JPH0354921B2 - - Google Patents

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1986-12-03

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Classifications

- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Description

請求の範囲１活性成分としてコバルトプロトポルフイリン
又はコバルトメソポルフイリンを含有してなる内
分泌系ホルモン生成抑制用非経口投与治療組成
物。

２内分泌系のホルモンが性腺ホルモンである請
求の範囲第１項の非経口投与治療組成物。

３内分泌系のホルモンが甲状腺ホルモンである
請求の範囲第１項の非経口投与治療組成物。

４性腺ホルモンがアンドロゲンホルモンである
請求の範囲第２項の非経口投与治療組成物。

５性腺ホルモンがエストロゲンホルモンである
請求の範囲第２項の非経口投与治療組成物。

６甲状腺ホルモンがT₃である請求の範囲第３
項の非経口投与治療組成物。

７甲状腺ホルモンがT₄である請求の範囲第３
項の非経口投与治療組成物。

８内分泌系のホルモンの生成を抑制することに
より哺乳動物の体重増加を抑制する請求の範囲第
１項の非経口投与治療組成物。

９１乃至25mg／mlのコバルトプロトポルフイリ
ン又はコバルトメソポルフイリンを含有する等張
液組成物より成る請求の範囲第１項の非経口投与
治療組成物。

１０抑制有効量のコバルトプロトポルフイリン
又はコバルトメソポルフイリンを非経口的に投与
することより成る人以外の哺乳動物の性腺ホルモ
ンの生成を抑制する方法。

１１コバルトプロトポルフイリンを投与する請
求の範囲第１０項の方法。

１２コバルトメソポルフイリンを投与する請求
の範囲第１０項の方法。

１３ホルモンがアンドロゲンホルモンである請
求の範囲第１１項の方法。

１４ホルモンがエストロゲンホルモンである請
求の範囲第１１項の方法。

１５ホルモンがアンドロゲンホルモンである請
求の範囲第１２項の方法。

１６ホルモンがエストロゲンホルモンである請
求の範囲第１２項の方法。

１７コバルトプロトポルフイリンの投与量が１
乃至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第１
３項の方法。

１８コバルトプロトポルフイリンの投与量が１
乃至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第１
４項の方法。

１９コバルトメソポルフイリンの投与量が１乃
至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第１５
項の方法。

２０コバルトメソポルフイリンの投与量が１乃
至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第１６
項の方法。

２１抑制有効量のコバルトプロトポルフイリン
又はコバルトメソポルフイリンを非経口的に投与
することから成る人以外の哺乳動物の甲状腺ホル
モンの生成を抑制する方法。

２２コバルトプロトポルフイリンを投与する請
求の範囲第２１項の方法。

２３コバルトメソポルフイリンを投与する請求
の範囲第２１項の方法。

２４ホルモンがT₃である請求の範囲第２２項
の方法。

２５ホルモンがT₄である請求の範囲第２２項
の方法。

２６コバルトプロトポルフイリンの投与量が１
乃至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第２
４項の方法。

２７コバルトプロトポルフイリンの投与量が１
乃至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第２
５項の方法。

２８ホルモンがT₃である請求の範囲第２３項
の方法。

２９ホルモンがT₄である請求の範囲第２３項
の方法。

３０コバルトメソポルフイリンの投与量が１乃
至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第２８
項の方法。

３１コバルトメソポルフイリンの投与量が１乃
至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第２９
項の方法。

３２抑制有効量のコバルトプロトポルフイリン
又はコバルトメソポルフイリンを非経口的に投与
することから成る人以外の哺乳動物の体重増加を
抑制する方法。

３３コバルトプロトポルフイリンを投与する請
求の範囲第３２項の方法。

３４コバルトメソポルフイリンを投与する請求
の範囲第３２項の方法。

３５コバルトプロトポルフイリンの投与量が１
乃至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第３
３項の方法。

３６コバルトメソポルフイリンの投与量が１乃
至50μmol／Kg（体重）である請求の範囲第３４
項の方法。

明細書本発明は哺乳動物の内分泌系ホルモンの生成を
抑制するための非経口投与治療組成物および抑制
方法に関するものである。更に詳細には本発明は
内分泌腺の活動を制限して所望の生理的結果、た
とえばコバルトプロトポルフイリン（CoPP）及
びコバルトメソポルフイリン（CoMP）による人
間を含む哺乳動物のホルモン生成の抑制の如き生
理的結果を達成する非経口投与治療組成物および
方法に関するものである。本発明はまたCoPP及
び（又は）CoMPを含有する治療上有用な等張組
成物に関するものである。これらの化合物はどち
らも公知である。

内分泌系は表現型、恒常性、体重、大きさ及び
個々の行動に影響する哺乳動物のホルモンの生成
及び分配に関与する系である。内分泌系の主な器
官は視床下部、下垂体（前葉及び後葉）、副甲状
腺、甲状腺、胸腺、副腎、膵臓及び性腺（雄の精
巣及び雌の卵巣）である。この系の器官は標的器
官の代謝機能の調整を助ける一種あるいは複数の
ホルモンを分泌する。たとえばバソプレツシンと
呼ばれるADH（抗利尿ホルモン）は下垂体後葉腺
から分泌され腎臓による水の再吸収を促進する。
これは視床下部によつて調節されるものと考えら
れる。

視床下部は抗利尿ホルモンの分泌を調節するも
のと信じられている。視床下部の特定の細胞が血
液中の水分が不足していることを感知すると下垂
体後葉による分泌のために視床下部の神経繊維に
よりADHが放出される。ADHは血液流中をその
標的器官である腎臓に移動する。そして腎臓で血
液が更に希薄となるように水を再吸収するのを促
進する。再吸収された水のために血液が希薄とな
ると、この事実は視床下部において感知され
ADHの生成が停止する。

ある場合には一つの内分泌腺の標的器官は同じ
系の別の腺である。たとえば下垂体前葉の栄養ホ
ルモン、たとえば黄体形成ホルモンは性腺を刺激
しテストテトロン、エストロゲン及びプロゲステ
ロンのようなアンドロゲンを生成する。

下垂体前葉で生成する成長ホルモン（GH）は
個体の大きさを決定するので哺乳動物の表現型に
大きな影響を与える。このホルモンは体中のほと
んどすべての細胞中のタンパク質の蓄積を起こ
す。GHに対する反応として骨を含めてすべての
組織が成長する。軟骨の小領域でも両端に残つて
いる限り骨は子供の間成長を続ける。この軟骨領
域が骨になつたとき成長は停止する。長い骨は成
人と同時にその成長を完了する。

思春期前期に生成するGHの量が個体の大きさ
を決定する。生成量が小さ過ぎるか、あるいは全
く存在しないと、その人間はこびととなる。GH
の生成が多過ぎると巨人となる。

成人してからGHの生成が増えるとあご、ま
ゆ、鼻、指及びつまさきの骨だけが反応する。こ
れらが成長を始めると、非常に大きい指及びつま
さきを有する異常な様子となる。これは下垂体機
能亢進の一つの結果である。これは先端巨大症と
診断される。聖書に出て来るゴリアテはこの先端
巨大症であつたと考えられる。他のこのような状
態も知られている。

望ましくない体重の増加又は成長速度の増大を
もたらすホルモンの過生成あるいはホルモンの正
常な生成に対して望ましくない反応がある場合に
はこの望ましくないホルモンの生成を抑制するこ
とが有効である。この方法が発見されたのであ
る。

特定の金属プルフイリンで処理することにより
哺乳動物の内分泌系を抑制することができること
が発見されたのであり、これにより内分泌系の一
つあるいは複数の腺の過剰な活動に関係のある
種々の人間の苦しみを直すことが可能となつたの
である。更に具体的に言えば、CoPPを哺乳動物
に投与するとヘムオキシゲナーゼ活性が強く刺激
され、同時にALAシンテターゼ活性の抑制及び
内分泌系の著しい抑制がみられた。

本発明の特に重要な一面はCoPPがテストテト
ロン及びエストロゲンのような性腺の男性ホルモ
ン及び女性ホルモンの生成を制限する能力及び甲
状腺ホルモンの生成を制限する能力を有すること
である。

性腺ホルモンはアナボリツク活性を有する。こ
れらのホルモン及びその合成金類物は成長の促進
に用いられる。アナボリツクホルモンの生成が多
過ぎると食物摂取量の増大に伴い成長速度が増大
する。CoPPを哺乳動物に投与した場合の急速な
効果の一つは食欲の急速な減退及びその結果の成
長速度の減少である。性腺ホルモンの濃度が未処
理の哺乳動物のそれよりも低い限り上記の効果は
継続する。驚くべきことには、この成長速度の減
少は性腺レベルが正常に戻つた後も続くのであ
る。後で説明するようにラツトの場合、テストス
テロンの低レベルは約48日間続くが成長速度の減
少は少くとも90乃至100日間続く。他のすべての
点については動物は正常である。低テストステロ
ンレベルの期間はCoPPの投与量を選択すること
により特定の期間にコントロールすることができ
る。

動物に見られる成長速度の低下は更にCoPPを
投与することにより、典型的の場合低い投与量レ
ベルで投与することにより90日以上あるいはその
他の特に選んだ期間保持することができる。この
ように、CoPPを哺乳動物に用いて成長速度の低
下の達成及びその維持を行ない体重をコントロー
ルすることができる。

同様な結果がCoMPでも得られる。

下記に述べるように、CoPPをラツトに投与す
ると、甲状腺ホルモンT₃及びT₄の血漿中の量が
著しく減少し、かつ下垂体誘導栄養ホルモン
TSHも予想以下のレベルに減少する。更に、こ
のように処理された動物においてはテストステロ
ン及びエストロゲンのような性腺ホルモンが血漿
から失われ、同時に下垂体誘導栄養ホルモンLH
も正常なレベルより低下する。また、視床下部−
下垂体−副腎軸において血漿中でコルチゾールの
抑制も見られた。

これらの発見は甲状腺、性腺及び副腎の如き末
端内分泌系が抑制され、その結果は下垂体ホルモ
ンの合成又は放出の抑制と関係があることを示し
ている。下垂体を顕微鏡で調べると甲状腺放出細
胞（TSH）はCoPP処理動物においては正常な対
照動物におけるよりも著しく小さいことがわか
る。

添付の図面はラツトについて行なつた研究の結
果を示すものであり、CoPPの内分泌系の活動を
抑制する作用を明白に例示している。同様な結果
がCoMPについて得られる。

第１図のＡ及びＢは実験結果をグラフに描いた
ものであり、CoPPがラツトの内分泌系を抑制す
ることを示している。具体的には、この実施例に
おいては下垂体−精巣軸を含む内分泌系の面が抑
制されているが示されている。第１図のパネルＡ
はCoPPを二服投与したラツトの血清中のテスト
ステロンレベルを示しており、ホルモンの測定は
最初の注射後７日後に行なつた。左側の対照の項
にみられるように、CoPP投与前の血清テストス
テロンレベルはこの種の動物について予想される
範囲内であつた。このパネルの右側（CoPPと表
示）に示すデーターにおいてはCoPP投与後の血
清テストステロンのレベルはすべて0.8nｇ／ml以
下であり、この値はこの雄性ホルモン血清レベル
の異常な低下である。右側のパネルＢにおいて、
性腺からのテストステロンの合成及び放出を制御
し、それ自身視床下部性刺激の下で下垂体から製
造され放出される血清LHレベルを示す。対照群
はこの種の動物の特徴である血清LHの通常のレ
ベルの範囲を示す。このパネルの右側のCoPPの
データーはこの図の左側のパネルに示す血清テス
トステロンレベルの大きな減少にもかかわらず、
通常予想される下垂体からの血清LHの放出の補
償的増大が無かつたことを示している。

これらの研究においてはCoPPの投与量レベル
は50μmol／Kg（体重）であた。動物の数はドツ
トの数で示す。

フイードバツク調節内分泌機構があることが知
られており、この機構においては末端及び中枢内
分泌腺、即ちこの場合下垂体−性腺軸がホルモン
レベルを適当な一定の平衡レベルに保持するよう
に作用する。即ち、もし血清テストステロンレベ
ルが著しく減少すると、血清LHレベルが急激に
増大し血清テストステロンレベルを通常のレベル
に戻す筈である。予想された増大に反し、CoPP
で処理した動物は全くこのような補償的増大を示
さなかつた。このことは第１図Ｂから明らかであ
る。このことは血清テストステロンの増加を刺激
するための補償機構がCoPPにより害されたこ
と、及び理由は定かではないが、CoPPにより生
産されるテストステロンの生成における非平衡を
補正するのに必要なLHを下垂体が放出すること
が出来なかつたことを示している。即ち、これら
の動物における血清テストステロンレベルの減少
は血清性ホルモンレベルを正常に戻すであろう血
清LHの反動としての増加により補償されなかつ
たのである。このことは中枢及び末端レベルにお
いて内分泌機能が大幅に低下したことを示してい
る。合成金属ポリフイリンは内分泌腺よりも高い
レベル、具体的には下垂体−視床下部の間の軸の
ある点で作用し、この点から放出ホルモン（即ち
LH−放出ホルモン等）が下垂体に送られ、ここ
で栄養ホルモン（この場合LH）の放出が刺激さ
れることが明確に示されている。

CoMPでも同様な結果が得られる。

第２図はCoPPを25μmol／Kg（体重）の一回投
与によつて血清テストステロンレベルの抑制が持
続することを示している。即ち、棒は第１図のデ
ーターと一致して、14−40日で血清テストステロ
ンレベルが通常のレベルよりも著しく低いレベル
にあることを示している。ホルモンレベルは徐々
に通常レベルに戻つているが、48日を経ないと通
常の範囲内に入らない。CoPPの一服投与により
性腺性ホルモン及び成長ホルモンであるテストス
テロンの合成及び放出及び性腺ホルモン生産
（LH）のための栄養ホルモンの合成又は放出を
大幅に抑制することができる。この効果は本発明
の金属ポルフイリンの何れのものでも１回の注射
後40−48日間持続することができる。視床下部−
下垂体−性腺軸のような重要な重要な内分泌系を
一時的に抑制するこの能力はここに記載の金属ポ
ルフイリンを投与することにより達成される新規
な生物学的作用であり、性腺ホルモンの過剰のレ
ベルによりひき起こされる病気の治療におけるこ
れらの物質の有用性を明らかに示すものである。
他の研究においては上で述べた48日にわたる抑制
はCoPPを周期的に間隔をあけて繰り返し投与す
ることにより９ケ月間にもわたつて延長された。
このことは本発明の合成金属ポルフイリンを周期
的に投与することによりこの投与の続く限り内分
泌機能を抑制するのに有用な手段が得られること
を明白に示している。

第２図において各々の棒の上の数字は試験動物
の数である。水平の点線は対照動物におけるテス
トステロンのレベルの範囲を示す。

CoPP及びCoMPによる性腺ホルモン及び甲状
腺ホルモンの内分泌系における生産の抑制は可逆
的である。一度化合物の投与を中止すると、通常
の内分泌系に徐々にかつ完全に回復する。化合物
のこの特徴は身体の不調がどの程度特定の内分泌
物の過剰なレベルによるものであるかがわからな
いような臨床において非常に価値が高い。これは
内分泌機能を抑制するために適当な投与量の
CoPP又はCoMPをうまく用いて、この化合物の
効果が低下した時に通常のレベルに回復させるこ
とにより決定することができる。しかし、普通の
手段によつて内分泌系は通常の状態に戻るけれど
も、成長速度は何週間もの間低下した状態のまま
である。

第３図は下垂体−甲状腺軸についての比較デー
ターを示す。パネルＡは動物における血清T₄（チ
ロキシン）レベル及びその通常の範囲を示す。こ
のパネルにおいてCoPPと表示した欄は先に性ホ
ルモンのテストステロンについての研究における
と同じ方法でかつ同じ投与量で動物をCoPP（２
−50μmol／Kg体重）で処理することによつて生
成する血清T₄のレベルが著しく減少することを
示している。パネルＢは別の主要な甲状腺ホルモ
ンT₃のレベルが同様に減少すること、及び対照
動物における血漿中のレベル及びCoPPによつて
もたらされるこのホルモンの血漿レベルへの低下
効果を示す。最後にパネルＣは対照及びCoPP処
理動物における甲状腺のための栄養ホルモン、即
ち、甲状腺刺激ホルモン（TSH）の血清レベル
を示す。人間を含む動物において、甲状腺レベル
が大幅に低下すると（同図の前の２つのパネルで
示すように）、血清TSHレベルは対照条件で見ら
れるよりも著しく高いレベルに戻る。しかし、パ
ネルＣが示すように、CoPPで処理した動物にお
いてはこのような反応は無かつた。そしてこのこ
とはこれらの動物における下垂体はCoPPによつ
てもたらされる甲状腺ホルモン（T₄及びT₃）の
血漿レベルの低下に対して反応できなかつたこと
を示すものである。

CoMPを用いても同様な結果が得られる。

下垂体−性腺軸に関する第１図及び第２図にお
ける知見とともにこれらの知見は本発明の合成金
属ポルフイリンの視床下部性効果を明らかに示し
ている。この効果はこれら化合物の甲状腺ホルモ
ン及び性腺ホルモンの末端合成及び分泌を制御す
る栄養ホルモン（LH又はTSH）のための放出ホ
ルモンへの作用あるいは他の未だ不明の機構によ
り仲介されることができる。即ち、これらの二つ
の内分泌軸において、合成金属ポルフイリン
CoPP及びCoMPは比較的小量のこれらの化合物
の投与により大きい抑制効果を示す。

下垂体−甲状腺軸を含むこれらの研究の結果か
らCoPPの投与は甲状腺機能亢進症に関連する哺
乳動物の病気の治療に有効であることが明らかで
ある。

第４図は雄のSprague−Dawleyラツト（140−
160ｇ）にCoPPを一回分投与した後の体重の減
少を示す。

この研究及びここで報告する他の研究において
用いる非経口液剤はCoPP又はCoMPを小容量の
0.1M NaOH（金属ポルフイリン溶液１mlにつき
0.1ml）に溶解することにより調製することがで
きる。CoPP及びCoMPはポルフイリンプロダク
ツ社（ローガン、UT）から購入した。溶液のPH
は1M HClで7.4に調節し、最終容量は0.9％NaCl
溶液を添加することにより調整した。投与は皮下
注射によつて行なつた。

この研究においてはラツトを下記のCoPP溶液
で初日に処理した。

50μmol／Kg(体重) Ａ 25μmol／Kg(体重) Ｂ 5μmol／Kg(体重) Ｃ生理的食塩水Ｄ図面のそれぞれの点は６頭の動物の平均体重を
表わす。

成長速度の最初の停止又は低下後、５−
25μmol／Kgで処理したラツトは生理的食塩水で
処理した対照のものと平行的に体重が増加した
が、体重は対照のものよりも小さかつた。
50μmol／Kgで処理したラツトは急速に体重が減
少し、14日後ももとの体重に戻らなかつた。しか
し、14日目以内に対照動物と同様な割合で体重が
増加し始めた。

第５図はテストステロン濃度と体重減少との関
係を示す。下のパネルは生理的食塩水、Ａ又は
CoPPを25μｇ／Kgで処理した６匹のラツトの毎
日の体重±SEMを示す。示された時点で尾から
採血し、血清中のテストステロン濃度を測定した
（上のパネル）。６匹のラツトＢの値±SEMを上
のパネルに示した。

この研究においてはテストステロンレベルは４
日以内に約90％減少した。体重増加はこの４日間
は一定であり、続く一週間にわづかに減少し、続
く週で回復し、20日乃至48日目において対照のも
のと平行して増加した。未処理の動物は全研究期
間を通して体重は着々と増加した。４乃至25日の
期間内は血清テストステロンレベルは非常に低い
レベルにあつた。その後は通常のレベルに次第に
回復し、約40乃至48日後に通常のレベルに達し
た。

処理動物は対照動物と同様な割合で体重が増加
したという事実にかかわらず、その血清テストス
テロンレベルが正常化した時でさえ、その全体重
は未処理動物の体重よりも約25％小さい状態にあ
つた。この状態は90日乃至100日間も続いた。エ
ストロゲンレベルと体重増加の関係を調べること
により同様な結果が雌のラツトにおいても見られ
た。

CoPP又はCoMPを哺乳動物に投与することに
より下記のような効果が得られるようである。

１アナポリツク又は成長促進活性の付随的低下
とともに性腺ホルモンの生成が一時的に低下す
ること。

２これらの化合物が視床下部の中の或る食欲調
節部位に作用することにより長期間の食欲抑制
効果が得られること。

動物における内分泌の研究は人間の内分泌制御
系が機能する調節機構の有効なかつ学問的に認め
られたモデルとして役に立つていることに注目す
べきである。即ち、たとえば前立腺肥大における
雄性ホルモンの役割及び前立腺肥大症状の軽減を
もたらす去勢（精巣を除去することによる雄性ホ
ルモンテストステロンの除去）の効果をHuggins
は犬について研究した。同様に、甲状腺ホルモン
に対する主要な調節機構の解明がラツト及び他の
動物において行なわれた。そしてその結果は人間
においても同様な結果となるべきであることが立
証され、動物について試験した剤を人間に投与す
ることにより達成されるべき治療効果を正確に予
想することができるのである。即ち、CoPPによ
る内分泌抑制のこれらの動物における結果は人間
における情況と十分な関連を有し、特定の投与量
において合成金属ポルフイリンCoPP又はCoMP
は人間及び他の動物における内分泌系を抑制する
であろうことを明白に示すものである。

ここで述べかつ例示した哺乳動物の内分泌系を
著しく、しかし一時的に抑制するこの新しく発見
された能力は臨床上非常に重要である。何故なら
ばある症状、たとえば前立腺又は甲状腺の異常に
発達した症状がどの程度ホルモンによるものであ
るかがわかつていない場合があるからである。過
去においてはこのため、医者は摘出手術（去勢、
甲状腺切除、下垂体切除、等）を行なわねばなら
なかつた。この発見の結果、今や小量のCoPPを
投与し、内分泌系を抑制し（原因となつていると
考えられないホルモンの選択的交換により）、問
題となつている症状における抑制効果を決定する
ことは非常に簡単なことである。このような情報
を得た後で、特定の金属ポルフイリンを用いて内
分泌系の抑制を持続せしめることにより治療を続
けるか、あるいは確実であれば適当な内分泌腺を
外科的に取り替えることができる。

本発明のこの特定の化合物は通常、非経口的
に、即ち滅菌した非経口用の等張溶液として静脈
内、皮下又は筋肉内に投与される。このような溶
液の調製には現在非経口用組成物の調製に使用さ
れているいかなる薬学的に許容される稀釈剤を用
いてもよい。溶液はたとえばリン酸緩衝液によつ
てPH約７−８、好ましくは7.4−7.5に緩衝されて
いてもよく、また食塩又はグルコースを溶質とし
て含有することもできる。また、溶液はエチレン
又はプロピレングリコールのような多価アルコー
ルを含有してもよい。また、本有効化合物は滅菌
した不活性油、たとえばごま油又はべに花油中の
溶液又は懸濁液として投与してもよい。典型的な
投与法は１乃至50μmol／Kg（体重）の投与割合
で一週間に２回に分けて投与することであろう。
医者又は獣医師がそれぞれ特定の投与量を決める
であろう。そして、この投与量は治療状態、患者
の年令、体重及び健康の程度によつて決まるであ
ろう。

典型的では、所定量のCoPP又はCoMPを0.1M
水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、1M塩酸で所
定のPHに調整し、0.9塩化ナトリウム水溶液で全
量を形成することにより等張液を調製することが
できる。非経口組成物における活性成分の濃度は
約１乃至25mg／mlであり得る。

活性成分の投与により全内分泌系が抑制される
が、性腺及び甲状腺ホルモンの生成を制限するこ
と及び体重を制御することに特に価値がある。従
つて上で示したように、もし活性成分を投与し
て、一つの内分泌機能、たとえば甲状腺ホルモン
の分泌を抑制する場合には、同時に他の抱助的ホ
ルモン（これらの多くは市販されている）による
処理も生じ他の内分泌機能の抑制を補償するであ
ろう。

成長速度を除いて、CoPP及びCoMPの抑制効
果は経時的に減退する。そして成長速度及び最終
的体重を除いて、金属ポルフイリンの投与量に応
じた時間を経た後通常の状態に戻る。即ち、ある
症状をいやしたりあるいは軽減するための特定の
期間治療を続けることができる。治療の最初の過
程終了後中断してもよいし、異なつたレベルで異
なつた期間続行してもよい。

無機コバルト、鉄プロトポルフイリン（ヘム）、
錫プロトポルフイリン及びその他の金属ポルフイ
リンはCoPP及びCoMPの効果を有していない。
内分泌系抑制のための要件は金属ポルフイリンが
ヘムオキシゲナーゼの触媒活性を長時間、肝臓及
び多分下垂体及び視床下部で５乃至15倍の長時間
の間、刺激することができ、一方同時にこれらの
器官においてALA−シンテターゼ及びシトクロ
ムＰ−450活性を抑制することができるというこ
とであろう。これらの酵素はそれぞれヘム分解及
びヘム合成の律速酵素である。本発明の活性化合
物が内分泌系を抑制する機構中にこれらの酵素が
包含されていてもよい。

本発明で使用されるCoPPおよびCoMPはいず
れもLD₅₀は成熟ラツトの体重１Kgあたり約
200μmolである。

JP62500416A 1986-02-21 1986-12-03 内分泌系ホルモン生成抑制用非経口投与治療組成物および方法 Granted JPS63501219A (ja)

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