JPH0354953B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なセフエム化合物およびセフア
ム化合物に関するものであり、さらに詳細には抗
菌活性を有し、またよりすぐれた抗菌活性を有す
る化合物を製造する中間体としても有用な７−置
換−３−セフエム（またはセフアム）−４−カル
ボン酸およびその塩に関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病気菌に対してすぐれた抗菌
活性を有し、またよりすぐれた抗菌活性を有する
化合物を製造する中間体としても有用である、新
規な７−置換−３−セフエム（もしくはセフア
ム）−４−カルボン酸およびその塩を提供するこ
とにある。 この発明により提供されるセフエム化合物およ
びセフアム化合物は次の一般式（）で表わされ
る。 ［式中、R¹は式

【式】（ここでR⁵は アミノ基または保護されたアミノ基を意味する）
で示されるチアゾリル基またはハロアセチル基、 Ａはメチレン基または式

【式】（ここ でR²は水素原子またはC₁−C₈アルキル基を意味
する） で示される基、 R³は水素原子または式−Ｏ−R⁶（ここでR⁶は水
素原子もしくはアシル基を意味する）で示される
基、 R⁴はカルボキシ基またはそのエステル、点線
は３−セフエム核またはセフアム核をそれぞれ意
味し、ただし １） R¹が式：

【式】（ここでR⁵は上 記と同じ）で示されるチアゾリル基のときに
は、Ａは式：

【式】（ここでR²は上記 と同じ）で示される基であり、 ２） R¹がハロアセチル基のときには、R³は水
素原子であり、点線は３−セフエム核であり、 ３） R¹が式

【式】（ここでR⁵は上記 と同じ）で示されるチアゾリル基であり、R³
が水素原子のときには、Ａは式：

【式】で示される基であり、点線は３− セフエム核であり、さらに ４） R³が式：−Ｏ−R⁶（ここでR⁶はアシル基を
意味する）で示される基のときには、点線はセ
フアム核を意味する］ 上記の化合物（）は、抗菌剤として有用な化
合物であるとともに、さらにすぐれた抗菌剤を製
造するのに有用な中間体である。 即ち、抗菌剤として有用な化合物は、次の一般
式（′）で表わされるが、この化合物はさらに
抗菌活性のすぐれた化合物を製造するための中間
体としても有用である。 （式中、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記と同じ） 他方、上記の化合物（′）を製造するのに有
用な中間体は、次の一般式（″）で表わされる。 （式中、R¹ _aはハロアセチル基を意味し、R⁴お
よびＡは上記と同じ） この発明の原料化合物および目的化合物を表わ
す式において、式

【式】（ここで、R⁵は 上記と同じ）で示されるチアゾリル基は式

【式】（ここで、R⁵′はイミノ基または 保護されたイミノ基を意味する）で示されるチア
ゾリニル基と次の平衡式で表わされるように互変
異性の関係にあることが知られている。 （式中、R⁵およびR⁵′は上記と同じ） これらの互変異性をとり得る両異性体は一般に
は、実質的に同一の物質として取り扱われてい
る。それ故、この明細書では便宜上、両異性体を
含めて「チアゾリル」と称し、式

【式】 （ここで、R⁵は上記と同じ）で表わすが、上記の
互変異性に基づく両異性体ともこの発明の範囲に
含まれる。 また、部分構造式 で示される３−ヒドロキシ−３−セフエム化合物
は、部分構造式 で示される３−オキシセフアム化合物といわゆる
ケト・エノール互変異性の関係にあり、通常前者
のエノール異性体の方が後者のケト異性体よりも
安定である。したがつて、これら両異性体ともこ
の発明の範囲に含まれ、この明細書ではより安定
なエノール異性体、すなわち３−ヒドロキシ−３
−セフエム化合物として両者を呼ぶこととする。 次に、この発明の原料化合物および目的化合物
を表わす一般式中における種々の定義について、
より詳細に説明する。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１
ないし６の基を意味する。 R²のC₁−C₈アルキル基とはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ベンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチルのような直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数１ないし８のアルカンの残基を
意味し、その好ましい例としては低級アルキル基
が、さらに好ましい例としては炭素数１〜４のア
ルキル基が挙げられる。 R⁴の「カルボキシ基のエステル」の好ましい
例としては、メチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、ｔ−ベンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、オク
チルエステル、１−シクロプロピルエチルエステ
ル等のアルキルエステル、ビニルエステル、アリ
ルエステル等のアルケニルエステル、エチニルエ
ステル、プロピルエステル等のアルキニルエステ
ル、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メ
トキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等のアルコキシアルキルエステル、メチルチ
オメチルエステル、エチルチオメチルエステル、
エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステル等のアルキルチオアルキルエステ
ル、２−ヨードエチルエステル、２，２，２−ト
リクロロエチルエステル等のハロアルキルエステ
ル、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオ
キシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエス
テル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイ
ルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメ
チルエステル、２−アセトキシエチルエステル、
２−プロピオニルオキシエチルエステル、パルミ
トイルオキシメチルエステル等のアルカノイルオ
キシアルキルエステル、メシルメチルエステル、
２−メシルエチルエステル等のアルカンスルホニ
ルアルキルエステル、ベンジルエステル、４−メ
トキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエ
ステル、フエネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベ
ンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−
ｔ−ブチルベンジルエステル等の置換もしくは非
置換アラルキルエステル、フエニルエステル、ト
リルエステル、ｔ−ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の置換もしくは非置
換アリールエステル、トリメチルシリルエステ
ル、トリエチルシリルエステル、ジメチルメトキ
シシリルエステル、ジメチルエトキシシリルエス
テル、ジエチルメトキシシリルエステル、トリメ
トキシシリルエステル、トリエトキシシリルエス
テル等のトリアルキルシリル化合物、ジアルキル
アルコキシシリル化合物もしくはトリアルコキシ
シリル化合物の如きシリル化合物とのエステルな
どが挙げられる。 R⁵の「保護されたアミノ基」における保護基
としては、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、
ベンズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルキル基、トリクロロメ
チル、トリクロロエチル、トリフルオロメチル等
のハロ（低級）アルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン、置換シクロアルキリデ
ン基、アシル基などが例示される。 Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例
えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等の置換もしくふは非置換低級
アルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、２−ピリジ
ルメトキシカルボニル等の置換もしくは非置換低
級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル基、
シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシカ
ルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基、
サクシニル基、フタロイル基などが例示される。 さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化
合物とアミノ基との反応生成物もＮ−保護基に含
まれる。そのような化合物としては、トリメチル
シリルクロライド、トリメトキシシリルクロライ
ド、３塩化硼素、ブトキシ２塩化硼素、３塩化ア
ルミニウム、ジエトキシ塩化アルミニウム、２臭
化燐、フエニル２臭化燐などが例示される。 R⁶の「アシル基」としては、ホルミル、アセ
チル、ブチリル、イソブチリル、イソバレリル、
ピバロイル等の低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル、トルオリル等のアロイル基、メシル、エタン
スルホニル、１−メチルエタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アル
カンスルホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル
等のアレーンスルホニル基などが例示される。 この発明において、R⁵の「保護されたアミノ
基」およびR⁴の「カルボキシ基のエステル」は、
具体的には前記したような基をそれぞれ意味する
が、これらは化学的方法もしくは生物学的方法に
よる目的化合物の製造に際してアミノ基およびカ
ルボキシ基をそれぞれ一時的に保護する目的で使
用する場合と、目的化合物そのものの生理学的性
質または製剤学的性質を改善する目的で使用する
場合とを包含する。 すなわち、これらの基の製造面における意味
は、以下に述べる製造法の説明で明らかになる通
り、例えばR⁵が遊離のアミノ基および（または）
R⁴が遊離のカルボキシ基であつて、それらの基
が反応に際して好ましくない副反応を起こすおそ
れがあるような場合には、反応を行う前に必要に
応じて保護されたアミノ基および（または）カル
ボキシ基のエステルにそれぞれ変換しておいて、
かかる副反応を防止し、反応後に反応生成物中の
保護されたアミノ基および（または）カルボキシ
基のエステルをそれぞれ必要に応じて遊離のアミ
ノ基および（または）遊離のカルボキシ基に変換
するところにある。 他方、これらの基を目的化合物の生理学的性質
あるいは製剤学的性質等を改善する目的で使用す
る意味は、遊離のアミノ基および（または）カル
ボキシ基を有する活性物質の溶解性、安定性、吸
収性、毒性等の性質を改良する目的で、これらの
遊離基を保護されたアミノ基および（または）カ
ルボキシ基のエステルに変換するところにある。 目的化合物（′）の塩としては、無機塩基も
しくは無機酸との塩、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、炭酸塩、炭酸水素酸塩等の無機酸塩、ならび
に有機塩基もしくは有機酸との塩、例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノール
アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒ
ドロキシメチルアミノ）メタン塩、フエネチルベ
ンジルアミン塩等のアミン塩、酢酸塩、マレイン
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機カルボン酸もしくはスルホン酸塩、アルギ
ニル塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リ
ジン塩、セリン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ
酸塩などが挙げられる。 この発明の目的化合物（）は、次に示す方法
のいずれかによつて製造することができる。 （式中、R² _aはC₁−C₈アルキル基、R⁴ _aはカルボ
キシ基のエステル、R⁵ _aは保護されたアミノ基、
R⁶ _aはアシル基をそれぞれ意味し、R¹、R¹ _a、R²、
R³、R⁴、R⁵、Ａおよび点線はいずれも前記と同
じ） 上記の各方法について、以下に詳しく説明す
る。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 目的化合物（）およびその塩は、７−アミノ
−３−セフエム（またはセフアム）化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩に、カルボン酸（）もしくはその
カルボキシ基における反応性誘導体またはそれら
の塩を、ペニシリン、セフアロスポリン等のいわ
ゆるβ−ラクタム化合物の分野でよく知られてい
るアミド化反応に適用される常法に従つて作用さ
せることにより製造される。 原料化合物（）のうち、新規な化合物は後記
の方法に従つて製造できる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
は、いわゆるアミド化反応において使用され得る
種々の誘導体を含み、具体的には例えばイソシア
ナト、イソチオシアナト、あるいはトリメチルシ
リルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド等のシリル化合物との反応により形成
される誘導体、アセトアルデヒド、イソペントア
ルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒ
ド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベン
ズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ヒ
ドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオ
フエンカルボアルデヒドの如きアルデヒド化合物
もしくはこれらアルデヒド化合物の水化物、アセ
タール、ヘミアセタール、エノラートなどの反応
性誘導体との反応により形成される誘導体、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等の
ケトン化合物もしくはこれらのケタール、ヘミケ
タール、エノラート等の反応性誘導体との反応に
より形成される誘導体、オキシ塩化燐、３塩化燐
等の燐化合物との反応生成物、塩化チオニルの如
き硫黄化合物との反応生成物などが例示される。 化合物（）の塩としては、化合物（）の塩
として例示したようなものが、そのままここでも
例示される。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細に
は酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、
ジアルキルりん酸混合酸無水物、フエニルりん酸
混合酸無水物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、
ジベンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん
酸混合酸無水物等の置換りん酸混合酸無水物、ジ
アルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無
水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン
酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）
混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息
香酸）混合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールな
どとの酸アミド、ジアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、ジメチルイミノメチル
〔（CH₃）₂N⁺＝CH−〕エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニル
エステル、２，４−ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステル、ま
たはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（1H）−ピリジン、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル等とのエステル等のエステル類等が挙げられ
る。 化合物（）および（）の反応性誘導体は、
原料化合物（）および（）の種類ならびにそ
の他の試剤、溶媒、温度等の反応条件に応じて、
上記の中から適宜選択される。 化合物（）の塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などの無機
塩基との塩、トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン
塩等の３級アミン塩の如き有機塩基との塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが例示さ
れる。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、その他この反応に悪影響を与えな
い溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で行なわれ
る。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）の如きビスイミダ
ゾリド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン等のイミン化合物、エトキシア
セチレン、β−クロロビニルエチルエーテル等の
オレフイン系もしくはアセチレン系エーテル化合
物、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−
エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−
５−フエニルイソキサゾリウム−3′−スルホネー
ト、ポリ燐酸、亜燐酸トリアルキルエステル、ポ
リ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエ
ステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチルクロ
ロホスフアイト、オルトフエニレンクロロホスフ
アイト等の燐化合物、ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、オキシ塩化燐もしくはホスゲン等と
の反応により調製されるビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬などの縮合剤の存在下に反応
を行うのが好ましい。 この反応において、化合物（）とオキシイミ
ノアシル化剤（）のシン異性体との反応を上記
のようなビルスマイヤー試薬の存在下に、中性付
近の比較的緩和な条件下で行えば、オキシイミノ
化合物（）のシン異性体が選択的に高収率で得
られる。 目的化合物（）およびその塩はそれ自体抗菌
剤として有用であるが、一部のものは以下の方法
における出発物質としても有用である。 方法Ｂ：Ｃ−ニトロソ化 目的化合物（ａ）およびその塩は、化合物
（）またはその塩にニトロソ化剤を作用させる
ことにより製造される。 出発物質（）は、R¹がハロアセチル基、R³
が水素原子、そしてＡがメチレン基である場合の
上記の３−セフエム化合物（）に相当し、上記
の方法Ａにより、好ましくは化合物（）にジケ
テンおよび塩素、臭素等のハロゲンを作用させる
ことにより製造される。このようにして製造され
る化合物（）は、特に単離、精製することな
く、この方法の反応に使用してもよい。 ニトロソ化剤の好ましい例としては、亜硝酸お
よびその誘導体、例えば塩化ニトロシル、臭化ニ
トロシル等のハロゲン化ニトロシル、亜硝酸ナト
リウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸アルカリ金属
塩、亜硝酸ブチルエステル、亜硝酸ペンチルエス
テル等の亜硝酸アルキルエステルなどが挙げられ
る。 ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使用するとき
には、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸等の無機もしくは
有機の酸の存在下に反応を行うのが好ましい。ま
た、亜硝酸エステルをニトロソ化剤として使用す
る場合には、アルカリ金属アルコキサイドのよう
な強塩基の存在下に反応を行うのが好ましい。 この反応は通常溶媒中で行なわれ、溶媒として
は、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、その他この反応に悪影
響を与えない溶媒が使用できる。反応温度は特に
限定されないが、通常冷却下ないし室温で反応を
行うのが好ましい。 このようにして得られる化合物（ａ）および
その塩は、次の方法ＣおよびＤにおいて出発物質
として使用される。 方法Ｃ：エーテル化 目的化合物（ｂ）およびその塩は、化合物
（）またはその塩にC₁〜C₈アルキル化剤を作用
させることによつても製造することができる。 出発物質（）は、基ＡがＮ−ヒドロキシイミ
ノメチレン基である場合の上記の化合物（）に
相当し、上記の方法ＡおよびＢ、あるいは次の方
法Ｄにより製造することができる。 C₁−C₈アルキル化剤の好ましい例としては、
ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等のジ（C₁−C₈）
アルキル硫酸、ジアゾメタン、ジアゾエタン等の
ジアゾ（C₁−C₈）アルカン、ヨードメチル、ヨ
ードエチル、ブロモエチル等のハロゲン化C₁−
C₈アルキル、トルエンスルホン酸メチルエステ
ルの如きスルホン酸C₁−C₈アルキルエステルな
どの通常のC₁−C₈アルキル化剤などが挙げられ
る。 C₁−C₈アルキル化剤として、ジアゾ（C₁−C₈）
アルカンを使用する場合には、通常ジエチルエー
テル、ジオキサン、その他この反応に悪影響を与
えない溶媒中で、冷却下ないし室温で反応を行う
のが好ましい。 その他のC₁−C₈アルキル化剤を使用する場合
この反応は通常、水、アセトン、エタノール、ジ
エチルエーテル、ジメチルホルムアミド、その他
この反応に悪影響を与えない溶媒中で、冷却下な
いし加熱下に、好ましくは以下の方法Ｅにおける
塩基性加水分解の際に使用されるような無機もし
くは有機の塩基の存在下に行われる。 方法Ｄ：チアゾールの環形成 化合物（ｃ）およびその塩は、化合物（
ａ）またはその塩にチオウレア化合物（）を作
用させることによつても製造することができる。 原料化合物（ａ）は、R¹がハロアセチル基
であり、R³が水素原子であり、そしてＡが式

【式】で示される基である場合の上記の３ −セフエム化合物（）に相当し、上記の方法Ａ
およびＢにより製造できる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等のアルコール、ベンゼン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、その他この反応に悪影
響を与えない溶媒中で、室温ないし加熱下に行わ
れる。 この方法は、抗菌活性を有する化合物（ｃ）、
特にR⁵がアミノ基である場合の化合物（ｃ）
を上記の方法Ｂを経て製造するのに有利な方法で
ある。 方法Ｅ：アミノ保護基の脱離 目的化合物（ａ）およびその塩は、化合物
（）またはその塩をR⁵ _aの保護されたアミノ基に
おける保護基の脱離反応に付すことによつても製
造することができる。 原料化合物（）は、R¹が式

【式】 （ここで、R₅は保護されたアミノ基を意味する）
で示されるチアゾリル基であり、Ａが式

【式】（ここで、R²は上記と同じ）で示 される基である場合の上記化合物（）に相当
し、例えば上記の方法Ａにより得られる。 この脱離反応は、加水分解、還元等の常法に従
つて行われる。これらの方法は、脱離すべき保護
基の種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸を用いる方法（酸性加水分解）、
塩基を用いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジ
ンを用いる方法などを含む。 これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、
上記のＮ−保護基として例示したもののうち、例
えば置換もしくは非置換低級アルカノイル、置換
もしくふは非置換低級アルコキシカルボニル、置
換もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボ
ニル、低級シクロアルコキシカルボニル等のアシ
ル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリ
デン基などの保護基を脱離するのに適している。 この酸性加水分解において使用される酸として
は、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の無機もし
くは有機酸、カチオン系イオン交換樹脂などが例
示される。これらのうち、好ましい酸としては、
反応生成物から中和あるいは減圧留去等の常法に
より、容易に分離できるもの、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等が例示される。 この反応に適した酸は、原料化合物および反応
生成物の化学的性質ならびに脱離すべき保護基の
種類を考慮して適宜選択するのがよい。この酸性
加水分解は、水の他通常の有機溶媒あるいはこれ
らと水との混合溶媒の存在下もしくは非存在下に
行い得る。 なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合
には、アニソールを反応系に添加することによ
り、反応が促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基のような保
護基、殊にトリフルオロアセチルのようなハロア
ルカノイル基の脱離に適用される。 ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸
化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウ
ム等の燐酸アル土類金属、燐酸水素２ナトリウ
ム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金
属のような無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−
５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕−オクテン、１，５−ジアジビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセンのような有機塩基、ア
ニオン系イオン交換樹脂などが例示される。これ
らの塩基を用いる加水分解は、通常、水または常
用の有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中で行わ
れる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基のような保護基
の脱離に適用される。 還元による脱離は、トリクロロエトキシカルボ
ニルの如きハロ（低級）アルコキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルの如き置換もしくは非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル、２−ピリジルメ
トキシカルボニルのようなアシル基、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルのようなアラルキル基
などの保護基の脱離に適用され得る。還元方法と
しては、水素化硼素ナトリウムの如き水素化硼素
アルカリ金属を用いる還元、通常の触媒を用いる
接触還元などが例示される。 さらに、ハロ（低級）アルコキシカルボニル
基、８−キノリルオキシカルボニル基のような保
護基は、銅、亜鉛のような重金属で処理すること
により脱離され得る。 反応温度は特に限定されず、原料化合物および
反応生成物の化学的性質、Ｎ−保護基の種類、な
らびに適用方法などを考慮して選択されるが、通
常冷却下、室温または加温下の如き緩和な条件下
に反応を行うのが好ましい。 原料化合物（）のR⁴がカルボキシ基のエス
テルである場合、それがこの反応中あるいは後処
理中に遊離のカルボキシ基に変わることもある
が、かかる場合もこの方法の範囲に含まれる。 この方法の目的は、他の方法により得られた化
合物（）の保護されたアミノ基中の保護基を脱
離することにより、一般的により強い抗菌活性を
示すアミノチアゾリル基を有する化合物（′）
を製造することにある。 方法Ｆ：３−ヒドロキシセフアムの形成 目的化合物（ｅ）およびその塩は、化合物
（）またはその塩を還元することにより得られ
る。 原料化合物（）はR¹が式

【式】（こ こで、R⁵は上記と同じ）で示されるチアゾリル
基であり、R³が式−Ｏ−R⁶（ここで、R⁶は水素原
子を意味する）で示される基であり、そしてＡが
式

【式】（ここで、R²は上記と同じ）で 示される基である場合の上記の３−セフエム化合
物（）に相当し、例えば上記の方法Ａにより製
造することができる。 この方法に適用できる還元方法は、その互変異
性体であるエノール体も含めてケトン性カルボニ
ル基をヒドロキシメチレン基に変え得る方法であ
ればよく、具体的には水素化硼素ナトリウムの如
き水素化硼素アルカリ金属による還元、または塩
酸、硫酸、蟻酸、酢酸等の酸と亜鉛、鉄、銅等の
金属との組合せによる還元、あるいはパラジウム
炭素、パラジウム海綿、ラネーニツケル、白金、
白金黒等の通常の触媒を用いる接触還元などが例
示される。 この反応は、水、メタノール、エタノール等の
アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、その他この反応に悪影響を与えない溶
媒中で、冷却下ないし加温下に行われることが多
い。 このようにして得られる化合物（ｅ）および
その塩は抗菌活性を示すが、これらは次の方法Ｇ
を経てより活性の強い３−セフエム化合物（
ｈ）を製造するための中間原料として有用であ
る。 方法Ｇ：Ｏ−アシル化 目的化合物（ｆ）およびその塩は、化合物
（ｅ）またはその塩に化合物（）、その塩また
はその反応性誘導体を作用させることにより製造
される。 化合物（）の⁶ _aで示されるアシル部分として
は、化合物（）のR⁶のアシル基として例示し
たようなものがそのままここでも例示される。 化合物（）の反応性誘導体としては、上記の
方法Ａにおいて、化合物（）の反応性誘導体と
して例示したような酸ハライド、酸無水物、酸ア
ジド、活性エステル、活性アミドなどがここでも
例示される。そして、具体的な好ましい例として
は、アセチルクロライドの如き低級アルカノイル
ハライド、ベンゾイルクロライドの如きアロイル
ハライド、メシルクロライド、メシルブロマイ
ド、エタンスルホニルクロライドの如き低級アル
カンスルホニルハライド、トシルクロライドの如
きアレーンスルホニルハライドのようなアシルハ
ライド、メシルアジドの如き低級アルカンスルホ
ニルアジド、トシルアジドの如きアレーンスルホ
ニルアジドのようなアシルアジドなどが挙げら
れ、さらに好ましい例としては上記のような低級
アルカンスルホニルハライドおよびアレーンスル
ホニルハライドが挙げられる。 この反応は、通常ジメチルホルムアミド、クロ
ロホルム、塩化メチレン、その他この反応に悪影
響を与えない溶媒中で、冷却下、室温あるいは加
温下に行われることが多い。 アシル化剤としてアシルハライドを使用する場
合、この反応は前記の方法Ｅにおいて例示したよ
うな塩基の存在下に行うのが好ましい。 この方法は３−ヒドロキシセフアム化合物（
ｅ）から３−アシルオキシセフアム化合物（
ｆ）を経てより活性の強い３−セフエム化合物
（ｈ）を製造する最初の工程にあたる。 方法Ｈ：カルボキシの形成 この方法は、一般によりすぐれた抗菌活性を示
す遊離のカルボキシ基をもつ目的化合物（ｇ）
またはその塩、殊にR¹が式

【式】（ここ で、R⁵は上記と同じ）で示されるチアゾリル基
であり、Ａが式

【式】（ここで、R²は上 記と同じ）で示される基である場合の化合物（
ｇ）を、対応するカルボン酸のエステル（ｘ）か
ら製造するものである。 したがつて、化合物（）におけるカルボキシ
基のエステルの意味するところは、以上に説明し
た化学的もしくは生物学的方法による目的化合物
の製造に際して、遊慮のカルボキシ基を一時的に
保護する目的で使用する点にある。 この方法は出発物質（）のカルボキシ基のエ
ステルを遊離のカルボキシ基に変換することによ
り行われ、化合物（）のR⁴で示されるカルボ
キシ基のエステルの好ましい例としては、化合物
（）の基R⁴の説明において例示されたようなエ
ステル化されたカルボキシ基が挙げられる。 この方法では、加水分解、還元等の常法が適用
される。 加水分解方法としては塩、塩基、酵素もしくは
酵素製剤等を用いる通常の方法が挙げられる。 酸および塩基の好ましい例としては、前記の方
法Ｅにおいて例示したようなものが挙げられ、酸
性もしくは塩基性の加水分解反応は前記の方法Ｅ
の場合と同様に行われる。 酵素および酵素製剤としては、エステラーゼ活
性を示すもののすべてを含み、具体的には微生物
の培養物もしくはその処理物、動物もしくは植物
組織の処理物などが例示される。酵素による加水
分解において使用されるエステラーゼは、精製さ
れたものだけでなく、粗製のままでもよい。 このようなエステラーゼ活性は、例えば微生物
に由来するものとして土壌サンプル等から常法に
より容易に分離される菌が、あるいはATCC、微
生物工業研究所等の菌の寄託機関から入手できる
寄託菌から容易に選択される種々の微生物中に広
く存在することが確認されており、そのような微
生物としては、バチルス属、コリネバクテリウム
属、ミクロコツカス属、フラボバクテリウム属、
サルモネラ属、スタフイロコツカス属、ビブリオ
属、ミクロバクテリウム属、エシエリヒア属、ア
ルスロバクター属、アゾトバクター属、アルカリ
ゲネス属、リゾビウム属、ブレビバクテリウム
属、クルイベラ属、プロテウス属、サルシナ属、
シユードモナス属、キサントモナス属、プロタミ
ノバクター属、コマモナス属等に属する微生物が
例示される。これらの微生物の具体例としては、
例えばバチルス・スブチリスIAM−1069、同
IAM−1107、同IAM−1214、バチルス・スフア
エリクスIAM−1286、コリネバクテリウム・エ
クイIAM−1308、ミクロコツカス・バリアンス
IAM−1314、フラボバクテリウム・リゲウス
IAM−1238、サルモネラ・テイフイムリウム
IAM−1406、スタフイロコツカス・エピデルミ
デイスIAM−1296、ミクロバクテリウム・フラ
ブムIAM−1642、アルカリゲネス・フアエカリ
スATCC−8750、アルスロバクター・シンプレツ
クスATCC−6946、アゾトバクター・ビネランデ
イイIAM−1078、エシエリヒア・コリIAM−
1101、リゾビウム・ヤポニクムIAM−0001、ビ
ブリオ・メチニコビイIAM−1039、ブレビバク
テリウム・ヘルボニウムIAM−1637、プロクミ
ノバクター・アルボフラブムIAM−1040、コマ
モナス・テリゲナIFO−12685、サルシナ・ルテ
アIAM−1099、シユードモナス・シユリキリエ
ンシスIAM−1055、キサントモナス・トリフオ
リイATCC−12287等が挙げられる。 酵素による加水分解では、エステラーゼはエス
テラーゼを生産する微生物を適宜培養して得られ
る培養物の状態で、あるいはその処理物の状態で
使用するのが便利である。 微生物の培養は常法により行うことができる。
培地としては、同化し得る炭素源および窒素源な
らびに無機塩を栄養源として含むものが用いられ
る。炭素源としては、例えばグルコース、しよ
糖、乳糖、砂糖、グリセロール、でん粉などが挙
げられる。また、窒素源としては、肉抽出液、ペ
プトン、グルテン・ミール、コーン・ミール、綿
実粕、大豆粉、コーン・スチープ・リカー、酵母
抽出液、カゼイン加水分解物、アミノ酸あるいは
硫酸アンモニウム、亜硝酸アンモニウム、燐酸ア
ンモニウム等のアンモニウム塩、亜硝酸ナトリウ
ムのような無機もしくは有機窒素化合物などが挙
げられる。所望により、さらに炭酸カルシウム、
燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、マグネシウム
塩、銅塩等の金属塩、あるいは種々のビタミンな
どを培地に添加してもよい。 培地のPH、培養の際の温度、培養時間等は微生
物の種類に応じて適宜定められるが、通常PH５〜
８の範囲で、20〜35℃の温度で20〜120時間培養
される。 このようにして得られる培養物の処理物とは、
エステラーゼ活性を高めるために常法により得ら
れる種々の処理物を意味する。 培養物のエステラーゼ活性は、菌体内および
（または）菌体外に存在する。 エステラーゼ活性が主に菌体内に存在する場合
には、その培養物の処理物は例えば次のような形
で得ることができる。 (1) 菌体；過とか遠心分離のような常法により
培養物から分離される。 (2) 乾燥菌体；上記の菌体を凍結乾燥とか真空乾
燥のような常法により乾燥して得られる。 (3) 無菌体抽出液；上記の菌体もしくは乾燥菌体
を常法によりアルミナ、海砂等で粉砕するかあ
るいは超音波で処理するなどの常法により得ら
れる。 (4) 酵素溶液；上記の無菌体抽出液を常法により
部分的にあるいは充分に精製することにより得
られる。 また、エステラーゼ活性が主に菌体外に存在す
る場合には、その培養物の処理物は次のような形
で得ることができる。 (1) 上澄液または液；培養物から常法により得
られる。 (2) 酵素溶液；上記の上澄液または液を常法に
より部分的にまたは充分に精製することにより
得られる。 酵素による加水分解は、化合物（）を微生物
の培養物またはその処理物に、水、燐酸緩衝液の
如き緩衝液のような水溶液中で、好ましくは通常
の界面活性剤の存在下に接触させることにより行
なわれる。すなわち、この反応は通常、微生物の
培養物または上澄液、液、酸素溶液等の液状の
処理物、あるいは培養物もしくはその処理物の水
性溶液もしくは懸濁液に、化合物（）を加える
ことにより行われる。場合により、反応混合物を
撹拌するのが好ましいこともある。 反応混合物のPH、基質の濃度、反応時間、反応
温度などは培養物もしくはその処理物の性質、あ
るいは使用される化合物（）に応じて適宜定め
られるが、通常好ましくはPH４〜10、さらに好ま
しくは、PH６〜８の範囲で、20〜50℃、さらに好
ましくは25〜35℃の範囲で、かつ１〜100時間の
範囲で適宜定められる。また、反応混合物中の基
質として用いられる化合物（ｘ）の濃度は、0.1
〜100mg／ml、好ましくは１〜20mg／ml程度が好
ましい。 還元による方法は、上記の方法Ｅにおける還元
方法と同様にして行われる。 なお、この反応中もしくは後処理中に化合物
（）のR¹のチアゾリル基の置換分であるR⁵の保
護されたアミノ基中の保護基が脱離される場合も
この方法の範囲に含まれる。 この発明の種々の方法により得られる目的化合
物は常法により単離、精製される。 目的化合物（）のR⁴が遊離のカルボキシ基
である場合および（または）R⁵が遊離のアミノ
基である場合には、これを常法により塩に導くこ
とができる。 目的化合物（）のうち、化合物（′）およ
びその塩は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌を
含む広範囲の病原菌の生育を阻止するすぐれた抗
菌活性を有し、抗菌剤として有用であり、また下
記方法によつて製造される、より強い抗菌活性を
有する新規な３−セフエム化合物（ｈ）および
その塩の合成中間体として有用である。 （式中、R¹ _a、R² _a、R⁴、R⁵およびR⁶ _aは上記と同
じ意味） 上記方法１および２は、前記方法ＤおよびＣと
それぞれ実質的に同じ方法であるので、それらの
方法の説明を援用できる。さらに、方法３におい
て使用される塩基の好ましい例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム
等の炭酸金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸水素金属のような無機塩基、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等の
３級アミン、ナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド
のような有機塩基などが挙げられる。この方法３
の反応は、通常アルコール、ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルム、塩化メチレン、その他この反
応に悪影響を与えない溶媒中で、冷却下、室温あ
るいは加温下に行われる。 また、化合物（″）およびその塩はすべて新
規であり、上記の化合物（′）およびより強い
抗菌活性を有する新規な３−セフエム化合物（
ｈ）ならびにそれらの塩を製造するための中間体
として有用である。 抗菌活性を有する化合物（′）の有用性を示
すため、化合物（′）の代表的なものについて
の試験結果および化合物（）から製造される新
規な３−セフエム化合物（ｈ）についての試験
結果を以下に示す。 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定
した。 各被検菌株をトリプテイケースーソイ・ブロ
ス中で一夜培養した培養液の100倍希釈液の１
白金耳を、試験化合物を段階毎の濃度で含むハ
ート・インフユージヨン・アガー（HI−agar）
に接種し、37℃で20時間培養した。最小発育阻
止濃度（MIC）を測定し、μg／mlで表示する。 (2) 試験化合物： 化合物（′） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、
化合物１と称す） 化合物（ｈ） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、
化合物Ａと称す） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、
化合物Ｂと称す） ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ｎ−プロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物Ｃと称す） (3) 試験結果：

【表】 この発明の目的化合物（）は、通常の担体と
共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐
剤等の固形製剤、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直
腸投与もしくは注射等の非経口投与などにより患
者に投与される。上記で例示したような各種製剤
には、必要に応じて賦形剤、結合剤、安定化剤、
懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩衝剤
等の通常の添加剤を添加してもよい。 投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定めら
れるが、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg
等を含有する製剤として投与される。そして、一
般的には１回１mg／Kg〜100mg／Kgの範囲で、好
ましくは５mg／Kg〜50mg／Kgの範囲で投与され
る。 上記の方法Ａで使用する原料化合物（）は、
次のような方法で製造できる。 （式中、R² _aおよびR⁵ _aは上記と同じ意味であり、
Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそれぞれ意
味する） 次に、この発明を実施例により説明する。 原料化合物の製法 実施例 Ａ (1) ２−エトキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチ
ルエステル（シン異性体、48.9ｇ）および酢酸
（49ml）からなる溶液に、塩化スルフリル
（35.2チル）を室温で撹拌下に一気に加え、次
いで同温度で１時間撹拌する。反応液を水
（200ml）に加え、これを塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
次いで水洗する。これを硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧濃縮すると、淡黄色油状の２−エト
キシイミノ−３−オキソ−４−クロロ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、53.8ｇ）を得る。 (2) ２−エトキシイミノ−３−オキソ−４−クロ
ロ酪酸のエチルエステル（シン異性体、38.7
ｇ）、チオ尿素（13.2ｇ）、酢酸ナトリウム
（14.3ｇ）、メタノール（95ml）および水（95
ml）からなる混合物を48℃で40分間撹拌する。
反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.5に
調整し、析出物を取した後ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄すると、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸の
エチルエステル（シン異性体、14.7ｇ）を得
る。 mp130〜131℃ I.R.νヌジヨール max：3450，3275，3125，1715，
1620cm^-1 (3) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、５ｇ）を1N水酸化ナトリウム水溶液
（45.9ml）およびエタノール（30ml）からなる
混液に加え、次いで室温で５時間撹拌する。反
応液からエタノールを減圧留去し、残渣を水
（60ml）に溶解した後、10％塩酸でPH2.0に調整
する。この溶液を塩析し、析出物を取、乾燥
すると２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体、2.9
ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3625，3225（肩）、3100，
1650，1615cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.20（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、4.09（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、6.82
（1H，ｓ）、7.24（2H，broad ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸（シン異性体、100ｇ）、
蟻酸（85.5ｇ）および無水酢酸（190.1ｇ）を
実施例Ｂ−(5)と同様に処理すると、２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸（シン異性体、99.1ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール max：3200，3140，3050，1700cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.18（3H，ｔ，
Ｊ＝６Hz）、4.22（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、7.56
（1H，ｓ）、8.56（1H，ｓ）、12.62（1H，
broad ｓ） 実施例 Ｂ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、15ｇ）、炭酸カリ
ウム（19.8ｇ）およびアセトン（75ml）からな
る懸濁液に沃化プロピル（16.2ｇ）を撹拌下に
加えて室温で1.5時間撹拌する。不溶物を取
し、これをアセトンで洗浄する。液と洗液を
合し、これを減圧乾固する。残渣に水を加え、
クロロホルムで２度抽出する。抽出液を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで減圧乾固すると、油状の３
−オキソ−２−プロポキシイミノ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、15.4ｇ）を得る。 (2) ３−オキソ−２−プロポキシイミノ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、15.4ｇ）および塩
化スルフリル（10.6ｇ）を酢酸（15.4ml）に、
35〜40℃で撹拌下に10分間を要して加え、溶解
した後室温で６時間撹拌する。反応液を氷水
（200ml）に注入し、これをクロロホルムで２度
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で、
次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２度、
次いで水で１度順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧乾固すると油状の４−クロ
ロ−３−オキソ−２−プロポキシイミノ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、15.4ｇ）を得
る。 I.R.νフイルム max：1740，1710，1695，1455cm^-1 (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−プロポキシイ
ミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、15.4
ｇ）、チオ尿素（4.97ｇ）および酢酸ナトリウ
ム水和物（8.89ｇ）を水（40ml）およびエタノ
ール（50ml）からなる混液に溶解し、40℃で１
時間撹拌する。反応液を炭酸カリウム飽和水溶
液で冷却下にPH6.5に調整した後、同温度で30
分間撹拌する。析出する結晶を取し、水およ
びジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、
乾燥すると、結晶状の２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−プロポキシイミノ酢酸
のエチルエステル（シン異性体、10.55ｇ）を
得る。 mp142〜144℃ I.R.νヌジヨール max：3460，3260，3120，1720，
1620，1540cm^-1 N.M.R.δ（d₆−DMSO，ppm）：0.88（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、1.27（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.60
（2H，sextet，Ｊ＝７Hz）、4.04（2H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、4.28（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、6.86
（1H，ｓ）、7.32（2H，ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−プロポキシイミノ酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体、10ｇ）をテトラヒドロフラン（39
ml）、メタノール（39ml）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（75.8ml）からなる混液に溶解
し、35〜40℃で５時間撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残留物を10％塩酸でPH2.5に調整する。
析出物を取し、乾燥すると２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−プロポキシイミ
ノ酢酸（シン異性体、6.2ｇ）を得る。 mp161℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3380，3120（broad）、1630，
1610，1460cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.89（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、1.63（2H，sextet，Ｊ＝７Hz），
4.05（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、6.83（1H，ｓ）、
6.9〜8.8（3H，broad） (5) 無水酢酸（38.8ｇ）に氷冷撹拌下蟻酸（17.5
ｇ）を３〜４分を要して滴下し、50℃で１時間
撹拌する。この混液に２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ｎ−プロポキシイミノ
酢酸（シン異性体、21.8ｇ）を氷冷下撹拌しな
がら加え、室温で2.5時間反応させる。反応液
を減圧乾固し、残渣にジイソプロピルエーテル
を加えて粉末化させると、２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−ｎ−プロポ
キシイミノ酢酸（シン異性体、19.2ｇ）を得
る。 mp164℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3200，3120，3050，1700，
1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.92（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz）、1.67（2H，sextet，Ｊ＝７Hz）、
4.12（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、7.53（1H，ｓ）、
8.54（1H，ｓ） 実施例 Ｃ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、40ｇ）、炭酸カリ
ウム（52.7ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（200ml）および臭化イソブチル（34.94ｇ）
を実施例Ｂ−(1)と同様に処理すると、２−イソ
ブトキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチルエス
テル（シン異性体、42ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：1740，1670（broad）cm^-1 (2) ２−イソブトキシイミノ−３−オキソ酪酸の
エチルエステル（シン異性体、42ｇ）、塩化ス
ルフリル（27.1ｇ）および酢酸（42ml）を実施
例Ｂ−(2)と同様に処理すると２−イソブトキシ
イミノ−４−クロロ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、31.9ｇ）を得る。 I.R.νフイルム max：1750，1720，1680mg^-1 (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−イソブトキシ
イミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
31.9ｇ）、チオ尿素（9.72ｇ）、酪酸ナトリウム
の３水和物（17.4ｇ）、水（80ml）およびエタ
ノール（120ml）を実施例Ｂ−(3)と同様に処理
すると、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソブトキシイミノ酢酸のエチルエ
ステル（シン異性体、17.6ｇ）を得る。 mp122〜124℃ I.R.νヌジヨール max：3470，3260，3120，1730，
1620，1545cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.86.（6H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.6〜
2.2（1H，ｍ）、3.86（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、6.86（1H，ｓ）、
1.22（2H，ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソブトキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、19.6ｇ）、2N水酸化ナトリウム
水溶液（72.2ml）、メタノール（72.2ml）およ
びテトラヒドロフラン（72.2ml）を実施例Ｂ−
(4)と同様に処理すると、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−イソブトキシイミノ
酢酸（シン異性体、16.1ｇ）を得る。 mp180℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3375，3300，3130，3050，
1640cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.91（6H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.5〜2.3（1H，ｍ）、3.90（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）、6.87（1H，ｓ）、7.26（2H，
broad ｓ） (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−イソブトキシイミノ酢酸（シン異性体、11.5
ｇ）、蟻酸（8.7ｇおよび無水酢酸（19.3ｇ）を
実施例Ｂ−(5)と同様に処理すると、２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−イ
ソブトキシイミノ酢酸（シン異性体、11.15ｇ）
を得る。 mp163℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3175，3110，3050，1695，
1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.91（6H，ｄ，
Ｊ＝７Hz）、1.7〜2.3（1H，ｍ）、3.92（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz）、7.52（1H，ｓ）、8.52（1H，
ｓ）、12.58（1H，broad ｓ） 実施例 １ (1) ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル（10ｇ）および塩化メ
チレン（200ml）からなる懸濁液にトリエチル
アミン（2.37ｇ）、ジメチルアニリン（7.12ｇ）
およびトリメチルシリルクロライド（3.93ｇ）
を撹拌下に加え、室温で１時間撹拌する。この
溶液に、５塩化燐（4.88ｇ）を−30〜−25℃で
加え、−25〜−20℃で３時間撹拌して、メタノ
ール（42ml）を−25〜−20℃で加えた後、１時
間撹拌する。これに水（35ml）を−25〜−20℃
で加え、室温で撹拌する。析出物を取し、塩
化メチレンおよびエチルエーテルで順次洗浄し
た後、乾燥すると、７−アミノ−３−ヒドロキ
シ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニト
ロベンジルエステル（5.2ｇ）を得る。 mp148℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3440，3300，1760，1740cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：2.8〜3.7（2H，
ｍ）、4.90（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、5.29（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.38（2H，ｓ）、7.71（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.26（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) オキシ塩化燐（2.87ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（1.37ｇ）および酢酸エチル（10
ml）からなる溶液に５〜10℃で滴下し、次いで
酢酸エチル（40ml）を加えた後、氷冷下に40分
間撹拌する。この溶液に、２−（２−ホルムア
ミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
酢酸（シン異性体、3.58ｇ）を加え、０〜５℃
で40分間撹拌する。この溶液を７−アミノ−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（５ｇ）、酢酸
エチル（50ml）、トリメチルシリルアセトアミ
ド（14.3ｇ）およびビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（5.8ｇ）からなる混液に−15℃
で一気に加えて、−20〜−15℃で1.2時間撹拌す
る。反応液に水（50ml）を−25〜−20℃で加え
た後、温度が５℃に昇温するまで撹拌する。水
層を分取し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチ
ル層および抽出液を合し、塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。これを50mlまで減圧濃縮して、析出物を
取し、酢酸エチルで洗浄すると、７−〔２−（２
−ホルムアミド−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシ−
３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベ
ンジルエステル（シン異性体、3.5ｇ）を得る。 mp163℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3210，3160，3050，1780，
1665cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.0〜4.2（2H，
ｍ）、3.95（3H，ｓ）、5.28（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、5.41（2H，ｓ）、5.64（1H，dd，Ｊ＝４
Hz、９Hz）、7.49（1H，ｓ）、7.67（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz）、8.21（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.50
（1H，ｔ，Ｊ＝９Hz） (3) 先に得られた化合物（１ｇ）、メタノール
（15ml）、テトラヒドロフラン（５ml）および濃
塩酸（0.72ｇ）からなる溶液を室温で１時間撹
拌する。反応液にジエチルエーテル（100ml）
を加えて、結晶化する。析出した結晶を取す
ると、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステルの塩酸塩（シン
異性体、0.65ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3180，1780，1680，1670，
1640cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.2〜4.0（2H，
ｍ）、3.97（3H，ｓ）、5.27（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz）、5.41（2H，ｓ）、5.60（1H，dd，Ｊ＝４
Hz，８Hz）、7.10（1H，ｓ）、7.66（2H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、8.25（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、9.73
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロポキシイミノ酢酸（シン異性体、
0.515ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.161ｇ）、オキシ塩化燐（0.337ｇ）および酢酸
エチル（7.9ml）を、実施例１−(2)と同様に処理
して活性化された酸の溶液を得る。一方、トリメ
チルシリルアセトアミド（1.85ｇ）およびビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（1.60ｇ）を
７−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（0.703ｇ）および酢酸エチル（10ml）の懸濁液に
加え、室温で一時間撹拌する。この溶液に先に得
られた活性化された酸の溶液を−10℃で一気に加
え、同温度で１時間撹拌する。反応液に水（20
ml）および酢酸エチル（20ml）を加え、有機を分
取し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８ml）お
よび水（14ml）で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルで粉末化した後、析出物を取する
と、７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、
0.75ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，1765，1740，1670cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.90（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz）、1.67（2H，ｍ）、3.40（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝20Hz）、4.08（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz）、
5.03〜5.83（4H，ｍ）、7.40（1H，ｓ）、7.70
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.27（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、8.53（1H，ｓ）、9.50（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）、12.60（1H，broad ｓ） 実施例 ３ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−イソブトキシイミノ酢酸（シン異性体、
0.54ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.16
ｇ）、オキシ塩化燐（0.34ｇ）および酢酸エチル
（10ml）を実施例１−(2)と同様に処理して活性化
された酸の溶液を得る。一方、トリメチルシリル
アセトアミド（1.85ｇ）およびビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（1.62ｇ）を７−アミノ−
３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（0.7ｇ）および
酢酸エチル（10ml）の懸濁液に加え、40℃で30分
間撹拌する。この溶液に先に得られた活性化され
た酸の溶液を−20℃で一気に加え、同温度で１時
間撹拌する。反応液に水（10ml）を加え有機層を
分取し、これを水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶
液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し
た後、乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジイ
ソプロピルエーテルで粉末化した後、析出物を
取すると、７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−イソブトキシイミノアセト
アミド〕−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体、1.09ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，3050，1750，1650，
1610cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：0.97（6H，ｄ，
Ｊ＝６Hz）、2.0（1H，ｍ）、3.60（2H，AB−
ｑ，Ｊ＝18Hz）、3.95（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.1〜5.8（4H，ｍ）、7.53（1H，ｓ）、7.63
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝
８Hz）、8.58（1H，ｓ）、9.47（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、12.77（1H，broad ｓ） 実施例 ４ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.114ｇ）、オ
キシ塩化燐（0.240ｇ）および酢酸エチル（0.5
ml）を常法に従い処理してビルスマイヤー試薬を
調製する。この溶液に酢酸エチル（５ml）および
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体、0.35ｇ）
を同温度で30分間を要して加え、活性化された酸
の溶液を得る。一方、トリメチルシリルアセトア
ミド（1.31ｇ）およびビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（1.14ｇ）を７−アミノ−３−ヒド
ロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（0.50ｇ）および酢酸エチ
ル（7.5ml）の懸濁液を加え、室温で一時間撹拌
する。この溶液に先に得られた活性化された酸の
溶液を−10℃で一気に加え、同温度で30分間撹拌
する。反応液に水（15ml）および酢酸エチル（15
ml）を加え、有機層を分取し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液（15ml）および水（10ml）で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥する。これを減圧
濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化した
後、析出物を取すると、７−〔２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシ−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テル（シン異性体、0.634ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3200，1760，1740，1670cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.24（3H，ｔ，
Ｊ＝８Hz）、3.36（2H，AB−ｑ，Ｊ＝20Hz）、
4.15（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz）、5.10〜5.60（4H，
ｍ）、7.37（1H，ｓ）、7.65（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.48（1H，
ｓ）、9.52（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、12.58（1H，
broad ｓ） 実施例 ５ (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステル（５ｇ）をトリ
メチルシリルアセトアミド（13.8ｇ）およびビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（10ml）
および乾燥酢酸エチル（50ml）からなる溶液に
溶解し、45℃で1.5時間撹拌する。別に、臭素
（2.88ｇ）および塩化メチレン（７ml）からな
る溶液をジケテン（1.5ｇ）および塩化メチレ
ン（７ml）からなる溶液に−40℃で20分間を要
して滴下した後、−30℃で１時間撹拌する。こ
の溶液を先に得られた７−アミノ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエス
テルを含有する溶液に−15℃で滴下し、同温度
で30分間撹拌する。反応液に水（50ml）を加
え、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液
を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮すると、油状の７−〔２−（２−ブロモア
セチル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（6.15ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：1780，1740，1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.62（2H，
broad ｓ）、4.37（2H，ｓ）、5.08（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.40（2H，ｓ）、5.77〜6.05（ｍ）、
6.67（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.68，8.08（4H，
ｍ，Ｊ＝９Hz）、9.07（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（8.40ｇ）をテトラヒド
ロフラン（150ml）および水（30ml）の混液に
懸濁する。この懸濁液に酢酸（50ml）および亜
硝酸ナトリウム（1.20ｇ）の水溶液（15ml）を
氷冷下に加え、20〜22℃で1.5時間撹拌する。
反応液を氷水（300ml）に注入し、20分間撹拌
する。析出物を取し、水洗し、乾燥した後、
酢酸エチルから再結晶すると、７−〔２−（２−
ブロモアセチル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、
3.1ｇ）を得る。 mp153〜162℃ I.R.νヌジヨール max：3250，1780，1720，1705，
1650，1610，1600（肩）、1550，1520cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.67（2H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、4.63（1.5H，ｓ）、4.88（0.5H，
ｓ）、5.18（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.45（2H，
ｓ）、5.93（1H，dd，Ｊ＝５Hz、８Hz）、6.72
（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、7.73（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、8.28（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、9.38（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、11.27（1H，ｓ） (3) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（0.9ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ml）か
らなる溶液にジアゾメタンのジエチルエーテル
溶液を氷冷下に少量づつ反応が終結するまで滴
下する。反応液に酢酸を加え、過剰のジアゾメ
タンを分解する。反応液を減圧濃縮すると、泡
状の７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、0.9ｇ）を得る。 (4) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、0.8ｇ）、エタノール（20ml）お
よび水（15ml）からなる溶液にチオ尿素（0.14
ｇ）を加え、室温で3.5時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮した後、残渣に水および酢酸エチル
を加える。酢酸エチル層を分取し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する
と、粗製化合物（0.6ｇ）を得る。この生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼンおよび酢酸エチルの混液（８：
２）で溶出すると、７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル（シン異性体、0.21
ｇ）を得る。 mp165〜170℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3350〜3200，1770，1720，
1665，1615，1515cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，
broad ｓ）、3.81（3H，ｓ）、5.12（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.36（2H，ｓ）、5.83（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.64（1H，ｔ，Ｊ＝４
Hz）、6.70（1H，ｓ）、7.20（2H，ｓ）、7.65
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.19（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）、9.60（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (5) このようにして得た７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４
−ニトロベンジルエステル（シン異性体、7.8
ｇ）をエタノール（60ml）および水（60ml）の
混液に懸濁し、1N水酸化カリウム水溶液（45
ml）を氷冷撹拌下に10分間を要して滴下した
後、５℃で15分間撹拌する。反応液を濃塩酸で
PH7.0に調整し、酢酸エチルで洗浄した後、1/2
量まで減圧濃縮する。濃縮液をPH5.0に調整し、
多孔質の非イオン性吸着樹脂ダイアイオンHP
−20（商標：三菱化成工業株式会社製）（80ml）
を充てんしたカラムに付して、５％イソプロピ
ルアルコールで溶出する。目的化合物を含有す
る分画を合し、これを10％塩酸でPH3.2に調整
する。析出する結晶を取し、乾燥すると、７
−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、2.3ｇ）を得
る。 mp＞290℃ I.R.νヌジヨール max：3470，3280，3200，1780，
1695，1655，1622cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，
broad ｓ）、3.84（3H，ｓ）、5.12（1H，dd，
Ｊ＝５Hz）、5.84（1H，dd，Ｊ＝5.8Hz）、6.52
（1H，broad ｔ）、6.76（1H，ｓ）、7.26（2H，
broad ｓ）、9.65（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ 次に挙げる化合物は実施例５と同様の方法で製
造される。 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体）。 I.R.νヌジヨール max：3330，1780，1730，1680，
1640，1610cm^-1 (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体）。 I.R.νヌジヨール max：3300，1780，1730，1670，
1640cm^-1 (3) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロ
ベンジルエステル（シン異性体）。 I.R.νヌジヨール max：3320，3270，1775，1730，
1670，1630cm^-1 さらに、上記で得られた化合物は、次のよう
な方法によつて遊離のカルボキシ基を有する化
合物に変換された。 (4) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエ
ステル（シン異性体、2.3ｇ）、テトラヒドロフ
ラン（30ml）、メタノール（15ml）および酢酸
（0.3ml）からなる溶液に、水（３ml）で湿らせ
たパラジウム炭素（1.0ｇ）を加え、これを常
温常圧で２時間接触還元に付す。反応液から触
媒を去し、液を減圧濃縮する。残渣に酢酸
エチルを加え、これを炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH7.5に調整した後、不溶物を去する。
水層を分取し、酢酸エチルで洗浄し、PH5.5に
調整した後、活性炭で処理する。これをPH3.2
に調整し、不溶物を取して乾燥すると７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、0.6ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3500，3300，3200，1785，
1625，1600cm^-1 (5) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−イソプロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体、5.0ｇ）およびテ
トラヒドロフラン（150ml）からなる溶液に酢
酸（１ml）および10％パラジウム炭素（2.0ｇ）
を含む水（８ml）の懸濁液を加え、常温常圧で
接触還元に付す。触媒を去した後、液を減
圧濃縮する。残渣に酢酸エチル（80ml）を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整
する。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出する。水層および抽出液を合し、こ
れを濃塩酸でPH3.0に調整した後、テトラヒド
ロフランで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮する。析出する結晶を取
し、乾燥すると、７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−イソプロポキシイミノアセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、0.8ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3320，1780，1670，1635cm
^-1 (6) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、5.0ｇ）を実施例６−
(5)と同様に処理して７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−プロポキシイミノアセト
アミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、0.9ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，1770，1650，1660，
1620cm^-1 実施例 ７ (1) ジケチン（22.6ｇ）および塩化メチレン（30
ml）からなる溶液に臭素（43.0ｇ）および塩化
メチレン（30ml）からなる溶液を−30℃で35分
間を要して滴下し、同温度で30分間撹拌する。
この溶液を７−アミノ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（75.1
ｇ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（68.4ｇ）およびテトラヒドロフラン（1.5）
からなる溶液に−15℃で撹拌しながら10分間を
要して滴下し、同温度で50分間撹拌する。反応
液に水（35ml）および亜硝酸ナトリウム（18.6
ｇ）の水溶液（35ml）を加える。この間、反応
液の液性をPH2.0に保つ。この溶液を10〜15℃
で15分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でPH4.5に調整する。これにチオ尿素
（17.1ｇ）の水溶液（150ml）を加え、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液でPH6.0に調整した後、
20分間撹拌する。有機層を分取し、減圧濃縮し
て、残渣を酢酸チル（1.5）に溶解した後、
水で３度洗浄する。これを硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭で処理した後、減圧濃縮する。
残渣をジエチルエーテル（200ml）で結晶化し
た後、析出物を傾しや法で集める。これを酢酸
エチル（300ml）で洗浄し、次いで60℃でテト
ラヒドロフラン（500ml）および酢酸エチル
（１）の混液で、次いで酢酸エチル（100ml）
で３度洗浄した後、乾燥すると、７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体、55.5ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：1760，1710，1660，1630
cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.39
（2H，ｓ）、5.88（1H，dd，Ｊ＝８Hz，５
Hz）、6.63（1H，ｓ）、6.53〜6.77（1H，ｍ）、
7.08（2H，broads）、7.68（2H，ｄ，Ｊ＝９
Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、9.47（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、11.33（1H，ｓ） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、0.7ｇ）およびメタノ
ール（70ml）からなる溶液に10％パラジウム炭
素（0.35ｇ）を加えて、常温常圧下に1.5時間
接触還元に付す。反応液を過した後、液を
減圧濃縮する。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後、不溶物を去する。液を酢酸
エチルおよび塩化メチレンで順次洗浄し、窒素
ガスを吸き込み有機溶媒を除去した後、凍結乾
燥する。得られた残渣を水（30ml）に溶解し、
10％塩酸でPH3.8に調整した後、多孔質の非イ
オン性吸着樹脂“ダイアイオンHP−20”（商
標：三菱化成工業株式会社製）（20ml）で充て
んしたカラムクロマトグラフイーに付す。これ
を水洗した後、40％含水アセトンで溶出する。
溶出液からアセトンを減圧留去し、残渣を凍結
乾燥すると、７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、0.25ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3350〜3200，1770，1670，
1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，
broad ｓ）、5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.83
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.47（1H，ｔ，
Ｊ＝４Hz）、6.67（1H，ｓ）、9.47（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） 実施例 ８ (1) ７−〔２−（２−ブロモアセチル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（シン異性体、1.05ｇ）、エタノール（25ml）、
テトラヒドロフラン（25ml）および水（５ml）
の懸濁液に、チオ尿素（0.18ｇ）を加え、室温
で４時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、
冷却する。残渣にテトラヒドロフランおよび酢
酸エチルの混液を加え、結晶化し取すると、
７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエ
ステル（シン異性体、0.95ｇ）の無色結晶を得
る。 mp172〜175℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3350〜3200，1770，1725，
1670，1625，1520cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.68（2H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、5.20（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.43
（2H，ｓ）、5.90（1H，dd，Ｊ＝８Hz，５
Hz）、6.70（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、6.88（1H，
ｓ）、7.70（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.32（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、9.68（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、0.3ｇ）およびメタノ
ール（30ml）からなる溶液にジアゾメタンのジ
エチルエーテル溶液を反応が終結するまで少量
づつ加える。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルで粉末化した後、取し、乾燥す
ると、７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体、0.26ｇ）を得る。こ
の生成物は標品から同定される。 実施例 ９ 次に挙げる化合物は実施例８−(2)と同様の方法
で製造される。 (1) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジ
ルエステル（シン異性体）。 (2) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−プロポキシイミノアセトアミド〕−３
−セフエム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（シン異性体）。 (3) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（イソプロポキシイミノアセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−ニ
トロベンジルエステル（シン異性体）。 実施例 10 ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
（2.54ｇ）をトリメチルシリルアセトアミド
（11.7ｇ）、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（15ml）および乾燥酢酸エチル（50ml）からな
る溶液に溶解する。一方、臭素（2.43ｇ）および
乾燥塩化メチレン（10ml）からなる溶液をジケテ
ン（1.28ｇ）および乾燥塩化メチレン（25ml）か
らなる溶液に−30℃で10分間を要して滴下した
後、同温度で1.5時間撹拌する。この溶液を先に
得られた７−アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸を含有する溶液に−15℃で10分間を要して滴
下した後、−15〜−10℃で1.5時間撹拌する。反応
液に水（50ml）を加え、酢酸エチル層を分取し、
炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。抽出液を
10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧濃縮すると、７−〔２−（２−ブロモア
セチル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（2.82ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：1760，1660cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.58（2H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、3.65（2H，ｓ）、4.40（2H，ｓ）、
5.06（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.73（1H，dd，Ｊ
＝８Hz，５Hz）、6.50（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、
9.08（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 11 (1) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシ−３−セフエム−４−カルボン酸の
４−ニトロベンジルエステル（シン異性体、１
ｇ）、テトラヒドロフラン（10ml）、酢酸（３
ml）および水（１ml）からなる懸濁液に水素化
ほう素ナトリウム（160mg）を０℃で10分間を
要して加え、０〜３℃で55分間撹拌する。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶
液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。これを減圧濃縮した後、残渣をジエチル
エーテルで粉末化すると、７−〔２−（２−ホル
ムアミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−ヒドロキシセフアム
−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステ
ル（シン異性体、0.77ｇ）を得る。 mp172〜175℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3250，1775，1745，1660cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：2.76（1H，dd，
Ｊ＝14Hz，３Hz）、3.17（1H，dd，Ｊ＝14Hz，
13Hz）、3.92（3H，ｓ）、4.03（1H，ｍ）、4.72
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、5.24（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz）、5.37（2H，ｓ）、5.56（1H，dd，Ｊ＝
９Hz，４Hz）、6.07（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、
7.44（1H，ｓ）、7.72（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
8.27（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、8.54（1H，ｓ）、
9.67（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） (2) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミ〕−３−ヒ
ドロキシセフアム−４−カルボン酸の４−ニト
ロベンジルエステル（シン異性体、１ｇ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）および炭酸
カリウム（0.732ｇ）の混液に、メシルクロラ
イド（0.406ｇ）を撹拌しながら０〜５℃で２
分間要して、滴下した後、室温で2.5時間撹拌
する。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた
後、酢酸エチルで抽出する。残留する水層を再
び酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を
合し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。
残渣をシリカゲル（30ｇ）を充てんしたカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムおよ
び酢酸エチルの混液で溶出する。溶出液を減圧
濃縮すると、７−〔２−（２−ホルムアミド−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボン酸の４−
ニトロベンジルエステル（シン異性体、0.12
ｇ）を得る。 mp224℃（分解） (3) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミ〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジル
エステル（シン異性体、1.25ｇ）をメタノール
（40ml）およびテトラヒドロフラン（50ml）の
混液に溶解し、これに10％パラジウム炭素
（0.65ｇ）を加え、次いで常温常圧で3.5時間接
触還元に付す。反応液から触媒を去した後、
液を減圧濃縮する。残渣に水（80ml）を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整
する。この混液から不溶物を去し、液を酢
酸エチル（50ml）で洗浄した後、酢酸エチル
（100ml）を加える。この溶液を10％塩酸でPH
1.5に調整した後、十分に振とうする。酢酸エ
チル層を分取した後、水層を酢酸エチル（80
ml）で２度抽出する。この抽出液を先に得られ
た酢酸エチル層を合し、塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮すると、７−〔２−（２−ホルムア
ミド−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体、0.60ｇ）を得る。 mp176〜183℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3250，1780，1690，1660，
1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.63（2H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、3.93（3H，ｓ）、5.10（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.90（1H，ｑ，Ｊ＝５，８Hz）、
6.53（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、7.47（1H，ｓ）、
8.57（1H，ｓ）、9.70（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、
12.63（1H，ｓ） (4) ７−〔２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、95
mg）をメタノール（４ml）に懸濁し、これに濃
塩酸（110mg）を加えた後、室温で４時間撹拌
する。反応液からメタノールを酵圧留去する。
残渣を水（30ml）に溶解し、これを酢酸エチル
（10ml）および塩化メチレン（15ml）で順次洗
浄した後、窒素ガスを吹き込み残留する有機溶
媒を完全に除去し、次いで凍結乾燥すると７−
〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−セフエム−
４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体、83mg）
を得る。 mp180〜190℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3300，1770，1710，1660，
1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.64（2H，
broad ｓ）、3.95（3H，ｓ）、5.14（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.82（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、6.95
（1H，ｓ）、9.80（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 12 Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（336mg）および
酢酸エチル（８ml）からなる溶液にオキシ塩化リ
ン（704mg）を５℃以下で滴下し、同温度で30分
間撹拌する。この溶液に２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸（シン異性体、１ｇ）を加え、５〜10℃で１時
間撹拌する。この溶液を７−アミノ−３−ヒドロ
キシセフアム−４−カルボン酸（872mg）、トリメ
チルシリルアセトアミド（1.05ｇ）および酢酸エ
チル（20ml）からなる溶液に−20℃で５分間を要
して滴下し、−20〜−25℃で１時間撹拌する。反
応液に水（50ml）を加え、炭酸水素ナトリウムで
PH7.0に調整する。水層を分取し、酢酸エチル層
を水（10ml）で抽出する。両水層を合し、PH６に
調整した後、多孔質の非イオン性吸着樹脂“ダイ
アイオンHP−20”（商標：三菱化成工業株式会
社製）（50ml）を充てんしたカラムクロマトグラ
フイーに吸着させる。これを水（50ml）で洗浄し
た後、30％イソプロピルアルコールで溶出する。
目的化合物を含有する溶出液をPH6.5に調整した
後、減圧濃縮する。得られる残渣を凍結乾燥する
と、７−〔２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヒドロキシセフエム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩（シン異性体、1.1ｇ）を得る。 N.M.R.δ（D₂O，ppm）：2.72〜3.18（2H，ｍ）、
4.02（3H，ｓ）、4.02〜4.28（1H，ｍ）、4.54
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.28（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz）、5.53（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、7.50（1H，
ｓ）、8.53（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は式：【式】（ここでR⁵ はアミノ基または保護されたアミノ基を意味す
   る） で示されるチアゾリル基またはハロアセチル基、
   Ａはメチレン基または式：【式】（ここ でR²は水素原子またはC₁−C₈アルキル基を意味
   する）で示される基、 R³は水素原子または式：−Ｏ−R⁶（ここでR⁶は
   水素原子もしくはアシル基を意味する）で示され
   る基、 R⁴はカルボキシ基またはそのエステル、点線
   は３−セフエム核またはセフアム核をそれぞれ意
   味し、 ただし １） R¹が式：【式】（ここでR⁵は上 記と同じ）で示されるチアゾリル基のときに
   は、Ａは式：【式】（ここでR²は上記 と同じ）で示される基であり、 ２） R¹がハロアセチル基のときには、R³は水
   素原子であり、点線は３−セフエム核であり、 ３） R¹が式【式】（ここでR⁵は上記 と同じ）で示されるチアゾリル基であり、R³
   が水素原子のときには、Ａは式：【式】 で示される基であり、点線は３−セフエム核で
   あり、さらに ４） R³が式：−Ｏ−R⁶（ここでR⁶はアシル基を
   意味する）で示される基のときには、点線はセ
   フアム核を意味する］ で示される化合物またはその塩。