PL233504B1 - Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii i białaczek - Google Patents
Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii i białaczekInfo
- Publication number
- PL233504B1 PL233504B1 PL40816914A PL40816914A PL233504B1 PL 233504 B1 PL233504 B1 PL 233504B1 PL 40816914 A PL40816914 A PL 40816914A PL 40816914 A PL40816914 A PL 40816914A PL 233504 B1 PL233504 B1 PL 233504B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cobalt
- mice
- copp
- treatment
- administration
- Prior art date
Links
- NVJHHSJKESILSZ-UHFFFAOYSA-N [Co].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical class [Co].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 NVJHHSJKESILSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- AQTFKGDWFRRIHR-UHFFFAOYSA-L 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(ethenyl)-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoate;cobalt(2+);hydron Chemical compound [Co+2].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C)C(=C4)[N-]3)C=C)=N2)C=C)=C(C)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CCC(O)=O)=C(C)C4=N1 AQTFKGDWFRRIHR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims description 4
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 4
- 208000025212 Constitutional neutropenia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052210 Infantile genetic agranulocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 13
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 10
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- -1 heme arg ininate Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003473 flash photolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700016481 Acute Hepatic Porphyria Proteins 0.000 description 1
- 208000003914 Acute hepatic porphyria Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 102000002737 Heme Oxygenase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010018924 Heme Oxygenase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 206010023138 Jaundice neonatal Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006346 Neonatal Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033552 hepatic porphyria Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000004395 organic heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- WWBGWPHHLRSTFI-UHFFFAOYSA-N phenalen-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 WWBGWPHHLRSTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są protoporfiryny IX kobaltu do stosowania w leczeniu oraz profilaktyce neutropenii, białaczek, zespołów mielodysplastycznych oraz chorób wymagających transplantacji szpiku kostnego. Porfiryny kobaltu wykorzystywane są w procesie mobilizacji komórek do krwi obwodowej.
Komórki krwi obwodowej powstają w szpiku kostnym z macierzystych i progenitorowych komórek krwiotwórczych (HSPC). Komórki macierzyste i progenitorowe ulegają w szpiku kostnym wielokrotnym podziałom i przechodzą przez kolejne stadia różnicowania. Następnie, powstałe dojrzałe i funkcjonalne komórki są uwalniane ze szpiku kostnego do krwioobiegu.
Proces powstawania i uwalniania komórek krwi ze szpiku kostnego do krwioobiegu jest ściśle regulowany przez szereg czynników biologicznych. Obecnie wiadomo, że można ten proces regulować farmakologicznie - podawanie białka G-CSF (ang. Granulocyte colony-stimulating factor) powoduje nasiloną produkcję komórek progenitorowych i granulocytów w szpiku kostnym i zwiększone ich uwalnianie do krwioobiegu. Taki proces nazywany jest mobilizacją i posiada istotne zastosowania kliniczne.
U pacjentów, którzy otrzymują chemioterapię jako terapię antynowotworową, często obserwuje się gwałtowny spadek liczby komórek we krwi. Obniżona liczba komórek krwi jest związana z wysokim ryzykiem groźnych w skutkach infekcji i konieczności przerwania terapii antynowotworowej. W takim przypadku podaje się G-CSF w celu mobilizacji komórek ze szpiku kostnego do krwioobiegu, w celu przywrócenia prawidłowej liczby komórek we krwi.
Kolejnym istotnym zastosowaniem mobilizacji przy pomocy G-CSF jest przygotowanie dawców przy przeszczepie szpiku. Obecnie materiałem przeszczepianym przy rekonstytucji szpiku mogą być komórki pobierane z krwi obwodowej. Ilość przeszczepianych komórek macierzystych jest kluczowa dla powodzenia przeszczepu. W celu zwiększenia ilości komórek macierzystych krążących we krwi dawcom przed pobraniem podaje się G-CSF.
Obecnie, w zastosowaniach klinicznych w celu mobilizacji komórek do krwioobiegu wykorzystuje się analogi G-CSF (głównie lek o nazwie filgrastim). Jest to rekombinowane białko produkowane w bakteriach E. coli. Produkcja takiego białka jest skomplikowana i kosztowna. Dodatkowo analog G-CSF otrzymany tą techniką nie jest glikozylowany, tak jak forma naturalnie występująca u ludzi.
Znana jest grupa organicznych związków heterocyklicznych składających się z czterech pierścieni pirolowych połączonych mostkami metinowymi, o ogólnej nazwie porfiryny. Pod względem budowy cząsteczki wszystkie związki z tej grupy są pochodnymi najprostszej porfiryny, zwanej porfiną, Syntetyczne porfiryny są szeroko stosowane jako ligandy w związkach kompleksowych wykorzystywanych do katalizy i badań modelowych. Obecnie w medycynie są stosowane pokrewne związki: porfiryny w terapii fotodynamicznej oraz arg ininian hemu w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej. W próbach klinicznych stosowano protoporfiryny cyny w leczeniu żółtaczki noworodków. Zastosowanie porfiryny w terapii fotodynamicznej zostało ujawnione np. w opisach zgłoszeń patentowych US5776966 i WO9324127, gdzie opisano metodę selektywnej redukcji poziomu aktywnych leukocytów we krwi lub w szpiku, polegającą na podawaniu zielonych porfiryn i następnie poddaniu tej krwi lub szpiku oddziaływaniu promieniowania absorbowanego przez porfiryny. Ta terapia jest przeznaczona zwłaszcza dla osób cierpiących na choroby autoimmunologiczne i zainfekowanych wirusem HIV. Protoporfiryny metali, w tym kobaltu, zostały ujawnione w opisie US2012/0039987 w zastosowaniu przeciwzapalnym, w chorobach układu nerwowego, w miażdżycy i cukrzycy. Porfiryny kobaltu były proponowane do zastosowania w leczeniu otyłości (US5149697, US5192757). Dotychczas porfiryny nie były łączone z procesem mobilizacji komórek.
Istotą wynalazku są protoporfiryny IX kobaltu (CoPP) do stosowania w leczeniu neutropenii wrodzonych (form o podłożu genetycznym, autoimmunologicznym oraz idiopatycznym), w leczeniu oraz profilaktyce neutropenii spowodowanych chemioterapią, radioterapią oraz indukowanych farmakologicznie, w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfocytarnej, zespołów mielodysplastycznych oraz w leczeniu chorób wymagających transplantacji szpiku kostnego. Protoporfiryny IX kobaltu stosuje się także do zwiększania ilości krążących we krwi obwodowej hematopoetycznych komórek macierzystych w celu późniejszej ich izolacji w procesie aferezy i przeszczepiania allogenicznego lub autologicznego.
Porfiryna kobaltu może być podawana pacjentom podskórnie lub domięśniowo. Długość okresu podawania porfiryny kobaltu i stosowana dawka zależy od obserwowanych efektów terapeutycznych (poziom neutrofili lub ilość krążących komórek macierzystych we krwi pacjenta lub donora komórek). W przypadku neutropenii wrodzonych i kolejnych cykli podawania porfiryny kobaltu schemat podawania
PL 233 504 B1 będzie ustalał lekarz prowadzący na podstawie stanu klinicznego pacjenta i obserwowanych efektów terapeutycznych. Korzystnie porfiryny kobaltu można podawać w dawce w zakresie 0,5-50 μmoli/kg masy ciała, codziennie, przez okres 3-7 dni.
Porfiryny kobaltu mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Protoporfiryny IX kobaltu można wytwarzać z zastosowaniem sposobów opisanych w: „Porphyrins and Metalloporphyrins” Ed. by K. M. Smith, Elsevier Scientific Pub. Co (1975) ISBN 0-444-41375-8 oraz Kenner, G. W., et al., Liebigs Ann. Chem. 1973, 1329-1338 and Burns, D. H., et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 3119. Protoporfiryna kobaltu jest rozpuszczalna w zasadowych roztworach wodnych. W procesie produkcji i przygotowaniu leku przewiduje się rozpuszczanie protoporfiryny kobaltu w roztworze zasadowym (np. 0,2 M Na3PO4 •12 H2O; ~0,2 ml/ml końcowej objętości), a następnie w sterylnej wodzie (~0,7 ml/ml końcowej objętości) i doprowadzenie do pH 7,5-7,8 (np. 0,3 N HCl).
Podanie związku porfiryny kobaltu podnosi poziom G-CSF we krwi, wskutek czego leukocyty, szczególnie niedojrzałe granulocyty, są mobilizowane do krwi obwodowej. Związek ten jest jednocześnie łatwiejszy i tańszy w produkcji niż rekombinowane białka.
Możliwość wykorzystania CoPP do mobilizacji komórek została potwierdzona w doświadczeniach przeprowadzonych na dwóch różnych szczepach myszy: C3H (5 myszy na grupę) oraz C57BL6xFVB (5-6 myszy na grupę). Na figurach przedstawiono:
Fig. 1 - morfologia krwi obwodowej myszy szczepu C3H po podaniu testowanych związków (HCT - hematokryt, BRC - erytrocyty, WBC - leukocyty, LYM - limfocyty, MON - monocyty, GRA - granulocyty, # - liczba komórek na mm3, % - udział populacji we wszystkich leukocytach; (test Anova + test Bonferroniego),
Fig. 2 - morfologia krwi obwodowej myszy szczepu C57BL6xFVB po podaniu CoPP; (test Anova + test Bonferroniego),
Fig. 3 - procentowy udział granulocytów we krwi obwodowej u myszy szczepu C3H po podaniu testowanych związków; (test Anova + test Bonferroniego),
Fig. 4 - procentowy udział granulocytów we krwi obwodowej myszy szczepu C57BL6xFVB po podaniu CoPP; (test Anova + test Bonferroniego),
Fig. 5 - stężenia cytokin i czynników wzrostowych w osoczu myszy szczepu C3H po podaniu testowanych związków; (test Anova + test Bonferroniego),
Fig. 6 - stężenia cytokin i czynników wzrostowych w osoczu myszy szczepu C57BL6xFVB po podaniu CoPP; (test Anova + test Bonferroniego),
Fig. 7 - kwantowa wydajność generowania tlenu singletowego (Φδ) dla CoPP i SnPP względem wzorca fenalenonu mierzona metodą fotolizy błyskowej.
W związku z tym, że opisywane, potencjalne skutki uboczne podawania porfiryn związane z tzw. fotouczulaniem, powodującym powstawanie szkodliwych reaktywnych form tlenu pod wpływem światła sprawdzono, czy CoPP jest fotouczulaczem i może powodować związane z tym skutki uboczne. W tym celu możliwość generowania reaktywnych form tlenu przez CoPP zweryfikowano metodą fotolizy błyskowej. Wykazano, że w przeciwieństwie do wielu innych porfiryn (np. kontrolnej SnPP) CoPP nie generuje tlenu singletowego po absorbcji światła lasera 355 nm. Dla porównania, przy innej badanej porfirynie SnPP 89% zaabsorbowanej energii było przekazywane na wytworzenie tlenu singletowego (Fig. 7). Jest więc mało prawdopodobne, aby CoPP powodował fotouczulanie po podaniu, co często ogranicza kliniczne zastosowanie innych związków z grupy porfiryn.
Związek CoPP jest używany w doświadczeniach naukowych, zarówno in vitro jak i in vivo, w celu indukcji oksygenazy hemowej-1. Autorzy wynalazku wykazali jednak, używając myszy pozbawionych genu HO-1 (HO-1 KO), że mobilizacja komórek ze szpiku kostnego za pomocą CoPP, nie zależy od aktywności HO-1 (Fig. 4). U myszy HO-1 KO CoPP działa w podobny sposób jak u myszy dzikich. W części doświadczeń użyto także protoporfiryny IX cyny (SnPP), która jest inhibitorem aktywności enzymatycznej HO-1. Zastosowanie SnPP nie miało wpływu na większość mierzonych parametrów, co dodatkowo potwierdza niezależność obserwowanych efektów od działania HO-1 (Fig. 1,3, 5).
Wynalazek został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1
CoPP podawano myszom dootrzewnowo w dawce 10 mg/kg masy ciała, trzykrotnie, w odstępach dwudniowych. Myszy kontrolne otrzymały tylko rozpuszczalnik (DMSO). W jednym z eksperymentów użyto także protoporfiryny cyny (SnPP).
Dzień po ostatnim podaniu CoPP myszy uśpiono i pobrano z nich próbki do analizy. Zbadano morfologię krwi przy użyciu analizatora hematologicznego. Dodatkowo, przeanalizowano dokładniej typ
PL 233 504 B1 oraz ilość poszczególnych leukocytów we krwi obwodowej, szpiku kostnym oraz śledzionie za pomocą cytometru przepływowego. Sprawdzono także poziom 32 cytokin oraz czynników wzrostu w osoczu.
Wyniki analiz wskazują, że u myszy, które potraktowano CoPP nastąpił wzrost liczby leukocytów (WBC) we krwi w porównaniu do myszy, które otrzymały tylko DMSO (3-krotny u myszy szczepu C3H, 2-krotny u myszy szczepu C57BL6xFVB). U obu szczepów zaobserwowano istotny wzrost liczby granulocytów (6,7-krotny u myszy szczepu C3H, 4-krotny u myszy szczepu C57BL6xFVB). Nie zaobserwowano zmian w parametrach takich jak hematokryt (HCT) czy liczba erytrocytów (RBC) (Fig. 1, Fig. 2).
P r z y k ł a d 2
Populacje leukocytów, na których liczebność miało wpływ podanie CoPP, scharakteryzowano dokładniej za pomocą cytometru przepływowego. Wykazano, że podanie CoPP wpłynęło na wzrost ilości niedojrzałych granulocytów (o fenotypie CD11 b+/Ly6Glow/Ly6C-/SCCmid) (Fig. 3, Fig. 4).
P r z y k ł a d 3
W celu zbadania mechanizmu odpowiadającego za wzrost liczby leukocytów, a zwłaszcza granulocytów po podaniu CoPP, zmierzono stężenia cytokin i czynników wzrostowych w osoczu krwi za pomocą systemu Luminex. Zaobserwowano wzrost stężenia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), chemokin MCP-1 (CCL2) oraz IP-10 (CXCL-10), a także interleukiny 6. (Fig. 5, Fig. 6).
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii wrodzonych, w leczeniu oraz profilaktyce neutropenii spowodowanych chemioterapią, radioterapią oraz indukowanych farmakologicznie, w leczeniu ostrej białaczki szpikowej, ostrej białaczki limfocytarnej, zespołów mielodysplastycznych oraz w leczeniu chorób wymagających transplantacji szpiku kostnego.
- 2. Protoporfiryna IX kobaltu według zastrz. 1, znamienna tym, że stosuje się ją w dawce w zakresie od 0,5 do 50 μmoli/kg masy ciała.
- 3. Protoporfiryna IX kobaltu według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stosuje się ją w postaci roztworu do podawania domięśniowego lub podskórnego.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL40816914A PL233504B1 (pl) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii i białaczek |
| EP15727081.0A EP3139917B1 (en) | 2014-05-09 | 2015-05-09 | Cobalt protorphyrin ix for the treatment of blood-related disorders |
| PCT/PL2015/050014 WO2015171001A1 (en) | 2014-05-09 | 2015-05-09 | Cobalt porphyrins for the treatment of blood-related disorders |
| US15/309,485 US10010557B2 (en) | 2014-05-09 | 2015-05-09 | Cobalt porphyrins for the treatment of blood-related disorders |
| US16/018,229 US10328085B2 (en) | 2014-05-09 | 2018-06-26 | Cobalt porphyrins for the treatment of blood-related disorders |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL40816914A PL233504B1 (pl) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii i białaczek |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408169A1 PL408169A1 (pl) | 2015-11-23 |
| PL233504B1 true PL233504B1 (pl) | 2019-10-31 |
Family
ID=53284481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL40816914A PL233504B1 (pl) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii i białaczek |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10010557B2 (pl) |
| EP (1) | EP3139917B1 (pl) |
| PL (1) | PL233504B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015171001A1 (pl) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63501219A (ja) * | 1986-02-21 | 1988-05-12 | ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ | 内分泌系ホルモン生成抑制用非経口投与治療組成物および方法 |
| US5192757A (en) | 1990-12-20 | 1993-03-09 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrins |
| US5149697A (en) | 1991-04-18 | 1992-09-22 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrin pharmaceutical compositions |
| US5776966A (en) | 1992-05-27 | 1998-07-07 | University Of British Columbia | Selective cell inactivation in blood |
| WO2005084665A1 (ja) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Makoto Yuasa | 金属ポルフィリン錯体包埋ニオソーム、その製造法およびこれを利用する医薬 |
| JPWO2011099602A1 (ja) * | 2010-02-12 | 2013-06-17 | 学校法人日本大学 | ポルフィリン誘導体および放射線力学療法におけるその使用 |
-
2014
- 2014-05-09 PL PL40816914A patent/PL233504B1/pl unknown
-
2015
- 2015-05-09 EP EP15727081.0A patent/EP3139917B1/en active Active
- 2015-05-09 WO PCT/PL2015/050014 patent/WO2015171001A1/en not_active Ceased
- 2015-05-09 US US15/309,485 patent/US10010557B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170196882A1 (en) | 2017-07-13 |
| EP3139917B1 (en) | 2019-07-03 |
| PL408169A1 (pl) | 2015-11-23 |
| WO2015171001A1 (en) | 2015-11-12 |
| US10010557B2 (en) | 2018-07-03 |
| EP3139917A1 (en) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2371361B1 (en) | Methods to mobilize progenitor/stem cells | |
| Li et al. | Mn (III) meso-tetrakis-(N-ethylpyridinium-2-yl) porphyrin mitigates total body irradiation-induced long-term bone marrow suppression | |
| AU2021212068B2 (en) | Uses of IL-12 as an hematopoietic immunotherapy (HIT) | |
| CN109803664A (zh) | 用于改善细胞、组织和器官的活力和功能的试剂、组合物和方法 | |
| Horsman et al. | The potentiation of radiation damage by nicotinamide in the SCCVII tumour in vivo | |
| CN120501740A (zh) | 利用RRx-001进行辐射防护的方法和组合物 | |
| EP2510926B1 (en) | Use of saturated amines compounds in manufacture of medicaments for mobilizing peripheral blood hematopoietic stem cell | |
| US10328085B2 (en) | Cobalt porphyrins for the treatment of blood-related disorders | |
| KR20170086052A (ko) | Il-12 조성물 및 조혈 회복에의 사용 방법 | |
| Singh et al. | α-Tocopherol succinate–and AMD3100-mobilized progenitors mitigate radiation-induced gastrointestinal injury in mice | |
| US20130338183A1 (en) | Compositions and methods for mobilizing stem cells | |
| PL233504B1 (pl) | Protoporfiryna IX kobaltu do stosowania w leczeniu neutropenii i białaczek | |
| TW201121965A (en) | Use of a quinolone derivative containing 7-(4-aminomethyl-3-oxime)pyrrolidine group that is capable of inducing granulocyte colony stimulating factor for treatment of neutropenia and recovery of hematopoiesis | |
| US20260083729A1 (en) | Methods for treatment of bone marrow failure and related conditions | |
| JP2019519482A (ja) | 自己免疫系の活性化におけるｚ−ブチリデンフタリドの使用 | |
| Agrba et al. | Functional parameters of physiological systems of laboratory primates after administration of doxorubicin and transplantation of mesenchymal stem cells | |
| US10925928B2 (en) | Method for treating chemotherapy-induced male infertility | |
| Szade et al. | Cobalt protoporphyrin IX increases endogenous G-CSF and mobilizes HSC and | |
| KR20220148855A (ko) | Covid-19를 치료하기 위한 초기 세포자살성 세포의 용도 | |
| Wilschanski et al. | Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis (European Respiratory Journal (2011) 38,(59-69)) |