JPH035452A - 芳香族エーテルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 の芳香族エーテルの製造方法を提供するものであり、上
式中でＡｒはそれぞれ置換してなくても置換してあって
もよい、芳香族基又は芳香族複素環式基を表わす。

本発明を要約す、れば、無機塩基の存在において３−ク
ロロ−１，２−プロパンジオール硫酸エステルに対して
式ＡｒＯＨのフェノールを作用させることによって、式 の芳香族エーテルを製造する。取得した芳香族エーテル
はアドレナリン作用性β−遮断因子の製造のために使用
することができる。

式（Ｉ）の生成物は、特に、たとえば、アセブトロール
、アテノロール、プロプラノロール、メトプロロール、
チモロール、ナドロール又はピンドロールのような、３
−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ鎖の存
在によって特徴的なアドレナリン作用性β−遮断因子の
製造のための中間体である。

アドレナリン作用性β−遮断因子は一般に式（１）のエ
ポキシドに対する第一アミンの作用によって取得するこ
とができるが、該エポキシド自体は、式 ％式％（） のフェノールに対するエビクロロヒドリンの使用によっ
て取得することができ、ここでＡｒは前おのとおりであ
る。しかしながら、たとえばＡｒ−０−ＣＨ，−ＣＨ（
○Ｈ）−ＣＨｉ　　ＯＡｒのような副生物の生成を制限
するためには過剰のエビクロロヒドリンを用いなければ
ならない。過剰のエビクロロヒドリンの使用にかかわら
ず、副生物の生成は必然的に式（Ｉ）の生成物の収率の
かなりの低下及び式（１）の生成物又は式ＣＩ）の生成
物の使用によって取得した生成物の精製の必要を伴なう
。

ここに、本発明の主題を形成するものとして、水性、水
性有機又は有機反応媒体中で、塩基の存在において、式
： ％式％ （ 式中でＸは塩素又は臭素を表わす、 の３−ハロー１．２−プロパンジオール硫酸エステルを
式■のフェノールと反応させることによって、中間体と
して、単離する必要のない、式０式％） （） 式中でＡｒ及びＸは前おのとおりであり、且つＭは水素
原子又はアルカリ金属原子あるいはアンモニウムイオン
を表わす、 の生成物を、次いで式■の芳香族エーテルを生成させる
ことによって、副生物が生じることなく、良好な収率で
線式Ｉの芳香族エーテルを取得することができるという
ことが見出された。

式＜ｍ＞の環状硫酸エステルと式（ＴＩ）のフェノール
の縮合は一般に水中で又は有機溶剤中で又は水性の有機
媒体中で、アルカリ金属水酸化物（たとえばカセイソー
ダ）、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩（たとえば炭酸
ナトリウム）、水性アンモニア、又は第四アンモニウム
水酸化物（たとえばテトラブチルアンモニウム水酸化物
）の存在において、０〜８０°Ｃの温度で行なわれる。

使用することができる有機溶剤はニトリル（たとえばア
セトニトリル）、ケトン（たとえばアセトン）、アルコ
ール（たとえばエタノール）、エステル（たとえば酢酸
エステル）、アミド（たとえばジメチルホルムアミド）
又はハロゲン化脂肪族炭化水素（たとえば塩化メチレン
）を包含する。

式ＣＤＩ）のフェノールに対してモル的に僅かに過剰、
好ましくは１０％まで、の式（ＩＩ［）の環状硫酸エス
テルが、一般に用いられる。

式（ＩＩ［）の環状硫酸エステルと反応することができ
る置換基を有する式（Ｉｆ）のフェノールを用いるとき
は、のちに分子の残部に影響を与えることなく除去する
ことができる適当な保護基によって、その置換基を保護
することが有利と思われる。

式（Ｉ）の精製物は通常の方法の使用によって反応混合
物から単離することができる。

式（ＩＩＩ）の３−ハロー１．２−プロパンジオールの
硫酸エステルは、相当する亜硫酸エステルの酸化によっ
て取得することができる。

酸化は一般に次亜ハロゲン酸塩（アルカリ又はアルカリ
土類金属次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩）、好ましくは
次亜塩素酸ナトリウム、カリウム又はカルシウムの使用
により、好ましくは酸化ルテニウム（Ｒ’　）　（Ｒｕ
ｏ　２）及び塩化ルテニウム（ＲｕＣＱ、）から選んだ
、触媒量のルテニウム誘導体の存在において、行なわれ
る。

この方法は水性又は２相水性有機媒体中で行なうことが
できる。この方法を、２相水性有機媒体中で行なうとき
は、溶剤は一般に、場合によってはハロゲン化した脂肪
族又は脂環式炭化水素、たとえば、ヘキサン、シクロヘ
キサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素又は
ジクロロエタン、あるいはエステル、たとえば酢酸メチ
ル又は酢酸エチルである。

一般に環状亜硫酸エステルのモル当りに１０−’〜１Ｏ
−１の触媒量のルテニウム誘導体を用いる。

式（ＩＩ［）の環状硫酸エステルは、常法によって反応
混合物から単離することができる。

環状の３−ハロー１．２−プロパンジオール亜硫酸エス
テルは、公知の方法に従って、特に、Ｄ。

Ｓ、プレスロー及びＨ，ツルニック“複素環式化合物の
化学−多硫黄及び硫黄及び酸素５−及び６−員複素環化
合物”　　１９６６、第１部、１頁及び第■部、６６３
頁により、又はＨ，Ｆ、７アン　ウエルデン、ケミカル
　レビュー、６３．５５７（１９６３）により記されて
いる方法に従って製造することができる。

３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ鎖を含
有するアドレナリン作用性β−遮断因子は公知の方法に
従い、式（Ｉ）の生成物に対する第一アミンの作用によ
って取得することができる。

３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ鎖を含
有するアドレナリン作用性β−遮断因子は式（ＩＶ）の
生成物に対する第一アミンの作用及びその後の酸性又は
塩基性媒体中における硫酸（Ｓｏ、Ｈ）残基のヒドロキ
シル基による置換によって取得することもできる。

式（ＩＶ）の生成物は新規であって、本発明の別の主題
を成している。それらは式（ｍ）の環状硫酸エステルの
式（ＩＩ）のフェノールとの縮合反応を制御することに
よって取得することができる。

すべての環状硫酸エステルを消費し終ったのち、反応混
合物を酸性化して式（ＩＶ）の生成物を単離する。

以下の実施例によって本発明を例証する。

実施例 ２−アセチル−４−ブチルアミドフェノール（２，２１
Ｆ、ｌＯミリモル）、３−クロロ−１゜２−プロパンジ
オール硫酸エステル（２７，１１゜５ミリモル）及びア
セトニトリル（３０ｃｃ）を、撹拌機を備えた反応器中
に導入する。次いで、水（２，５ｃｃ）中に溶解した水
酸化ナトリウム（０゜５１．１５ミリモル）を加える。

約２０℃の温度における撹拌を均一な混合物が得られる
まで約５時間継続する。生じｊ；沈澱を一過によって分
離する。次いで水（１，５ｃｃ）中の溶液として水酸化
ナトリウム（０，９ｊｌ）を加える。

１０分の撹拌後に、生成した沈澱を一過によって分離す
る。取得した溶液を減圧下に濃縮する。かくして１−（
２−アセチル−４−ブチルアミドフェノキシ）−２，３
−エポキシプロパン（２，５２）を取得するが、その特
性値は標準試料のものと同一である。収率は９０％に近
い。

３−クロロ−１，２−７’ロバンジオール硫酸エステル
は、次のようにして製造することができる＝３−クロロ
−１，２−プロパンジオール亜硫酸エステル（４，９６
＆　、０．００３モル）と水（２５ＣＣ）を２５０ｃｃ
の丸底フラスコ中に入れる。０°Ｃに冷却後に、酸化ル
テニウム（ＩＶ）−水和物（４゜５■、０．０２７Ｘ１
０−３モル）を含有するＩＱ当り２モル（すなわち、０
．０４５モル）の濃度の次亜塩素酸ナトリウムの水溶液
（２５，５ｃｃ）を撹拌と共に加える。

２°Ｃにおける撹拌を５分間続ける。反応混合物をジク
ロロメタン（２ｘ２０ｃｃ）で抽出する。有機相をイソ
プロパツール（０，５ｃｃ）で処理し、次いで水（１５
ｃｃ）で洗浄する。有機相の乾燥と減圧（２ｍｍＨｇ；
　０．４７ｋＰａ）下の濃縮後に、無色液体の形態で３
−クロロ−１，２−プロパンジオール硫酸エステル（３
，９５，？　）を取得する。

収率は７６゜４％である。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、水性、水性有機又は有機反応媒体中で、塩基の存在
において、式 式中でＸは塩素又は臭素を表わす、 の３−ハロー１．２−７’ロパンジオール硫酸エステル
を式 式中でＡｒは、それぞれ置換してなくても置換してあっ
てもよい、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表
わす、 のフェノールと反応させて、中間体として、単離する必
要のない、式 ％式％） 式中でＡｒ及びＸは前記のとおりであり且つＭは水素原
子又はアルカリ金属原子又はアンモニウムイオンを表わ
す、 の生成物を、次いで、式 式中でＡｒは前記のとおりである、 の芳香族エーテルを生成させることを特徴とする該芳香
族エーテルｔの製造方法。

２、反応媒体はニトリル、ケトン、アルコール、エステ
ル、アミド又はハロゲン化脂肪族炭化水素から成る上記
第１項記載の方法。

３、塩基はアルカリ土類金属、水酸化物、炭酸塩又は重
炭酸塩、水性アンモニア又は第四アンモニウム水酸化物
である上記１又は２項記載の方法。

４．０〜８０°Ｃの温度で行なう、上呂第１〜３項記載
の方法。

５．３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
鎖を有するアドレナリン作用性のβ−遮断因子（β−ｂ
ｌｏｃｋｅｒ）の製造のための上記第１〜４項記載の方
法によって取得した生成物の使用。

６、酸又はアルカリ金属あるいはアンモニウム塩の形態
にある式 ％式％ 式中でＡｒは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を
表わし且つＸは塩素又は臭素を表わす、 の生成物。

７、第一アミンを上お第６項記載の生成物と反応させ、
次いで酸性又は塩基性媒体中で硫酸残基をヒドロキシル
基で置換することを特徴とする、３−アルキルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ鎖を有するアドレナリン作用
性β−遮断因子の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水性、水性有機又は有機反応媒体中で、塩基の存在
   において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＸは塩素又は臭素を表わす、 の３−ハロ−１，２−プロパンジオール硫酸エステルを
   式 Ａｒ−ＯＨ 式中でＡｒは、それぞれ置換してなくても置換してあつ
   てもよい、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を表
   わす、 のフェノールと反応させて、中間体として、単離する必
   要のない、式 ▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式
   、表等があります▼ 式中でＡｒ及びＸは前記のとおりであり且つＭは水素原
   子又はアルカリ金属原子又はアンモニウムイオンを表わ
   す、 の生成物を、次いで式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中でＡｒは前記のとおりである、 の芳香族エーテルを生成させる、上記式（ I ）の芳香
   族エーテルの製造方法。 ２，３−アルキルアミノ−２−ヒドロキシ−プロポキシ
   鎖を有するアドレナリン作用性のβ−遮断因子の製造の
   ための特許請求の範囲第１項記載の方法によって取得し
   た生成物の使用。 ３、酸又はアルカリ金属あるいはアンモニウム塩の形に
   ある式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中でＡｒは芳香族炭化水素基又は芳香族複素環式基を
   表わし且つＸは塩素又は臭素を表わす、 の生成物。