状、Ｃ，−Ｃ，□複素環状またはｅｓｃ＋ｚ二環複素
環状の飽和アミンであり、それらは１または２以上の置
換基、例えば、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ハ
ロ、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボキシＣ．アルコキシカル
ボニルまたはＣ　、−　Ｃ　、シクロアルキルで置換さ
れることができ、そして環状、二環状、複素環状および
二環複素環状の飽和アミンの場合において、置換基はＣ
Ｉ−Ｃ．アルキルである。Ｌは、また、この節において
記載した置換基のｌまたは２以上を含有する置換された
直鎖状Ｃ．−Ｃ，、アミンである。Ｌは、また、直鎖状
非置換ｃ，　　Ｃ１２アミンであることができるが、こ
の出願日まで試験した唯一の直鎖状非置換アミンはオク
チルアミンであるが、Ｓ−１８０腹水スクリーンにおい
て活性を実質的に示さなかった。オクチルアミンおよび
／または他のＣ＋Ｃ＋を直鎖状アミンは、他の癌スクリ
ーンにおいて、例えば、Ｌ１２１０、ｐｐ３８８、Ｂ２
Ｏ黒色腫、ルイス（　Ｌ　ｅｗｉｓ）肺癌、Ｍ５０７６
、ヒト腫瘍異種移植片および生体外ヒト腫瘍細胞系にお
いて活性を示すことができる。さらに、他の直鎖状アミ
ンは活性についてＳ−１８０腹水スクリーンにおいて試
験することができる。
Ｘはアニオン、例えば、ハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、Ｈ
ＳＯいＨ，ＰＯいアスコルビン酸およびＣ，−Ｃ，カル
ボン酸のイオンである。
Ｙはアニオン、例えば、Ｘについてここに記載するアニ
オンであり、そしてさらに硝酸または過塩素酸のイオン
である。ＸはＹと同一または異なることができる。
薬理学 本発明の生成物は、動物における、それに対して感受性
の悪性腫瘍細胞、例えば、哺乳動物、例えば、マウスに
おける、肉腫１８０腹水およびＬ１２１０白血病の処置
において有用である。この抗腫瘍細胞の作用は、また、
他の肉腫および白血病におよび他の腫瘍細胞、例えば、
リンパ性白血病、リンパ肉腫、骨髄球性白血病、悪性リ
ンパ種、扁平細胞癌、腺癌、硬性癌、悪性黒色腫、セミ
ノーム、奇形腫、絨毛腰痛、肝癌、嚢腺癌、子宮内癌ま
たは神経芽細胞腫に拡張することができる。
さらに、錯体類は抗ウィルス剤、抗炎症剤、抗バクテリ
ア剤および抗寄生虫剤として有用である。
本発明の錯体類は、有用な製薬学的形態のいずれにおい
ても、無毒の薬理学的に許容されうる移植片と混合して
、非経口的にまたは経口的に投与できる。これらは固体
および液体の経口単位投与形態、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、粉末および懸濁液および溶液および皮下、筋肉内
、静脈内または動脈内注射のための溶液または懸濁液を
包含する。
用語「単位投与」は、単一または複数の投与量で投与で
きる物理的に明確な単位を呼び、各々は必要な希釈剤、
坦体またはビヒクルと関連して、前もって決定した量の
活性成分を含有する。活性成分の量は、所望の治療効果
を生成するために必要な錯体の量である。
典型的な単位の投与量は、本質的に約１０〜４５０ｍｇ
の活性成分である。しかしながら、成分を投与する形態
および投与の頻度は、通常濃度を決定する。こうして、
例えば、２０〜４５０ｍｇの活性成分を含有する経口的
単位投与形態は、処置しようとする腫瘍細胞のひどさお
よび宿主動物の状態に依存して、１回または２回置上／
日である。
対照的に、非経口的投与は、一般に、単位投与当り約ｌ
Ｏ〜約１００ｍｇの活性成分であり、これは毎日１回の
投与として、あるいは養生が毎日１回、２回、３回また
は４回の投与を必要とすうかどうかに依存する関数とし
て実施される。
単位投与と対照的に、有効投与量は、所望の抗腫瘍効果
を達成するために必要な投与量である。
一般に、この投与量は宿主動物の体重１ｋｇにつき約１
０〜９５０ｍｇの活性成分の範囲である。好ましい濃度
は約３０〜４５０　ｍｇ／　ｋｇ体重の範囲である。経
口的投与のため、約５０〜９５０　ｍｇ／　ｋｇは最も
適当であり、これに対して非経口的投与の場合において
、通常約３０〜３５０　ｍｇ／　ｋｇを使用することが
推奨されることがわかった。これらの単位投与量は毒性
または致死のレベルよりかなり低く、そして処置する患
者に対する調節のためかなり広い範囲にわたって変化し
うる。
本発明によれば、用語「薬理学的に許容されうる不活性
な坦体または希釈剤」は、活性成分と混合するとき、投
与をいっそう適当とする無毒の物質である。経口的投与
に意図する組成物は、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱
粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロース、セルロースアセテート、トラガガントゴル粉
末、ゼラチン、アルギン酸、寒天、ステアリン酸または
ステアリン酸のナトリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムの塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン
酸二カルシウムのような坦体または希釈剤を包含する。
組成物は、また、無毒の補助剤および変性剤、例えば、
色素、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、乳化剤、香味剤、
殺生物剤などを含有する。
錠剤は、適当に粉砕したまたは粉末状の形態の本発明の
錯体を希釈剤または基剤、例えば、澱粉、カオリン、リ
ン酸二カルシウムなどと混合することによって調製され
る。得られる混合物を結合剤、例えば、シロップ、澱粉
（糊）、アカシア粘液またはセルロースもしくはポリマ
ー物質の溶液で湿潤させ、その後、湿潤した混合物をス
クリーを通、すことによって成形する。造粒の別法とし
て、粉末状混合物は錠剤装置に通過させ、そして不完全
に成形されたスラグを粒体に破壊することができる。粒
体は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱
油を添加することによって潤滑させて、錠剤形成ダイへ
の粘着を防止し、次いで潤滑した混合物を錠剤に圧縮す
る。錯体は、また、自由流動性不活性坦体と一緒にし、
次いで造粒またはスラッグ化工程を経ないで、錠剤に圧
縮することができる。セラック、糖またはポリマー物質
の保護被膜またはシール被膜を、また、設けることがで
きる。色素を添加して異なる投与単位を区別することが
できる。
乾燥したまたは硬質の充填カプセル剤は、粉末状混合物
を、前述した手順に従って、調製し、そしてこの混合物
を予備成形したゼラチンシート中に注入することによっ
て配合される。潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸
マグネシウムまたはステアリン酸カルジムを、充填作業
の前に添加することができる。グリダント（ｇｌｉｄａ
ｎｔ）　、例えば、コロイド状シリカを添加して流動特
性を改良することができ、そして崩壊剤または可溶化剤
を、また、添加して消化のときの薬物の有効性を増大す
ることができる。
軟質ゼラチンカプセル剤において、活性錯体を植物注油
、ビーナツツ油、アルコールまたはグリセリンなどの中
に溶解または懸濁することができる。
食品、飲料水、フルーツジュースまたは他の食用液体へ
添加するための粉末は、化合物を微細に粉砕し、そして
同様に粉砕した製薬学的希釈剤または坦体、例えば、食
用炭水化物、例えば、澱粉と混合することによって調製
される。甘味剤および風味剤、防腐剤および分散剤およ
び／または着色剤を、また、使用できる。
経口的流体、例えば、単位投与形態で調製し、こうして
薬物の所定量、例えば、茶さじ一杯が前もって決定した
活性成分を含有するようにする。
懸濁液は、活性成分をそれが本質的に不溶性である無毒
のビヒクル中に分散させることができる。
非経口的投与に意図する組成物は、水または水混和性溶
媒、例えば、ヤシ油、水性ポリエチグリコールおよびナ
トリウムリボフラビンの溶液のような希釈剤および坦体
を包含する。前記組成物の典型は、無菌の形態で活性成
分を含有する溶液である。あるいは、非経口的投与のた
めの単位投与形態は、無菌の形態の溶液中の錯体の測定
量を配置し、溶媒を凍結乾燥によって除去し、次いでバ
イアルを密閉することによって調製できる。無菌のビヒ
クルの付随バイアルを、投与前の錯体との混合のために
準備することができる。
本発明によれば、１種または２種以上の錯体を、単位単
位形態に一緒にすることができるか、あるいは本発明の
１種または２種以上の錯体を他の既知の抗腫瘍剤、治療
剤または栄養剤と組み合わせて、抗腫瘍作用を増大また
は補助することができる。
経口的投与のための好ましい組成物は、本発明の錯体が
約５〜約３７５ｏ＋ｇの量で、好ましくは約１０〜２０
０ｍｇの量で、製薬学的に許容されうる経口的摂取可能
な固体の坦体中に存在する錠剤である。必要に応じて、
組成物は、また、風味剤、結合剤、潤滑剤およびこの分
野において既知の他の賦形剤を含有することができる。
経口的投与のための好ましい別のものは軟質ゼラチンカ
プセル剤である。このような組成物は、約５〜約３７５
　ｍｇ、好ましくは約１０〜２００ｍｇの重量の活性成
分を、植物注油、ビーナツツ油、アルコールまたはグリ
セリンなどの中に溶解または分散して含有することがで
きる。
非経口的投与の好ましい単位投与形態は、約１０〜１０
０ｍｇ、好ましくは１５−７５ｍｇの本発明の錯体を含
有するであろう。
次の実施態様は、代表的な単位投与形態を例示する： 圧縮した錠剤 シス−［Ｐｔ（ＮＨｓ）ｚ（４−メ チルピペリジン）Ｃ１］　Ｎｏ。
ニアシンアミド パントテン酸カルシウム 硫酸マグネシウム 硫酸亜鉛 ステアリン酸マグネシウム ００ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ０ｍｇ ８０ｍｇ シス−［Ｐｔ　（ＮＨ，ｓ）　ｚ　（４−メチルピペリ
ジン）ｃ＋］ＮｏＪｉ体、ニアシンアミド、パントテン
酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛およびステ
アリン酸マグネシウム（５、０ｍｇ）を混合し、そして
圧縮してスラグにする。次いで、スラグを破壊して粒体
にし、モして８メツシユの篩を通して篩がけする。追加
のステアリン酸マグネシウム（５、０ｍｇ）を添加し、
次いでこの混合物を圧縮して経口的投与のために適した
錠剤にする。
軟質ゼラチンカプセル剤 シス−［Ｐｔ　（ＮＨｓ）　！　（シクロヘキサンメチ
ルアミン）　ＣＩ］　ＮＯｓ　　２００ｍｇ麦芽油　　
　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇヒマワリ種子油　
　　　　　　　　　　１００ｍｇ５０ｍｇ シス−［Ｐｔ（ＮＨｓ）＊　（シクロヘキサンメチル７
　ミ７）Ｃ１ｌ　ＮＱ３錯体および麦芽油をヒマワリ種
子油と混合し、そして得られる混合物を経口的投与に適
したゼラチンカプセル中に注入する。別の実施態様は、
ヒマワリ種子油および麦芽油の代わりに等量のビーナツ
ツ油を使用して、同様に経口的投与に適する、それ以外
は同様なカプセル剤を得ることである。
乾燥充填カプセル剤 シス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｉ３）　ｚ　（４−メチルピペ
リジン）　Ｃ１ｌ　ＮＯｓ　　　　　２５０ｍｇニアシ
ンアミド　　　　　　　　　　　５０ｍｇパントテン酸
カルシウム　　　　　　　１０ｍｇアスコルビン酸ナト
リウム　　　　　１５０ｍｇ６０ｍｇ シス−［ｐｔ（ＮＨ３）ｚ　（４−メチルピペリジン）
ＣＩｌＮｏ、錯体を、Ｎｏ、６０粉末に粉砕する。ニア
シンアミド、パントテン酸カルシウムおよびアスコルビ
ン酸ナトリウムを、Ｎｏ、６０の篩網に通過させ、そし
てこれらの成分を白金ジアミン−４−メチルピペリジン
錯体に添加する。成分のこの組み合わせをｌＯ分間混合
し、次いでＮｏ、３のサイズのゼラチンカプセル中に注
ぐ。
乾燥粉末 次の組成物は、乾燥しＩ；粉末の形態の代表的投与を例
示する。この実施態様において、活性成分水溶性であり
、そしてそれを６０重量％までの適当な香味剤と組み合
わせる。すべての量は重量％の関係である。
シス−［ｐｔ　（ＮＨ３）　ｚ　（４−メチルピペリジ
ン）ＣＩｌ　ＮＯ３２０−９０％香味剤　　　　　　　
　　　　　　１０−６０％防腐剤　　　　　　　　　　
　　　　０．１％非経口的溶液 注射可能な溶液は、活性成分のアングルを無菌の希釈剤
のアングルを混合することによって配合できる。
シス−［ｐｔ（ＮＨｘ）２　（４−メ チルピペリジン）　Ｃｌｌ　ＮＯ３１００ｍｇアンプル
：無菌の水（注射用の 希釈剤）　　　　　　　　　　　　　　　　５ｃｃシス
−［ｐｔ（ＮＨ３）！　（４−メチルピペリジン）ＣＩ
ｌ　Ｎｏ）錯体およびウェルを、投与前のよく混合する
。必要に応じて、１種または２種以上の他の活性成分を
添加して、増大した治療作用を有する注射可能な溶液を
調製する。
調製法 本発明の化合物は、次のようにして調製できる：シスー
Ｐ　ｔＡ　、ＣＩ、Ｄ　Ｍ　Ｆ中の等モル量のＡｇＮ０
１と６〜７２時間（好ましくは２〜４８時間）０〜５０
°Ｃ（好ましくは２０〜３０℃）において反応させる。
ＡｇＣ１沈殿をろ過により除去し、そして等モル量のＬ
を濾液に添加する。これを８〜４８時間（好ましくは１
６〜２４時間）０〜５００Ｃ（好ましくは２０〜３０°
Ｃ）において反応させる。次いで、溶媒を真空下に除去
する。残留物をＣＨ、ＣＩ、とともに浸透して過剰のし
およびＤＭＦを除去し、そして熱水から再結晶化するこ
とによって、この物質を精製した。シス−Ｐ　ｔＡ　、
ＣＩ□による汚染は、粗生成物を熱メタノールから再結
晶化することによって、あるいはまず生成物を少量の水
（２０〜３０℃）中に溶解し、そして一般に無水エタノ
ールを添加することによって、除去することができる。
シス−Ｐ　ｔＡ　２ＣＩ２不純物（黄色）は、最初に沈
殿し、そしてろ過により除去する。さらにエタノールを
添加し、次いでエタノール／水共沸蒸留物を真空下に除
去する。
実施例１〜７は、ここに開示する化合物を調製する方法
を例示する。実施例８はそれらの効能をマウスにおいて
評価するために使用したプロトコル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ
）を記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、
そして本発明の精神または範囲を逸脱しないで、明らか
な変更を実施しかつ機能的に同等の試薬をここに記載し
たものの代わりに使用できることは明らかであるので、
本発明はこれらの実施例によって限定されない。
実施例の化合物は、目’Ｐｔ　　ＮＭＲ（表１）、１３
ｃ　　ＮＭＲ（表２）および元素分析によって特徴づけ
た。ＨＰＬＣを使用して、生成物がシス−Ｐ　ｔＡ　、
ＣＩ２、テトラミン（シス−［ＰｔＡ２ＬｚｌＸ２）お
よび遊離配位子りを含有しないことを決定した。
実施例１ シス−［Ｐｔ　（ＮＨ３）　ｔｅ１２１本発明において
、シス−［ＰＬ（ＮＨ３）ｚｃｈｌ出発物質は、Ｋ　ｚ
　［Ｐ　ｔｃ　ｌ！］から、ダハラ（Ｄ　ｈａｒａ）　
、　Ｓ、　Ｇ、　　；インディアン・ジャーナル・オブ
・ケミストリー（Ｉ　ｎｄｉａｎ　　Ｊ　、　　Ｃｈｅ
ｍ、）、１９７０．８．１９３　（これを引用によって
ここに加える）中に記載されるダハラの方法に従って調
製した。
実施例２ シスプラチン（６，０ｇ）およびＡｇＮ　Ｏｓ　（３，
３９ｇ）を、ｌｏＯｍｌのＤＭＦ中で４８時間室温にお
いて撹拌した。ろ通抜、４−メチルピペリジン（２−２
８ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を７２時間室温にお
いて撹拌しｔ；。次いで、それを真空下に乾固した。残
留物をＣＨ２Ｃ１２とともに４時間撹拌した。黄色固体
をろ過し、そして３０ｍ１の熱水から再結晶化した。生
ずる結晶を約１００ｍ１の熱メタノールで処理した。こ
のメタノール溶液を熱時ろ過し、そしてメタノールを蒸
発させると、白色固体（収量２．２５ｇ）が得られた。
分析、Ｐ　ｔＣｓＨ＋ｔＮ　４０　ｓＣＨ：　ツイテ（
’）計算値：０％１７．０　；Ｈ，４，０４；Ｎ％　１
３．２２゜実測値；Ｃ，１６，８９Ｈ，４，６３；Ｎ、
　　１３．２９゜実施例３ シスプラチン（６，０ｇ）およびＡｇＮ０コ（３，３９
ｇ）を、１００ｍ１のＤＭＦ中で２４時間室温において
撹拌した。この溶液をろ過してＡｇＣ１を除去し、そし
てシクロヘキサンメチルアミン（２，６０ｍ１）を添加
し、次いで２４時間室温においてさらに撹拌した。生ず
る溶液を真空下に乾固し、残留する黄色固体を２時間１
００ｍ１のＣＨ、Ｃ１，とともに振盪し、そして固体を
フィルター上に集めた。この物質を２００ｍ１の熱メタ
ノールで抽出し、メタノール真空下に除去し、残留物を
熱水から再結晶化し、次いで熱メタノール再結晶化した
。生成物の２つの同一の収穫物を得た：合計の収量は０
．８２ｇであった。分析、ＰｔＣ。
Ｈｚ　ｌＮ　４０　ｓ　Ｃｌについての計算値：Ｃ１１
９，１２、Ｈ，４，８１；Ｎ、１２．７４゜実測値；Ｃ
，１９，３８Ｈ，４，８２；ＮＳ　１２．７２゜実施例
４ シスプラチン（６，０ｇ）およびＡ　ｇＮ　Ｃ）ｓ　（
３。
３９ｇ）を、１００ｍ１のＤＭＦ中で２４時間撹拌した
。生ずるＡｇＣ１をろ過した後、イソプロピルアミン（
１，７ｍ１）を添加し、そして溶液をさらに２４時間撹
拌した。次いで、ＤＭＦを真空下に除去し、そして残留
物を１５０ｍ１のＣＨ２ＣＩ、とともに１．５時間振盪
した。黄色固体を集めた；これを小さい体積（１０ｍｌ
）の水の中に溶解し、そしてろ過して、存在するシスプ
ラチンの大部分を除去した。この時点において、１５０
ｍ１のエタノールを添加し、そしてエタノール／水共沸
混合物の蒸発を真空下に開始した。約２０ｍ１の体積に
おいて、白色固体は形成し始め、そしてこの混合物を一
夜冷蔵した。この固体を集め、そして熱水から２回再結
晶化すると、１．６７ｇの白色固体が得られた。分析、
Ｐ　ｔＣｓＨ＋ａＮ　、０３ＣＩについての計算値：Ｃ
，９，３４、Ｈ，３，９２；ＮＳ　１４゜５３゜実測値
、Ｃ，９，３５Ｈ，３，９０；Ｎ、１４．５３゜ 実施例５ シスプラチン（６，０ｇ）およびＡｇＮ　Ｏｘ　（３。
３９ｇ）を、１００ｍ１のＤＭＦ中で７２時間撹拌した
。生ずるＡｇＣ！沈殿をろ過により除去し、そしてキヌ
クリジン（２，２２ｇ）を添加した。この反応混合物を
室温において２４時間撹拌した。ＤＭＦを真空下に除去
し、そして残留物を１００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２とともに
２時間振盪した。この粗生成物をろ過し、そして２００
ｍ１の熱メタノールで抽出した。冷却すると、固体が結
晶化し、そしてこれをろ過により除去した。固体の第２
収穫物は溶液を約２０ｍ１の体積に減少しそして２〜３
時間冷却によって得られた。２つの収穫物を一緒にし、
そして第２回目に１００ｍ１の熱メタノールで処理して
２つの収穫物を上のようにして得た。これらのうち第２
番目のものを２０ｍ１の熱水中に溶解した。エタノール
（２００ｍｌ）を添加し、そして溶液を結晶化が開始す
るまで減少し、そして２４時間冷却した。白色固体を集
め、エタノールで洗浄し、そして真空乾燥した。収量は
０．４６ｇであった。
実施例６ シスプラチン（６，０ｇ）およびＡ　ｇ　Ｎ　０３（３
。
３９ｇ）を、１００ｍ１のＤＭＦ中で２４時間撹拌した
。ＡｇＣ１をろ過により除去した後、２−アミノ−１−
メトキシプロパン（２，１ｍ１）をろ液に添加し、そし
てさらに２４時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを真空下に
除去し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌよとともに２時間振
盪した。粗生成物をろ過し、そして１０〜１５ｍ１の水
中に溶解した。不溶性物質をろ過した後、１５０ｍ１の
メタノールを添加し、そして真空下の体積の減少を開始
した。体積が減少するにつれて、少量の黄色固体が現わ
れ、そしてこれをろ過により除去した。白色固体が結晶
化し始めたとき、この溶液を一夜冷却した。固体を集め
、そして熱水から２回脱色炭の存在下に再結晶化した。
白色生成物をメタノールで洗浄し、そして真空乾燥した
。白色針状結晶の収量は０．９８ｇであった。分析、Ｐ
　ｔｃ　４Ｈ＋ｙＮ　ａｏ　４Ｃｌについての計算値：
Ｃ，ｌ　１．５６；Ｈ，４，１２；Ｎ。
１３．４８゜実測値、ＣＳ　１１．４３Ｈ，４，０８ｉ
Ｎ、１３．３１゜ 実施例７ シスプラチン（６，０ｇ）およびＡｇＮ０ｓＣ３，３９
ｇ）を、ｌｏｏｍｌのＤＭＦ中で一夜撹拌シタ。
ろ通抜、ｌ−オクチルアミン（３，３ｍ１）を添加し、
この反応混合物をさらに２４時間撹拌した。
ＤＭＦを真空下に除去し、そして残留物を１５０ｍ１の
ＣＨｔｃ　１．とともに３時間振盪した。生ずる固体を
約１００ｍ１の熱メタノールで抽出した。メタノールろ
液を真空下に蒸発させると、シスプラチン含有沈殿が最
初に形成し、そしてこれをろ過により除去した。約３０
ｍ１にさらに濃縮し、そして−夜冷却すると、２−３６
ｇの生成物が得られた。
分析、ＰｔＣ，Ｈ□Ｎ　、０３ＣＩについての計算値：
Ｃ，２１，０８；Ｈ，５，５３；Ｎ、１２．２９゜実測
値：Ｃ１２１，０２Ｈ，５，５５；Ｎ１１２゜２５゜ 表１ シス−［ｐｔｌＨ３）ｉ（２−−２４０７１ミ／−１−
メトキシプロパン） Ｃ目Ｎｏ。
ａ　　ＯｐｐｍにおけるＨ、ＰｔＣ１，に対するｐＯｐ
ｍ。
シス−［Ｐ　ｔ　（ＮＨｓ）　ｚ　（４−メチルピペリ
ジン）　Ｃ１ｌ　Ｎｏｎ シス−［ｐｔ　（ＮＨ３）　２　（シクロ　　−２４０
８ヘキサンメチルアミン）ＣＩＮＮ　Ｏ３シス−［ＰＬ
　（ＮＨａ）　ｔ　（イソプロピルアミン）　Ｃ１ｌ　
　Ｎｏｎ シス−［Ｐｔ（ＮＨ＞）ｚ（オフ チルアミン）Ｃ１ｌ　ＮＯ。
シス−［ｐｔｌＨｉ）ｔ（キヌ クリジン）　ｃｔｌ　Ｎｏｚ 実施例８ 抗腫瘍評価 実施例２〜７の白金トリアミンを、肉腫１８０腹水およ
びＬ１２１０白血病の両者の腫瘍モデルを使用して抗腫
瘍活性について試験した。化合物の各々をこれらのスク
リーンの少なくとも１つにおいて評価した。
１．１？０スクリーニングの方法 Ｌ１２１０スクリーニングは、発表された方法に従って
実施しｊ；。参照、ローズ（Ｒｏｓｅ）　、Ｗ−Ｃ０；
シュリグ（Ｓ　ｃｈｕｒｉｇ）、Ｊ、Ｆ、；７フタレン
（Ｈｕｆｔａｌｅｎ）　、Ｊ、　Ｂ、　　；ブラドナ−
（Ｂｒａｄｎｅｒ）　、Ｗ、　Ｔ、　、癌装置の報告（
Ｃａｎｃｅｒ　　Ｔｒｅａｔ、　　Ｒｅｐ、　）、１９
８２．６６．１３５（これをここに引用によって加える
）。雌のＣＤＦ、マウス（１６−２２ｇ）の腹腔内に、
第０日に、ｌ×１０６の腫瘍細胞を移植する。化合物は
第１日に０．５ｍｌの水中で投与した。６匹の群を投与
の各々に使用した。対照群には腫瘍のみを与え、そして
０．５ｍｌの水を投与した。試験は対照群の平均の生存
時間（ＭＳＴ）の３倍後に停止し、生存するマウスをそ
の日に死亡したものとして計数した。活性は、試験マウ
スの試験マウスの増加率（ＩＬＳ％）に基づいて決定し
た。≧２５％のＩＬＳは活性を表わす。腫瘍系統は、Ｄ
ＢＡ／２マウスにおいて５ＸｌＯ’細胞の毎週の移植に
よって維持した。
肉腫１８０腹水スクリーニングの方法 雌のＣＦＷマウス（１８〜２５ｇ）の腹腔内に、２Ｘｌ
Ｏ＠細胞を第０日に移植した。化合物は第１日に０．５
ｍｌの水中で投与した。６匹のマウスの群を試験投与量
の各々について使用し、そして対照群は前のように規定
した。試験は対照群の平均の生存時間（ＭＳＴ）の３倍
後に停止し、そして生存するマウスをその日に死亡した
ものとして計数した。２５０％のＩＬＳは活性を示す。
腫瘍系統は、ＣＦＷマウスにおいて４ＸｌＯ’細胞の毎
週の移植によって維持した。
これらのスクリーニング試験の結果を表３および４に報
告する。
Ｗ別≧ 本発明の主な態様および特徴は、次の通りである。
１１式（Ｉ）： 式中、 Ｐ〜【はＩ！の原子価状態にあり、そしてＡ、およびＡ
２に対してシス立体配置で配位しており、Ａ、およびＡ
２は同一もしくは相異り、そして−座配位アミンまたは
置換された一座配位アミンであるか、あるいはＡ１およ
びＡ、は、−緒になって、式： ％式％ で表わされるジアミンであり、 Ｒ’８よびＲ３は同一もしくは相異り、モして直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ６アルキル基または置換され
た直鎖状もしくは分枝鎖状の。
Ｃ，−Ｃ６アルキル基から選択されるか、あるいはＲ１
およびＲ３は、−緒になって、４〜８個の植成素原子を
含有する１、２−ジアミノシクロアルカンまたは置換さ
れた１、２−ジアミノシクロアルカンを形成し、 ＬはＡ、およびＡ２と異なり、そしてＣｔＣ１□分枝鎖
状、ｃｓ−ｃｒｘ環状、Ｃ５−Ｃｔｚ二環状、Ｃｚ　−
ＣＩ　！複素環状またはｃｓ　　Ｃ１２二環複素環状の
飽和アミンまたは置換されたＣ、Ｃ，２直鎖状、ＣＩ　
　０１１分枝鎖状、Ｃｓ−Ｃｌ！環状、ｃａ　　ｃｔｔ
二環状、Ｃ２ｃ＋ｚ複素環状またはＣ，−Ｃ，□二環複
素環状の飽和アミンであり、Ｘはハロ、ヒドロキソ、偽
ハロ、Ｈ８ＯいＨ，ＰＯいアスコルビン酸およびＣ，−
Ｃ，カルボン酸のイオンから成る群より選択される一座
配位のアニオン配位子であり、そして Ｙはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、Ｈ８ＯいＨ，ＰＯいア
スコルビン酸、Ｃ，−Ｃ，カルボン酸、硝酸または過塩
素酸のイオンである、の化合物。
２、Ａ１およびＡ２はＮＨ，またはＲ’ＮＨ，であリ、
ここでＲ１は置換または非置換の直鎖状もしくは分枝鎖
状のＣ，−Ｃ，アルキル基である上記第１項記載の化合
物。
３、置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の０１−〇、ア
ルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ハロ
、カルボキシ、Ｃｌ−Ｃ４アルキルカルボキシ、ＣＩ　
　Ｃ４アルコキシカルボニルＣ，−Ｃ，シクロアルキル
から成る群より選択されるｌまたは２以上の置換基で置
換されている上記第２項記載の化合物。
４、置換された一座配位アミン、置換されたｌ。
２−ジアミノシクロアルカンおよび置換された直鎖状、
分枝鎖状、環状、二環状、複素環状または二環複素環状
の飽和アミンは、ヒドロキシ、Ｃｌ−Ｃ．アルコキシ、
ハロ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ。
アルキルカルボキシ ルボニルから成る群より選択されるｌまたは２以上の置
換基で置換されており、そして置換された環状、二環状
、複素環状または二環複素環状の飽和アミンは、また、
Ｃ，−Ｃ，アルキル基で置換されることができる上記第
１項記載の化合物。
５、ＬはＣＳＣ１２二環複素環状の飽和アミンである上
記第１項記載の化合物。
６、ＬはＣ３−Ｃ．□環状の飽和アミンである上記第１
項記載の化合物。
７、ＬはＣｓＣＩｘ二環状の飽和アミンである上記第１
項記載の化合物。
８、ＬはＣ，Ｃ＋Ｚ複素環状の飽和アミンである上記第
１項記載の化合物。
９、シス−（ｐｔ（ＮＨ３）！　（４−メチルピペリジ
ン）　Ｃｌｌ　Ｎｏ３。
１０、シス−（ｐｔ　（ＮＨ３）　ｚ　（シクロヘキサ
ンメチルアミン）　ＣＩｌ　ＮＯ３。
１１、シス−［Ｐｔ　（ＮＨ３）　２　（イングロビル
アミン）　Ｃｌｌ　　ＮＯ３。
１２、シス−［ｐｔ（ＮＨｓ）！　（キヌクリジン）Ｃ
ＩｌＮＯ３。
１３、シス−［ｐｔ（ＮＨ３）！　（２−アミノ−ｌ−
メトキシプロパン）ＣＩＩＮＯｓ。
１４、式（Ｉ）： 式中、 ＰｔはＩＩの原子価状態にあり、モしてＡ１およびＡ２
に対してシス立体配置で配位しており、Ａ．およびＡ２
は同一もしくは相異り、そして−座配位アミンまたは置
換された一座配位アミンであるか、あるいはＡ．および
Ａ，は、−緒になって、式： ％式％ で表わされるジアミンであり、 Ｒ２およびＲ３は同一もしくは相異り、そして直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣＩ　Ｃａアルキル基または置換され
た直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ．−Ｃ，アルキル基から
選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は、−緒になっ
て、４〜８個の植成素原子を含有する１．２−ジアミノ
シクロアルカンまたは置換された１．２−ジアミノシク
ロアルカンを形成し、 ＬはＡ．およびＡ２と異なり、そしてＣ１−ＣＩ！分校
鎖状、Ｃ３ＣＩ２環状、Ｃ，−Ｃ，□二環状、ｃｔ−ｃ
＋ｚ複素環状またはｃｓ　　Ｃｌ！二環複素環状の飽和
アミンまたは置換されたＣ．−Ｃ，□直鎖状、Ｃ，Ｃ＋
Ｚ環状、ｃｓｃｔｚ二環状、Ｃ２−Ｃ，！複素環状また
はｅｓｃ＋ｚ二環複素環状の飽和アミンであり、 Ｘはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯいＨ，ＰＯいア
スコルビン酸およびＣ，−Ｃ，カルボン酸のイオンから
成る群より選択される一座配位のアニオン配位子であり
、そして Ｙはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯいＨ，ＰＯいア
スコルビン酸、Ｃ．−Ｃ．カルボン酸、硝酸または過塩
素酸のイオンである、の化合物を、悪性動物腫瘍細胞を
退行させるために十分な量で、無毒の製薬学的に許容さ
れうる不活性の担体または希釈剤と組み合わせて含んで
なることを特徴とする前記化合物に対して感受性の悪性
動物腫瘍を処置するための組成物。
ｌ５、Ａ、およびＡ２はＮＨ，またはＲ’ＮＨ，であり
、ここでＲ１は置換または非置換の直鎖状もしくは分枝
鎖状のＣ，−Ｃａアルキル基である上記第１４項記載の
組成物。
１６、置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ６
アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハ
ロ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボキシ、Ｃ，
−Ｃ，アルコキシカルボニルおよびＣ，−Ｃ，シクロア
ルキルから成る群より選択される１または２以上の置換
基で置換されている上記第１５項記載の組成物。
１７、置換された一座配位アミン、置換された１、２−
ジアミノシクロアルカンおよび置換された直鎖状、分枝
鎖状、環状、二環状、複素環状または二環複素環状の飽
和アミンは、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロ
、カルボキシ、ＣｌＯ４アルキルカルボキシおよびＣ，
−Ｃ，アルコキシカルボニルから成る群より選択される
ｌまたは２以上の置換基で置換されており、そして置換
された環状、二環状、複素環状または二環複素環状の飽
和アミンは、また、Ｃ，−Ｃ，アルキル基で置換される
ことができる上記第１４項記載の組成物。
１８、ＬはＣｓＣ１ｚ二環複素環状の飽和アミンである
上記第１４項記載の組成物。
１９、ＬはＣ３ｃ＋＊環状の飽和アミンである上記第１
４項記載の組成物。
２０、Ｌはｃｓ　　Ｃ１！二環状の飽和アミンである上
記第１４項記載の組成物。
２１、Ｌはｃｚｃｔｚ複素環状の飽和アミンである上記
第１４項記載の組成物。
２２、非経口的投与に適した形態である上記第１４項記
載の組成物。
２３、経口的投与に適した形態である上記第１４項記載
の組成物。
２４、錠剤の形態である上記第１４項記載の組成物。
２５、カプセル剤の形態である上記第１４項記載の組成
物。
２６、化合物はシス−［Ｐｔ　（ＮＨｓ）　！　（４・
−メチルピペリジン）ｃｔｌ　Ｎｏｓである上記第１４
項記載の［酸物。
２７、化合物はシス−［Ｐ　Ｌ　（Ｎ　Ｈｓ）　２　（
シクロヘキサンメチルアミン）Ｃ１］ＮＯ３である上記
第１４項記載の組成物。
２８、化合物はシス−［ＰＬ　（ＮＨ３）　ｘ　（イン
グロビルアミン）Ｃ１］　ＮＯｓである上記第１４項記
載の組成物。
２９、化合物はシス−［Ｐ　ｔ　（Ｎ　Ｈｓ）　！　（
キヌクリジン）Ｃ１］　Ｎｏ、である上記第１４項記載
の組成物。
３０、化合物はシス−（ＰＬ　ＣＮＨｓ）ｔ　（２−ア
ミノ−１−メトキシプロパン）ＣＩｌ　Ｎｏ、である上
記第１４項記載の組成物。
３１、式（Ｉ）： 式中、 ＰｔはＩＩの原子価状態にあり、そしてＡ１およびＡ２
に対してシス立体配置で配位しており、ＡＩおよびＡ、
は同一もしくは相異り、そして−座配位アミンまたは置
換された一座配位アミンであるか、あるいはＡ、および
Ａ２は、−緒になって、式： ％式％ で表わされるジアミンであり、 Ｒ２およびＲ３は同一もしくは相異り、そして直鎖状も
しくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，アルキル基または置換され
た直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−ＣＳアルキル基から
選択されるか、あるいはＲ２およびＲ３は、−緒になっ
て、４〜８個の被災素原子を含有する１、２−ジアミノ
シクロアルカンまたは置換された１、２−ジアミノシク
ロアルカンを形成し、 ＬはＡ、およびＡ２と異なり、そしてＣ、−Ｃ、□分枝
鎖状、Ｃ３−ＣＩ　二環状、Ｃｓ　−Ｃ＋　ｚ二環状、
Ｃ２−Ｃ（□複素環状またはｅｓｃ＋２二環複素環状の
飽和アミンまたは置換されたＣＨ−Ｃ１□直鎖状、ｃ、
　　Ｃ１分枝鎖状、ＣＳ−Ｃ、□環状、Ｃ６−Ｃ，□二
環状、Ｃ２ＣＩ２複素環状またはＣ６ＣＩ２二環複素環
状の飽和アミンであり、Ｘはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ
、Ｈ５ＯいＨ，ＰＯいアスコルビン酸およびＣ，−Ｃ，
カルボン酸のイオンから成る群より選択される一座配位
のアニオン配位子であり、そして Ｙはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、Ｈ３ＯいＨ２ＰＯいア
スコルビン酸、Ｃ，−Ｃ，カルボン酸、硝酸または過塩
素酸のイオンである、の化合物または前記化合物の混合
物を、悪性動物腫瘍細胞を退行させるために十分な量で
、前記腫瘍細胞に苦しめられる動物に投与する前記化合
物に対して感受性の悪性動物腫瘍を処置する方法。
３２、Ａ１およびＡ、はＮＨ，またはＲ’ＮＨ，であり
、ここでＲ８は置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
ｒ　　Ｃｓアルキル基である上記第３１項記載の方法。
３３、置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ，−Ｃ，
アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキン、ハ
ロ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルカルボキシ、Ｃｌ
−０４アルコキシカルボニルおよびＣ、−Ｃ、シクロア
ルキルから成る群より選択されるｌまたは２以上の置換
基で置換されている上記第３２項記載の方法。
３４、置換された一座配位アミン、置換された１、２−
ジアミノシクロアルカンおよび置換された直鎖状、分枝
鎖状、環状、二環状、複素環状または二環複素環状の飽
和アミンは、ヒドロキシ、ＣｌＣ４アルコキシ、ハロ、
カルポキ゛シ、Ｃ１Ｃ，アルキルカルボキシおよびＣ，
−Ｃ４アルコキシカルボニルから成る群より選択される
ｌまたは２以上の置換基で置換されており、そして置換
された環状、二環状、複素環状または二環複素環状の飽
和アミンは、また、Ｃ，−Ｃ，アルキル基で置換される
ことができる上記第３１項記載の方法。
３５、ＬはＣ％ＣＩ２二環複素環状の飽和アミンである
上記第３１項記載の方法。
３６、ＬはＣ３Ｃ１２環状の飽和アミンである上記第３
１項記載の方法。
３７、ＬはＣ５Ｃｔｚ二環状の飽和アミンである上記第
３６項記載の方法。
３８、ＬはＣ２−Ｃ，、複素環状の飽和アミンである上
記第３１項記載の方法。
３９、化合物はシス−［ＰＬ　（ＮＨ３）＊　（４−メ
チルピペリジン）Ｃ１ｌ　Ｎｏ、である上記第３１項記
載の方法。
４０、化合物はシス−［Ｐｔ　（ＮＨｓ）　２　（シク
ロヘキサンメチルアミン）ＣＩＩ　ＮＯｎである上記第
３１項記載の方法。
４１、化合物はシス−［Ｐｔ（ＮＨｓ）！（イソプロピ
ルアミン）ＣＩＩ　ＮＯ，である上記第３１項記載の方
法。
４２、化合物はシス−［ＰＬ（ＮＨｌ）２（キヌクリジ
ン）Ｃ１］Ｎｏ、である上記第３１項記載の方法。
４３、化合物はシス−［ＰＬ　（ＮＨ３）　２　（２ア
ミノ−１−メトキシプロパン）ＣＩＩ　ＮＯ，である上
記第３１項記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｐｔは I I の原子価状態にあり、そしてＡ＿１および
    Ａ＿２に対してシス立体配置で配位しており、 Ａ＿１およびＡ＿２は同一もしくは相異り、そして一座
    配位アミンまたは置換された一座配位アミンであるか、
    あるいはＡ＿１およびＡ＿２は、一緒になって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるジアミンであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは相異り、そして直鎖
    状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基または
    置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿６ア
    ルキル基から選択されるか、あるいはＲ＾２およびＲ＾
    ３は、一緒になって、４〜８個の核炭素原子を含有する
    １，２−ジアミノシクロアルカンまたは置換された１，
    ２−ジアミノシクロアルカンを形成し、 ＬはＡ＿１およびＡ＿２と異なり、そしてＣ＿１−Ｃ＿
    １＿２分枝鎖状、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２環状、Ｃ＿５−Ｃ
    ＿１＿２二環状、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２複素環状またはＣ
    ＿５−Ｃ＿１＿２二環複素環状の飽和アミンまたは置換
    されたＣ＿１−Ｃ＿１＿２直鎖状、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２
    分枝鎖状、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２環状、Ｃ＿６−Ｃ＿１＿
    ２二環状、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２複素環状またはＣ＿５−
    Ｃ＿１＿２二環複素環状の飽和アミンであり、Ｘはハロ
    、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯ＿４、Ｈ＿２ＰＯ＿４、
    アスコルビン酸およびＣ＿１−Ｃ＿６カルボン酸のイオ
    ンから成る群より選択される一座配位のアニオン配位子
    であり、そして Ｙはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯ＿４、Ｈ＿２Ｐ
    Ｏ＿４、アスコルビン酸、Ｃ＿１−Ｃ＿６カルボン酸、
    硝酸または過塩素酸のイオンである、 の化合物。 ２、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｐｔは I I の原子価状態にあり、そしてＡ＿１および
    Ａ＿２に対してシス立体配置で配位しており、Ａ＿１お
    よびＡ＿２は同一もしくは相異り、そして一座配位アミ
    ンまたは置換された一座配位アミンであるか、あるいは
    Ａ＿１およびＡ＿２は、一緒になって、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼ で表わされるジアミンであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは相異り、そして直鎖
    状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基または
    置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿６ア
    ルキル基から選択されるか、あるいはＲ＾２およびＲ＾
    ３は、一緒になって、４〜８個の核炭素原子を含有する
    １，２−ジアミノシクロアルカンまたは置換された１，
    ２−ジアミノシクロアルカンを形成し、 ＬはＡ＿１およびＡ＿２と異なり、そしてＣ＿１−Ｃ＿
    １＿２分枝鎖状、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２環状、Ｃ＿５−Ｃ
    ＿１＿２二環状、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２複素環状またはＣ
    ＿５−Ｃ＿１＿２二環複素環状の飽和アミンまたは置換
    されたＣ＿１−Ｃ＿１＿２直鎖状、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２
    環状、Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２二環状、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２
    複素環状またはＣ＿５−Ｃ＿１＿２二環複素環状の飽和
    アミンであり、 Ｘはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯ＿４、Ｈ＿２Ｐ
    Ｏ＿４、アスコルビン酸およびＣ＿１−Ｃ＿６カルボン
    酸のイオンから成る群より選択される一座配位のアニオ
    ン配位子であり、そして Ｙはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯ＿４、Ｈ＿２Ｐ
    Ｏ＿４、アスコルビン酸、Ｃ＿１−Ｃ＿６カルボン酸、
    硝酸または過塩素酸のイオンである、 の化合物を、悪性動物腫瘍細胞を退行させるために十分
    な量で、無毒の製薬学的に許容されうる不活性の担体ま
    たは希釈剤と組み合わせて含んでなることを特徴とする
    前記化合物に対して感受性の悪性動物腫瘍を処置するた
    めの組成物。 ３、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｐｔは I I の原子価状態にあり、そしてＡ＿１および
    Ａ＿２に対してシス立体配置で配位しており、Ａ＿１お
    よびＡ＿２は同一もしくは相異り、そして一座配位アミ
    ンまたは置換された一座配位アミンであるか、あるいは
    Ａ＿１およびＡ＿２は、一緒になって、式：▲数式、化
    学式、表等があります▼ で表わされるジアミンであり、 Ｒ＾２およびＲ＾３は同一もしくは相異り、そして直鎖
    状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基または
    置換された直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ＿１−Ｃ＿６ア
    ルキル基から選択されるか、あるいはＲ＾２およびＲ＾
    ３は、一緒になって、４〜８個の核炭素原子を含有する
    １，２−ジアミノシクロアルカンまたは置換された１，
    ２−ジアミノシクロアルカンを形成し、 ＬはＡ＿１およびＡ＿２と異なり、そしてＣ＿１−Ｃ＿
    １＿２分枝鎖状、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２環状、Ｃ＿５−Ｃ
    ＿１＿２二環状、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２複素環状またはＣ
    ＿６−Ｃ＿１＿２二環複素環状の飽和アミンまたは置換
    されたＣ＿１−Ｃ＿１＿２直鎖状、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２
    分枝鎖状、Ｃ＿３−Ｃ＿１＿２環状、Ｃ＿５−Ｃ＿１＿
    ２二環状、Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２複素環状またはＣ＿５−
    Ｃ＿１＿２二環複素環状の飽和アミンであり、Ｘはハロ
    、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯ＿４、Ｈ＿２ＰＯ＿４、
    アスコルビン酸およびＣ＿１−Ｃ＿６カルボン酸のイオ
    ンから成る群より選択される一座配位のアニオン配位子
    であり、そして Ｙはハロ、ヒドロキソ、偽ハロ、ＨＳＯ＿４、Ｈ＿２Ｐ
    Ｏ＿４、アスコルビン酸、Ｃ＿１−Ｃ＿６カルボン酸、
    硝酸または過塩素酸のイオンである、 の化合物または前記化合物の混合物を、悪性動物腫瘍細
    胞を退行させるために十分な量で、前記腫瘍細胞に苦し
    められる動物に投与する前記化合物に対して感受性の悪
    性動物腫瘍を処置する方法。
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