JPH0354941B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 種々の薬剤及び天然産物の合成的製造は特定の
部位に酸素官能基を導入することに依存する。し
ばしば、酸素官能基は隣接する位置の第２官能基
と関連する。興味ある多くの化合物について、こ
れらの部位の一方又は両方がキラルである。エポ
キシド官能基は、２個の置換基を得るために特に
魅力的な官能基である。さらに、試薬及び条件の
適切な選択によりりエポキシドが特定のエナンチ
オマー又はジアステレオマーとして得られる場
合、２つの位置における正しい立体異性体を得る
ことができる。従つて、エポキシドの不斉形成を
高収量でもたらすエポキシドの製造方法に関心が
寄せられている。 〔従来の技術〕 米国特許No.4471130は、ほとんどの場合理論量
の金属エポキシド触媒を用いるエチレン性アルコ
ールの不斉エポキシド化を記載している。上記の
米国特許に記載されている方法を用い、この特許
に記載されている理論量条件に実質的に従つて、
エポキシド形成のために広範囲の種類のオレフイ
ン系アルコールを使用する他の多くの論文が発表
されている。 〔発明の要約〕 有機ヒドロペルオキシド、グリコールキレート
化チタン触媒（グリコールは光学活性である）、
及びオレフイン性アルコールを用いて、不活性有
機溶剤中、触媒及び反応混合物が脱水環境により
実質的に無水状態に維持されそしてエポキシド及
び／又は触媒の加水分解が阻害される条件下で、
オレフイン性アルコールが不斉エポキシド化され
る。 〔具体的な説明〕 オレフイン性アルコールのエポキシドを不斉製
造する方法が提供され、ここでオレフインはカル
ビノール炭素原子から０〜２個の炭素原子により
分離されている。このオレフイン性アルコールは
広範囲に異ることができ、３個以上約60個以下の
炭素原子を含み、さらに一般的には約36個以下の
炭素原子を含む。しかしながら、アリル性アルコ
ール又はホモアリル性アルコールのポリマーも使
用することができ、この場合は数個又は多数個の
オレフイン性基がこの発明に従つてエポキシド化
される。オレフイン性アルコールは脂肪族、脂環
族、アラルキルもしくは複素環置換アルキル、又
は複素環式であり、この場合ヘテロ原子は反応を
妨害せず、例えばオキシエーテル、スルホン、ポ
リ置換アミノ（通常３〜４置換基）等である。 アリル性基はモノ−、ジ−、トリ−又はテトラ
−置換されたエチレンであり、脂肪族、脂環族又
は芳香族基、特に脂肪族及び脂環族基を有し、そ
してオレフインは環外又は環内に存在することが
できる。 多くの場合、基質は次の部分構造を有する： −OH ｜ Ｃ− （CT₂）_o−Ｇ 式中、カルビノール炭素に結合している原子の
１つは一般に水素であり；ｎは０〜１であり；Ｔ
は任意の不活性基であつて、塩基性アミン及び酸
性基のごとき活性な官能基を含まず；そしてＧは
オレフイン性基であつて60個以上の炭素原子を含
むことができ、さらに普通には約30個以下の炭素
原子を含み、そしてオレフイン性炭素原子を介し
て結合している。 使用し得るカルビノールの多様性に鑑み、特定
の生成物の合成のため、中間体の調製のため、又
は既存の生成物、特に天然産物の修飾のために、
この発明の方法のために有用なものとして興味あ
る幾つかの種類の生成物のみを示唆することがで
きる。 この発明は、合成において種々の官能基を導入
するため、及びラセミ混合物からエナンチオマー
を光学分割するために、エナンチオマーの有機合
成において使用することができる。この発明の使
用及び合成及び／又は分割のため必須要件は、(1)
ヒドロキシル基；(2)カルビノール炭素を含むか又
は含まないキラル中心又はプロキラル中心；及び
(3)オレフイン、の存在である。 興味ある化合物の一般的種類は、ステロイド、
脂質、プロスタグランジン、テルペノイド、ホル
モン、サツカライド、CNS薬剤、α−及びβ−
アドレナリン遮断薬、抗関節炎剤、血管拡張剤、
鎮痛薬、抗生物質等である。特に興味あるのは３
個の炭素ユニツトを有する化合物であり、この３
個の炭素ユニツトは少なくとも２個のオキシ官能
基を含み、その少なくとも１つはキラル炭素を有
し、そして第３炭素はヘテロ官能基を有さず、又
はアミノ、チオのごときヘテロ官能基を有する。 使用される触媒は米国特許No.4471130号に広範
囲に記載されている。この発明のためには、触媒
は不斉グリコールでキレートされた４価チタン
（Ti⁺⁴）を使用し、ここでグリコールはヘテロ原
子を含有する官能基により置換されており、又は
ヘテロ原子を含有する官能基により置換されてい
ない。グリコールは４個以上であつて約36個以
下、さらに普通には約30個以下、そして好ましく
は約20個以下の炭素原子を含む。 グリコールとして特に興味あるものは酒石酸の
誘導体、特にエステル及びアミドであり、ここで
エステルは１〜12個、普通は１〜６個、さらに普
通には１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、
好ましくはメチル、エチル、及びイソプロピル基
を有し、そしてアミドは置換されていないか、又
はモノ−もしくはジ−置換されたアミノ基を有
し、ここで窒素上の置換基は約１〜12個、通常１
〜６個、さらに普通には１〜３個の炭素原子を含
む。 グリコールは、反応を阻害する基、エポキシド
化条件下でペルオキシドと反応する基、チタンか
ら不斉グリコールを除去するかもしれない基等を
含有すべきでない。 グリコールのほかに、チタンにリンクした１個
のオキシ官能基を有するアルコキシドが使用さ
れ、このアルコキシドは一般に非−キラル性であ
り、そして反応を阻害するかもしれない官能基を
含有しない。ほとんどの場合、アルコキシドは１
〜12個、一般に１〜６個、そして好ましくは１〜
３個の炭素原子の脂肪族アルコールであろう。好
ましくは、アルコキシドは比較的バルキーであ
り、α−炭素において分枝しており、通常１〜２
個の分枝を有する。イソプロポキシド及びter−
ブトキシドが特に好ましい。便宜上アルカノール
が選択され、そしてアルカノール上の置換基が反
応の進行を妨害しない限りにおいて任意のアルカ
ノールを使用することができることを明確に理解
すべきである。 触媒の調製は常法通りであり、そしてその場で
行うことができる。例えば、アルコキシド置換さ
れたジハロ金属を、不活性極性溶剤中で、金属ジ
アルコキシド、例えばリチウム又はナトリウムジ
アルコキシドとしてキラルグリコールと結合せし
め、そして生成物を無機塩から分離する。さらに
便利には、チタンテトラアルコキシドを、不活性
溶剤中、およそ理論量でキラルグリコールと結合
せしめる。生成するアルコールを除去する必要は
ないが、それを例えば蒸留によつて除去すること
もできる。触媒の調製は脱水剤、例えば活性化さ
れた分子篩、の存在下で行うこともできる。 エポキシド化のために使用されるヒドロペルオ
キシドは脂肪族、脂環族、又はアラルキルヒドロ
ペルオキシドであり、好ましくはtert−ヒドロペ
ルオキシドであり、さらに好ましくはヒドロペル
オキシド基に結合した炭素原子に結合した２個以
上の脂肪族炭素原子を有する。ヒドロペルオキシ
ドは一般に約３〜20個、さらに普通には約３〜12
個の炭素原子を有し、特にペルオキシドは許容さ
れる熱安定性を有する。 代表的なヒドロペルオキシドにはｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシド、α，α−ジメチルヘプチルヒ
ドロペルオキシド、bis−ジイソブチル−2.5−ジ
ヒドロペルオキシド、１−メチルシクロヘキシル
ヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシ
ド、シクロヘキシルヒドロペルオキシド、及びト
リチルヒドロペルオキシドが含まれる。 反応媒体として、不活性溶剤、特に、１〜３
個、好ましくは１〜２個の炭素原子を有するハロ
炭化水素が使用される。特に満足すべきものとし
て認められている溶剤は塩化メチレンである。使
用するすべての材料は、反応混合物中に添加され
る前に水を実質上含有すべきでない。さらに、反
応混合物中に形成されるすべての水を迅速に除去
することにより水の蓄積を防止すべきである。水
の除去は種々の方法により達成することができ
る。 水を強く捕捉する種々の剤を反応混合物に添加
して水を直接除去し、こうすることによつて反応
の進行を妨害することなく加水分解剤としての水
の活性を除去することができる。便利には、ゼオ
ライトを粉末として又は小顆粒として使用するこ
とができ、これらは生成するすべての水を吸収す
るのに十分な量で反応混合物に添加される。好ま
しいゼオライトには、ゼオライト3A、ゼオライ
ト4A、及びゼオライト5Aが含まれる。他の脱水
剤、例えばシリカゲル、アルミナ、オルトエステ
ル、例えばカーボネート、アミドアセタール、例
えばジメチルホルムアミドジメチルアセタール等
を使用することができる。反応の進行を阻害しな
いで水の反応性を実質上阻害するように水を捕捉
するために役立つ任意の材料を反応混合物中に使
用することができる。他の方法としてソツクスレ
ー抽出器のような装置を使用することができ、こ
の場合には水を含有する溶剤が連続的に蒸発し、
凝縮し、そして脱水媒体中を通過する。 約80℃以下、普通約30℃以下、そして一般に約
−100℃〜＋20℃の範囲、さらに普通には約−50
℃〜＋10℃の範囲の温度を用い、穏和な条件が一
般に使用される。反応は好ましくは不活性雰囲
気、便利には窒素のもとで行う。 エポキシド化を行う場合、有意量の反応が生ず
る前に脱水剤を添加する。最良の結果を得るため
には、触媒の調製に先立つて又はその開始時に脱
水剤を導入する。脱水剤の存在下で触媒調製する
ことによりエポキシド化の速度が上昇することが
見出される。使用すべき脱水剤の量は脱水の態様
により異り、そして実験的に決定することができ
る。使用される脱水剤の量は触媒に対して５〜
1000重量％、通常約100〜500重量％である。すべ
ての脱水剤を最初に加えることもでき、又は少し
ずつ分けて加えることもできる。 チタン触媒は前もつて調製することができ、又
は便利にはその場で調製することもできる。触媒
の調製においては、乾燥不活性溶剤中、好ましく
は脱水剤の存在下で、約30℃より低温において、
そしておよそ理論量においてチタンアルコキシド
をキラルグリコールと結合せしめる。但し小過剰
量、一般に約100モル％以下、通常約50モル％以
下の過剰量のキラルグリコールを使用することも
できる。次に、触媒が形成されるのに十分な時間
にわたつて反応を行う。特に、チタンテトライソ
プロポキシドを酒石酸ジエステル、ジアミド、又
は半エステルアミドと結合せしめることができ
る。 通常、触媒を形成する反応は約30分以内、さら
に普通には約15分間以内に完了する。この時間は
臨界的ではなく、そして特定の一組の条件及び材
料のために最適化することができる。使用される
触媒の量は一般にオレフイン性アルコールに対し
て約25モル％より少なく、さらに普通には約20％
より少なく、そして約１％より多く、一般に約３
〜12モル％、さらに普通には約５〜10モル％であ
る。 ヒドロペルオキシドは通常、全オレフイン性ア
ルコールに対して少なくとも理論量で、そして好
ましくは過剰量で、通常少なくとも25％過剰量
で、さらに普通には少なくとも50％過剰であつて
約500％以下過剰で添加する。すなわち、オレフ
イン当量当り約１〜５当量、好ましくは約１〜２
当量のヒドロペルオキシドを使用する。tert−ブ
チルヒドロペルオキシド又はアラルキルtert−ヒ
ドロペルオキシド、例えばクメンヒドロペルオキ
シドを使用するのが好ましく、後者は特に低分子
量オレフイン性アルコールと共に使用される。 種々の材料の濃度は広範囲に変えることがで
き、オレフイン性アルコールは通常約0.005〜
2M、好ましくは約0.05〜1Mである。他の反応体
の濃度はこれと関連するであろう。 ヒドロペルオキシドは、通常１時間より短かく
約30分間より長い反応の間に触媒と反応する。添
加の順序は臨界的ではなく、ヒドロペルオキシド
及びオレフイン性カルビノールは次々と任意の順
序で、又は同時に添加することができる。ヒドロ
ペルオキシドを最初に添加する場合、触媒とヒド
ロペルオキシドとの反応が完了した後にオレフイ
ン性カルビノールを加ることができる。 すべての反応体を不活性媒体中脱水剤の存在下
で一緒にした後、基質が所望の程度まで転換され
るまで反応を続ける。反応の速度は条件及び関与
する材料の量に依存して異り、そして数分間から
数日間の間で異る。連続脱水を用いる場合、触媒
の早すぎる不活性化が回避され、速度が上昇し、
その結果、より多くの触媒の依存下においても、
連続脱水を行わないで反応を行う場合に比べて反
応時間が短かくなる。反応はしばしば−20℃にて
約２〜３時間で完了する。 反応の完結の後、反応物を種々の常法に従つて
処理する。触媒を穏和な酸性又は塩基性水溶液を
用いて破壊し、そしてエポキシド化されたオレフ
インが有機相に存在する場合、有機相を単離し、
乾燥し、そして生成物を単離する。水溶性生成物
については、塩析、抽出、クロマトグラフイー又
は蒸留が必要である。次に、生成物の精製を常用
手段に従つて行う。 所望により、エポキシド化をさらに反応せしめ
てモノエステルを形成することができる。アシル
化剤、例えば、カルボキシル化剤、スルホニル化
剤等（これらはすでに活性化されているか、又は
活性化される、例えば第三アミンの存在下でのア
シルハライド又は無水物）を使用することによ
り、約−50℃〜20℃の範囲において、モノエステ
ルエポキシドを得ることができる。次の生成物を
常用の処理によつて単離する。 他の方法として、親核剤と、少なくとも理論量
の金属エステル、例えばチタネートエステル、ジ
ルコネートエステル等、特に脂肪族エステル、特
にアルキルエステルを用いて、エポキシド環を開
環することができる。金属エステルは改良された
部位選択性をもたらす。反応は穏和な条件下で、
一般に約−20℃〜80℃、通常約０℃〜40℃におい
て行う。親核剤は一般に理論量より多く、通常少
なくとも１倍過剰に使用する。親核剤にはハロゲ
ンイオン、アミン、アジド、メルカプタン、メル
カプチド、セレニド、シアニド、カルボキシレー
ト、アルコキシド、フエノキシド等が含まれる。
極性又は非極性の種々の有機溶剤を使用すること
ができる。強化された部位選択性が達成され、開
環は好ましくは、グリシジルアルコールのヒドロ
キシルから３−炭素原子において生ずる。エポキ
シド開環に先立つて、種々の常用の試薬により、
存在するヒドロペルオキシドを破壊することがで
きる。 次に例によりこの発明をさらに説明する。但
し、これによりこの発明の範囲を限定するもので
はない。 実験 例 １ 反応、試薬及び装置の例 (1) すべてのガラス装置を使用の直前に真空のも
とで火炎乾燥した。但し、これは一般に必要で
ないことが見出された。 (2) 反応に使用した分子篩は市販のものであり、
活性化された（4A）又は活性化されていない
（3A）２〜3μの粉末（Aldrich）として販売さ
れているものである。溶剤の貯蔵又は乾燥のた
めに使用された分子篩はペレツト形のもの
（Linde）であつた。不活性分子篩の活性化は
250℃〜300℃にて数時間、0.05mmの圧力のもと
で行つた。 (3) 反応溶剤として使用したジクロロメタンは使
用に先立つて水素化カルシウムから新しく蒸留
した。但し、小規模反応（＜10mmol）反応の
ためにのみ必要であることが観察された。 (4) 酒石酸ジアルキルは蒸留し、アルゴン又は窒
素のもとで貯蔵し、そして気密シリンジにより
分配した。 (5) チタン（）イソプロポキシドは市販のもの
であり、気密シリンジで分配した。 (6) tert−ブチルヒドロペルオキシド（TBHP）
はジクロロメタン中50％溶液として使用され、
これは、70％水性TBHPをジクロロメタンで
稀釈し、相分離し、水を共沸除去し、そして分
子篩上で逐次的に乾燥して調製したものであ
る。この溶液は−20℃にて3A又は4A分子篩ペ
レツト上で貯蔵した。使用の直前に、必要量よ
りやや多くのこの溶液を、室温にて数分間、活
性化された3A又は4A分子篩ペレツト上に置い
た。 (7) 市販のゲラニオール以外のすべてのアリル性
アルコールを合成した。シンナミルアルコール
は0.2mmにて蒸留した。すべてのアルコールは
ジクロロメタン中に溶解し（約３容量）、そし
て使用直前に、TBHPについて前記したよう
にして乾燥した。 (8) 反応は、薄層クロマトグラフイー（シリカ；
石油エーテル／酢酸エチル４：１、又は石油エ
ーテル／エチルエーテル１：１；アニスアルデ
ヒド／硫酸／エタノール発色剤）により、又は
キヤピラリーGPLC（SE−30、ヘリウム、60〜
120℃）によりモニターした。 (9) 反応は次の５種類の方法の内のいずれかによ
り停止した。 (a) エナンチオマー純度の分析のため、100μ
の溶液をシリンジで取り出し、そして
100μのトリエチルアミン中５mgのｐ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジンの溶液中に入れ
た。次に（−）−α−メトキシ−α−（トリフ
ルオロメチル）フエニルアセチンクロリド
（20μ）又は無水酢酸（50μ）を加え、そ
してこの混合物を１分間振とうした。クロマ
トグラフイー（70×５cmシリカ、まず石油エ
ーテル、次に溶出のための石油エーテル／エ
チルエーテル９：１）は、NMR分析のため
に十分な純度の物質をもたらした。分析は
250MHzの¹H NMR（C6D6）を用いて行つ
た。アセテートの分析のため、シフト試薬
Eu（hfc）₃を用いた。 (b) 別法として、反応の程度を分析するため、
25μの硫酸ナトリウム飽和水溶液及び100μ
のエチルエーテルの混合物に入れ、400μ
のエチルエーテルで稀釈し、そして過す
ることによりキヤピラリーGC（22m SE−
30，60〜140℃，キヤリーガス・ヘリウム）
により分析することができる溶液を得た。 (c) エポキシアルコールを単離するため、エチ
ルエーテル及び塩で飽和した10％水酸化ナト
リウム（下記）の添加により反応を停止し
た。 (d) エポキシエステルの単離のため、反応混合
物を２〜３当量のトリエチルアミン、0.02当
量のｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及
び１〜３当量のアシル化剤（例えば無水酢酸
又はトシルクロリド）により処理し、そして
０℃又は室温にて１〜４時間撹拌した。溶剤
の蒸発、クロマトグラフイー又は蒸留により
純粋なエステルが得られた。 (e) 親核的なエポキシド開環生成物の単離のた
め、反応を１〜２当量の還元剤（ホスフイ
ン，ホスフイト，スルフイド，ヒドリド等）
で停止し、そして例４及び５に後記するよう
にして親核剤（１〜２当量）及びチタンイソ
プロポキシド（1.2当量）で処理した。 (10) リン酸緩衝液（3M，PH７）を、1.5モルのリ
ン酸水素二ナトリウム及び1.5モルのリン酸二
水素ナトリウムを１の溶液にするのに十分な
水に溶解し、そして次にPHが7.0になるように
水酸化ナトリウムを加えることにより調製し
た。 第１表に、上記の方法を用いた結果を示す。

【表】 例 ２ （2S，3S）−３−ヘプチルオキシランメタノー
ル 温度計、ストツプコツク、セプタム及び撹拌棒
を装着した100mlの丸底３口（RB 3N）フラスコ
〔(1)を参照のこと〕（火炎乾燥したもの）をアルゴ
ンでパージし、4A分子篩（300mg；注２）及び30
mlのジクロロメタン〔(3)を参照のこと〕を仕込
み、そして−22℃（30％エチレングリコール／
水／ドライアイス）に冷却した。Ｒ，Ｒ−（＋）−
酒石酸ジエチル〔97mg；47ｍ mol；(4)を参照の
こと〕、及びチタン（）イソプロポキシド
〔91mg；0.32ｍ mol；(5)を参照のこと〕を加え、
そして混合物を−22±２℃にて10分間撹拌した。
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド〔2.2mlの5.8Mジ
クロロメタン溶液；(6)を参照のこと〕を加え、そ
してこの混合物を−22±２℃にて30分間撹拌し
た。次に、ジクロロメタン中トランス−２−デセ
ン−１−オール〔1.00ｇ；6.4ｍ mol；(7)を参照
のこと〕を加えた。この混合物をアルゴンのもと
で−22±２℃にて、分析〔(8)を参照のこと〕が＞
95％の反応を示すまで（2.5時間）撹拌した。 塩化ナトリウムで飽和された水酸化ナトリウム
10％水溶液により停止し〔(9)を参照のこと〕、15
mlの無水エチルエーテルで稀釈し、冷却浴から取
り出し、そして激しく撹拌しながら10℃まで自然
加温した。珪藻土を通して過し、透明な液を
0.75mlの10％水酸化ナトリウム／塩溶液で再処理
し、この際室温で15分間撹拌した。0.5mlのリン
酸緩衝液による中和〔(10)を参照のこと〕、1.5ｇの
珪藻土及び1.5ｇの無水硫酸マグネシウムによる
処理、並びに溶剤の蒸発により、白色粉末が得ら
れた（1.10ｇ，100％，融点43.5〜48.5℃）。この
ものは250MHz，¹H NMRにより＞95％の化学的
及び光学的純度を有していた。石油エーテルから
の再結晶化により白色針状物が得られた。融点
49.5℃〜50.0℃。〔α〕²⁵ _D＝−36.5゜C_c＝2.8，
HCCl₃，＞97％ee）。 例 ３ （2S）−グリシドールの製造 セプタム及び撹拌棒を装着した500mlの丸底フ
ラスコ（オーブン乾燥したもの）に3A粉末化分
子篩（3.5ｇ）及びジクロロメタン（190ml）を仕
込んだ。窒素雰囲気下でＲ，Ｒ−（＋）−酒石酸ジ
イソプロピル（1.25ml、5.95ｍ mol）及びアリ
ルアルコール（6.8ml，0.1ｍ mol）を加え、そ
してこの溶液を−５℃に冷却した。チタン（
）イソプロポキシド（1.5ml，5.0ｍ mol）を
加え、そして混合物を−５±２℃にて10〜30分間
撹拌した。市販の80％クメンヒドロペルオキシド
（0.2mol，3A粉末化篩上で乾燥したもの）を30分
間にわたつて徐々に加えた。この混合物を窒素の
もと−３±２℃にて、GPLC（カーボワツクスキ
ヤピラリー，70℃）による分析が＞95％の反応を
示すまで（５時間）撹拌した。 エーテル（100〜200ml）中クエン酸（１ｇ）を
添加することにより反応を停止した。冷却浴を取
り除き、そして混合物を20〜30分間撹拌した。珪
藻土のパツドを通して過した後、液を濃縮
し、そして減圧下で蒸留してグリシドールを得た
（0.065mol，65％，少量のクメンを含有する）。 例 ４ ベンゼンチオールによるグリシドールのその場
での開環 0.55mlのアリルアルコール（８ｍ mol）を用
いて、上記と正確に同じ方法において不斉エポキ
シド化を行つた。−３±２℃にて５〜６時間の後、
反応混合物を−25±５℃に冷却し、そしてトリメ
チルホスフイト（1.4ml，12ｍ mol）を徐々に
加えた。−25±５℃にて30分間撹拌した後、この
混合物をベンゼンチオール（1.0ml，9.7ｍ mol）
及びチタン（）イソプロポキシド（3.0ml，10
ｍ mol）で処理した。この混合物をゆつくりと
室温に加熱し、そして１時間撹拌した。 この混合物をエーテル（20〜40ml）で稀釈し、
そして10％水性硫酸（25〜50ml）を加えた。この
混合物を、２つの透明な相が形成されるまで（１
時間）激しく撹拌した。相分離、酢酸エチルによ
る抽出、及びクロマトグラフイーによる精製によ
り（Ｓ）−３−フエニルチオ−１，２−プロパン
ジオールが白色固体として得られた（1.290ｇ，
88％，融点79℃〜81℃、89％ee。） 例 ５ １−ナフトールによるグリシドールのその場で
の開環；（Ｓ）−プロプラノロールの合成 6.8mlのアリルアルコール（0.1mol）を用いて、
前記と正確に同様にして、不斉エポキシド化を行
つた。−３±２℃にて６時間の後、反応混合物を
−25±５℃に冷却し、そしてトリメチルホスフイ
ト（16ml，0.135mol）を徐々に加えた。この混
合物を室温に加温し、次に400mlのｔ−ブタノー
ル中で１−ナフトール（14.5ｇ，0.10mol）及び
NaH（2.4ｇ、0.10mol）から窒素のもとで調製し
た溶液に注入した。チタン（）イソプロポキシ
ド（36ml，0.12mol）を加え、そしてこの混合物
を室温にて窒素のもとで一夜撹拌した。 反応混合物を珪藻土のパツドを通して過し
た。液を150mlに濃縮し、そして前記のように
して200mlの10％水性硫酸により処理した。相分
離、抽出及び濃縮により粗製油状物を得、これを
100mlのエーテルに溶解し、そして100mlの1N水
酸化ナトリウム水溶液で処理した（室温にて45分
間）。相分離、抽出、及び濃縮により粗（Ｓ）−３
−（１−ナフトキシ）−１，２−プロパンジオール
を得た。これを公知の方法〔イリウチジマ及びコ
ジマ、Agric.Biol.Chem.（1982）46：1153〕によ
り処理して粗製（Ｓ）−プロプラノロール塩酸塩
（21.63ｇ，73.2％，アリルアルコールから）を得
た。メタノール−エーテルからの再結晶化が
15.00ｇの生成物をもたらした（50.8％）。メタノ
ール−エーテルからの追加の再結晶はエナンチオ
マー的に純粋な（Ｓ）−プロプラノロール塩酸塩
の白色結晶（12.56ｇ，融点192.5〜193.5℃；〔α〕
²¹ _D＝−25.7゜，Ｃ＝1.18，エタノール）を得た。 上記の結果から、この発明の方法は米国特許No.
4741130号に記載されている先行発見に対する実
質的な改良をもたらすことが明らかである。 その場で生成するすべての水を迅速に除去して
反応中に水が実質上存在しないことを保証するこ
とにより、反応速度が上昇し、収率及びエナンチ
オマー効率が改良され、そして水溶性エポキシア
ルコールをもたらす少量のオレフイン性アルコー
ルにより非常に改良された結果が得られる。さら
に、反応の終りに除去しなければならない酒石酸
エステル及びチタン含有化合物の量が非常に少な
いため、単離方法が非常に単純化される。すなわ
ち、安価な薬剤、例えば分子篩又はその同等物を
用いて、広範囲の種類のオレフイン性アルコール
のエポキシド化において大きな経済性が達成され
る。こうして、特許されているエポキシド化法の
用途が大きく拡張され、本来なら経済的でない広
範囲の種類の合成に適用される。 以上、この発明を詳細に記載したが、この発明
の範囲内において、多くの変法を行うことができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ チタンキラルグリコールアルコキシド触媒、
   オレフイン性アルコール（オレフインは０〜１個
   の炭素原子によりカルビノール炭素から分離され
   ている）、及び有機ヒドロペルオキシドを用いて、
   不活性乾燥触媒中穏和な条件下でオレフインを不
   斉エポキシド化する方法において、該オレフイン
   を、生成する水が連続的に反応混合物から除去さ
   れる条件下でエポキシド化することを特徴とする
   改良された方法。 ２ 前記触媒を脱水剤の存在下で調製する特許請
   求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 前記ヒドロペルオキシドがtert−ブチルヒド
   ロペルオキシドである特許請求の範囲第２項に記
   載の方法。 ４ 前記ヒドロペルオキシドがクメンヒドロペル
   オキシドである特許請求の範囲第２項に記載の方
   法。 ５ 活性化された分子篩の存在により連続的除去
   を達成する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ チタンキラルグリコールアルコキシド触媒を
   アリルアルコール及びヒドロキシペルオキシドと
   共に不活性無水ハロ炭化水素媒体中で穏和な条件
   下で使用して前記アリルアルコールをグリシドー
   ルにエポキシド化することによりアリルアルコー
   ルからグリシドールを製造する方法において、前
   記触媒を活性化された分子篩の存在下で調製し、
   そして前記不活性触媒中に、生成する水を吸収す
   るのに十分な量の活性化された分子篩を含めるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。