JPH0357897B2 - - Google Patents
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- JPH0357897B2 JPH0357897B2 JP57122231A JP12223182A JPH0357897B2 JP H0357897 B2 JPH0357897 B2 JP H0357897B2 JP 57122231 A JP57122231 A JP 57122231A JP 12223182 A JP12223182 A JP 12223182A JP H0357897 B2 JPH0357897 B2 JP H0357897B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規の１−フエニル−２，６−ベンゾ
ジアゾニン誘導体及びその製法に係る。 モルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛みの緩
和には必要とされるものの、麻薬性が高いために
長期投与や、仮令短期投与であつても集中投与を
必要とする場合には中毒症を惹起し場合によつて
は癈人に至らしめる可能性があるので不適当であ
る。ところで、鎮痛作用の強力さと麻薬性との間
には何等かの相関関係があるようであり、従来非
麻薬性と称されて来た薬剤でもその鎮痛作用が強
力なものに関しては現在では麻薬性の存在が見出
されているものがある。従つて、麻薬性がなく、
安全域が汎く且つ又作用の穏和な鎮痛剤が現在で
は渇望されている。 斯くて、本発明の目的は作用が穏和なこの種の
鎮痛剤の有功成分として好適な化合物及びその製
法を提供することにある。 本発明による化合物は、式 （式中R1は水素又はメチル基を意味し、R2は水
素、シクロプロピルメチル基、芳香環にメトキシ
基が置換していることのできるフエネチル基又は
ｐ−フルオルベンゾイルプロピル基を意味する）
にて示される１−フエニル−２，６−ベンゾジア
ゾニン誘導体又は薬理学的に認容し得るその塩で
ある。 式にて示される化合物及びその塩は文献未記
載の新規物質であつて、６−ベンジル−１−フエ
ニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩から
出発して下記反応式に従い合成することができ
る。 （上記式中R3はシクロプロピル基又は芳香環に
メトキシ基が置換していることのできるベンジル
基を意味する） 本発明方法の出発物質として用いられる−６ベ
ンジル−１−フエニル−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニ
ンは２−ベンゾイル安息香酸より出発して下記反
応式に従い合成することができる〔“J.Am.
Chem.Soc.”第76巻第1283頁（1954年）及び“J.
Org.Chem.”第34巻第2715頁（1969年）参照〕。 次に製造例及び薬理効果に関連して本発明を更
に詳細に説明する。 製造例 １ １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン ６−ベンジル−１−フエニル−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベン
ゾジアゾニン・２塩酸塩10ｇ（24.07ミリモル）
をメタノール500中に溶解させ、氷冷下に５％Pd
−C1ｇを添加し、水素雰囲気下に室温で2.5時間
に亘り撹拌した。反応混合物を過し、液を減
圧濃縮し、２−ブタノンを添加し析出結晶を取
して所望化合物の２塩酸塩7.2ｇ（90.9％）を得
た。これは常法により遊離塩基に変ずることがで
きる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.8〜1.8（2H，ｍ，C4−Ｈ） 2.30（2H，幅広ｓ，NH×２） 2.5〜3.5（4H，ｍ，C3，C5−Ｈ） 4.23（2H，幅広ｓ，C7−Ｈ） 5.63（1H，ｓ，C1−Ｈ） 6.7〜7.7（9H，ｍ，Ar−Ｈ） ２塩基塩 融点：275℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶 （メタノール−H2O） MS： EIm／ｚ：252（M+），194（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：253（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C17H20N2（M+） 計算；252.1616 実測；252.1628 元素分析：C17H2・2HCl・１／4H2O 計算；C61.92 H6.88 N8.40 実測；C62.15 H6.86 N8.44 製造例 ２ ６−シクロプロピルメチル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１−フエニル−1H−
２，６−ベンゾジアゾニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）５ｇ（15.16ミリモル）を常
法により遊離塩基となし、クロロホルム150ml中
に溶解させ、これにトリエチルアミン３ml
（21.52ミリモル）を添加し、アルゴン雰囲気下
に、シクロプロピルカルボニルクロリド1.7ｇ
（16.26ミリモル）のクロロホルム10ml溶液を−40
〜−35℃において１時間で滴下した。冷却を中止
し、室温となる迄撹拌し、反応混合物を水洗し、
Na2SO4乾燥させ、過し、液を減圧下に留去
した。残留する油状物をテトラヒドロフラン70ml
中に溶解させLiAlH42.5ｇ（65.88ミリモル）のエ
ーテル150ml懸濁液中に１時間で滴下し、更に１
時間還流処理し。冷後水にて分解し、過し、
液を留去した。残留油状物をシリカゲルクロマト
グラフイー（Ｃ−200、エチルエーテル）にて精
造すれば、無色油状物として目的化合物4.6ｇ
（99.0％）が得られる。これは常法により２塩酸
塩とすることができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： −0.3〜1.6（7H，ｍ，シクロプロピル−Ｈ及び
C4−Ｈ） 2.1〜3.5（6H，ｍ，【式】及びC3− Ｈ） 3.93（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，Δ＝33.2Hz，C1−
Ｈ） 6.4〜7.8（9H，ｍ，Ar−Ｈ） ２塩基塩 融点：249℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶 （メタノール−メチルエチルケトン） MS： EIm／ｚ：306（M+），222（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：307（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C21H26N2（M+） 計算；306.2093 実測；306.2085 元素分析：C21H26N2・2HCl・１／4H2O 計算；C65.71 H7.44 N7.30 実測；C65.89 H7.60 N7.23 製造例 ３ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（ｐ−メトキシフエネチル）−１−フエニル−
1H−２，６−ベンゾジアゾニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）８ｇ（24.26ミリモル）を遊
離塩基となし、クロロホルム200ml中に溶解させ、
トリエチルアミン3.8ｇ（37.55ミリモル）を添加
し（ｐ−メトキシフエネチル）アセチルクロリド
4.8ｇ（26.00ミリモル）のクロロホルム50ml溶液
をアルゴン雰囲気下に−40〜−30℃において1.5
時間で滴下した。冷却を中止し、室温となる迄撹
拌し、反応混合物を水洗し、Na2SO4乾燥し、
過し、液を減圧濃縮した。残留する油状物をテ
トラヒドロフラン120mlに溶解させ、LiAlH44.5
ｇ（131.75ミリモル）のエーテル300ml懸濁液中
に室温において１時間で滴下した。次いで加熱し
１時間に亘り還流処理した後に2N−NaOHと水
とで分解し、過し、液を減圧濃縮し、得たる
残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（Ｃ−200、ｎ−ヘキサン／エーテル＝１／２
〜エーテル）にて精製すれば、無色油状物として
目的化合物5.5ｇ（58.7％）が得られる。これは
常法により２塩酸塩に変ずることができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 1.1〜1.6（2H、ｍ、C4−Ｈ） 2.1〜3.1（8H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 3.15（1H、幅広ｓ、NH） 3.77（3H、ｓ、OCH3） 3.91（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、Δ＝65.51Hz、C7
−Ｈ） 5.72（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.5〜7.7（13H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜220℃ 結晶形態：無色針状晶（メタノール−メチルエチ
ルケトン） MS： EIm／ｚ：386（M+）、222（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：387（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C26H30N2O（M+） 計算；386.2356 実測；386.2346 元素分析：C26H30N2O・2HCl・１／2H2O 計算；C66.66 H7.10 N5.98 実測；C66.82 H7.06 N5.87 製造例 ４ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（ｐ−メトキシフエネチル）−２−メチル−１−
フエニル−1H−２，６−ベンゾジアゾニン ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（ｐ−メトキシフエネチル）−１−フエニル−1H
−２，６−ベンゾジアゾニン（製造例３）3.3ｇ
（8.54ミリモル）に蟻酸８mlを添加し、90〜100℃
において２時間に亘り撹拌し、次いで反応混合物
に水を添加し、濃アンモニア水でアルカリ性とな
し、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を水
洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を減圧留去
し、残渣にテトラヒドロフラン150mlとエチルエ
ーテル50mlとを添加し、氷冷下にLiAlH41.5ｇ
（39.53ミリモル）を添加し１時間に亘り還流処理
した。0.5N−水酸化アルミニウムで分解し、
過し、液を減圧濃縮し、残留油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、ｎ−ヘ
キサン／エチルエーテル＝１／１）にて精製すれ
ば、無色油状物として目的化合物2.5ｇ（73％）
が得られる。これは常法により２塩酸塩となすこ
とができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.7〜1.3（2H、ｍ、C4−Ｈ） 1.5〜3.2（8H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 2.30（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 3.73（3H、ｓ、OCH3） 4.10（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝33.6Hz、C7−
Ｈ） 5.56（1H、ｓ、C1−Ｈ） 7.0〜7.7（13H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜234℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶（メタノール−エタノ
ール） MS： EIm／ｚ：400（M+）、236（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：401（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C27H32N2O（M+） 計算；400.2515 実測；400.2520 元素分析：C27H32N2O・2HCl・１／4H2O 計算；C67.84 H7.28 N5.86 実測；C67.84 H7.36 N5.83 製造例 ５ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（３，４−ジメトキシフエネチル）−２−メチル
−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾジアゾ
ニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）５ｇ（15.16ミリモル）を遊
離塩基となし、クロロホルム200mlに溶解させ、
トリエチルアミン3.2ml（22.96ミリモル）を添加
し、アルゴン雰囲気下に−30〜−25℃で（３，４
−ジメトキシフエニル）アセチルクロリド3.5ｇ
（16.31ミリモル）のクロロホルム10ml溶液を１時
間で滴下した。冷却を中止し室温となる迄撹拌
し、水洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を減
圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン70mlに溶解
させLiAlH42.5ｇ（65.88ミリモル）のエチルエー
テル200ml懸濁液中に１時間で滴下した。更に１
時間に亘り還流処理し、水と酢酸エチルで分解
し、過し、液を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、エチ
ルエーテル）にて精製すれば、２，３，４，５，
６，７−テトラヒドロ−６−（３，４−ジメトキ
シフエネチル）−１−フエニル−1H−２，６−ベ
ンゾジアゾニン4.5ｇ（71.3％）が得られる。 これを蟻酸14mlと混合し90〜100℃で２時間に
亘り撹拌し、反応混合物に水を添加し、濃アンモ
ニア水でアルカリ性となし、クロロホルム抽出
し、水洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を減
圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン50mlとエ
チルエーテル150mlを添加し、LiAlH42.5ｇ
（65.88ミリモル）を氷冷下に添加し、45分間に亘
り還流処理した後に水にて分解し、過し、液
を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイー（Ｃ−200、エチルエーテル）にて精製す
れば、無色油状物として目的化合物４ｇ（86.0
％）が得られる。これは常法により２塩酸塩とな
すことができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.7〜1.4（2H、ｍ、C4−Ｈ） 1.5〜3.3（8H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 2.30（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 3.80及び3.87（3H×２、ｓ×２、OCH3×２） 4.12（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝32.5Hz、C7−
Ｈ） 5.55（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.82（2H、幅広ｓ、Ar−Ｈ） 7.1〜7.7（10H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜197℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶（メタノール−メチル
エチルケトン） MS： EIm／ｚ：430（M+）、236（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：431（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C28H34N2O2（M+） 計算；430.2619 実測；430.2634 元素分析：C28H34N2O2・2HCl・３／2H2O 計算；C63.39 H7.41 N5.28 実測；C63.34 H7.47 N5.04 製造例 ６ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（２，４，５−トリメトキシフエネチル）−２−
メチル−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾ
ジアゾニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）６ｇ（18.19ミリモル）を遊
離塩基となし、（２，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−酢酸4.2ｇ（20.35ミリモル）とDMAP1.0
ｇ（8.18ミリモル）とを添加し、ジクロルメタン
120ml中に溶解させた。この溶液にDCC4.2ｇ
（18.56ミリモル）のジクロルメタン80ml溶液を室
温において１時間で滴下し、過し、液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（Ｃ−200、ｎ−ヘキサン／エチルエーテル＝１／
１〜エチルエーテル〜酢酸エチル）にて精製し、
得たる油状物をテトラヒドロフラン150mlに溶解
させた。これを、LiAlH43.4ｇ（89.59ミリモル）
のエチルエーテル200ml懸濁液中に室温において
30分間で滴下し、2N−NaOHにて分解し、過
し、液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイー（Ｃ−200、CH2Cl2〜エチルエーテ
ル）にて精製すれば、２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−６−（２，４，５−トリメトキシ
フエネチル）−１−フエニル−1H−２，６−ベン
ゾジアゾニン6.4ｇ（78.8％）が得られる。 この油状物に蟻酸８mlを添加し、90〜100℃で
２時間に亘り撹拌し、反応混合物に水を添加し、
濃アンモニア水でアルカリ性となし、クロロホル
ム抽出し、クロロホルム層を水洗し、Na2SO4乾
燥し、過し、液を減圧留去し、氷冷下に
LiAlH41.2ｇ（31.62ミリモル）を添加し、30分間
還流処理し、次いで2N−NaOHにて分解し、
過し、液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（Ｃ−200、ｎ−ヘキサ
ン／エチルエーテル＝２／１）にて精製すれば、
無色油状物として目的化合物1.34ｇ（54％）が得
られる。これは常法により２塩酸塩となすことが
できる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.8〜1.4（2H、ｍ、C4−Ｈ） 1.4〜3.3（8H、ｍ、C3、C53−Ｈ及びNCCH2 Ｃ
H2Ar） 2.35（3H、Ｓ、Ｎ−CH3） 3.85及び3.88（3H×２、ｓ×２、OCH3×２） 4.15（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝32.5Hz、C7−
Ｈ） 5.60（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.57（1H、ｓ、Ar−Ｈ） 6.82（1H、ｓ、Ar−Ｈ） 7.0〜7.65（9H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜235℃（分解） 結晶状態：無色針状晶（メタノール−エタノー
ル） MS： EIm／ｚ：460（M+）、279（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：461（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C29H36N2O3（M+） 計算；460.2727 実測；460.2732 元素分析：C29H36N2O3・2HCl・1/4H2O 計算；C64.74 H7.21 N5.21 実測；C64.57 H7.28 N5.11 製造例 ７ ６−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾアゾニ
ン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾ
アゾニン・２塩酸塩（製造例１）２ｇ（6.06ミリ
モル）と、NaHCO31.8ｇ（21.43ミリモル）と、
２−（３−クロルプロピル）−２−（ｐ−フルオル
フエニル）−１，３−ジオキシソラン1.5ｇ（6.45
ミリモル）と、ジメチルホルムアミド30mlとを混
合し、アルゴン雰囲気下に80〜90℃において1.5
時間に亘り撹拌した。反応混合物からジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残渣に水とエーテルと
を添加して抽出処理した。エーテル層を水洗し、
Na2SO4乾燥し、過に液を減圧留去した。残
留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（Ｃ−200、ｎ−ヘキサン／エチルエーテル＝7/3
〜エチルエーテル）にて精製すれば、無色油状物
として６−〔３−〔２−ｐ−フルオルフエニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−フ
エニル〕−1H−２，６−ベンゾアゾニン1.1ｇ
（3.94％）が得られる。 この化合物２ｇ（4.46ミリモル）を2N−HCl
メタノール溶液25mlと水５mlとの混合物に溶解さ
せ、室温で２時間撹拌し、メタノールを減圧留去
し、残渣に濃アンモニア水を添加してアルカリ性
となし、クロロホルム抽出した。クロロホルム層
をNa2SO4乾燥し、過し、液を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、
エチルエーテル）にて精製すれば油状物として目
的化合物が得られる。これを常法により２塩酸塩
とすれば無色針状晶1.9ｇ（89％）が得られる
（メタノール−メチルエチルケトンより再結晶）。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 1.0〜3.1（10H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 3.47（1H、幅広ｓ、NH） 3.90（2H、ABq、Ｊ＝1.45Hz、Δ＝6.98Hz、C7
−Ｈ） 5.77（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.4〜；8.1（13H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜233℃（分解） IRνKBr naxcm-1：1680（Ｃ＝０） MS： EIm／ｚ：416（M+）、222（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：417（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C27H29FN2O（M+） 計算；416.2262 実測；416.2259 元素分析：C27H29FN2O・2HCl 計算；C62.26 H6.38 N5.72 実測；C66.33 H6.61 N5.75 製造例 ８ ６−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−２−メチル１−フエニル−1H−２，６−ベ
ンゾアゾニン ６−〔３−〔２−（ｐ−フルオルフエニル）−１，
３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−フエニル−
1H−２，５−ベンゾジアゾニン（製造例７の中
間生成物）3.1ｇ（6.71ミリモル）をクロロホル
ム70mlに溶解させ、これにトリエチルアミン1.05
ｇ（10.38ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲
気下に室温でクロルカルボン酸エチル0.8ｇ
（7.37ミリモル）のクロロホルム1.5ml溶液で１時
間で滴下し、更に室温で１時間撹拌後に、反応混
合物を水洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を
減圧留去した。残渣をエチルエーテル150mlに溶
解させ、氷冷下にLiAlH41ｇ（26.35ミリモル）
を添加し、４時間に亘り還流処理し、水で分解
し、過し、液を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、ｎ−ヘ
キサン／エチルエーテル＝１／１〜エチルエーテ
ル）にて精製すれば、無色油状物として６−〔３
−〔２−（ｐ−フルオルフエニル）−１，３−ジオ
キソラン−２−イル〕プロピル〕−２，３，４，
５，６，７−ヘキサビドロ−２−メチル−１−フ
エニル−1H−２，６−ベンゾジアゾニン２ｇ
（62.6％）が得られる。 この化合物2.2ｇ（4.63ミリモル）を2N−HCl
のメタノール溶液と水５mlとの混合物に溶解さ
せ、室温で２時間撹拌し、反応混合物からメタノ
ールを減圧留去し、残渣に濃アンモニア水を添加
してアルカリ性となし、クロロホルム抽出した。
クロロホルム抽出層をNa2SO4乾燥し、過し、
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（Ｃ−200、エチルエーテル）に
て精製すれば目的化合物が油状物として得られ、
これを常法で２塩酸塩とすれば無色プリズム晶
1.9ｇ（81.6％）が得られる（メタノール−メチ
ルエチルケトンより再結晶）。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.8〜3.3（10H、ｍ、C3、C4、C5−Ｈ及び
NCH2CH2CH2COAr） 2.35（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 4.10（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝2.59Hz、C7−
Ｈ） 5.63（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.9〜7.6（1H、ｍ、Ar−Ｈ） 7.8〜8.2（2H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜238℃（分解） IRνKBr naxcm-1：1680（Ｃ＝０） MS： EIm／ｚ：430（M+）、236（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：431（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C28H31FN2O（M+） 計算；430.2418 実測；430.2417 元素分析：C28H31FN2O・2HCl 計算；C68.80 H6.61 N5.56 実測；C67.02 H6.84 N5.50 薬理試験 製造例２〜８により得られた化合物を被験物質
とし且つ又非麻薬性鎮痛剤として公知のネフオパ
ムを対照物質として選択し、有効性、安全性につ
き試験を行なつた結果は下表に示される通りであ
つた。 尚、表中の記号の意味及びその測定方法は下記
の通りであり、この表に示される結果から、本発
明による化合物がネフオパムと比較して効力は若
干低いものの安全性において優れたものが多く、
鎮痛剤として有用であることが判る。 EI（有効性インデツクス）： 鎮痛効力（ハフナー法）＋抑制率（酢酸ストレツ
チング法） 鎮痛効力（％）＝鎮痛作用の見られた匹数／10×100 （dd系マウク10匹使用） 抑制率（％） ＝（１−被験物質のストレツチング延数／対照体スト
レツチング延数）×100 TI（毒性インデツクス）： ハフナー法の検討時に行動観察を行ない、死
亡、痙攣、振顫、流涎、挙尾を副作用として選
択し、下記の如く数値化した。 死亡……10点、痙攣……５点、振顫……３点、
流涎……２点、挙尾……１点。 TI＝（死亡匹数×10）＋（痙攣匹数×５） ＋（振顫匹数×３）＋（流涎匹数×２） ＋（挙尾匹数×１） EI／TI（安全率）： 安全域 LD50／ED50に準じるものとして求め
た EI×EI／TI： 安全率と鎮痛効果とを関連づけるものとして求
めた 【表】 【表】 【表】
ジアゾニン誘導体及びその製法に係る。 モルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛みの緩
和には必要とされるものの、麻薬性が高いために
長期投与や、仮令短期投与であつても集中投与を
必要とする場合には中毒症を惹起し場合によつて
は癈人に至らしめる可能性があるので不適当であ
る。ところで、鎮痛作用の強力さと麻薬性との間
には何等かの相関関係があるようであり、従来非
麻薬性と称されて来た薬剤でもその鎮痛作用が強
力なものに関しては現在では麻薬性の存在が見出
されているものがある。従つて、麻薬性がなく、
安全域が汎く且つ又作用の穏和な鎮痛剤が現在で
は渇望されている。 斯くて、本発明の目的は作用が穏和なこの種の
鎮痛剤の有功成分として好適な化合物及びその製
法を提供することにある。 本発明による化合物は、式 （式中R1は水素又はメチル基を意味し、R2は水
素、シクロプロピルメチル基、芳香環にメトキシ
基が置換していることのできるフエネチル基又は
ｐ−フルオルベンゾイルプロピル基を意味する）
にて示される１−フエニル−２，６−ベンゾジア
ゾニン誘導体又は薬理学的に認容し得るその塩で
ある。 式にて示される化合物及びその塩は文献未記
載の新規物質であつて、６−ベンジル−１−フエ
ニル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩から
出発して下記反応式に従い合成することができ
る。 （上記式中R3はシクロプロピル基又は芳香環に
メトキシ基が置換していることのできるベンジル
基を意味する） 本発明方法の出発物質として用いられる−６ベ
ンジル−１−フエニル−２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニ
ンは２−ベンゾイル安息香酸より出発して下記反
応式に従い合成することができる〔“J.Am.
Chem.Soc.”第76巻第1283頁（1954年）及び“J.
Org.Chem.”第34巻第2715頁（1969年）参照〕。 次に製造例及び薬理効果に関連して本発明を更
に詳細に説明する。 製造例 １ １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン ６−ベンジル−１−フエニル−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベン
ゾジアゾニン・２塩酸塩10ｇ（24.07ミリモル）
をメタノール500中に溶解させ、氷冷下に５％Pd
−C1ｇを添加し、水素雰囲気下に室温で2.5時間
に亘り撹拌した。反応混合物を過し、液を減
圧濃縮し、２−ブタノンを添加し析出結晶を取
して所望化合物の２塩酸塩7.2ｇ（90.9％）を得
た。これは常法により遊離塩基に変ずることがで
きる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.8〜1.8（2H，ｍ，C4−Ｈ） 2.30（2H，幅広ｓ，NH×２） 2.5〜3.5（4H，ｍ，C3，C5−Ｈ） 4.23（2H，幅広ｓ，C7−Ｈ） 5.63（1H，ｓ，C1−Ｈ） 6.7〜7.7（9H，ｍ，Ar−Ｈ） ２塩基塩 融点：275℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶 （メタノール−H2O） MS： EIm／ｚ：252（M+），194（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：253（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C17H20N2（M+） 計算；252.1616 実測；252.1628 元素分析：C17H2・2HCl・１／4H2O 計算；C61.92 H6.88 N8.40 実測；C62.15 H6.86 N8.44 製造例 ２ ６−シクロプロピルメチル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１−フエニル−1H−
２，６−ベンゾジアゾニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）５ｇ（15.16ミリモル）を常
法により遊離塩基となし、クロロホルム150ml中
に溶解させ、これにトリエチルアミン３ml
（21.52ミリモル）を添加し、アルゴン雰囲気下
に、シクロプロピルカルボニルクロリド1.7ｇ
（16.26ミリモル）のクロロホルム10ml溶液を−40
〜−35℃において１時間で滴下した。冷却を中止
し、室温となる迄撹拌し、反応混合物を水洗し、
Na2SO4乾燥させ、過し、液を減圧下に留去
した。残留する油状物をテトラヒドロフラン70ml
中に溶解させLiAlH42.5ｇ（65.88ミリモル）のエ
ーテル150ml懸濁液中に１時間で滴下し、更に１
時間還流処理し。冷後水にて分解し、過し、
液を留去した。残留油状物をシリカゲルクロマト
グラフイー（Ｃ−200、エチルエーテル）にて精
造すれば、無色油状物として目的化合物4.6ｇ
（99.0％）が得られる。これは常法により２塩酸
塩とすることができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： −0.3〜1.6（7H，ｍ，シクロプロピル−Ｈ及び
C4−Ｈ） 2.1〜3.5（6H，ｍ，【式】及びC3− Ｈ） 3.93（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，Δ＝33.2Hz，C1−
Ｈ） 6.4〜7.8（9H，ｍ，Ar−Ｈ） ２塩基塩 融点：249℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶 （メタノール−メチルエチルケトン） MS： EIm／ｚ：306（M+），222（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：307（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C21H26N2（M+） 計算；306.2093 実測；306.2085 元素分析：C21H26N2・2HCl・１／4H2O 計算；C65.71 H7.44 N7.30 実測；C65.89 H7.60 N7.23 製造例 ３ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（ｐ−メトキシフエネチル）−１−フエニル−
1H−２，６−ベンゾジアゾニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）８ｇ（24.26ミリモル）を遊
離塩基となし、クロロホルム200ml中に溶解させ、
トリエチルアミン3.8ｇ（37.55ミリモル）を添加
し（ｐ−メトキシフエネチル）アセチルクロリド
4.8ｇ（26.00ミリモル）のクロロホルム50ml溶液
をアルゴン雰囲気下に−40〜−30℃において1.5
時間で滴下した。冷却を中止し、室温となる迄撹
拌し、反応混合物を水洗し、Na2SO4乾燥し、
過し、液を減圧濃縮した。残留する油状物をテ
トラヒドロフラン120mlに溶解させ、LiAlH44.5
ｇ（131.75ミリモル）のエーテル300ml懸濁液中
に室温において１時間で滴下した。次いで加熱し
１時間に亘り還流処理した後に2N−NaOHと水
とで分解し、過し、液を減圧濃縮し、得たる
残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（Ｃ−200、ｎ−ヘキサン／エーテル＝１／２
〜エーテル）にて精製すれば、無色油状物として
目的化合物5.5ｇ（58.7％）が得られる。これは
常法により２塩酸塩に変ずることができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 1.1〜1.6（2H、ｍ、C4−Ｈ） 2.1〜3.1（8H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 3.15（1H、幅広ｓ、NH） 3.77（3H、ｓ、OCH3） 3.91（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、Δ＝65.51Hz、C7
−Ｈ） 5.72（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.5〜7.7（13H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜220℃ 結晶形態：無色針状晶（メタノール−メチルエチ
ルケトン） MS： EIm／ｚ：386（M+）、222（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：387（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C26H30N2O（M+） 計算；386.2356 実測；386.2346 元素分析：C26H30N2O・2HCl・１／2H2O 計算；C66.66 H7.10 N5.98 実測；C66.82 H7.06 N5.87 製造例 ４ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（ｐ−メトキシフエネチル）−２−メチル−１−
フエニル−1H−２，６−ベンゾジアゾニン ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（ｐ−メトキシフエネチル）−１−フエニル−1H
−２，６−ベンゾジアゾニン（製造例３）3.3ｇ
（8.54ミリモル）に蟻酸８mlを添加し、90〜100℃
において２時間に亘り撹拌し、次いで反応混合物
に水を添加し、濃アンモニア水でアルカリ性とな
し、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を水
洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を減圧留去
し、残渣にテトラヒドロフラン150mlとエチルエ
ーテル50mlとを添加し、氷冷下にLiAlH41.5ｇ
（39.53ミリモル）を添加し１時間に亘り還流処理
した。0.5N−水酸化アルミニウムで分解し、
過し、液を減圧濃縮し、残留油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、ｎ−ヘ
キサン／エチルエーテル＝１／１）にて精製すれ
ば、無色油状物として目的化合物2.5ｇ（73％）
が得られる。これは常法により２塩酸塩となすこ
とができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.7〜1.3（2H、ｍ、C4−Ｈ） 1.5〜3.2（8H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 2.30（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 3.73（3H、ｓ、OCH3） 4.10（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝33.6Hz、C7−
Ｈ） 5.56（1H、ｓ、C1−Ｈ） 7.0〜7.7（13H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜234℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶（メタノール−エタノ
ール） MS： EIm／ｚ：400（M+）、236（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：401（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C27H32N2O（M+） 計算；400.2515 実測；400.2520 元素分析：C27H32N2O・2HCl・１／4H2O 計算；C67.84 H7.28 N5.86 実測；C67.84 H7.36 N5.83 製造例 ５ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（３，４−ジメトキシフエネチル）−２−メチル
−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾジアゾ
ニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）５ｇ（15.16ミリモル）を遊
離塩基となし、クロロホルム200mlに溶解させ、
トリエチルアミン3.2ml（22.96ミリモル）を添加
し、アルゴン雰囲気下に−30〜−25℃で（３，４
−ジメトキシフエニル）アセチルクロリド3.5ｇ
（16.31ミリモル）のクロロホルム10ml溶液を１時
間で滴下した。冷却を中止し室温となる迄撹拌
し、水洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を減
圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン70mlに溶解
させLiAlH42.5ｇ（65.88ミリモル）のエチルエー
テル200ml懸濁液中に１時間で滴下した。更に１
時間に亘り還流処理し、水と酢酸エチルで分解
し、過し、液を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、エチ
ルエーテル）にて精製すれば、２，３，４，５，
６，７−テトラヒドロ−６−（３，４−ジメトキ
シフエネチル）−１−フエニル−1H−２，６−ベ
ンゾジアゾニン4.5ｇ（71.3％）が得られる。 これを蟻酸14mlと混合し90〜100℃で２時間に
亘り撹拌し、反応混合物に水を添加し、濃アンモ
ニア水でアルカリ性となし、クロロホルム抽出
し、水洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を減
圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン50mlとエ
チルエーテル150mlを添加し、LiAlH42.5ｇ
（65.88ミリモル）を氷冷下に添加し、45分間に亘
り還流処理した後に水にて分解し、過し、液
を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイー（Ｃ−200、エチルエーテル）にて精製す
れば、無色油状物として目的化合物４ｇ（86.0
％）が得られる。これは常法により２塩酸塩とな
すことができる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.7〜1.4（2H、ｍ、C4−Ｈ） 1.5〜3.3（8H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 2.30（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 3.80及び3.87（3H×２、ｓ×２、OCH3×２） 4.12（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝32.5Hz、C7−
Ｈ） 5.55（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.82（2H、幅広ｓ、Ar−Ｈ） 7.1〜7.7（10H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜197℃（分解） 結晶形態：無色プリズム晶（メタノール−メチル
エチルケトン） MS： EIm／ｚ：430（M+）、236（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：431（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C28H34N2O2（M+） 計算；430.2619 実測；430.2634 元素分析：C28H34N2O2・2HCl・３／2H2O 計算；C63.39 H7.41 N5.28 実測；C63.34 H7.47 N5.04 製造例 ６ ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−６−
（２，４，５−トリメトキシフエネチル）−２−
メチル−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾ
ジアゾニン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−1H−２，６−ベンゾジアゾニン・２
塩酸塩（製造例１）６ｇ（18.19ミリモル）を遊
離塩基となし、（２，４，５−トリメトキシフエ
ニル）−酢酸4.2ｇ（20.35ミリモル）とDMAP1.0
ｇ（8.18ミリモル）とを添加し、ジクロルメタン
120ml中に溶解させた。この溶液にDCC4.2ｇ
（18.56ミリモル）のジクロルメタン80ml溶液を室
温において１時間で滴下し、過し、液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（Ｃ−200、ｎ−ヘキサン／エチルエーテル＝１／
１〜エチルエーテル〜酢酸エチル）にて精製し、
得たる油状物をテトラヒドロフラン150mlに溶解
させた。これを、LiAlH43.4ｇ（89.59ミリモル）
のエチルエーテル200ml懸濁液中に室温において
30分間で滴下し、2N−NaOHにて分解し、過
し、液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイー（Ｃ−200、CH2Cl2〜エチルエーテ
ル）にて精製すれば、２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−６−（２，４，５−トリメトキシ
フエネチル）−１−フエニル−1H−２，６−ベン
ゾジアゾニン6.4ｇ（78.8％）が得られる。 この油状物に蟻酸８mlを添加し、90〜100℃で
２時間に亘り撹拌し、反応混合物に水を添加し、
濃アンモニア水でアルカリ性となし、クロロホル
ム抽出し、クロロホルム層を水洗し、Na2SO4乾
燥し、過し、液を減圧留去し、氷冷下に
LiAlH41.2ｇ（31.62ミリモル）を添加し、30分間
還流処理し、次いで2N−NaOHにて分解し、
過し、液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（Ｃ−200、ｎ−ヘキサ
ン／エチルエーテル＝２／１）にて精製すれば、
無色油状物として目的化合物1.34ｇ（54％）が得
られる。これは常法により２塩酸塩となすことが
できる。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.8〜1.4（2H、ｍ、C4−Ｈ） 1.4〜3.3（8H、ｍ、C3、C53−Ｈ及びNCCH2 Ｃ
H2Ar） 2.35（3H、Ｓ、Ｎ−CH3） 3.85及び3.88（3H×２、ｓ×２、OCH3×２） 4.15（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝32.5Hz、C7−
Ｈ） 5.60（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.57（1H、ｓ、Ar−Ｈ） 6.82（1H、ｓ、Ar−Ｈ） 7.0〜7.65（9H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜235℃（分解） 結晶状態：無色針状晶（メタノール−エタノー
ル） MS： EIm／ｚ：460（M+）、279（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：461（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C29H36N2O3（M+） 計算；460.2727 実測；460.2732 元素分析：C29H36N2O3・2HCl・1/4H2O 計算；C64.74 H7.21 N5.21 実測；C64.57 H7.28 N5.11 製造例 ７ ６−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾアゾニ
ン １−フエニル−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１−フエニル−1H−２，６−ベンゾ
アゾニン・２塩酸塩（製造例１）２ｇ（6.06ミリ
モル）と、NaHCO31.8ｇ（21.43ミリモル）と、
２−（３−クロルプロピル）−２−（ｐ−フルオル
フエニル）−１，３−ジオキシソラン1.5ｇ（6.45
ミリモル）と、ジメチルホルムアミド30mlとを混
合し、アルゴン雰囲気下に80〜90℃において1.5
時間に亘り撹拌した。反応混合物からジメチルホ
ルムアミドを減圧留去し、残渣に水とエーテルと
を添加して抽出処理した。エーテル層を水洗し、
Na2SO4乾燥し、過に液を減圧留去した。残
留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（Ｃ−200、ｎ−ヘキサン／エチルエーテル＝7/3
〜エチルエーテル）にて精製すれば、無色油状物
として６−〔３−〔２−ｐ−フルオルフエニル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１−フ
エニル〕−1H−２，６−ベンゾアゾニン1.1ｇ
（3.94％）が得られる。 この化合物２ｇ（4.46ミリモル）を2N−HCl
メタノール溶液25mlと水５mlとの混合物に溶解さ
せ、室温で２時間撹拌し、メタノールを減圧留去
し、残渣に濃アンモニア水を添加してアルカリ性
となし、クロロホルム抽出した。クロロホルム層
をNa2SO4乾燥し、過し、液を減圧濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、
エチルエーテル）にて精製すれば油状物として目
的化合物が得られる。これを常法により２塩酸塩
とすれば無色針状晶1.9ｇ（89％）が得られる
（メタノール−メチルエチルケトンより再結晶）。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 1.0〜3.1（10H、ｍ、C3、C5−Ｈ及び
NCH2CH2Ar） 3.47（1H、幅広ｓ、NH） 3.90（2H、ABq、Ｊ＝1.45Hz、Δ＝6.98Hz、C7
−Ｈ） 5.77（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.4〜；8.1（13H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜233℃（分解） IRνKBr naxcm-1：1680（Ｃ＝０） MS： EIm／ｚ：416（M+）、222（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：417（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C27H29FN2O（M+） 計算；416.2262 実測；416.2259 元素分析：C27H29FN2O・2HCl 計算；C62.26 H6.38 N5.72 実測；C66.33 H6.61 N5.75 製造例 ８ ６−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピ
ル〕−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ
−２−メチル１−フエニル−1H−２，６−ベ
ンゾアゾニン ６−〔３−〔２−（ｐ−フルオルフエニル）−１，
３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−フエニル−
1H−２，５−ベンゾジアゾニン（製造例７の中
間生成物）3.1ｇ（6.71ミリモル）をクロロホル
ム70mlに溶解させ、これにトリエチルアミン1.05
ｇ（10.38ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲
気下に室温でクロルカルボン酸エチル0.8ｇ
（7.37ミリモル）のクロロホルム1.5ml溶液で１時
間で滴下し、更に室温で１時間撹拌後に、反応混
合物を水洗し、Na2SO4乾燥し、過し、液を
減圧留去した。残渣をエチルエーテル150mlに溶
解させ、氷冷下にLiAlH41ｇ（26.35ミリモル）
を添加し、４時間に亘り還流処理し、水で分解
し、過し、液を減圧留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（Ｃ−200、ｎ−ヘ
キサン／エチルエーテル＝１／１〜エチルエーテ
ル）にて精製すれば、無色油状物として６−〔３
−〔２−（ｐ−フルオルフエニル）−１，３−ジオ
キソラン−２−イル〕プロピル〕−２，３，４，
５，６，７−ヘキサビドロ−２−メチル−１−フ
エニル−1H−２，６−ベンゾジアゾニン２ｇ
（62.6％）が得られる。 この化合物2.2ｇ（4.63ミリモル）を2N−HCl
のメタノール溶液と水５mlとの混合物に溶解さ
せ、室温で２時間撹拌し、反応混合物からメタノ
ールを減圧留去し、残渣に濃アンモニア水を添加
してアルカリ性となし、クロロホルム抽出した。
クロロホルム抽出層をNa2SO4乾燥し、過し、
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（Ｃ−200、エチルエーテル）に
て精製すれば目的化合物が油状物として得られ、
これを常法で２塩酸塩とすれば無色プリズム晶
1.9ｇ（81.6％）が得られる（メタノール−メチ
ルエチルケトンより再結晶）。 遊離塩基 NMR（CDCl3）δppm： 0.8〜3.3（10H、ｍ、C3、C4、C5−Ｈ及び
NCH2CH2CH2COAr） 2.35（3H、ｓ、Ｎ−CH3） 4.10（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、Δ＝2.59Hz、C7−
Ｈ） 5.63（1H、ｓ、C1−Ｈ） 6.9〜7.6（1H、ｍ、Ar−Ｈ） 7.8〜8.2（2H、ｍ、Ar−Ｈ） ２塩酸塩 融点：〜238℃（分解） IRνKBr naxcm-1：1680（Ｃ＝０） MS： EIm／ｚ：430（M+）、236（塩基） CI（ｉ−Bu）ｍ／ｚ：431（Ｍ＋１） ハイMSm／ｚ：C28H31FN2O（M+） 計算；430.2418 実測；430.2417 元素分析：C28H31FN2O・2HCl 計算；C68.80 H6.61 N5.56 実測；C67.02 H6.84 N5.50 薬理試験 製造例２〜８により得られた化合物を被験物質
とし且つ又非麻薬性鎮痛剤として公知のネフオパ
ムを対照物質として選択し、有効性、安全性につ
き試験を行なつた結果は下表に示される通りであ
つた。 尚、表中の記号の意味及びその測定方法は下記
の通りであり、この表に示される結果から、本発
明による化合物がネフオパムと比較して効力は若
干低いものの安全性において優れたものが多く、
鎮痛剤として有用であることが判る。 EI（有効性インデツクス）： 鎮痛効力（ハフナー法）＋抑制率（酢酸ストレツ
チング法） 鎮痛効力（％）＝鎮痛作用の見られた匹数／10×100 （dd系マウク10匹使用） 抑制率（％） ＝（１−被験物質のストレツチング延数／対照体スト
レツチング延数）×100 TI（毒性インデツクス）： ハフナー法の検討時に行動観察を行ない、死
亡、痙攣、振顫、流涎、挙尾を副作用として選
択し、下記の如く数値化した。 死亡……10点、痙攣……５点、振顫……３点、
流涎……２点、挙尾……１点。 TI＝（死亡匹数×10）＋（痙攣匹数×５） ＋（振顫匹数×３）＋（流涎匹数×２） ＋（挙尾匹数×１） EI／TI（安全率）： 安全域 LD50／ED50に準じるものとして求め
た EI×EI／TI： 安全率と鎮痛効果とを関連づけるものとして求
めた 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中R1は水素又はメチル基を意味し、R2は水
素、シクロプロピルメチル基、芳香環にメトキシ
基が置換していることのできるフエネチル基又は
ｐ−フルオルベンゾイルプロピル基を意味する）
にて示される、新規の１−フエニル−２，６−ベ
ンゾジアゾニン誘導体又は薬理学的に認容し得る
その塩。 ２ 式 にて示される６−ベンジル−１−フエニル−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，
６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩を溶媒の存在に
おいて接触的水素添加し、得たる式 にて示される１−フエニル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジ
アゾニン・２塩酸塩を必要に応じ常法にて遊離塩
基に変ずることを特徴とする、新規の１−フエニ
ル−２，６−ベンゾジアゾニン誘導体又はその塩
の製法。 ３ 式 にて示される６−ベンジル−１−フエニル−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，
６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩を溶媒の存在に
おいて接触的水素添加し、得たる式 にて示される１−フエニル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジ
アゾニン・２塩基塩を常法により遊離塩基とな
し、次いで還元剤の存在において式 Ｘ−CO−R3 （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3はシクロ
プロピル基又は芳香環にメトキシ基が置換してい
ることのできるベンジル基を意味する）にて示さ
れる化合物と反応させ、次いで必要に応じ得たる
生成物を薬理学的に認容し得る塩に変ずることを
特徴とする、式 （式中R3は前記の意味を有する）にて示される
新規の１−フエニル−２，６−ベンゾジアゾニン
誘導体又はその塩の製法。 ４ 式 にて示される６−ベンジル−１−フエニル−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，
６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩を溶媒の存在に
おいて接触的水素添加し、得たる式 にて示される１−フエニル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジ
アゾニン・２塩酸塩を常法により遊離塩基とな
し、次いで還元剤の存在において式 Ｘ−CO−R3 （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3はシクロ
プロピル基又は芳香環にメトキシ基が置換してい
ることのできるベンジル基を意味する）にて示さ
れる化合物と反応させ、得たる式 （式中R3は前記の意味を有する）にて示される
化合物を還元剤の存在においてメチル化剤と反応
させ、次いで必要に応じ得たる生成物を薬理学的
に認溶し得る塩に変ずることを特徴とする、式 にて示される新規の１−フエニル−２，６−ベン
ゾジアゾニン誘導体又はその塩の製法。 ５ 式 にて示される６−ベンジル−１−フエニル−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，
６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩を溶媒の存在に
おいて接触的水素添加し、得たる式 にて示される１−フエニル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジ
アゾニン・２塩酸塩を常法により遊離塩基とな
し、式 にて示される２−（３−クロルプロピル）−２−
（ｐ−フルオルフエニル）−１，３−ジオキソラン
と反応させ、反応生成物を分裂させ、次いで必要
に応じ得たる生成物を薬理学的に認容し得る塩に
変ずることを特徴とする、式 にて示される新規の１−フエニル−２，６−ベン
ゾジアゾニン誘導体又はその塩の製法。 ６ 式 にて示される６−ベンジル−１−フエニル−２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，
６−ベンゾジアゾニン・２塩酸塩を溶媒の存在に
おいて接触的水素添加し、得たる式 にて示される１−フエニル−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−1H−２，６−ベンゾジ
アゾニン・２塩酸塩を常法により遊離塩基とな
し、式 にて示される２−（３−クロルプロピル）−２−
（ｐ−フルオルフエニル）−１，３−ジオキソラン
と反応させ、得たる式 にて示される化合物を更にメチル化剤と反応さ
せ、反応生成物を分裂させ、次いで必要に応じ得
たる生成物を薬理学的に認容し得る塩に変ずるこ
とを特徴とする、式 にて示される１−フエニル−２，６−ベンゾジア
ゾニン誘導体又はその塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12223182A JPS5913767A (ja) | 1982-07-15 | 1982-07-15 | 新規の１−フエニル−２，６−ベンゾジアゾニン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12223182A JPS5913767A (ja) | 1982-07-15 | 1982-07-15 | 新規の１−フエニル−２，６−ベンゾジアゾニン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5913767A JPS5913767A (ja) | 1984-01-24 |
| JPH0357897B2 true JPH0357897B2 (ja) | 1991-09-03 |
Family
ID=14830812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12223182A Granted JPS5913767A (ja) | 1982-07-15 | 1982-07-15 | 新規の１−フエニル−２，６−ベンゾジアゾニン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913767A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61158872A (ja) * | 1984-12-28 | 1986-07-18 | ハリマセラミック株式会社 | キヤスタブル耐火物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3549620A (en) * | 1966-06-30 | 1970-12-22 | Sandoz Ag | Substituted hexahydro-1-phenyl-1h-2,6-benzodiazonines |
-
1982
- 1982-07-15 JP JP12223182A patent/JPS5913767A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5913767A (ja) | 1984-01-24 |
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