JPH0688973B2 - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPH0688973B2 JPH0688973B2 JP62057717A JP5771787A JPH0688973B2 JP H0688973 B2 JPH0688973 B2 JP H0688973B2 JP 62057717 A JP62057717 A JP 62057717A JP 5771787 A JP5771787 A JP 5771787A JP H0688973 B2 JPH0688973 B2 JP H0688973B2
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- compound
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- carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬として有用な新規1,4−ジヒドロピリジン
誘導体およびその酸付加塩に関する。
誘導体およびその酸付加塩に関する。
1,4−ジヒドロピリジン系の一部化合物には、冠状動脈
拡張作用や血圧降下作用を有するものがあることが知ら
れている。
拡張作用や血圧降下作用を有するものがあることが知ら
れている。
しかしながら、かかる1,4−ジヒドロピリジン誘導体の
創製および薬理化学的研究は未だ十分とは言い難いのが
実情である。
創製および薬理化学的研究は未だ十分とは言い難いのが
実情である。
本発明者は極めて優れた薬理活性、特に強力かつ持続性
の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、
抹梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有し、かつ低毒性の新規1,4−ジヒドロピリジン誘
導体を開発すべく研究した結果、これらの活性を有し、
低毒性の新規な化合物を見出し、本発明を完成した。
の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作用、
抹梢血管拡張作用、腎血管拡張作用、血小板凝集抑制作
用を有し、かつ低毒性の新規1,4−ジヒドロピリジン誘
導体を開発すべく研究した結果、これらの活性を有し、
低毒性の新規な化合物を見出し、本発明を完成した。
本発明は一般式 （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、R1は低級アルキルを、R2はアシルアルキル、
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキシア
ルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを、Ａは２個のアルキルの結合し
た炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレンを、ｍ
は１〜３の整数を示す） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体〔以下化合
物（Ｉ）ともいう〕またはその酸付加塩に関する。
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、R1は低級アルキルを、R2はアシルアルキル、
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキシア
ルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを、Ａは２個のアルキルの結合し
た炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレンを、ｍ
は１〜３の整数を示す） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体〔以下化合
物（Ｉ）ともいう〕またはその酸付加塩に関する。
本明細書においてCxは炭素数がＸ個であることを意味
し、たとえばC1-4は炭素数１〜４個であることを意味す
る。
し、たとえばC1-4は炭素数１〜４個であることを意味す
る。
一般式（Ｉ）において、X1およびX2で示される置換基は
同一または異なって水素、フルオロメチル（たとえば、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、フルオロメ
トキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ）、ハロゲン（たとえば、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子）、シアノまたはニトロである。
同一または異なって水素、フルオロメチル（たとえば、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル）、フルオロメ
トキシ（たとえば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ）、ハロゲン（たとえば、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子）、シアノまたはニトロである。
一般式（Ｉ）において、R1で示される低級アルキルは直
鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso
−ブチル、sec−ブチル、シクロプロピルメチル等の炭
素数１〜４のものが好ましい。
鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso
−ブチル、sec−ブチル、シクロプロピルメチル等の炭
素数１〜４のものが好ましい。
R2で示されるアシルアルキルにおけるアシルとしては脂
肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルの何れでも
よい。脂肪族アシルは直鎖状、分岐状のいずれでもよ
く、また飽和または不飽和のいずれでもよい。その好ま
しい炭素数は１〜５である。不飽和の場合二重結合また
は三重結合を１〜２個有するものが好ましい。芳香族ア
シルまたはヘテロ環アシルは芳香族基またはヘテロ環基
に直接カルボニル基が結合した態様のもの、芳香族基に
脂肪族基（たとえば、飽和または不飽和の炭素数１〜３
であり、不飽和の場合二重結合または三重結合を１〜２
個有するもの）を介してカルボニル基が結合した態様の
もののいずれでもよい。ヘテロ環としては、好ましくは
５または６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸
素原子であるものが好ましい。脂肪族アシル、芳香族ア
シル、ヘテロ環アシルの脂肪族基、芳香族基、ヘテロ基
はハロゲン（塩素原子、臭素原子等）、水酸基、カルボ
キシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基等
で置換されていてもよい。
肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロ環アシルの何れでも
よい。脂肪族アシルは直鎖状、分岐状のいずれでもよ
く、また飽和または不飽和のいずれでもよい。その好ま
しい炭素数は１〜５である。不飽和の場合二重結合また
は三重結合を１〜２個有するものが好ましい。芳香族ア
シルまたはヘテロ環アシルは芳香族基またはヘテロ環基
に直接カルボニル基が結合した態様のもの、芳香族基に
脂肪族基（たとえば、飽和または不飽和の炭素数１〜３
であり、不飽和の場合二重結合または三重結合を１〜２
個有するもの）を介してカルボニル基が結合した態様の
もののいずれでもよい。ヘテロ環としては、好ましくは
５または６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸
素原子であるものが好ましい。脂肪族アシル、芳香族ア
シル、ヘテロ環アシルの脂肪族基、芳香族基、ヘテロ基
はハロゲン（塩素原子、臭素原子等）、水酸基、カルボ
キシル基、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基等
で置換されていてもよい。
アシルの好適な具体例としては、たとえばホルミル、ア
セチル、クロトノイル、アクリロイル、プロピオロイ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シンナモイル、ｐ
−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、
ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒドロキシシンナ
モイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、フロイル、ニコ
チノイル、ピペリジノメチルカルボニル等が例示され
る。
セチル、クロトノイル、アクリロイル、プロピオロイ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチル、シンナモイル、ｐ
−アセトアミノベンゾイル、ｍ−メトキシベンゾイル、
ｍ−ジメチルアミノベンゾイル、ｐ−ヒドロキシシンナ
モイル、ｐ−アセトアミノベンゾイル、フロイル、ニコ
チノイル、ピペリジノメチルカルボニル等が例示され
る。
アシルアルキルのアシルとしては上記したものが例示さ
れ、アルキルとしては直鎖状または分岐状のC1-5のアル
キルが例示される。好適な具体例としては、たとえばフ
ェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチル、ピロ
リジノカルボニルメチル等が挙げられる。
れ、アルキルとしては直鎖状または分岐状のC1-5のアル
キルが例示される。好適な具体例としては、たとえばフ
ェナシル、アセトニル、メチルカルボニルエチル、ピロ
リジノカルボニルメチル等が挙げられる。
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキルはモノ置換、ジ
置換のいずれでもよい。置換基のアルキルとしては直鎖
状または分岐状のC1-5のアルキルが例示される。好適な
具体例としては、たとえばメチルカルバモイルメチル、
ピペラジノカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイル
メチル等が挙げられる。
置換のいずれでもよい。置換基のアルキルとしては直鎖
状または分岐状のC1-5のアルキルが例示される。好適な
具体例としては、たとえばメチルカルバモイルメチル、
ピペラジノカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイル
メチル等が挙げられる。
アルコキシアルキルのアルコキシおよびアルキルとして
は直鎖状または分岐状のC1-5のアルコキシおよびC1-5の
アルキルが例示される。好適な具体例としては、たとえ
ばメトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル
等が挙げられる。
は直鎖状または分岐状のC1-5のアルコキシおよびC1-5の
アルキルが例示される。好適な具体例としては、たとえ
ばメトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル
等が挙げられる。
シアノアルキルのアルキルとしては直鎖状または分岐状
のC1-5のアルキルが例示される。好適な具体例として
は、たとえばシアノメチル、シアノエチル等が挙げられ
る。
のC1-5のアルキルが例示される。好適な具体例として
は、たとえばシアノメチル、シアノエチル等が挙げられ
る。
ヘテロ環−アルキルのヘテロ環としては好ましくは５ま
たは６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素原
子であるものが好ましく、具体的にはピペリジノ、モノ
ホリノ等が挙げられる。アルキルとしては直鎖状または
分岐状のC1-5のアルキルが例示される。好適な具体例と
しては、たとえばピペリジノエチル、モルホリノエチル
が例示される。
たは６員環のもの、特にヘテロ原子が窒素原子、酸素原
子であるものが好ましく、具体的にはピペリジノ、モノ
ホリノ等が挙げられる。アルキルとしては直鎖状または
分岐状のC1-5のアルキルが例示される。好適な具体例と
しては、たとえばピペリジノエチル、モルホリノエチル
が例示される。
アルケニル、アルキニルとしてはビニル、プロペニル、
イソプロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ペ
ンチニル等の直鎖状または分岐状のC2-5のアルケニル、
C2-5のアルキニルが挙げられる。
イソプロペニル、ブテニル、エチニル、プロピニル、ペ
ンチニル等の直鎖状または分岐状のC2-5のアルケニル、
C2-5のアルキニルが挙げられる。
一般式（Ｉ）において、Ａで示される２個のアルキルの
結合した炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレン
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、C10以下のもの、就
中C8以下であることが好ましい。具体的には、たとえ
ば、2,2−ジメチルテトラメチレン、2,2−ジメチルペン
タメチレン、2,2−ジメチルヘキサメチレン、2,2−ジメ
チルトリメチレン、1,1−ジメチルトリメチレン等が例
示される。好ましいものとして、2,2−ジメチルトリメ
チレンが挙げられる。
結合した炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレン
直鎖状、分岐状のいずれでもよく、C10以下のもの、就
中C8以下であることが好ましい。具体的には、たとえ
ば、2,2−ジメチルテトラメチレン、2,2−ジメチルペン
タメチレン、2,2−ジメチルヘキサメチレン、2,2−ジメ
チルトリメチレン、1,1−ジメチルトリメチレン等が例
示される。好ましいものとして、2,2−ジメチルトリメ
チレンが挙げられる。
ｍは１〜３の整数を示す。就中１または２が好ましい。
本発明化合物（Ｉ）は酸付加塩としては、薬理的に許容
され、非毒性のものであれば特に制限はなく、たとえ
ば、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。
され、非毒性のものであれば特に制限はなく、たとえ
ば、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩）等が挙げられる。
本発明1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は極めて強
い、しかも持続性の薬理活性を有するものである。特
に、一般式（Ｉ）中、R2がアシルアルキル、Ｎ−アルキ
ル置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、シ
アノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケニルおよび
アルキニル（特に、R2がアルケニル、アルキニルおよび
フッ素置換アルキル）である1,4−ジヒドロピリジン誘
導体（Ｉ）ないしその酸付加塩は、強い活性と持続性を
有するとともに、特に水溶解性に優れている。従って、
例えば、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等の形態とすることが
でき、また注射用蒸留水に溶解するだけで所望の濃度の
注射剤とすることができるなど、臨床上に極めて扱い易
い製剤とすることができる。さらには、難水溶性の1,4
−ジヒドロピリジン系化合物は、たとえ強い活性を有し
ていても患者によってその吸収性にばらつきがあり、治
療上好ましいものではないが、本発明の水溶性の1,4−
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は患者による吸収のばら
つきは殆どなくなり、望ましい薬効が得られるばかり
か、患者に応じた治療計画が立てやすくなるので特に優
れたものである。
い、しかも持続性の薬理活性を有するものである。特
に、一般式（Ｉ）中、R2がアシルアルキル、Ｎ−アルキ
ル置換カルバモイルアルキル、アルコキシアルキル、シ
アノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケニルおよび
アルキニル（特に、R2がアルケニル、アルキニルおよび
フッ素置換アルキル）である1,4−ジヒドロピリジン誘
導体（Ｉ）ないしその酸付加塩は、強い活性と持続性を
有するとともに、特に水溶解性に優れている。従って、
例えば、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等の形態とすることが
でき、また注射用蒸留水に溶解するだけで所望の濃度の
注射剤とすることができるなど、臨床上に極めて扱い易
い製剤とすることができる。さらには、難水溶性の1,4
−ジヒドロピリジン系化合物は、たとえ強い活性を有し
ていても患者によってその吸収性にばらつきがあり、治
療上好ましいものではないが、本発明の水溶性の1,4−
ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は患者による吸収のばら
つきは殆どなくなり、望ましい薬効が得られるばかり
か、患者に応じた治療計画が立てやすくなるので特に優
れたものである。
本発明1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）としては、
たとえば以下のような化合物が挙げられる。
たとえば以下のような化合物が挙げられる。
＊３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート２塩酸塩 ＊３−〔４−（２−プロペニル）−１−ピペラジニル〕
−2,2−ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４
−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート２塩酸塩 ＊３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−2,2
−ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート２塩酸塩 ＊３−〔４−（２−メチル−２−プロペニル）−１−ホ
モピペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピル メチル
2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート２塩酸塩 ＊３−（４−アリル−１−ホモピペラジニル）−2,2−
ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート２塩酸塩 本発明化合物（Ｉ）はたとえば次のようにして製造され
る。
チルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート２塩酸塩 ＊３−〔４−（２−プロペニル）−１−ピペラジニル〕
−2,2−ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４
−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート２塩酸塩 ＊３−（４−シアノメチル−１−ピペラジニル）−2,2
−ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート２塩酸塩 ＊３−〔４−（２−メチル−２−プロペニル）−１−ホ
モピペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピル メチル
2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート２塩酸塩 ＊３−（４−アリル−１−ホモピペラジニル）−2,2−
ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ
−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート２塩酸塩 本発明化合物（Ｉ）はたとえば次のようにして製造され
る。
第１法： 一般式 （式中、ｍ、R2およびＡは前記と同意義） で表わされる化合物（II）、一般式 （式中、R1は前記と同意義） で表わされる化合物（III）および一般式 （式中、X1およびX2は前記と同意義） で表わされる化合物（IV）の三者を反応させる方法。
当該反応は、適当な溶媒の存在下に好適に進行する。溶
媒としては本反応を阻害しないものであればよく、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、sec−ブタノールなどのアルカノ
ール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、酢
酸、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。
媒としては本反応を阻害しないものであればよく、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、sec−ブタノールなどのアルカノ
ール類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、酢
酸、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。
反応温度は通常10〜150℃程度、好ましくは40〜120℃程
度である。特に使用する溶媒の沸点程度の温度で行うこ
とが好ましい。反応時間は反応が完結するまで、通常0.
5〜15時間である。化合物（II）、化合物（III）および
化合物（IV）の使用量は、通常三者のうちのいずれかの
化合物１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１〜
1.5モル用いることが好ましい。
度である。特に使用する溶媒の沸点程度の温度で行うこ
とが好ましい。反応時間は反応が完結するまで、通常0.
5〜15時間である。化合物（II）、化合物（III）および
化合物（IV）の使用量は、通常三者のうちのいずれかの
化合物１モルに対し、他の２つの化合物をそれぞれ１〜
1.5モル用いることが好ましい。
原料化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に準じ
て製造できる〔例えば、J.Am.Chem.Soc.,67,1017（194
5）参照〕。
て製造できる〔例えば、J.Am.Chem.Soc.,67,1017（194
5）参照〕。
化合物（II）は、例えば下式で示される方法で製造でき
る。
る。
（式中、Y1はアミノ基と反応性の基、Ｂは２個のアルキ
ルの結合した炭素原子を有する総炭素数４以上のアルキ
レンを示し、他の記号は前記と同意義） ここにY1で表わされるアミノ基と反応性の基としては、
たとえばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、メタン
スルホネート等が例示され、ハロゲンとしては、たとえ
ば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
ルの結合した炭素原子を有する総炭素数４以上のアルキ
レンを示し、他の記号は前記と同意義） ここにY1で表わされるアミノ基と反応性の基としては、
たとえばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート、メタン
スルホネート等が例示され、ハロゲンとしては、たとえ
ば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。
化合物（Ｖ）と化合物（VIII）の反応は、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に
行うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メ
チルエチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有
機溶媒、水等を適宜用い、20〜150℃で反応を行うこと
ができる。なお、式（VIII）中、Y1で示されるハロゲン
が塩素原子または臭素原子の場合は反応促進のため、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を化合物（Ｖ）１モ
ルに対し、約0.1〜約２モル存在させてもよい。
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に
行うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶
媒、たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、メ
チルエチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有
機溶媒、水等を適宜用い、20〜150℃で反応を行うこと
ができる。なお、式（VIII）中、Y1で示されるハロゲン
が塩素原子または臭素原子の場合は反応促進のため、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を化合物（Ｖ）１モ
ルに対し、約0.1〜約２モル存在させてもよい。
化合物（Ｖ）からの化合物（VI）の合成は、通常のマン
ニッヒ（Mannich）反応でホルマリンと相当するアルデ
ヒドを原料として、通常適宜の溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、酢酸等）中、０〜
100℃で行われる。
ニッヒ（Mannich）反応でホルマリンと相当するアルデ
ヒドを原料として、通常適宜の溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、酢酸等）中、０〜
100℃で行われる。
また、化合物（VI）は通常適宜の溶媒（たとえば、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、エーテル、テ
トラヒドロフラン等）中、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により還元さ
れ化合物（VII）を生成する。反応は通常０℃から使用
する溶媒の沸点の温度範囲内で行われ、反応時間は還元
方法の種類によって異なるが、24時間以内でほぼ終了す
る。
ノール、エタノール、イソプロパノール、エーテル、テ
トラヒドロフラン等）中、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により還元さ
れ化合物（VII）を生成する。反応は通常０℃から使用
する溶媒の沸点の温度範囲内で行われ、反応時間は還元
方法の種類によって異なるが、24時間以内でほぼ終了す
る。
次に、化合物（VII）にジケテンを反応させて化合物（I
I）を製造する。本反応は、通常−10〜130℃程度にて反
応させることにより行われ、この際反応に不活性な溶媒
（たとえば、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン等）存在下に行ってもよい。また反応
を促進させるため、塩基触媒（たとえばピリジン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）を用い
てもよい。
I）を製造する。本反応は、通常−10〜130℃程度にて反
応させることにより行われ、この際反応に不活性な溶媒
（たとえば、塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン等）存在下に行ってもよい。また反応
を促進させるため、塩基触媒（たとえばピリジン、トリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等）を用い
てもよい。
第２法： 一般式 （式中、Y2はアミノ基と反応性の基を示し、R1、X1、X2
およびＡは前記と同意義） で表わされる化合物（IX）と一般式 （式中、ｍおよびR2は前記と同意義） で表わされる化合物（Ｖ）とを反応させる方法。
およびＡは前記と同意義） で表わされる化合物（IX）と一般式 （式中、ｍおよびR2は前記と同意義） で表わされる化合物（Ｖ）とを反応させる方法。
一般式（IX）において、Y2で表わされるアミノ基と反応
性の基としては、前記Y1に関するものと同様のものが例
示される。
性の基としては、前記Y1に関するものと同様のものが例
示される。
本反応における反応条件は前記第１法に準ずる。
第３法： 一般式 （式中、R1、X1およびX2は前記と同意義） で表わされる化合物（Ｘ）またはその反応性誘導体と一
般式 （式中、ｍ、ＡおよびR2は前記と同意義） で表わされる化合物（VII）とを反応させる方法。
般式 （式中、ｍ、ＡおよびR2は前記と同意義） で表わされる化合物（VII）とを反応させる方法。
化合物（Ｘ）の反応性誘導体としては、たとえば酸ハラ
イド（たとえば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、活
性エステル（たとえば、トシレート等）が例示される。
イド（たとえば、酸クロライド、酸ブロマイド等）、活
性エステル（たとえば、トシレート等）が例示される。
当該反応は、カルボン酸とアルコール類とによるエステ
ル化反応であり、自体公知の手段によって行われる。
ル化反応であり、自体公知の手段によって行われる。
第４法： 一般式 （式中、ｍ、R1、X1、X2およびＡは前記と同意義） で表わされる化合物（XI）と一般式 R2−Y4 （XII） （式中、R2は前記と同意義、Y4はハロゲン、トシレート
等を示す） とを反応させる方法。
等を示す） とを反応させる方法。
本反応は水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行
うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、クロ
ロホルム、ジクロムメタン、メチルエチルケトン、N,N
−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水等を適宜用
い、−10〜130℃で反応を行うことができる。なお、式
（XII）中、Y4で示されるハロゲンが塩素原子または臭
素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等を化合物（XI）１モルに対し、約0.1〜
約２モル存在させてもよい。化合物（XI）は前記の方法
で製造するか、あるいは自体公知のアミノ基の保護基で
保護された化合物（Ｉ）（たとえば、R2：ホルミル、te
rt−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ジクロ
ルアセチル、トリチル等）より脱保護基を行い、得られ
る。
トリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行
うのが好ましく、また反応に悪影響を及ぼさない溶媒、
たとえばトルエン、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、クロ
ロホルム、ジクロムメタン、メチルエチルケトン、N,N
−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒、水等を適宜用
い、−10〜130℃で反応を行うことができる。なお、式
（XII）中、Y4で示されるハロゲンが塩素原子または臭
素原子の場合は反応促進のため、ヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等を化合物（XI）１モルに対し、約0.1〜
約２モル存在させてもよい。化合物（XI）は前記の方法
で製造するか、あるいは自体公知のアミノ基の保護基で
保護された化合物（Ｉ）（たとえば、R2：ホルミル、te
rt−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ジクロ
ルアセチル、トリチル等）より脱保護基を行い、得られ
る。
かくして得られた1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）
は自体公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などの手段を用いる
ことによって、任意の純度のものとして採取することが
できる。
は自体公知の分離精製手段、たとえば、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などの手段を用いる
ことによって、任意の純度のものとして採取することが
できる。
また1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）酸付加塩は、
自体公知の手段によって製造することができ、当該酸付
加塩は自体公知の手段によって遊離の1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体（Ｉ）とすることができる。
自体公知の手段によって製造することができ、当該酸付
加塩は自体公知の手段によって遊離の1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体（Ｉ）とすることができる。
本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびそ
の酸付加塩は、哺乳動物（たとえばヒト、マウス、ラッ
ト、イヌ、ネコ、ウサギなど）に対して、強力かつ持続
性の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作
用、抹梢血管拡張作用、気管支拡張作用、眼内平滑筋弛
緩作用、腎血管拡張作用等の平滑筋弛緩作用、血小板凝
集抑制作用、抗アレルギー作用、制癌作用等のカルシウ
ム拮抗作用を有し、しかも低毒性である。
の酸付加塩は、哺乳動物（たとえばヒト、マウス、ラッ
ト、イヌ、ネコ、ウサギなど）に対して、強力かつ持続
性の血圧降下作用、冠状動脈拡張作用、脳血管拡張作
用、抹梢血管拡張作用、気管支拡張作用、眼内平滑筋弛
緩作用、腎血管拡張作用等の平滑筋弛緩作用、血小板凝
集抑制作用、抗アレルギー作用、制癌作用等のカルシウ
ム拮抗作用を有し、しかも低毒性である。
従って、1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびそ
の酸付加塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウ
ス、ラット等の哺乳動物の高血圧症、虚血性心疾患（狭
心症、心筋梗塞など）、脳、抹梢における循環障害（脳
梗塞、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄など）などの循環
器系疾患の治療・予防薬さらにはアレルギー（喘息）、
白内障、緑内障等の治療剤・予防薬として有用である。
の酸付加塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウ
ス、ラット等の哺乳動物の高血圧症、虚血性心疾患（狭
心症、心筋梗塞など）、脳、抹梢における循環障害（脳
梗塞、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄など）などの循環
器系疾患の治療・予防薬さらにはアレルギー（喘息）、
白内障、緑内障等の治療剤・予防薬として有用である。
即ち、本発明の1,4−ジヒドロピリジン誘導体はカルシ
ウム拮抗剤であり、血圧降下剤、狭心症治療剤、脳循環
改善剤、末梢循環改善剤、腎機能改善剤、抗動脈硬化
剤、平滑筋弛緩剤、抗アレルギー剤、白内障治療剤、緑
内障治療剤として有用である。
ウム拮抗剤であり、血圧降下剤、狭心症治療剤、脳循環
改善剤、末梢循環改善剤、腎機能改善剤、抗動脈硬化
剤、平滑筋弛緩剤、抗アレルギー剤、白内障治療剤、緑
内障治療剤として有用である。
さらに1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩中には水溶性の高いものが多く、たとえば、点
眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤、リニメント剤等に製剤
化しやすい。
酸付加塩中には水溶性の高いものが多く、たとえば、点
眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤、リニメント剤等に製剤
化しやすい。
1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付加
塩は、これをたとえば医薬品として使用する場合、経口
的または非経口的に投与することができる。投与形態と
しては、たとえば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の
経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、
軟膏剤、クリーム剤、坐剤、パップ剤、点眼剤、点鼻
剤、吸入剤、リニメント剤、エアゾル剤等の外用剤等の
非経口剤等形態が例示される。
塩は、これをたとえば医薬品として使用する場合、経口
的または非経口的に投与することができる。投与形態と
しては、たとえば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の
経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、
軟膏剤、クリーム剤、坐剤、パップ剤、点眼剤、点鼻
剤、吸入剤、リニメント剤、エアゾル剤等の外用剤等の
非経口剤等形態が例示される。
前記投与形態の製剤は通常の担体、賦形剤、結合剤、安
定剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤
化することによって製造することができる。
定剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤
化することによって製造することができる。
投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態によっ
て変わりうるが、通常は成人に対し、たとえば降圧剤と
して使用する場合には１日あたり、約0.1〜100mg、好ま
しくは0.5〜50mgを一回または数回に分けて投与するこ
とができる。
て変わりうるが、通常は成人に対し、たとえば降圧剤と
して使用する場合には１日あたり、約0.1〜100mg、好ま
しくは0.5〜50mgを一回または数回に分けて投与するこ
とができる。
以下に1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の有効性を
示す薬理試験の結果を示す。
示す薬理試験の結果を示す。
実施例1.血圧下降作用 〔方法〕12〜16週齢、収縮期血圧200mmHg前後の雄性自
然発症高血圧ラットを１群３〜８匹として使用した。被
験化合物（実施例番号で示す）を５％アラビアゴム懸濁
液又は水溶液とし、10mg/kgの容量で経口投与した。投
与後４および８時間にラット尾動脈の収縮期血圧を血圧
測定装置（USM−105、植田製作所）を用いて、非観血的
に測定した。なお、対照群として溶媒のみを投与した群
を設けた。
然発症高血圧ラットを１群３〜８匹として使用した。被
験化合物（実施例番号で示す）を５％アラビアゴム懸濁
液又は水溶液とし、10mg/kgの容量で経口投与した。投
与後４および８時間にラット尾動脈の収縮期血圧を血圧
測定装置（USM−105、植田製作所）を用いて、非観血的
に測定した。なお、対照群として溶媒のみを投与した群
を設けた。
〔結果〕1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の血圧下
降作用（投薬前血圧−投与後血圧）を表１に示す。
降作用（投薬前血圧−投与後血圧）を表１に示す。
表１に示す如く、1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）
は既知のジヒドロピリジン誘導体（ニカルジピン）に比
べて血圧下降作用は強くかつ持続的であった。
は既知のジヒドロピリジン誘導体（ニカルジピン）に比
べて血圧下降作用は強くかつ持続的であった。
実施例2.水溶解性試験 〔方法〕被験化合物（実施例番号で示す）を粉末とした
後、水に入れ、20±５℃で５分間ごとに強く30秒間振り
混ぜ、30分以内に本発明化合物（Ｉ）の1gを溶かすのに
要する水の量を測定する。
後、水に入れ、20±５℃で５分間ごとに強く30秒間振り
混ぜ、30分以内に本発明化合物（Ｉ）の1gを溶かすのに
要する水の量を測定する。
〔結果〕1,4−ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）の水に対
する溶解度の結果を表２に示す。
する溶解度の結果を表２に示す。
〔実施例〕 参考例１ ３−〔４−（２−フロイル）−１−ピペラジニル〕−2,
2−ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート塩酸塩の合成 ３−（１−ピペラジニル）−2,2−ジメチルプロピル
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート２
塩酸塩0.73gをテトラヒドロフラン5mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.6ml、２−フロイルクロリド0.13mlを加
え、氷冷下で10分間攪拌した。溶媒を留去した後、残留
物をクロマトグラフィー法〔シリカゲル20g、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル（2:5）で溶出〕で精製し、油状物0.4
gを得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、塩
化水素のエタノール溶液をやや過剰に加え、析出した固
体を濾取し、標題化合物0.42gを得た（収率52％）。得
られた化合物の物性は以下のとおりである。
2−ジメチルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−
（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート塩酸塩の合成 ３−（１−ピペラジニル）−2,2−ジメチルプロピル
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート２
塩酸塩0.73gをテトラヒドロフラン5mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.6ml、２−フロイルクロリド0.13mlを加
え、氷冷下で10分間攪拌した。溶媒を留去した後、残留
物をクロマトグラフィー法〔シリカゲル20g、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル（2:5）で溶出〕で精製し、油状物0.4
gを得た。この油状物をジエチルエーテルに溶解し、塩
化水素のエタノール溶液をやや過剰に加え、析出した固
体を濾取し、標題化合物0.42gを得た（収率52％）。得
られた化合物の物性は以下のとおりである。
実施例１ ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート２塩酸塩の合成 ３−（１−ピペラジニル）−2,2−ジメチルプロピル
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート２
塩酸塩1.5gをテトラヒドロフラン10mlに溶かし、トリエ
チルアミン1.2ml、アリルクロリド0.22mlを加え、50℃
で12時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をクロマ
トグラフィー法〔シリカゲル20g、酢酸エチルで溶出〕
で精製し、油状物1.1gを得た。この油状物をジエチルエ
ーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液をやや過剰
に加え、析出した固体を濾取し、エタノールより結晶化
することにより、標題化合物1.1gを得た（収率75％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
ルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート２塩酸塩の合成 ３−（１−ピペラジニル）−2,2−ジメチルプロピル
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート２
塩酸塩1.5gをテトラヒドロフラン10mlに溶かし、トリエ
チルアミン1.2ml、アリルクロリド0.22mlを加え、50℃
で12時間攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をクロマ
トグラフィー法〔シリカゲル20g、酢酸エチルで溶出〕
で精製し、油状物1.1gを得た。この油状物をジエチルエ
ーテルに溶解し、塩化水素のエタノール溶液をやや過剰
に加え、析出した固体を濾取し、エタノールより結晶化
することにより、標題化合物1.1gを得た（収率75％）。
得られた化合物の物性は以下のとおりである。
参考例２ ３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピル メチル 2,6−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートの合成 ｍ−ニトロベンズアルデヒド1.6g、アセト酢酸３−〔４
−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル〕−2,2−ジメチルプロピル3.7gおよび３−アミノク
ロトン酸メチル1.3gをイソプロパノール10mlに溶かし、
12時間加熱還流後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物にジ
エチルエーテルを加え、無色粉状結晶2.7gを得た（収率
44％）。得られた化合物の物性は以下のとおりである。
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピル メチル 2,6−
ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレートの合成 ｍ−ニトロベンズアルデヒド1.6g、アセト酢酸３−〔４
−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニ
ル〕−2,2−ジメチルプロピル3.7gおよび３−アミノク
ロトン酸メチル1.3gをイソプロパノール10mlに溶かし、
12時間加熱還流後、溶媒を減圧下濃縮した。残留物にジ
エチルエーテルを加え、無色粉状結晶2.7gを得た（収率
44％）。得られた化合物の物性は以下のとおりである。
参考例３ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレートの合成 ｍ−ニトロベンズアルデヒド425mg、アセト酢酸３−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチル
プロピル830mgおよび３−アミノクロトン酸メチル324mg
をイソプロパノール6mlに溶かし、12時間加熱還流後、
溶媒を減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー法
〔シリカゲル30g、酢酸エチルで溶出〕で精製し、標題
化合物1090mgを得た（収率75％）。得られた化合物の物
性は以下のとおりである。
チルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレートの合成 ｍ−ニトロベンズアルデヒド425mg、アセト酢酸３−
（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチル
プロピル830mgおよび３−アミノクロトン酸メチル324mg
をイソプロパノール6mlに溶かし、12時間加熱還流後、
溶媒を減圧下濃縮した。残留物をクロマトグラフィー法
〔シリカゲル30g、酢酸エチルで溶出〕で精製し、標題
化合物1090mgを得た（収率75％）。得られた化合物の物
性は以下のとおりである。
実施例２〜13 次式 におけるR2で表わされる基が表３で示される基である化
合物を参考例１または実施例１の方法に準じて製造し
た。表中の−φはフェニル基を意味する。得られた化合
物のIRおよびNMRは表３に示すとおりである。
合物を参考例１または実施例１の方法に準じて製造し
た。表中の−φはフェニル基を意味する。得られた化合
物のIRおよびNMRは表３に示すとおりである。
実施例14および15 次式 におけるX1およびX2で表わされる基が表４で示される基
である化合物を参考例２の方法に準じて製造した。得ら
れた化合物のIRおよびNMRは表４に示すとおりである。
である化合物を参考例２の方法に準じて製造した。得ら
れた化合物のIRおよびNMRは表４に示すとおりである。
〔製剤例〕 製剤例１ 点鼻剤の処方例 本化合物 0.1mg 生理食塩液 全量100.0ml 製剤例２ 点眼剤の処方例 本化合物 0.1mg 滅菌点眼用溶解液（pH5.0） 全量100.0ml 製剤例３ 注射剤（水溶性剤）の処方 2mlアンプル中 本化合物 1mg 注射用蒸留水 全量2ml 製剤例４ 注射剤（固形注射剤）の処方 １バイアル中 本化合物 1mg マンニトール 100mg 製剤例５ 錠剤の処方例 本化合物 10mg 乳糖 80mg ステアリン酸マグネシウム 2mg タルク 4mg デンプンを加えて全量 120mgとなす。
上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、デンプンの水溶液を加えて練合後、乾燥および粉砕
することにより整粒する。この整粒末にタルクとステア
リン酸マグネシウムを混合したものを添加混合し、打錠
を行い、錠剤を製造する。
に、デンプンの水溶液を加えて練合後、乾燥および粉砕
することにより整粒する。この整粒末にタルクとステア
リン酸マグネシウムを混合したものを添加混合し、打錠
を行い、錠剤を製造する。
製剤例６ カプセル剤の処方例 本化合物 5mg 乳糖 100mg ポリビニルピロリドン 3mg ステアリン酸を加えて全量 110mgとなす。
上記組成物に従い、本化合物、乳糖を予め混合したもの
に、ポリビニルピロリドンとステアリン酸のアルコール
溶液を加えて練合後、造粒して顆粒とする。この顆粒を
乾燥後、４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造す
る。
に、ポリビニルピロリドンとステアリン酸のアルコール
溶液を加えて練合後、造粒して顆粒とする。この顆粒を
乾燥後、４号カプセルに充填し、カプセル剤を製造す
る。
参考例４ ３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロパナールの合成 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン2.9
g、35％ホルマリン1.6mlを酢酸8mlに溶かし、室温で30
分間攪拌後、イソブチルアルデヒド1.5mlを加え、50℃
で12時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル
で抽出し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、無色粉状結晶3.9gを得
た（収率94％）。得られた化合物の物性は以下のとおり
である。
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロパナールの合成 Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン2.9
g、35％ホルマリン1.6mlを酢酸8mlに溶かし、室温で30
分間攪拌後、イソブチルアルデヒド1.5mlを加え、50℃
で12時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル
で抽出し、飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下留去し、無色粉状結晶3.9gを得
た（収率94％）。得られた化合物の物性は以下のとおり
である。
参考例５ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパナールの合成 ホルミルピペラジンを出発原料とし、参考例４と同様に
して標題化合物を得た（収率98％）。得られた化合物の
物性は以下のとおりである。
チルプロパナールの合成 ホルミルピペラジンを出発原料とし、参考例４と同様に
して標題化合物を得た（収率98％）。得られた化合物の
物性は以下のとおりである。
参考例６ ３−（４−tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペ
ラジニル〕−2,2−ジメチルプロパノールの合成 水素化ホウ素ナトリウム0.14gをイソプロパノール4mlに
溶かし、３−（４−tart−ブチルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル〕−2,2−ジメチルプロパナール3.8g
を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去し、針状結晶3.8gを得た（収率99％）。得られ
た化合物の物性は以下のとおりである。
ラジニル〕−2,2−ジメチルプロパノールの合成 水素化ホウ素ナトリウム0.14gをイソプロパノール4mlに
溶かし、３−（４−tart−ブチルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル〕−2,2−ジメチルプロパナール3.8g
を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去し、針状結晶3.8gを得た（収率99％）。得られ
た化合物の物性は以下のとおりである。
参考例７ ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパノールの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパナールを出発原料とし、参考例６と同様にし
て標題化合物を得た（収率85％）。得られた化合物の物
性は以下のとおりである。
チルプロパノールの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパナールを出発原料とし、参考例６と同様にし
て標題化合物を得た（収率85％）。得られた化合物の物
性は以下のとおりである。
参考例８ アセト酢酸３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）−１−ピペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピルの
合成 ３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロパノール3.7gおよび
４−ジメチルアミノピリジン30mgを塩化メチレン10mlに
溶かし、氷冷下、ジケテンを加えた。氷冷下、30分間攪
拌後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を減
圧下濃縮し、油状生成物4.7gを得た（収率97％）。得ら
れた化合物の物性は以下のとおりである。
ル）−１−ピペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピルの
合成 ３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロパノール3.7gおよび
４−ジメチルアミノピリジン30mgを塩化メチレン10mlに
溶かし、氷冷下、ジケテンを加えた。氷冷下、30分間攪
拌後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出物を減
圧下濃縮し、油状生成物4.7gを得た（収率97％）。得ら
れた化合物の物性は以下のとおりである。
参考例９ アセト酢酸３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−
2,2−ジメチルプロピルの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパノールを出発原料とし、参考例８と同様にし
て標題化合物を得た（収率98％）。得られた化合物の物
性は以下のとおりである。
2,2−ジメチルプロピルの合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロパノールを出発原料とし、参考例８と同様にし
て標題化合物を得た（収率98％）。得られた化合物の物
性は以下のとおりである。
参考例10 ３−（１−ピペラジニル）−2,2−ジメチルプロピル
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートの
合成 ３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピルメチル 2,6−ジ
メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート9.7gをエタノール
に溶かし、氷冷下で9.9N塩化水素エタノール溶液50mlを
加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、イソプロピルエー
テルを加え、析出した固体を濾取し、飽和重曹水に溶か
し酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物
にアセトンを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物
3.5gを得た（収率43％）。得られた化合物の物性は以下
のとおりである。
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートの
合成 ３−〔４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピ
ペラジニル〕−2,2−ジメチルプロピルメチル 2,6−ジ
メチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート9.7gをエタノール
に溶かし、氷冷下で9.9N塩化水素エタノール溶液50mlを
加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、イソプロピルエー
テルを加え、析出した固体を濾取し、飽和重曹水に溶か
し酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去し、残留物
にアセトンを加え、析出した結晶を濾取し、標題化合物
3.5gを得た（収率43％）。得られた化合物の物性は以下
のとおりである。
参考例11 ３−（１−ピペラジニル）−2,2−ジメチルプロピル
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートの
合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート460mgをメタノール1.5mlに溶解し、9.9N塩
化水素エタノール溶液0.3mlを加えた。一晩攪拌した
後、イソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取
し、飽和重曹水に溶かし酢酸エチル抽出した。飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去し、標題化合物350mgを得た（収率81％）。
メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレートの
合成 ３−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメ
チルプロピル メチル 2,6−ジメチル−４−（ｍ−ニ
トロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート460mgをメタノール1.5mlに溶解し、9.9N塩
化水素エタノール溶液0.3mlを加えた。一晩攪拌した
後、イソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取
し、飽和重曹水に溶かし酢酸エチル抽出した。飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
下留去し、標題化合物350mgを得た（収率81％）。
参考例12 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロパナールの合成 １−アリルピペラジンを出発原料とし、参考例４と同様
にして標題化合物を得た（収率75％）。得られた化合物
の物性は以下のとおりである。
ルプロパナールの合成 １−アリルピペラジンを出発原料とし、参考例４と同様
にして標題化合物を得た（収率75％）。得られた化合物
の物性は以下のとおりである。
参考例13 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロパノールの合成 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロパナールを出発原料とし、参考例６と同様にして
標題化合物を得た（収率98％）。得られた化合物の物性
は以下のとおりである。
ルプロパノールの合成 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,2−ジメチ
ルプロパナールを出発原料とし、参考例６と同様にして
標題化合物を得た（収率98％）。得られた化合物の物性
は以下のとおりである。
参考例14 アセト酢酸３−（４−アリル−１−ピペラジニル）−2,
2−ジメチルプロピルの合成 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル−2,2−ジメチル
プロパノールを出発原料とし、参考例８と同様にして標
題化合物を得た（収率97％）。得られた化合物の物性は
以下のとおりである。
2−ジメチルプロピルの合成 ３−（４−アリル−１−ピペラジニル−2,2−ジメチル
プロパノールを出発原料とし、参考例８と同様にして標
題化合物を得た（収率97％）。得られた化合物の物性は
以下のとおりである。
急性毒性試験 ラット（雄および雌）およびイヌ（雄）を用い、本発明
化合物（実施例１）のLD50値を求めた。結果を表５に示
す。
化合物（実施例１）のLD50値を求めた。結果を表５に示
す。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、R1は低級アルキルを、R2はアシルアルキル、
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキシア
ルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを、Ａは２個のアルキルの結合し
た炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレンを、ｍ
は１〜３の整数を示す） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩。 - 【請求項２】R2がアルケニルまたはアルキニルである特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項３】Ａが総炭素数５以上でかつ10以下のアルキ
レンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - 【請求項４】一般式 （式中、X1およびX2は同一または異なって水素、フルオ
ロメチル、フルオロメトキシ、ハロゲン、シアノまたは
ニトロを、R1は低級アルキルを、R2はアシルアルキル、
Ｎ−アルキル置換カルバモイルアルキル、アルコキシア
ルキル、シアノアルキル、ヘテロ環−アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを、Ａは２個のアルキルの結合し
た炭素原子を有する総炭素数５以上のアルキレンを、ｍ
は１〜３の整数を示す） で表わされる1,4−ジヒドロピリジン誘導体またはその
酸付加塩を有効成分とする血圧降下剤。 - 【請求項５】点眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤、リニメ
ント剤から選ばれる製剤態様である特許請求の範囲第
（４）項記載の血圧降下剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62057717A JPH0688973B2 (ja) | 1987-03-12 | 1987-03-12 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| AU12519/88A AU610130B2 (en) | 1987-03-12 | 1988-03-01 | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| US07/165,705 US4937242A (en) | 1987-03-12 | 1988-03-08 | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| AT88103866T ATE113035T1 (de) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | 1,4-dihydropyridin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
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| EP88103866A EP0289746B1 (en) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| ES88103866T ES2061534T3 (es) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | Derivados de 1,4-dihidropiridina y composicion farmaceutica de ellos. |
| DE3851856T DE3851856T2 (de) | 1987-03-12 | 1988-03-10 | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
| CA000561305A CA1337764C (en) | 1987-03-12 | 1988-03-11 | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof |
| KR1019880002667A KR960009427B1 (ko) | 1987-03-12 | 1988-03-12 | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62057717A JPH0688973B2 (ja) | 1987-03-12 | 1987-03-12 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63225355A JPS63225355A (ja) | 1988-09-20 |
| JPH0688973B2 true JPH0688973B2 (ja) | 1994-11-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0688973B2 (ja) |
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| ES (1) | ES2061534T3 (ja) |
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| US6211198B1 (en) | 1993-04-05 | 2001-04-03 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
| US5767131A (en) * | 1993-04-05 | 1998-06-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
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| JP4828670B2 (ja) * | 1996-10-28 | 2011-11-30 | 千寿製薬株式会社 | 眼循環障害改善剤 |
| ATE290910T1 (de) * | 1998-07-16 | 2005-04-15 | Univ Pennsylvania | Verwendung von a3-adenosine antagonisten zur herstellung eines arzneimittels zur senkung des augeninnendrucks |
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| US6566359B1 (en) | 2002-05-20 | 2003-05-20 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | 2,4,6-trimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid esters as neuroprotective drugs |
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| US3950336A (en) * | 1972-03-06 | 1976-04-13 | Bayer Aktiengesellschaft | 2,6-diamino-1,4-dihydropyridine derivatives |
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| US3951991A (en) * | 1972-08-31 | 1976-04-20 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-Aryl-6-amino-3,4-dihydropyrid-2-one-3,5-dicarboxylic acid ester |
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| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
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| DE3124673A1 (de) * | 1981-06-24 | 1983-01-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Subsituierte 2-amino-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln, sowie deren herstellung |
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-
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