JPH0262556B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なセフエム化合物に関するもの
であり、さらに詳細には抗菌活性を有する７−置
換−３−セフエム−４−カルボン酸およびその塩
に関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩を提供することにあ
る。 この発明により提供される新規セフエム化合物
は次の一般式（）で表わされる。 K0353 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、 R²は低級アルケニル基、低級アルキニル基、
ハロ（低級）アルキル基またはカルボキシもしく
はエステル化されたカルボキシで置換された低級
アルキル基、 R³はカルボキシ基またはエステル化されたカ
ルボキシ基 をそれぞれ意味する］ この発明の原料化合物および目的化合物におい
て、式

【式】（ここで、R¹は上記と同 じ）で示されるチアゾリル基は式

【式】（ここで、R¹′はイミノ基また は保護されたイミノ基を意味する）で示されるチ
アゾリニル基と次の平衡式で表わされるように互
変異性の関係にあることが知られている。 K0356 （式中、R¹およびR¹′は上記と同じ） これらの互変異性をとり得る両異性体は一般に
は、実質的に同一の物質として取り扱われてい
る。それ故、この明細書では便宜上、両異性体を
含めて「チアゾリル」と称し、式

【式】 （ここで、R¹は上記と同じ）で表わすが、上記の
互変異性に基づく両異性体ともこの発明の範囲に
含まれる。 次に、この発明の原料化合物および目的化合物
を表わす一般式中における種々の定義について、
より詳細に説明する。 「低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１
ないし６の基を意味する。 R¹の「保護されたアミノ基」における保護基
としては、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、
ベンズヒドリル、トリチル、４−メトキシベンジ
ル、３，４−ジメトキシベンジル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルキル基、トリクロロメ
チル、トリクロロエチル、トリフルオロメチル等
のハロ（低級）アルキル基、テトラヒドロピラニ
ル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリ
デン基、アシル基などが例示される。 Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例
えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル等の置換もしくは非置換低級ア
ルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプ
ロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、トリクロロエトキシカルボニル、２−ピリジ
ルメトキシカルボニル等の置換もしくは非置換低
級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル基、
シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級シクロアルコキシカ
ルボニル基、８−キノリルオキシカルボニル基、
サクシニル基、フタロイル基などが例示される。 さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化
合物とアミノ基との反応生成物もＮ−保護基に含
まれる。そのような化合物としては、トリメチル
シリルクロライド、トリメトキシシリルクロライ
ド、３塩化硼素、ブトキシ２塩化硼素、３塩化ア
ルミニウム、ジエトキシ塩化アルミニウム、２臭
化燐、フエニル２臭化燐などが例示される。 R¹の「低級アルケニル基」とは、直鎖状もし
くは分枝鎖状の低級アルケンの残基を意味し、そ
の好ましい例としてはビニル、アリル、１−プロ
ペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニルのような基が、さら
に好ましい例としては炭素数４以下のアルケニル
基が挙げられる。 R²の「低級アルキニル基」とは、直鎖状もし
くは分枝鎖状の低級アルキンの残基を意味し、そ
の好ましい例としてはエチニル、プロパルギル、
１−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、
４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、１−ペンチニル、５−ヘキシニルのような基
が、さらに好ましい例としては炭素数４以下のア
ルキニル基が挙げられる。 R²の「ハロ（低級）アルキル基」の好ましい
例としては、クロロメチル、ブロモメチル、ヨー
ドメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、
トリフルオロメチル、２−クロロエチル、１，２
−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル、３−クロロプロピル、４−ヨードブチル、
５−フルオロペンチル、６−ブロモヘキシル等が
挙げられる。 R²の「カルボキシで置換された低級アルキル
基」の好ましい例としては、カルボキシメチル、
１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル、
１−カルボキシプロピル、３−カルボキシプロピ
ル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペン
チル、６−カルボキシヘキシル、１−カルボキシ
イソプロピル、１−エチル−１−カルボキシエチ
ル、２−メチル−２−カルボキシプロピル等が挙
げられる。 R²の「エステル化されたカルボキシで置換さ
れた低級アルキル基」の好ましい例としては例え
ば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ｔ−
ブトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、
４−エトキシカルボニルブチル、１−ｔ−ブトキ
シカルボニルイソプロピル、１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルプロピル、４−ｔ−ブトキ
シカルボニルブチル、５−ｔ−ブトキシカルボニ
ルペンチル、６−ブトキシカルボニルヘキシル等
の低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基
などが挙げられ、さらに好ましい例としては、低
級アルコキシカルボニルメチル基が挙げられる。 R³の「エステル化されたカルボキシ基」のエ
ステル部分の好ましい例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、
ヘプチルエステル、オクチルエステル、１−シク
ロプロピルエチルエステル等のアルキルエステ
ル、ビニルエステル、アリルエステル等のアルケ
ニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエ
ステル等のアルキニルエステル、メトキシメチル
エステル、エトキシメチルエステル、イソプロポ
キシメチルエステル、１−メトキシエチルエステ
ル、１−エトキシエチルエステル等のアルコキシ
アルキルエステル、メチルチオメチルエステル、
エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエ
ステル、イソプロピルチオメチルエステル等のア
ルキルチオアルキルエステル、２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル等のハロアルキルエステル、アセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、
ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル、パルミトイルオキシメチルエ
ステル等のアルカノイルオキシアルキルエステ
ル、メシルメチルエステル、２−メシルエチルエ
ステル等のアルカンスルホニルアルキルエステ
ル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエ
ステル、４−ニトロベンジルエステル、フエネチ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリル
エステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエス
テル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジル
エステル等の置換もしくは非置換アラルキルエス
テル、フエニルエステル、トリルエステル、ｔ−
ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステル等の置換もしくは非置換アリールエステ
ル、トリメチルシリルエステル、トリエチルシリ
ルエステル、ジメチルメトキシシリルエステル、
ジメチルエトキシシリルエステル、ジエチルメト
キシシリルエステル、トリメトキシシリルエステ
ル、トリエトキシシリルエステル等のトリアルキ
ルシリル化合物、ジアルキルアルコキシシリル化
合物もしくはトリアルコキシシリル化合物の如き
シリル化合物とのエステルなどが挙げられる。 この発明において、R¹の「保護されたアミノ
基」およびR³の「エステル化されたカルボキシ
基」は、具体的には前記したような基をそれぞれ
意味するが、これらは化学的方法もしくは生物学
的方法による目的化合物の製造に際してアミノ基
およびカルボキシ基をそれぞれ一時的に保護する
目的で使用する場合と、目的化合物そのものの生
理学的性質または製剤学的性質を改善する目的で
使用する場合とを包含する。 すなわち、これらの基の製造面における意味
は、以下に述べる製造法の説明で明らかになる通
り、例えばR¹が遊離のアミノ基および（または）
R³が遊離のカルボキシ基であつて、それらの基
が反応に際して好ましくない副反応を起こすおそ
れがあるような場合には、反応を行う前に必要に
応じて保護されたアミノ基および（または）カル
ボキシ基のエステルにそれぞれ変換しておいて、
かかる副反応を防止し、反応後に反応生成物中の
保護されたアミノ基および（または）カルボキシ
基のエステルをそれぞれ必要に応じて遊離のアミ
ノ基および（または）遊離のカルボキシ基に変換
するところにある。 他方、これらの基を目的化合物の生理学的性質
あるいは製剤学的性質等を改善する目的で使用す
る意味は、遊離のアミノ基および（または）カル
ボキシ基を有する活性物質の溶解性、安定性、吸
収性、毒性等の性質を改良する目的で、これらの
遊離基を保護されたアミノ基および（または）カ
ルボキシ基のエステルに変換するところにある。 目的化合物（）の塩としては、無機塩基もし
くは無機酸との塩、たとえばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
炭酸塩、炭酸水素酸塩等の無機酸塩、ならびに有
機塩基もしくは有機酸との塩、例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プ
ロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、
Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキ
シメチルアミノ）メタン塩、フエネチルベンジル
アミン塩等のアミン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機
カルボン酸もしくはスルホン酸塩、アルギニン
塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン
塩、セリン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸塩
などが挙げられる。 この発明の目的化合物（）は、次に示す方法
のいずれかによつて製造することができる。 K0358 K0359 K0360 K0361 K0362 K0363 （式中、R¹ _aは保護されたアミノ基、R³ _aはエス
テル化されたカルボキシ基を意味し、 R¹、R²およびR³はいずれも前記と同じ） 上記の各方法について、以下に詳しく説明す
る。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 化合物（）およびその塩は、７−アミノ−３
−セフエム化合物（）もしくはそのアミノ基に
おける反応性誘導体またはそれらの塩に、カルボ
ン酸（）もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩を、ペニシリン、セ
フアロスポリン等のいわゆるβ−ラクタム化合物
の分野でよく知られているアミド化反応に適用さ
れる常用に従つて作用させることにより製造され
る。 原料化合物（）のうち、新規な化合物は後記
の方法に従つて製造できる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
は、いわゆるアミド化反応において使用され得る
種々の誘導体を含み、具体的には例えばイソシア
ナト、イソチオシアナト、あるいはトリメチルシ
リルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド等のシリル化合物との反応により形成
される誘導体、アセトアルデヒド、イソペントア
ルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒ
ド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベン
ズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ヒ
ドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオ
フエンカルボアルデヒドの如きアルデヒド化合物
もしくはこれらアルデヒド化合物の水化物、アセ
タール、ヘミアセタール、エノラートなどの反応
性誘導体との反応により形成される誘導体、アセ
トン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチル等の
ケトン化合物もしくはこれらのケタール、ヘミケ
タール、エノラート等の反応性誘導体との反応に
より形成される誘導体、オキシ塩化燐、３塩化燐
等の燐化合物との反応生成物、塩化チオニルの如
き硫黄化合物との反応生成物などが例示される。 化合物（）の塩としては、化合物（）の塩
として例示したようなものが、そのままここでも
例示される。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細に
は酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド、
ジアルキルりん酸混合酸無水物、フエニルりん酸
混合酸無水物、ジフエニルりん酸混合酸無水物、
ジベンジルりん酸混合酸無水物、ハロゲン化りん
酸混合酸無水物等の置換りん酸混合酸無水物、ジ
アルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無
水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水
物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン
酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペン
タン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）
混合酸無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安息
香酸）混合酸無水物、対称形酸無水物等の酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールな
どとの酸アミド、シアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH₃）₂N⁺＝CH−］エステル、ビニルエステ
ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフエニル
エステル、２，４−ジニトロフエニルエステル、
トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエ
ニルエステル、メシルフエニルエステル、フエニ
ルアゾフエニルエステル、フエニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、ｐ−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステ
ル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペ
リジルエステル、８−キノリルチオエステル、ま
たはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−
ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒ
ドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾー
ル等とのエステル等のエステル類等が挙げられ
る。 化合物（）および（）の反応性誘導体は、
原料化合物（）および（）の種類ならびにそ
の他の試剤、溶媒、温度等の反応条件に応じて、
上記の中から適宜選択される。 化合物（）の塩としては、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などの無機
塩基との塩、トリメチルアミン塩、トリエチルア
ミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン
塩等の３級アミン塩の如き有機塩基との塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩等の無機酸との塩などが例示さ
れる。 この反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、その他この反応に悪影響を与えな
い溶媒あるいはこれらの混合溶媒中で行なわれ
る。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえば、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）の如きビスイミダ
ゾリド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シク
ロヘキシルイミン等のイミン化合物、エトキシア
セチレン、β−クロロビニルエチルエーテル等の
オレフイン系もしくはアセチレン系エーテル化合
物、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）
−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−
エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−
５−フエニルイソキサゾリウム−3′−スルホネー
ト、ポリ燐酸、亜燐酸トリアルキルエステル、ポ
リ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエ
ステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチルクロ
ロホスフアイト、オルトフエニレンクロロホスフ
アイト等の燐化合物、ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、オキシ塩化燐もしくはホスゲン等と
の反応により調製されるビルスマイヤー
（Vilsmeier）試薬などの縮合剤の存在下に反応
を行うのが好ましい。 この反応において、化合物（）とオキシイミ
ノアシル化剤（）のシン異性体との反応を上記
のようなビルスマイヤー試薬の存在下に、中性付
近の比較的緩和な条件下で行えば、オキシイミノ
化合物（）のシン異性体が高収率で得られる。 目的化合物（）およびその塩はそれ自体抗菌
剤として有用であるが、一部のものは以下の方法
における出発物質としても有用である。 方法Ｂ：アミノ保護基の脱離 化合物（ｂ）およびその塩は、化合物（
ａ）またはその塩をR¹ _aの保護されたアミノ基に
おける保護基の脱離反応に付すことによつて製造
することができる。 この脱離反応は、加水分解、還元等の常法に従
つて行われる。これらの方法は、脱離すべき保護
基の種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸を用いる方法（酸性加水分解）、
塩基を用いる方法（塩基性加水分解）、ヒドラジ
ンを用いる方法などを含む。 これらの方法のうち、酸を用いる加水分解は、
上記のＮ−保護基として例示したもののうち、例
えば置換もしくは非置換低級アルカノイル、置換
もしくは非置換低級アルコキシカルボニル、置換
もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ル、低級シクロアルコキシカルボニル等のアシル
基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン基、
置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基などの保護基を脱離するのに適している。 この酸性加水分解において使用される酸として
は、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の無機もし
くは有機酸、カチオン系イオン交換樹脂などが例
示される。これらのうち、好ましい酸としては、
反応生成物から中和あるいは減圧留去等の常法に
より、容易に分離できるもの、例えば蟻酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等が例示される。 この反応に適した酸は、原料化合物および反応
生成物の化学的性質ならびに脱離すべき保護基の
種類を考慮して適宜選択するのがよい。この酸性
加水分解は、水の他通常の有機溶媒あるいはこれ
らと水との混合溶媒の存在下もしくは非存在下に
行い得る。 なお、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合
には、アニソールを反応系に添加することによ
り、反応が促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基のような保
護基、殊にトリフルオロアセチルのようなハロア
ルカノイル基の脱離に適用される。 ここで使用される塩基としては、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸
化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、
炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素
アルカリ金属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウ
ム等の燐酸アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリ
ウム、燐酸水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ
金属のような無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，
０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクテン、１，５−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセンのような有機塩
基、アニオン系イオン交換樹脂などが例示され
る。これらの塩基を用いる加水分解は、通常、水
または常用の有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒
中で行われる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基のような保護基
の脱離に適用される。 還元による脱離は、トリクロロエトキシカルボ
ニルの如きハロ（低級）アルコキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルの如き置換もしくは非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル、２−ピリジルメ
トキシカルボニルのようなアシル基、ベンジル、
ベンズヒドル、トリチルのようなアラルキル基な
どの保護基の脱離に適用される。還元方法として
は、水素化硼素ナトリウムの如き水素化硼素アル
カリ金属を用いる還元、通常の触媒を用いる接触
還元などが例示される。 さらに、ハロ（低級）アルコキシカルボニル
基、８−キノリルオキシカルボニル基のような保
護基は、銅、亜鉛のような重金属で処理すること
により脱離され得る。 反応温度は特に限定されず、原料化合物および
反応生成物の化学的性質、Ｎ−保護基の種類、な
らびに適用方法などを考慮して選択されるが、通
常冷却下、室温または加温下の如き緩和な条件下
に反応を行うのが好ましい。 原料化合物（ａ）のR³がエステル化された
カルボキシ基である場合、それがこの反応中ある
いは後処理中に遊離のカルボキシ基に変わること
もあるが、かかる場合もこの方法の範囲に含まれ
る。 この方法の目的は、化合物（ａ）の保護され
たアミノ基中の保護基を脱離することにより、一
般的により強い抗菌活性を示す化合物を製造する
ことにある。 方法Ｃ：カルボキシの形成 この方法は、一般によりすぐれた抗菌活性を示
す遊離のカルボキシ基をもつ化合物（ｄ）また
はその塩を、対応するカルボン酸のエステル（
ｃ）から製造するものである。 したがつて、化合物（ｃ）におけるカルボキ
シ基のエステルの意味するところは、以上に説明
した化学的もしくは生物学的方法による目的化合
物の製造に際して、遊離のカルボキシ基を一時的
に保護する目的で使用する点にある。 この方法は出発物質（ｃ）のカルボキシ基の
エステルを遊離のカルボキシ基に変換することに
より行われ、化合物（ｃ）のR³ _aで示されるエ
ステル化されたカルボキシ基の好ましい例として
は、化合物（）の基R³の説明において例示さ
れたようなエステル化されたカルボキシ基が挙げ
られる。 この方法では、加水分解、還元等の常法が適用
される。 加水分解方法としては酸、塩基、酵素もしくは
酵素製剤等を用いる通常の方法が挙げられる。 酸および塩基の好ましい例としては、前記の方
法Ｂにおいて例示したようなものが挙げられ、酸
性もしくは塩基性の加水分解反応は前記の方法Ｂ
の場合と同様に行われる。 酵素および酵素製剤とは、エステラーゼ活性を
示すもののすべてを含み、具体的には微生物の培
養物もしくはその処理物、動物もしくは植物組織
の処理物などが例示される。酵素による加水分解
において使用されるエステラーゼは、精製された
ものだけでなく、粗製のままでもよい。 このようなエステラーゼ活性は、例えば微生物
に由来するものとして土壌サンプル等から常法に
より容易に分離される菌か、あるいはATCC、微
生物工業研究所等の菌の寄託機関から入手できる
寄託菌から容易に選択される種々の微生物中に広
く存在することが確認されており、そのような微
生物としては、バチルス属、コリネバクテリウム
属、ミクロコツカス属、フラボバクテリウム属、
サルモネラ属、スタフイロコツカス属、ビブリオ
属、ミクロバクテリウム属、エシエリヒア属、ア
ルスロバクター属、アゾトバクター属、アルカリ
ケネス属、リゾビウム属、ブレビバクテリウム
属、クルイベラ属、プロテウス属、サルシナ属、
シユードモナス属、キサントモナス属、プロタミ
ノバクター属、コマモナス属等に属する微生物が
例示される。これらの微生物の具体例としては、
例えばバチルス・ズブチリスIAM−1069、同
IAM−1107、同IAM−1214、バチルス・スフア
エリクスIAM−1286、コリネバクテリウム・エ
クイIAM−1308、ミクロコツカス・バリアンス
IAM−1314、フラボバクテリウム・リゲウス
IAM−1238、サルモネラ・テイフイムリウム
IAM−1406、スタフイロコツカス・エピデルミ
デイスIAM−1296、ミクロバクテリウム・フラ
ブムIAM−1642、アルカリゲネス・フアエカリ
スATCC−8750、アルスロバクター・シンプレツ
クスATCC−6946、アゾトバクター・ビネランデ
イイIAM−1078、エシエリヒア・コリIAM−
1101、リゾビウム・ヤポニクムIAM−0001、ビ
ブリオ・メチニコビイIAM−1039、ブレビバク
テリウム・ヘルボルムIAM−1637、プロタミノ
バクター・アルボフラブムIAM−1040、コマモ
ナス・テリゲナIFO−12685、サルシナ・ルテア
IAM−1099、シユードモナス・シユリキリエン
シスIAM−1055、キサントモナス・トリフオリ
イATCC−12287等が挙げられる。 酵素による加水分解では、エステラーゼはエス
テラーゼを生産する微生物を適宜培養して得られ
る培養物の状態で、あるいはその処理物の状態で
使用するのが便利である。 微生物の培養は常法により行うことができる。
培地としては、同化し得る炭素源および窒素源な
らびに無機塩を栄養源として含むものが用いられ
る。炭素源としては、例えばグルコース、しよ
糖、乳糖、砂糖、グリセロール、でん粉などが挙
げられる。また、窒素源としては、肉抽出液、ペ
プトン、グルテン、ミール、コーン・ミール、綿
実粕、大豆粉、コーン・スチープ・リカー、酵母
抽出液、カゼイン加水分解物、アミノ酸あるいは
硫酸アンモニウム、亜硝酸アンモニウム、燐酸ア
ンモニウム等のアンモニウム塩、亜硝酸ナトリウ
ムのような無機もしくは有機窒素化合物などが挙
げられる。所望により、さらに炭酸カルシウム、
燐酸ナトリウム、燐酸カリウム、マグネシウム
塩、銅塩等の金属塩、あるいは種々のビタミンな
どを培地に添加してもよい。 培地のPH、培養の際の温度、培養時間等は微生
物の種類に応じて適宜定められるが、通常PH５〜
８の範囲で、20〜35℃の温度で20〜120時間培養
される。 このようにして得られる培養物の処理物とは、
エステラーゼ活性を高めるために常法により得ら
れる種々の処理物を意味する。 培養物のエステラーゼ活性は、菌体内および
（または）菌体外に存在する。 エステラーゼ活性が主に菌体内に存在する場合
には、その培養物の処理物は例えば次のような形
で得ることができる。 (1) 菌体；濾過とか遠心分離のような常法により
培養物から分離される。 (2) 乾燥菌体；上記の菌体を凍結乾燥とか真空乾
燥のような常法により乾燥して得られる。 (3) 無菌体抽出液；上記の菌体もしくは乾燥菌体
を常法によりアルミナ、海砂等で粉砕するかあ
るいは超音波で処理するなどの常法により得ら
れる。 (4) 酵素溶液；上記の無菌体抽出液を常法により
部分的にあるいは充分に製することにより得ら
れる。 また、エステラーゼ活性が主に菌体外に存在す
る場合には、その培養物の処理物は次のような形
で得ることができる。 (1) 上澄液または濾液；培養物から常法により得
られる。 (2) 酵素溶液；上記の上澄液または濾液を常法に
より部分的にまたは充分に精製することにより
得られる。 酵素による加水分解は、化合物（ｃ）を微生
物の培養物またはその処理物に、水、燐酸緩衝液
の如き緩衝液のような水溶液中で、好ましくは通
常の界面活性剤の存在下に接触させることにより
行なわれる。すなわち、この反応は通常、微生物
の培養物または上澄液、濾液、酵素溶液等の液状
の処理物、あるいは培養物もしくはその処理物の
水性溶液もしくは懸濁液に、化合物（ｃ）を加
えることにより行われる。場合により、反応混合
物を撹拌するのが好ましいこともある。 反応混合物のPH、基質の濃度、反応時間、反応
温度などは培養物もしくはその処理物の性質、あ
るいは使用される化合物（ｃ）に応じて適宜定
められるが、通常好ましくはPH４〜10、さらに好
ましくは、PH６〜８の範囲で、20〜50℃、さらに
好ましくは25〜35℃の範囲で、かつ１〜100時間
の範囲で適宜定められる。また、反応混合物中の
基質として用いられる化合物（ｃ）の濃度は、
0.1〜100mg／ml、好ましくは１〜20mg／ml程度が
好ましい。 還元による方法は、上記の方法Ｂにおける還元
方法と同様にして行われる。 なお、この反応中もしくは後処理中に化合物
（ｃ）のR¹の保護されたアミノ基中の保護基が
脱離される場合および（または）R²で示される
「エステル化されたカルボキシで置換された低級
アルキル基」のエステル化されたカルボキシ基が
遊離のカルボキシ基に変わる場合もこの方法の範
囲に含まれる。 この発明の種々の方法により得られる目的化合
物は常法により単離、精製される。 目的化合物（）のR³が遊離のカルボキシ基
である場合および（または）R¹が遊離のアミノ
基である場合には、これを常法により塩に導くこ
とができる。 目的化合物（）およびその塩は、グラム陰性
菌およびグラム陽性菌を含む広範囲の病原菌の生
育を阻止するすぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤と
して有用である。 この発明の方法により得られる目的化合物のう
ち、代表的な具体例を次に示す。 ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−エトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−トリフルオロエトキシイミノアセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） 抗菌活性を有する化合物（）の有用性を示す
ため、化合物（）の代表的なものについての試
験結果を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法： 通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定し
た。 各被検菌株をトリプテイケース−ソイ・ブロス
中で一夜培養した培養液の100倍希釈液の１白金
耳を、試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・
インフユージヨン・アガー（HI−agar）に接種
し、37℃で20時間培養した。最小発育阻止濃度
（MIC）を測定し、μg／mlで表示する。 (2) 試験化合物： ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） （以下、化合物１と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（以下、化合物２と称す） ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（以下、化合物３と称す） (3) 試験結果：

【表】 この発明の目的化合物（）は、通常の担体と
共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤、坐
剤等の固形製剤、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液
剤、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直
腸投与もしくは注射等の非経口投与などにより患
者に投与される。上記で例示したような各種製剤
には、必要に応じて賦形剤、結合剤、安定化剤、
懸濁化剤、乳化剤、溶解補助剤、矯味剤、緩衝剤
等の通常の添加剤を添加してもよい。 投与量は、患者の年令、体重等、疾患の種類、
程度等あるいは薬剤の種類等に応じて適宜定めら
れるが、通常10mg、50mg、100mg、250mg、500mg
等を含有する製剤として投与される。そして、一
般的には１回１mg／Kg〜100mg／Kgの範囲で、好
ましくは５mg／Kg〜50mg／Kgの範囲で投与され
る。 上記の方法Ａで使用する原料化合物（）は、
次のような方法で製造できる。 K0364 K0365 （式中、R²およびR¹ _aは上記と同じ意味であり、
Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基をそれぞれ意
味する） 次に、この発明を実施例により説明する。 原料化合物の製造法 実施例 Ａ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、56.7ｇ）、炭酸カ
リウム（72.3ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（280ml）の混液に、臭化プロパルギ
ル（43ｇ）を滴下し、室温で４時間反応させ
る。反応液を水に注入し、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た後乾燥する。溶媒を留去すると、２−プロパ
ルギルオキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、71.2ｇ）を得る。 I.R.νフイルム max：3280，3220，2120，1735，
1670cm^-1 (2) ２−プロパルギルオキシイミノ−３−オキソ
酪酸のエチルエステル（シン異性体、71.2ｇ）
の酢酸（81ml）溶液に塩化スルフリル（50.2
ｇ）を滴下し、35−40℃で10分間、室温で6.5
時間、次いで60℃で2.5時間撹拌させる。反応
液を水に注加し、塩化メチレンで抽出する。抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去すると油状の４−
クロロ−３−オキソ−２−プロパルギルオキシ
イミノ酪酸のエチルエステル（シン異性体、
61.6ｇ）を得る。 I.R.νフイルム max：3300，2130，1745，1720，
1675cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄，ppm）：1.39（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），2.57（1H，ｔ，Ｊ＝２Hz），4.36（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），4.56（2H，ｓ），4.86（2H，
ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) ４−クロロ−３−オキソ−２−プロパルギル
オキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、61ｇ）、チオ尿素（20ｇ）、酢酸ナトリウム
の３水和物（35.8ｇ）、水（150ml）およびエタ
ノール（180ml）の混液を40℃で１時間撹拌す
る。反応液を濃縮し、水を加えた後酢酸エチル
で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した後乾燥する。溶媒を留去し、得られる
油状物をジイソプロピルエーテルで結晶化させ
ると、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチル
エステル（シン異性体、35.6ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3290，2220，1729cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.28（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.49（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz），
4.31（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.76（2H，ｄ，
Ｊ＝３Hz），6.95（1H，ｓ）7.29（2H，ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチルエス
テル（シン異性体、2.8ｇ）、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液（22.17ml）、メタノール（23ml）お
よびテトラヒドロフラン（20ml）の混液を35℃
で６時間反応させる。反応液をPH７に調整した
後濃縮し、残渣を10％塩酸でPH７に調整する。
炭末処理した後10％塩酸でPH3.0に調整し、沈
殿する固体を濾取すると、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキ
シイミノ酢酸（シン異性体、1.924ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：2190，1740cm^-1 N.M.R.δ（（DMSO−d₆，ppm）：3.47（1H，
ｔ，Ｊ＝1.5Hz），4.74（2H，ｄ，Ｊ＝1.5
Hz），6.90（1H，ｓ） 実施例 Ｂ (1) ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸のエチルエ
ステル（シン異性体、10ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（100ml）および炭酸カリウム
（4.54ｇ）の懸濁液に臭化アリル（2.91ｇ）を
氷冷下に５分間を要して滴下し、同温度で４時
間撹拌する。反応液に水（200ml）を加え、こ
れをジエチルエーテルで２度抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮す
る。残渣をｎ−ヘキサンおよびエチルエーテル
の混液で粉末化した後、濾取すると、２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−アリルオキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、9.4ｇ）を得る。 mp 130〜132℃ I.R.νヌジヨール max：3380，1735，1520，1500cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.08（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.96（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
4.54（2H，broad ｄ，Ｊ＝５Hz），5.0−5.5
（2H，ｍ），5.6−6.3（1H，ｍ），6.90（15H，
broad ｓ），7.74（1H，ｓ） (2) ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−アリルオキシイミノ酢酸のエチル
エステル（シン異性体、8.7ｇ）、50％蟻酸
（42.5ml）およびテトラヒドロフラン（42.5ml）
からなる溶液を60℃で40分間撹拌する。反応液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、こ
れを炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼンおよび酢酸エチルで順次溶出する
と２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アリルオキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、3.7ｇ）を得る。 mp 102〜104℃ I.R.νヌジヨール max：3460，3260，3130，1725，
1620，1540，1460cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.25（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
4.61（2H，dd，Ｊ＝５Hz，１Hz），5.0−5.5
（2H，ｍ），5.6−6.5（1H，ｍ），6.95（1H，
ｓ），7.28（2H，ｓ） (3) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アリルオキシイミノ酢酸のエチルエステル
（シン異性体、3.6ｇ）、2N水酸化ナトリウム水
溶液（14.1ml）、テトラヒドロフラン（14.1ml）
およびメタノール（15ml）からなる溶液を40℃
で1.5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、
残渣を水に溶解し、これを10％塩酸で氷冷下に
PH2.8に調整する。析出物を濾取し、水および
アセトンで順次洗浄した後、乾燥すると２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アリ
ルオキシイミノ酢酸（シン異性体、1.91ｇ）を
得る。 mp 187℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3350，1630，1580，1460cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：4.61（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），5.1−5.5（2H，ｍ），5.7−6.2
（1H，ｍ），6.84（1H，ｓ），7.25（2H，ブ
ロードｓ） 実施例 Ｃ (1) ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸のエチルエ
ステル（シン異性体、10ｇ）、炭酸カリウム
（4.84ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（22ml）からなる懸濁液に臭化プロパルギル
（4.16ｇ）を窒素ガスを吹き込みながら加え、
次いで室温で100分間撹拌する。不溶物を濾取
し、これを少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドで洗浄する。濾液および洗液を合し、水
（400ml）を加えた後、酢酸エチル（400ml）で
抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いで活性炭処理をして、減圧濃縮する。残渣を
ジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取した
後、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチル
エステル（シン異性体、8.34ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3290，2225，1735cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.12（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.47（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz），
3.97（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.67（2H，ｄ，
Ｊ＝３Hz），6.95（1H，ｓ），7.26（15H，
ｓ），8.77（1H，ｓ） (2) ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸の
エチルエステル（シン異性体、8.2ｇ）および
テトラヒドロフラン（41ml）からなる溶液に50
％蟻酸（41ml）を加え、60℃で１時間撹拌す
る。反応液を1/2量になるまで減圧濃縮した後、
接出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗
浄する。濾液と洗液を合し、これを減圧濃縮す
る。残渣に、酢酸エチル（200ml）を撹拌下に
加え不溶物を濾取した後、これをジエチルエー
テルで洗浄すると、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミ
ノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、0.3ｇ）
を得る。濾液およびジエチルエーテル洗液を合
し、これを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、
次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で２度洗浄し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いでこ
れを活性炭処理し、減圧濃縮する。残渣にベン
ゼンを加え、減圧乾燥した後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
および酢酸エチルで順次溶出する。溶出液を減
圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉
末化する。生じた析出物を濾取し、ジイソプロ
ピルエーテルで洗浄すると先に得られたものと
同じ化合物（シン異性体、2.658ｇ）を得る。I.
R.スペクトルおよびN.M.R.スペクトルのデー
ターは、ここで得られた化合物が、実施例Ａ−
(3)で得られたものと同一化合物であることを示
している。 実施例 Ｄ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
しゆう酸（２ｇ）および水（120ml）からなる懸
濁液に炭酸水素ナトリウム（0.84ｇ）を加え溶解
し、これに２−アミノオキシ酢酸のエチルエステ
ルの塩酸塩（4.56ｇ）を加えた後、室温で３時間
撹拌する。この間、溶液に炭素水素ナトリウムを
加えて液性をPH６に保つ。反応液を塩酸でPH1.5
に調整した後、塩析し次いで酢酸エチルで３度抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮する。残渣をジエチルエーテルで粉末化
し、析出物を濾取し、乾燥すると２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.44ｇ）を得る。 mp 112℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3150，1740，1670，1550cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.23（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），4.16（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
4.77（2H，ｓ），7.56（1H，ｓ），8.54（1H，
ｓ） 実施例 Ｅ (1) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエ
チルエステル（シン異性体、60ｇ）、炭酸カリ
ウム（78ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン
（54.1ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（200ml）を実施例Ａ−(1)と同様に処理する
と、油状の２−（２−クロロエトキシイミノ）−
３−オキソ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、83.6ｇ）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1680，1430cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），2.34（3H，ｓ），3.72（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz），4.28（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.46
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (2) ２−（２−クロロエトキシイミノ）−３−オキ
ソ酪酸のエチルエステル（シン異性体、83.6
ｇ）、塩化スルフリル（52.4ｇ）および酢酸
（83.6ml）を実施例Ａ−(2)と同様に処理すると、
油状の４−クロロ−３−オキソ−２−（クロロ
エトキシイミノ）酪酸のエチルエステル（シン
異性体、68ｇ）を得る。 I.R.νフイルム max：1740，1720cm^-1 N.M.R.δ（CCl₄，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），3.70（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.29
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.47（2H，ｓ），
4.48（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz） (3) ４−クロロ−２−オキソ−２−（２−クロロ
エトキシイミノ）酪酸のエチルエステル（シン
異性体、68ｇ）、チオ尿素（20.2ｇ）、酢酸ナト
リウムの３水和物（36.2ｇ）、水（170ml）およ
びエタノール（270ml）を実施例Ａ−(3)と同様
に処理すると、２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）
酢酸のエチルエステル（シン異性体、33.7ｇ）
を得る。 mp 126〜128℃ I.R.νヌジヨール max：3440，3260，3140，1725，
1620，1540cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.30（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.78（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.1
−4.6（4H，ｍ），6.96（1H，ｓ），7.27（2H，
ｓ） (4) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸のエチル
エステル（シン異性体、30.5ｇ）、1N水酸化ナ
トリウム水溶液（220ml）、メタノール（110ml）
およびテトラヒドロフラン（140ml）を実施例
Ａ−(4)と同様に処理すると、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−クロロエト
キシイミノ）酢酸（シン異性体、23.4ｇ）を得
る。 mp 201℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3210，3100，1640，1620，
1580cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.83（2H，ｔ，
Ｊ＝６Hz），4.36（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
6.92（1H，ｓ），7.30（2H，ｓ） (5) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異
性体、15ｇ）に、蟻酸（11.0ｇ）および無水酢
酸（24.5ｇ）を前もつて50℃で１時間撹拌した
溶液を氷冷下加え、室温で３時間撹拌する。反
応液から溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフ
ラン（50ml）を加えた後溶媒を留去する。得ら
れる残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁
し、これを10％塩酸でPH3.5に調整する。析出
物を濾取し、水洗した後、乾燥すると、２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異
性体、13.4ｇ）を得る。 mp 155℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3100，1740，1690，1660cm
^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：３，87（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），4.40（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），7.60（1H，ｓ），8.56（1H，ｓ），
12.62（1H，broad ｓ） 実施例 Ｆ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
しゆう酸（3.0ｇ）、メタノール（60ml）および水
（60ml）からなる懸濁液に1N水酸化ナトリウム水
溶液を撹拌下に加えて、PH８に調整する。この溶
液に２，２，２−トリフルオロエトキシアミンの
塩酸塩（2.24ｇ）を加え、1N水酸化ナトリウム
水溶液でPH2.5〜３に調整した後、室温で1.5時間
撹拌するる。反応液からメタノールを減圧留去
し、残渣を1N水酸化ナトリウム水溶液でPH７に
調整した後、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸
エチルを加え、10％塩酸でPH1.5に調整した後、
酢酸エチルで抽出する。残留する水層を再び酢酸
エチルで抽出し、両抽出液を合し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄する。これを硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで減圧濃縮すると、２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢酸（シ
ン異性体、2.4ｇ）を得る。 mp 162〜163℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3200，1700，1600，150cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：4.83（2H，ｑ，
Ｊ＝8.5Hz），7.65（1H，ｓ），8.58（1H，
ｓ），12.60（1H，broad ｓ） 実施例 Ｇ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
しゆう酸（10ｇ）、炭酸水素ナトリウム（4.2ｇ）
および２−アミノオキシ酢酸の第３級ブチルエス
テル（8.1ｇ）を実施例Ｄと同様に処理し、得ら
れた油状物を、ｎ−ヘキサンで粉末化した後、生
ずる析出物を濾取し、乾燥すると２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−第３級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性
体、11.3ｇ）を得る。 mp 117℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3180，3140，1750，1690，
1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.46（9H，
ｓ），4.66（2H，ｓ），7.56（1H，ｓ），8.56
（1H，ｓ），12.67（1H，broad ｓ） 目的化合物（）の製造法 実施例 １ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アリルオキシイミノ酢酸（シン異性体、1.0ｇ）、
テトラヒドロフラン（10ml）および水（0.05ml）
の懸濁液にオキシ塩化燐（0.84ｇ）を５℃で滴下
し、同温度で20分間撹拌する。これにトリメチル
シリルアセトアミド（0.66ｇ）、オキシ塩化燐
（0.84ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.45ｇ）を加えた後、５℃で１時間撹拌すると、
活性化された酸の溶液を得る。一方、７−アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸（0.88ｇ）およ
びテトラヒドロフラン（10ml）の懸濁液に、トリ
メチルシリルアセトアミド（4.0ｇ）を40℃で加
え、30分間撹拌する。この溶液に、先に得られた
活性化された酸の溶液を−20℃で一気に加え、０
℃で２時間撹拌する。反応液に水（20ml）を−20
℃で加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に
調整した後、酢酸エチルを加える。水層を分取
し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで
順次洗浄し、PH5.0に調整した後、活性炭で処理
する。溶液をPH3.0に調整した後、析出物を濾取
し、水洗した後、５酸化燐で乾燥すると、７−
［−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アリルオキシイミノアセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、0.8ｇ）を
得る。 I.R.νヌジヨール max3300，1780，1660，1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.67（2H，ｄ，
Ｊ＝４Hz），4.67（2H，ｍ），5.17（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.25（1H，ｍ），5.50（1H，
ｍ），5.90（1H，dd，Ｊ＝５Hz、８Hz），
6.03（1H，ｍ），6.55（1H，ｍ），6.80（1H，
ｓ），7.50（2H，ｍ），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz） 実施例 ２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.7ｇ）およびテトラヒドロフラン（15ml）の懸
濁液に、オキシ塩化燐（1.4ｇ）を７℃以下で滴
下し、同温度で10分間撹拌する。この溶液にオキ
シ塩化燐（1.4ｇ）、トリメチルシリルアセトアミ
ド（1.3ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（0.76ｇ）を加え、20分間撹拌して活性化され
た酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−セフ
エム−４−カルボン酸（1.5ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（20ml）の懸濁液に、トリメチルシリ
ルアセトアミド（7.8ｇ）を加え、40℃で30分間
撹拌する。この溶液に先に得られた活性化された
酸の溶液を−20℃で一気に加え、０℃で30分間撹
拌する。反応液に水（20ml）を−20℃で加え、炭
酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。水
層を分取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエ
ーテルで順次洗浄した後、PH5.5で活性炭で処理
する。これをPH3.0に調整し、析出物を濾取した
後、減圧下に５酸化燐で乾燥すると７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−プロパル
ギルオキシイミノアセトアミド］−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、1.47ｇ）を得
る。 I.R.νヌジヨール max3500，3300，1780，1720，
1660，1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.48（1H，
ｍ），3.67（2H，ｍ），4.80（2H，ｄ，Ｊ＝
２Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.88
（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.55（1H，
ｍ），6.85（1H，ｓ），7.33（2H，ｍ），9.73
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ (1) オキシ塩化燐（825mg）をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（393mg）およびテトラヒドロフ
ラン（3.5ml）の混液に−５℃で撹拌下に滴下
し、同温度で30分間撹拌する。これにテトラヒ
ドロフラン（10ml）および２−（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）−２−エトキシカ
ルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.35ｇ）を−５℃で加え、同温度で30分間撹拌
する。この溶液を７−アミノ−３−セフエム−
４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル
（1.54ｇ）、テトラヒドロフラン（7.7ml）、アセ
トン（3.9ml）および水（3.9ml）からなる懸濁
液に−５℃〜５℃で15分間を要して撹拌下に滴
下する。この間、20％炭酸ナトリウム水溶液を
加えて反応液の液性をPH７〜7.5に保つ。次い
でこの溶液を30分間撹拌する。不溶物を濾去し
た後、濾液に塩化ナトリウム飽和水溶液を加
え、テトラヒドロフランで２度抽出する。抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮する。残
渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化する
と、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カ
ルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン
異性体、2.52ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，1790，1730，1690，
1640cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.23（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.66（2H，ｓ），4.13（2H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），4.74（2H，ｓ），5.22（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.42（2H，ｓ），5.98（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，９Hz），6.49（1H，broad ｓ），
7.43（1H，ｓ），7.71（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
8.23（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.52（1H，ｓ），
9.68（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），12.66（1H，ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸の４−ニトロベンジルエステル（シン異
性体、2.52ｇ）、テトラヒドロフラン（25ml）、
10％パラジウム炭素（1.3ｇ）、エタノール（13
ml）、酢酸（0.22ml）および水（2.2ml）からな
る混液を常温常圧で接触還元に付す。反応液を
濾過し、濾取した不溶物をテトラヒドロフラン
で洗浄する。濾液と洗液を合し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の混液に溶解した後、不溶物を濾去す
る。酢酸エチル層を分取し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出する。水層と抽出液を合し、こ
れを酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次
洗浄した後、10％塩素でPH2.0に調整し、次い
で30分間撹拌する。析出物を濾取し、水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥すると、７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、0.4ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，3060，1780，1750，
1690，1660cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.23（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.61（2H，broad ｓ），4.15
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.73（2H，ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.87（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，９Hz），6.48（1H，broad ｓ），
7.43（1H，ｓ），8.50（1H，ｓ），9.62（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），12.58（1H，ｓ） (3) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、0.35ｇ）、濃塩酸（0.39
ｇ）、テトラヒドロフラン（８ml）およびエタ
ノール（5.3ml）からなる溶液を室温で4.5時間
撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を炭酸水
素ナトリウム水溶液に溶解し、活性炭で処理し
た後、濾過する。濾液を10％塩酸で氷冷下にPH
3.5に調整する。析出物を濾取し、水洗した後、
乾燥すると、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−エトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、0.1ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，3050，1775，1720，
1660，1630，1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.21（3H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.59（2H，ｓ），4.14（3H，ｑ，
Ｊ＝７Hz），4.66（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８
Hz），6.47（1H，broad ｓ），6.78（1H，
ｓ），7.23（2H，ｓ），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz） 実施例 ４ (1) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.32ｇ）お
よびオキシ塩化燐（0.67ｇ）から常法に従いビ
ルスマイヤー試薬を調整し、酢酸エチル（10
ml）に懸濁する。この懸濁液に２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体、1.2ｇ）を氷冷撹拌に加え、30分
間同温度で撹拌する。この溶液を７−アミノ−
３−セフエム−４−カルボン酸（0.8ｇ）、トリ
メチルシリルアセトアミド（4.2ｇ）および酢
酸エチル（20ml）の溶液に−25℃で加え、−20
〜−10℃で１時間撹拌する。反応液に水および
酢酸エチルを加えた後、酢酸エチル層を分取す
る。水層を酢酸エチルで抽出し、両酢酸エチル
層を合し、水を加えた後、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取し、
酢酸エチルを加え、塩酸でPH1.5に調整した後、
酢酸エチル層を分取する。水層を酢酸エチルで
抽出し、両酢酸エチル層を合し塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで結晶化した後、析出物を濾取し、乾
燥すると７−［２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、1.55ｇ）
を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，1790，1690，1660，
1630，1605，1580，1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.67（2H，
broad ｓ），4.78（2H，ｑ，Ｊ＝５Hz），
5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.92（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，８Hz），6.53（1H，ｔ，Ｊ＝４
Hz），7.52（1H，ｓ），8.57（1H，ｓ），9.83
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），12.67（1H，broad
ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、1.5ｇ）、濃塩酸
（1.3ml）、テトラヒドロフラン（10ml）および
メタノール（30ml）の混液を室温で２時間撹拌
する。反応液から溶媒を留去後水（50ml）を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.5〜8.0に
調整する。炭末処理後濾液を氷冷下PH3.4に調
整し、析出する固体を濾取すると、７−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセト
アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、1.1ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3450，3300，1780，1660，
1625，1590，1550cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：6.60（2H，
broad ｓ），4.70（2H，ｑ，Ｊ＝8.5Hz），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.87（1H，dd，
Ｊ＝５Hz，８Hz），6.52（1H，ｔ，Ｊ＝４
Hz），6.87（1H，ｓ），9.80（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz） 実施例 ５ (1) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体、3.47ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（1.1ｇ）、オキシ塩化燐（2.3ｇ）お
よび酢酸エチル（35ml）からなる溶液と、７−
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸（2.5
ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（12.7ｇ）の酢酸エチル（25ml）からなる
溶液を実施例３−(1)と同様に処理して７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体、1.85ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3250，3050，1780，1695，
1685，1655，1625cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.62（2H，ｄ，
Ｊ＝４Hz），3.86（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
4.37（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），5.16（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.90（1H，dd，Ｊ＝５Hz，９
Hz），6.52（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz），7.50（1H，
ｓ），8.53（1H，ｓ），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝
９Hz），12.72（1H，broad ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、1.8ｇ）、濃塩酸（1.6ｇ）、テト
ラヒドロフラン（40ml）およびメタノール（27
ml）を実施例３−(3)と同様に処理して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体、1.4ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3440，3300，3070，1780，
1660，1625，1555cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，
ｓ），3.80（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.30（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝５Hz，９Hz），
6.47（1H，ｓ），6.78（1H，ｓ），7.24（2H，
ｓ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 ６ (1) ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）酢酸（シン異性体 3.2ｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（0.852ｇ）、オキシ塩化
燐（1.79ｇ）および酢酸エチル（34ml）からな
る溶液と７−アミノ−３−セフエム−４−カル
ボン酸（1.95ｇ）、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（9.9ml）および酢酸エチル
（19.5ml）からなる溶液を実施例３−(1)と同様
に処理して７−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−（第３級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体、2.9ｇ）
を得る。 I.R.νヌジヨール max：3260，3180，3060，1785，
1730，1690，1640cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：1.44（9H，
ｓ），3.63（2H，ｓ），4.62（2H，ｓ），5.12
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.87（1H，dd，Ｊ
＝５Hz），９Hz），6.48（1H，broad ｓ），
7.42（1H，ｓ），8.50（1H，ｓ），9.57（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），12.62（1H，broad ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−（第３級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ）アセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、2.8ｇ）、アニソ
ール（2.8ml）およびトリフルオロ酢酸（11.2
ml）からなる混液を室温で１時間撹拌する。反
応液に酢酸エチルおよび水を加えた後、炭酸水
素ナトリウムでPH7.0に調整する。水層を分取
し、酢酸エチル層を水で抽出する。両水層を合
し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで順次
洗浄した後、10％塩酸で氷冷下にPH2.0に調整
する。析出物を濾取し、水洗した後、乾燥する
と、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノア
セトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、1.43ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3270，3120，3070，1760，
1720，1690，1660，1620cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.60（2H，
ｓ），4.63（2H，ｓ），5.11（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.88（1H，dd，Ｊ＝５Hz，９Hz），
6.48（1H，ｔ，４Hz），7.44（1H，ｓ），
8.52（1H，ｓ），9.59（1h，ｄ，Ｊ＝９Hz），
12.64（1H，broad ｓ） (3) ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセ
トアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体、1.35ｇ）、濃塩酸（3.926ｇ）、メ
タノール（20ml）、水（10ml）およびテトラヒ
ドロフラン（40ml）からなる混液を30℃で６時
間撹拌する。反応液からメタノールを減圧留去
し、残留する水溶液を10％水酸化ナトリウム水
溶液でPH4.2に調整する。これを10％塩酸でPH
3.0に調整し、析出物を濾取した後、乾燥する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（シン
異性体、0.8ｇ）を得る。 I.R.νヌジヨール max：3300（broad），3200
（broad），1775，1670，1635cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆，ppm）：3.64（2H，
ｓ），4.64（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.86（1H，dd，Ｊ＝５Hz，７Hz），
6.49（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz），6.82（1H，ｓ），
7.33（2H，ｓ），9.57（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 K0352 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、 R²は低級アルケニル基、低級アルキニル基、
   ハロ（低級）アルキル基またはカルボキシもしく
   はエステル化されたカルボキシで置換された低級
   アルキル基、 R³はカルボキシ基またはエステル化されたカ
   ルボキシ基 をそれぞれ意味する］ で示されるセフエム化合物またはその塩。