JPH035456A - ２―置換アルキル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な１．４−ジヒドロピリジン誘導体およ
びその製法に関するものである。更に詳しくは、本発明
は、有用な薬理学的性質を有する新規な２−置換アルキ
ルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエステル誘導体およびその製法に関するものである。

（従来の技術） 従来、種々な４−フェニル−２−アルキルまたは２−置
換アルキルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエステル誘導体が知られている（例えば、米
国特許第３．４８５，８４７号、特開昭５２−５７７７
号および特開昭６０−９２２６５号を参照されたい）。

（発明が解決しようとする課題） 前述した既知の４−フェニル−２−アルキルまたは２−
置換アルキルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体は、血管拡張作用および血
圧降下作用を有する医薬として有用な化合物であること
が知られている。しかしながら、これらの薬理学的作用
を有すると同時に毒性の弱い化合物の出現が望まれてい
る。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、鋭意研究の結果、４位にモノニトロ置換
フェニル基を有しそして２位に特定の置換分によって置
換された低級アルキル基を有する４−（モノニトロ置換
フェニル）−２−置換アルキルー１．４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体が、上述
した要望を満足する性質を有するということを見出した
。

従って、一つの見地においては、本発明は、−数式 を有する２−置換アルキルー１．４−ジヒドロピノジン
−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体またはその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。

Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりそして低級アルキ
ルを示し、Ｒ４は低級アルキルを示し、Ｒ８は、低級ア
ルキルを示しそして Ｒ６は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノイ
ルを示しそして Ａは、低級アルキレンを示゛す。

発明の詳細な説明および特許請求の範囲を通して使用さ
れる゛ハロゲン原子”なる語は、塩素、臭素、沃素およ
び弗素好適には塩素を意味する。

゛低級アルキル”なる語は、１〜４個の炭素原子を含有
する直鎖状または有枝鎖状のアルキル基例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルなどを意味するものである。°゛低級アルカノイル
゛°なる語は、１〜４個の炭素原子を含有するアルカノ
イル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リルまたはインブチリルなどを意味するものである。゛
低級アルキレン”なる語は、１〜３個の炭素原子を含有
するアルキレン例＾ばメチレンまたはエチレンを意味す
る。

Ｒ１が基ＰＯ（ＯＲＩ′）　　２を示す代表的なＲ１の
例は、ジメトキシホスホリルおよびジェトキシホスホリ
ルである。

囲器系疾病の治療剤として期待される。

他の見地においては２本発明は、−数式の例は、４−メ
チルまたは４−エチル−２，３−ジオキソピペラジニル
である。

例は、４−エチル、４−ホルミルまたは４−アセチルピ
ペラジニルである。

Ｒ１が−ＳＲ’を示す代表的なＲ１の例は、メチルチオ
またはエチルチオでありそしてＲ’がはエチルスルフィ
ニルである。

上記−数式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、血管拡張
作用および血圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が
強（且つ毒性が弱いので、高血圧症、心機能不全、狭心
症および心筋硬塞などの循（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お
よびＡは前述した通りありそしてＨａρはハロゲン原子
を示す）を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、４
−低級アルキルー２．３−ジオキソピペラジン、ピペラ
ジン、４−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
ば、得られた生成物の２位の置換分が低級アルキルチオ
アルキルである場合は、この生成物を更に酸化しそして
もし必要ならばこのようにして得られた化合物をその非
毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換させること
からなる一般式（１）の化合物またはその非毒性の生理
学的に許容し得る酸付加塩の製法に関するものである。

使用される求核試薬の代表的な例としては、亜燐酸トリ
メチル、亜燐酸トリエチル、４−メチル−２，３−ジオ
キソピペラジン、４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン、４−エチルピペラジン、４−ホルミルピペラジン
、ピペラジン、４−アセチルピペラジン、イミダゾール
１．メタンチオールおよびエタンチオールなどをあげる
ことができる。求核試薬は、好適１７は、出発物質１モ
ルに対して約１〜１．１モルの割合で使用されるが、該
求核試薬を脱酸剤と兼ねて使用する場合は、約２〜３モ
ルを使用することができる。

脱酸剤は、使用される求核試薬または反応条件によって
必ずしも使用することは必要ではないが、脱酸剤を使用
することによって反応を円滑に効率よ〈実施することが
できる。

脱酸剤としては１例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムなどのアルカリ金属水素化物２例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素ア
ルカリ金属塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウム第３級−ブトキシドなどのアルカリ金
属アルコキシド、例久ばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリンなどの第３級脂肪族アミン、例えば
ピリジン、ピコリン、キノリンなどの芳香族アミンなど
があげられる。脱酸剤の使用量は出発物質１モルに対し
て１〜２モルが好ましい。

反応は約水冷下乃至は１５０℃の範囲の温度で０．５〜
４０時間実施される。

反応溶剤としては、反応に不活性な溶剤、例えばアセト
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン
、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水、ギ酸、酢酸などがあ
げられる、これらの溶剤の混合物もまた使用することが
できる。

反応終了後、反応生成物は、通常の方法例えば溶剤抽圧
、再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィーなどの手
段によって単離精製することができる。

反応生成物がＲ１がアルキルチオ基を示す一般式（Ｉ）
を有する化合物である場合の酸化は、在来の方法によっ
て例えば酸化剤として過酸化水素を使用することによっ
て実施することができる。

非毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩は当業者によく
知られている方法によって製造することができそして例
えば塩酸、硝酸、硫酸またはリン酸等の無機酸との塩、
例えばクエン酸または酒石酸などの有機酸との塩１例え
ばメタンスルホン酸またはＰ−トルエンスルホン酸など
の有機スルホン酸との塩または例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸またはリジンなどのアミノ酸との塩などが
あげられる。

本発明の化合物を製造するための一般式（ＩＩ）を有す
る化合物は、既知化合物であるかまたは当該技術におい
て知られている方法によって既知化合物から合成するこ
とができる［例えば５ｙｎｔｈｅ−ｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ　ｌ　６　（５）　、　５２９〜５３
４頁（１９８６）を参照されたい］。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、当分野で公知の固体
または液体の賦形剤の担体と混合し、経口または非経口
投与に適した医薬品製剤として使用することができる６
医薬製剤としては、注射剤、シロップ剤、乳剤などの液
剤ならびに錠剤、カプセル剤、粒剤、舌下剤などの固形
剤などがあげられる。また、これらの製剤には必要に応
じて、助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、
界面活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてもよい
、添加剤としては、注射用蒸留水、リンゲル液、ゲルコ
ール、しょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ油、
エチレングリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどがあげられる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とする医薬製
剤は、高血圧症、心機能不全、狭心症および心筋梗塞な
どの循環器系の治療剤として、使用される。投与量は、
例えば患者の年令、性別、症状、投与方法によって異な
るが、通常、１日当り約０．００１ないし２０　ｍｇ／
　ｋｇを１ないし数回に分けて、特に経口投与の場合は
０．Ｏｌないし２０　ｍｇ／　ｋｇ、非経口投与の場合
は０．００１ないし２ｍｇ／ｋｇの範囲で投与するのが
好ましい。

（発明の効果） 次に、本発明の一般式（ｒ）の化合物の有用性を示すた
めに、以下の薬効薬理試験を行った。

某ｆｆ１区胆 １）試験方法 冠血管拡張作用 ウサギ摘出心臓を用いて、ランゲンドルフ［０，Ｌａｎ
ｇｅｎｄｏｒｕｆｆ；　　Ｐｆｌｕｇｅｒｓ　ａｒｃｈ
、　　ｇｅｓ。

ｐｈｉｓｉｏｌ、、　６１．２９１−３２２　（１８９
５］］　　法により冠動脈拡張作用を調べた。冠血管拡
張作用の強さは冠動脈血流量を５０％増加させるサンプ
ル投与量即ちＰｌ、。により評価した。

２）試験結果 ランゲンドルフ法によるウサギに対する冠血管拡張作用
およびマウスに対する急性毒性は次の表に示す通りであ
った。

−長　　　　　言■發 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ 実施例６ 実施例７ ０ ６ ９ ２ ０ ３ ６ 上記表のデータから明らかであるように、本発明の化合
物は、冠血管に作用して強力な冠状動脈を拡張する効果
を示す。

以下に本発明の実施例を示す、しかしながら、これらの
実施例は本発明を説明するために示すものであって、本
発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものでないこ
とは理解されるべきである。

参考例１ ジエチル　２−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（
３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシラード（３９０ｍｇ、１ミリモル）
を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かす、この溶液に五塩
化リン（２２９ｍｇ、　　１．　１ミリモル）を−５〜
０℃で加える０反応液を同温度で３０分間撹拌した後、
氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（１０ｍｌＸ２
）で抽出する。有機層を乾燥（ＮａｚＳＯ−）Ｌ、減圧
下で濃縮する。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−３００，Ｌｏｇ；ベンゼン−
酢酸エチル（９：１）にて溶離）に付す、目的化合物を
含む画分な減圧下で濃縮し、標記化合物の結晶（２１５
ｍｇ、収率５２．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍリ　１７００，１６５５゜１６３０
．１５３０．１４８５．１３５５１２８０．１１ｌ１ ００Ｎ　　（９０ＭＨ！　、ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δｌ
、１８　　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ，）、２．３５（３Ｈ
，ｓ）、４．０５　（４Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ
）、５．０６　（１）１．ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｍ）
、８．０５　（２Ｈ，ｍ）、９．４３（ＩＨ，ｂｒ　　
ｓ） 実施例１ １．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラー
ド： ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシラード（２０４ｍｇ、　　０．　５ミリ
モル）と亜リン酸トリエチル（０，０８６ｍ１．０．５
ミリモル）の混合物を１１０℃で２時間加温する１反応
液を室温まで放冷し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−３００．５ｇ：ベンゼンー酢酸エ
チル（３：ｌ→１：ｌ）にて溶離）に付す、目的化合物
を含む画分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイソプロピ
ルエーテル−〇−ヘキサンより再結晶して標記化合物の
結晶（１０５，５ｍｇ、収率４１．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１６９５，１６４０゜１５
３０．１５１０．１３５０，１２８０．１．２３５．１
２０５ ＮＭＲ（９０ＭＦ（２，ＤＭＳＯ−ｄ、）δ１．１１　
（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ，）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、
４．００　（ＩＯＨ，ｍ）５．０２　　（ＩＨ，ｓ）、
７．１６　　（２Ｈ，ｍ）。

８、　０３　　（２Ｈ，ｍ）、　　８．　９２　　（１
）１゜ｂｒ　　ｓ） 実施例２ ３−エチル　５−メチル　２−クロロメチル−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−１゜４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシラード（２，１ｇ、５．
１２ミリモル）と亜リン酸トリエチル（０，８７７ｍ１
，５．１２ミルモル）から実施例１と同様の反応を行い
、油状の標記化合物（８４０ｍｇ、収率３３％）を得る
。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ”’　　１６９５．１５３０゜１３
５０．１２２０，１１００．１０１０４ＯＮ　（９０Ｍ
Ｈ−、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　δ１、Ｏ〜１．４　（９Ｈ
，ｍ）、、２．３４　（３Ｈ。

Ｓ）、３．６０　（３Ｈ，ｓ　　）、　　３．　８〜４
．　３（８８，ｍ）、５．０６　　（ＬＨ，ｓ）、７．
６〜７．　８　　（２Ｈ，ｍ　　）、　　７．　９５〜
８．　２０（２）（、ｍ）、９．０　　（ＩＨ，ｂｒ　
　ｓｉ実施例３ ４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン（７１ｍｇ、
０．５ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
ｍｌ）に溶かす、この溶液に水冷下で５０％油性水素化
ナトリウム（２４ｍｇ０．５ミルモル）を加え、反応混
液を１０分間撹拌する。水冷下で更にジエチル　２−ク
ロロメチル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシラ
ード（２０４ｍｇ、０．５ミルモル）を加える１反応混
液を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチル（２０ｍｌＸ２）で抽圧する。有機層を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ＝）し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００．５
ｇ：ベンゼンー酢酸エチル（３：１−０：１）にて溶離
）に付す。目的物を含む画分を濃縮して標記化合物のプ
リズム品（２０１ｍｇ、収率７８．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＥｒ）ｃｍ−’　　１６８０．１５３０１４９
５、．１３５０．１２７５．１２１ＯＮＭＲ（９０ＭＨ
，、ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ１．１６　（９Ｈ，ｍ）、
２．３６　（３Ｈ，ｓ）。

３．３０〜３．６５　　（６Ｈ，ｔｎ　）、４．０６（
４Ｈ，ｑ　、　　Ｊ＝７Ｈ＝ｔ　）、４．６２　（ＩＦ
（ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２）、４．８２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ　）、５．０５　（ＬＨ，ｓ　）、７．６６（２
Ｈ，ｍ）、８．０３　（２Ｈ，ｍ）、８．７１（ＬＨ，
ｂｒ　　ｓ） 実施例４ ジエチル　２−１−イミダゾリル　メチル−６−メチル
−４−３−ニトロフェニル　−１ラード： ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシラード（２０４ｍｇ、　　０．　５ミリ
モル）とイミダゾール（１０２ｍｇ、１．５ミリモル）
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、
この混液な室温で３６時間撹拌する０反応液を冷水（５
０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレン（２５ｍｌＸ２）で抽出
する。有機層を水洗（２０ｍｌ）Ｌ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
＝）Ｌ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００．５ｇ：ベン
ゼンー酢酸エチル（３：１−〇：１）にて溶離）に付す
、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して標記化合物（１６０ｍｇ
、収率７７゜６％）を得る。

ＩＲ（Ｋ’Ｂｒ）ｃｍ−’　　　１７００．　１６４５
゜１　５　１　０゜ 　２１０ （９０ＭＨ。

（３）１．　　ｔ。

ｓ）、４．　０７ ｓ）、５．　２３ ｓ）、７．　２０ ｍ）、７．７０ ｍ）、９．４０ １５３５゜ １２４０゜ ＭＲ １、１４ （３Ｈ９ （ＬＨ （ＩＨｌ （２Ｈ１ （２Ｈ９ １３５５ １２８０゜ 、　　ＤＭＳＯ−ｄａ Ｊ＝７Ｈｚ）、２ （４Ｈ，ｍ）、５゜ （２Ｈ，ｓ）、６゜ （ＩＨ，ｓ）、７゜ （１）（、ｓ）、８− （ＩＨ，ｂｒ　　ｓ） ）　δ ３ ６ ２ ７ １ 実施例５ ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３−
ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシラ−１−（２０４ｍｇ、　０．５ミリモ
ル）と４−ホルミルピペラジン（０，１０６ｍ１．１ミ
リモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に
溶かし、この混液を室温で、１５時間撹拌する。反応液
を冷水（３０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌＸ２
）で抽出する。有機層を水洗（２０ｍｌ）シ、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００，５
ｇ；ベンゼン−酢酸エチル（３：１→に〇）にて溶離）
に付す、目的物を含む両分を減圧下で濃縮し、結晶残渣
をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルより再結晶して
標記化合物（１８３ｍｇ、収率８１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１６９５．１５３５゜１４
８０．１３６０．１２８０．１２１０゜ｔｉｉ。

ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　δ１．
１７　（６Ｈ１ｍ）、２．３９　（２Ｈ，ｓ）。

２．４８　（４Ｈ，ｍ）、３．４６　（４Ｈ，ｍ　）３
．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５）１ｚ）、３．８５（ｌ
）１．ｄ、Ｊ＝１５Ｈ２）、４．０６　（４８゜ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ　）、５．０５　（ＬＨ，ｓ　）。

７、　４５〜７．８０　　（２Ｈ，ｍ　　）、８．　０
３（３Ｈ，ｍ）、８．７４　　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）実
施例６ 、ジエチル　２−クロロメチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシラード（７６０ｍｇ、１．８６ミリモ
ル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かす。この溶液に水
冷下で１．４Ｍナトリウム　メタンチオラート（１，３
９５ｍ１．１．９５ミリモル）を滴加する１反応液を室
温で３０分間撹拌した後、溶剤を減圧下で留去する。残
渣に氷水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を加
え、有機層を乾燥（Ｎ、ａ−ＳＯ２）Ｌ、減圧下で濃縮
する。結晶残渣をエタノールから再結晶して黄色針状晶
の標記化合物（３８０ｍｇ、収率４５，２％）を得る。

ＭＰ、１１７〜９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１６８０．　１５３５１５
００、　１３５５．　１２９０．　１２１５゜　１０５ ＮＭＲ（９０ＭＨ２、ＤＭＳＯ−ｄ、）　　δ１、　２
７　　（６Ｆ（、ｔ、　　Ｊ＝７．　５８．）２．０７
　　（３Ｈ，ｓ）、２．３５　　（３Ｈ，ｓ）。

３．６〜４．２　　（６Ｈ，ｍ）、５，０６　　（ＩＨ
ｓ　　）、　　７．　４６〜７．　８０　　（２Ｈ，ｍ
　　）８．０８　　（２Ｈ，ｍ）、９．　１１　　（１
８，ｂｒＳ） ＵＶ　λＭｅＯＨｎｍ　　（ｃ’　　）２４０ａｘ （２７，２００）、３５８　　（６，６８０）実施例７ シラート： ジエチル　６−メチル−２−メチルチオメチル−４−（
３−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボキシラード（４，５５ｍｇ、１．０８ミ
リモル）を酢酸（５ｍｌ）に溶かす、この溶液に室温下
で３０％過酸化水素（０，１３５ｍ１）を加える０反応
液を室温で３時間撹拌した後、１０°Ｃ以下で溶剤を留
去する。残渣に水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（４０ｍ
ｌ）を加える。有機層をＩＮ炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧下で濃縮する。油状
残渣をエタノール（５ｍｌ）で処理して標記化合物の結
晶（１７０ｍｇ、収率３６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　１７９５．１５３５１５１
０．１３５５，１２８０．１２２０゜１１００．１０３
５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ
　ａ　）　　δ１．１５　　（６Ｆ（、ｔ、Ｊ＝７．５
８Ｚ　）１．３３　（３Ｈ，ｓ）、１．６２　（３Ｈ，
ｓ）。

３．９〜４．５　（６Ｈ，ｍ）、５．Ｏ６（ＩＨｓ　）
、７．４〜７．８　（２Ｈ，ｍ）、７．　９〜８゜ ２ （２Ｆ（ ｍ） ９゜ ６ （ＩＦ５ ｒ ） ｕｖ、ｔＭｅＯＨ Ｍ　　ａ　　ｘ （ ） （２５ ０００） ６２ （６゜ ４８０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその非毒性の生理学的に許容し得
   る酸付加塩。 上記式において、 Ｒ＾１は、基ＰＯ（ＯＲ＾５）＿２、▲数式、化学式、
   表等があります▼１−イミダゾリル、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−ＳＲ＾５または▲数式、化学式、
   表等があります▼を示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なりそして低級ア
   ルキルを示し、Ｒ＾４は低級アルキルを示し、Ｒ＾５は
   、低級アルキルを示し、そして Ｒ＾６は、水素原子、低級アルキルまたは低級アルカノ
   イルを示しそして Ａは、低級アルキレンを示す。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＡは請求項１に
   おいて定義した通りでありそしてＨａｌはハロゲン原子
   を示す）を有する化合物を亜燐酸トリ低級アルキル、４
   −低級アルキル−２，３−ジオキソピペラジン、ピペラ
   ジン、４−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペラ
   ジン、イミダゾールおよびアルカンチオールからなる群
   から選択された求核試薬と反応させそしてもし必要なら
   ば、得られた生成物の２位の置換分がアルキルチオアル
   キルである場合は、この生成物を更に酸化しそしてもし
   必要ならば、このようにして得られた化合物をその非毒
   性の生理学的に許容し得る酸付加塩に変換することを特
   徴とする請求項１記載の一般式（ I ）を有する化合物
   またはその非毒性の生理学的に許容し得る酸付加塩の製
   法。 ３、活性成分として請求項１記載の一般式（ I ）を有
   する化合物またはその非毒性の生理学的に許容し得る酸
   付加塩の治療的に有効な量を含有する循環器系疾病の治
   療用薬学的組成物。