JPH0419991B2 - - Google Patents
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- JPH0419991B2 JPH0419991B2 JP57118496A JP11849682A JPH0419991B2 JP H0419991 B2 JPH0419991 B2 JP H0419991B2 JP 57118496 A JP57118496 A JP 57118496A JP 11849682 A JP11849682 A JP 11849682A JP H0419991 B2 JPH0419991 B2 JP H0419991B2
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- compound
- methanol
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾ
シン誘導体及びその製法に係り、殊に鎮痛剤とし
て有用なこの種化合物及びその製法に係る。 従来のモルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛
みの軽減には必要とされるが、麻薬性が高いため
に長期投与や仮令短期投与であつても集中投与を
必要とする場合には不適当である。蓋し、このよ
うな投与方式を採用すれば中毒症を惹起する可能
性があり、場合によつては廃人に至らしめる可能
性すら有しているからである。尚、薬物の鎮痛作
用の強さとその麻薬性との間には何等かの相関関
係が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称
されて来た薬物の内でその鎮痛作用が強力なもの
では現在麻薬性の存在が認められるに至つている
ものがある。 従つて、現在渇望されている鎮痛剤は麻薬性が
なく、安全域が汎く且つその作用が緩和なもので
ある。 本発明の目的はこの種の安全性の高い鎮痛剤と
して有用な化合物及びその製法を提供することに
ある。 本発明の一観点によれば、この目的は 式 （式中Ｙは塩素原子、ヒドロキシ基を意味し、
R1は水素原子又はメチル基を意味し、R2はシク
ロプロピルメチル基、ｐ−フルオルベンゾイルプ
ロピル基、或いはメトキシ又はアミノの置換して
いることのできるフエネチル基を意味する）にて
示される、１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾ
シン誘導体又は薬理学的に認容し得るその塩によ
り達成される。 式にて示される上記の化合物は、文献に未記
載の新規物質である。尚、上記の化合物と構造
的に類似する化合物としては、米国特許第
3499806号明細書においてドデカヒドロ−２，５
−ベンゾジアゾシン類の原料とされているヘキサ
ヒドロベンゾジアゾシン類があるが、この米国特
許明細書には後者の化合物に関して「特許出願中
（第２欄第10−17行）」とされているのみであり、
薬理作用についは開示されていない。尚、この特
許発明の目的物質である上記のドデカヒドロ−
２，５−ベンゾジアゾシン類の用途は「食欲減退
剤（anorexiants）」である。 本発明方法によれば、上記の式にて示される
化合物は、式 （式中Ｙは前記の意味を有する） にて示される化合物の還元剤の存在において処理
することにより式 （式中Ｙは前記の意味を有する） にて示される化合物となし、５位の水素原子をシ
クロプロピルメチル基、ｐ−フルオルベンゾイル
プロピル基、或はメトキシ又はアミノ置換基を有
していることのできるフエネチル基に変じ、又
は、２位の水素原子をメチル基に変じることによ
り製造することができる。 Ｙがヒドロキシ基を意味する式の化合物を製
造する場合には、このヒドロキシ基の反応性が特
に強いので保護基例えばベンジル基で保護してお
き、後にこの保護基を脱してヒドロキシ基となす
のが好ましい。 本発明方法において出発物質として用いられる
式の化合物は下記反応式に従い合成することが
できる〔“J.Org.Chem.”第33巻第494頁（1968
年）及び“J.Med.Chem.”第18巻第177頁（1975
年）参照〕。 Ｙ＝Clの場合 Ｙ＝OHの場合 次に参考例、製造例及び薬理効果試験例に関連
して本発明を更に詳細に説明する。 参考例 １ ４−ベンゾイルオキシ−２−メチルベンゾフエ
ノンの合成 ｍ−クレゾール200ｇ（1.85モル）をCH2Cl21.8
に溶解させ、室温でAlCl3492ｇ（3.70モル）を
添加し、10℃以下においてベンゾイルクロリド
520ｇ（3.70モル）を２時間15分で撹拌下に滴下
し、更に30分間撹拌した後に、室温で１時間撹拌
し、次いで15分間撹拌還流した後に氷−塩酸に注
いで分解させる。 CH2Cl2−エチルエーテルにて抽出し、乾燥し、
溶媒を留去し、エーテルに溶解させ、アンモニア
水にて次いで希NaOH水溶液にて洗浄した後に、
エーテル層を乾燥し、溶媒を留去する。 シリカゲル短カラム（エチルエーテル）を通
し、次いで溶媒を留去した後にｎ−ヘキサンから
再結晶させれば融点101.5〜２℃の無色プリズム
晶として所望化合物280ｇ（47.9％）が得られる。 元素分析：C21H16O3 計 算；C79.73 H5.15 実 測；C79.80 H5.02 IR（νcp）cm-1：1730，1660，ν−ｏ−1270 MS（ｍ／Ｚ）： EI／DI；77（塩基），316（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；317（M+） NMR（CDCl3）δppm： 8.4〜7.03（13H，ｍ，Ar−Ｈ） 2.40（3H，ｓ，CH3） 参考例 ２ ７−ベンジルオキシ−9b−フエニル−１，２，
３，9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−〔２，
１−ａ〕イソインドール−５−オンの合成 ａ ２−ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−安息
香酸−ベンベルエステル ２−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−安息香酸12
ｇ（49.6ミリモル）と、ベンジルクロリド13ｇ
（102.8ミリモル）と、K2CO314ｇ（101.4ミリモ
ル）と、ジメチルホルムアミド80mlとを４時間に
亘り撹拌還流処理した後に減圧下に濃縮した。次
いで反応混合物に水を添加し、エーテル抽出し、
水洗し、Na2SO4乾燥させ、溶媒を留去した。シ
リカゲル短カラム（エチルエーテル）を通し、次
いで溶媒を留去し、エーテル／ｎ−ヘキサンから
得た結晶を更にエーテル／ｎ−ヘキサンから再結
晶させれば、融点97〜８℃の無色針状晶として所
望物質20.3ｇ（97.0％）が得られる。 元素分析：C28H22O4 計 算；C79.60 H5.25 実 測；C79.61 H5.16 IR（νcp）cm-1：1730，1660，ν−ｏ−1250 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；91（塩基），422（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；423（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.88〜7.17（13H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.12（2H，ｓ，COOCH2） 5.02（2H，ｓ，ｏ−CH2） ｂ ２−ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−安息
香酸 ａ）項記載の方法で得たる２−ベンゾイル−５
−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステル21ｇ
（49.763ミリモル）と、エタノール100mlと、20％
NaOH30mlとをご30分間撹拌還流処理した後に、
水で稀釈し、塩酸酸性となし、エーテル／ジクロ
ルメタン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し
た。 シリカゲル短カラム（エーテル）を通し、原点
部分を除き、エーテルを留去し、エーテル／ｎ−
ヘキサンより再結晶させれば、無色針状晶として
所望物質15.5ｇ（93.8％）が得られる。更に酢酸
エチルエステルから再結晶させれば融点182〜4.5
℃（176.5℃から黒化始まる）の無色針状晶とな
る。 元素分析：C21H16OH 計 算；C75.89 H4.85 実 測；C76.18 H4.72 IR（νcp）cm-1：1755，1680 ν−ｏ−1270 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；91（塩基），332（M+） NMR（CDCl3＋ｄ，DMSO）δppm： 7.93〜7.10（13H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.23（2H，ｓ，CH2） ｃ ７−ベンゾイルオキシ−9b−フエニル−１，
２，３，9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−
〔２，１−ａ〕イソインドール−５−オン ｂ）項記載の方法で得たる２−ベンゾイル−２
−ベンジルオキシ−安息香酸188ｇ（0.5663モル）
と、エチレンジアミン500ｇとを３時間に亘り撹
拌還流し、冷後に氷水中に注ぎ析出する結晶を
取した。これをジクロルメタンに加熱溶解させ、
乾燥し、溶媒を留去した。 ジクロルメタン／エーテルにて再結晶させれ
ば、無色針状晶として所望物質151ｇ（74.9％）
が得られる。更にジクロルメタンから再結晶させ
れば、融点203〜203.5℃の無色針状晶となる。 元素分析：C23H20N2O2 計 算；C77.51 H5.66 N7.86 実 測；C77.73 H5.64 N7.91 IR（νNH）cm-1：3300（NH），1695（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；279（塩基），356（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；357（Ｍ＋１）+，塩基 NMR：溶解性が悪く測定不可能 参考例 ３ ７−ヒドロキシ−9b−フエニル−１，２，３，
9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−〔２，１−
ａ〕イソインドール−５−オンの合成 参考例２−ｂ）項記載の方法で得たる２−ベン
ゾイル−５−ヒドロキシ−安息香酸10.0ｇ（41.3
ミリモル）と、エチレンジアミン７ｇ（116.7ミ
リモル）と、トルエン50mlとを３時間に亘り撹拌
還流処理した後に、減圧下に溶媒を留去し、エー
テル不溶部を採取した。これを希塩酸に溶解さ
せ、アンモニアアルカリ性となし、析出結晶を
取し、メチルエチルケトンから再結晶させれば融
点231℃の無色プリズム晶として所望物質6.0ｇ
（54.6％）が得られる。 元素分析：C16H14N2O2 計 算；C72.17 H5.30 N10.52 実 測；C72.33 H5.20 N10.40 IR（ν）cm-1：3340（OH），1680（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；189（塩基），266（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；267（Ｍ＋１）+塩基 参考例 ４ ７−メトキシ−9b−フエニル−１，２，３，
9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−〔２，１−
ａ〕イソインドール−５−オンの合成 ２−ベンゾイル−５−メトキシ−安息香酸５ｇ
（19.5ミリモル）とエチレンジアミン12mlとを３
時間に亘り撹拌還流処理した後に、氷水中に注い
で析出結晶を取し、これをジクロルメタン／エ
ーテルに溶解させ、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去
した。次いで、エーテルにて結晶化させて取す
る。ジクロルメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶さ
せれば融点171.5〜2.5℃の無色プリズム晶として
所望物質4.0ｇ（73.1％）が得られる。 元素分析：C17H16N2O2 計 算；C72.84 H5.75 N9.99 実 測；C72.27 H5.96 N9.91 IR（ν）cm-1：1690（CO），3280（NH） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；203（塩基），286（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；281（Ｍ＋１）+塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.88〜6.88（8H，ｍ，Ar−Ｈ） 3.83（3H，ｓ，CH3） 3.9〜2.9（4H，ｍ，メチレン） 2.33〜1.9（1H，幅広ｓ，NH，D2O添加で消
失） 参考例 ５ ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベン
ゾジアゾシン 参考例２に記載の方法で得たる７−ベンジルオ
キシ−9b−フエニル−１，２，３，9b−テトラ
ヒドロ−5H−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−イソイ
ンドール−５−オン50ｇ（0.14モル）を、無水エ
ーテル1.5のLiAlH4懸濁液に氷冷下40分間で添
加し、室温で30分間撹拌し、次いで22時間に亘り
撹拌還流処理した。氷冷下に水にて分解し、過
し、ジクロルメタン／メタノールにて洗浄し、
液をNa2SO4乾燥し、溶媒を留去した。エーテル
可溶部を採取し、溶媒を留去し、エーテル／ｎ−
ヘキサンを添加し、析出する結晶を取し（20.2
ｇ）、液をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ジクロルメタン〜ジクロルメタン／メタノー
ル＝10／１〜100）に精製して二次結晶4.6ｇを得
た（合計収率51.3％）。ジクロルメタン／ｎ−ヘ
キサンより再結晶させれば、融点127〜7.5℃の無
色プリズム晶となる。 元素分析：C23H24N2O 計 算；C80.20 H7.02 N8.13 実 測；C80.18 H7.04 N8.11 IR（ν）cm-1：3250（NH），1605（NH） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；314（塩基），344（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；345（Ｍ＋１）+塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.71〜7.20（11H，ｍ，C7,9以外のAr−Ｈ） 7.00〜6.79（2H，ｍ，C7,9のAr−Ｈ） 5.58（1H，ｓ，C1−Ｈ） 5.05（2H，ｓ，ｏ−CH2−） 4.27（2H，ｓ，C6−H2） 3.29〜2.58（4H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 1.70（2H，ｓ，H2,5−Ｈ，D2O添加で消失） 製造例 １ ８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−１
−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（２・
塩酸塩） ８−クロル−１−フエニル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２，５−ベンゾジアゾシ
ン5.5ｇ（20.2ミリモル）と、トリエチルアミン
3.1ｇと、CH2Cl2200mlとからなる混合物中に、
アルゴン気流下−35〜−45℃にてｐ−メトキシフ
エニルアセチルクロリド3.9ｇ（21.1ミリモル）
とCH2Cl260mlとの溶液を１時間30分で滴下した。
室温に戻して暫時撹拌した後に、水を添加し、有
機層を分取し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去すれ
ば黄色油状物が得られる。 LiAlH43.5ｇ（92ミリモル）のエチルエーテル
235ml懸濁液中に室温でアルゴン気流下に前記油
状物のテトラヒドロフラン80ml溶液を1.5時間で
滴下した。30分間撹拌還流後に氷冷し、少量の水
を添加し、ガス発生終了後にCHCl3を添加し沈澱
を別した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（メタノール／エタノー
ル）にて精製すれば、黄色油状物として目的物質
6.8ｇ（83％）が得られる。メタノール／塩酸に
て２塩酸塩とし、メタノール／エタノール／メチ
ルエチルケトン／水から再結晶させれば、融点
184〜197℃（分解）の無色針状晶となる 元素分析：C25H27ClN2O・2HCl・1/4H2O 計 算；C61.99 H6.14 N5.78 実 測；C61.97 H6.09 N5.67 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；406（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；407（Ｍ＋１）+ ハイMS；C25H27N2OCl 計算｛ 実測｛406，1809 408，1788 406，1780 408，1759 NMR（CDCl3）δppm： 7.52〜6.69（12H，Ar−Ｈ） 5.57（1H，ｓ，
シン誘導体及びその製法に係り、殊に鎮痛剤とし
て有用なこの種化合物及びその製法に係る。 従来のモルヒネ系鎮痛剤は癌痛の如く激烈な痛
みの軽減には必要とされるが、麻薬性が高いため
に長期投与や仮令短期投与であつても集中投与を
必要とする場合には不適当である。蓋し、このよ
うな投与方式を採用すれば中毒症を惹起する可能
性があり、場合によつては廃人に至らしめる可能
性すら有しているからである。尚、薬物の鎮痛作
用の強さとその麻薬性との間には何等かの相関関
係が存在するようであり、事実従来非麻薬性と称
されて来た薬物の内でその鎮痛作用が強力なもの
では現在麻薬性の存在が認められるに至つている
ものがある。 従つて、現在渇望されている鎮痛剤は麻薬性が
なく、安全域が汎く且つその作用が緩和なもので
ある。 本発明の目的はこの種の安全性の高い鎮痛剤と
して有用な化合物及びその製法を提供することに
ある。 本発明の一観点によれば、この目的は 式 （式中Ｙは塩素原子、ヒドロキシ基を意味し、
R1は水素原子又はメチル基を意味し、R2はシク
ロプロピルメチル基、ｐ−フルオルベンゾイルプ
ロピル基、或いはメトキシ又はアミノの置換して
いることのできるフエネチル基を意味する）にて
示される、１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾ
シン誘導体又は薬理学的に認容し得るその塩によ
り達成される。 式にて示される上記の化合物は、文献に未記
載の新規物質である。尚、上記の化合物と構造
的に類似する化合物としては、米国特許第
3499806号明細書においてドデカヒドロ−２，５
−ベンゾジアゾシン類の原料とされているヘキサ
ヒドロベンゾジアゾシン類があるが、この米国特
許明細書には後者の化合物に関して「特許出願中
（第２欄第10−17行）」とされているのみであり、
薬理作用についは開示されていない。尚、この特
許発明の目的物質である上記のドデカヒドロ−
２，５−ベンゾジアゾシン類の用途は「食欲減退
剤（anorexiants）」である。 本発明方法によれば、上記の式にて示される
化合物は、式 （式中Ｙは前記の意味を有する） にて示される化合物の還元剤の存在において処理
することにより式 （式中Ｙは前記の意味を有する） にて示される化合物となし、５位の水素原子をシ
クロプロピルメチル基、ｐ−フルオルベンゾイル
プロピル基、或はメトキシ又はアミノ置換基を有
していることのできるフエネチル基に変じ、又
は、２位の水素原子をメチル基に変じることによ
り製造することができる。 Ｙがヒドロキシ基を意味する式の化合物を製
造する場合には、このヒドロキシ基の反応性が特
に強いので保護基例えばベンジル基で保護してお
き、後にこの保護基を脱してヒドロキシ基となす
のが好ましい。 本発明方法において出発物質として用いられる
式の化合物は下記反応式に従い合成することが
できる〔“J.Org.Chem.”第33巻第494頁（1968
年）及び“J.Med.Chem.”第18巻第177頁（1975
年）参照〕。 Ｙ＝Clの場合 Ｙ＝OHの場合 次に参考例、製造例及び薬理効果試験例に関連
して本発明を更に詳細に説明する。 参考例 １ ４−ベンゾイルオキシ−２−メチルベンゾフエ
ノンの合成 ｍ−クレゾール200ｇ（1.85モル）をCH2Cl21.8
に溶解させ、室温でAlCl3492ｇ（3.70モル）を
添加し、10℃以下においてベンゾイルクロリド
520ｇ（3.70モル）を２時間15分で撹拌下に滴下
し、更に30分間撹拌した後に、室温で１時間撹拌
し、次いで15分間撹拌還流した後に氷−塩酸に注
いで分解させる。 CH2Cl2−エチルエーテルにて抽出し、乾燥し、
溶媒を留去し、エーテルに溶解させ、アンモニア
水にて次いで希NaOH水溶液にて洗浄した後に、
エーテル層を乾燥し、溶媒を留去する。 シリカゲル短カラム（エチルエーテル）を通
し、次いで溶媒を留去した後にｎ−ヘキサンから
再結晶させれば融点101.5〜２℃の無色プリズム
晶として所望化合物280ｇ（47.9％）が得られる。 元素分析：C21H16O3 計 算；C79.73 H5.15 実 測；C79.80 H5.02 IR（νcp）cm-1：1730，1660，ν−ｏ−1270 MS（ｍ／Ｚ）： EI／DI；77（塩基），316（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；317（M+） NMR（CDCl3）δppm： 8.4〜7.03（13H，ｍ，Ar−Ｈ） 2.40（3H，ｓ，CH3） 参考例 ２ ７−ベンジルオキシ−9b−フエニル−１，２，
３，9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−〔２，
１−ａ〕イソインドール−５−オンの合成 ａ ２−ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−安息
香酸−ベンベルエステル ２−ベンゾイル−５−ヒドロキシ−安息香酸12
ｇ（49.6ミリモル）と、ベンジルクロリド13ｇ
（102.8ミリモル）と、K2CO314ｇ（101.4ミリモ
ル）と、ジメチルホルムアミド80mlとを４時間に
亘り撹拌還流処理した後に減圧下に濃縮した。次
いで反応混合物に水を添加し、エーテル抽出し、
水洗し、Na2SO4乾燥させ、溶媒を留去した。シ
リカゲル短カラム（エチルエーテル）を通し、次
いで溶媒を留去し、エーテル／ｎ−ヘキサンから
得た結晶を更にエーテル／ｎ−ヘキサンから再結
晶させれば、融点97〜８℃の無色針状晶として所
望物質20.3ｇ（97.0％）が得られる。 元素分析：C28H22O4 計 算；C79.60 H5.25 実 測；C79.61 H5.16 IR（νcp）cm-1：1730，1660，ν−ｏ−1250 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；91（塩基），422（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；423（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.88〜7.17（13H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.12（2H，ｓ，COOCH2） 5.02（2H，ｓ，ｏ−CH2） ｂ ２−ベンゾイル−５−ベンジルオキシ−安息
香酸 ａ）項記載の方法で得たる２−ベンゾイル−５
−ベンジルオキシ安息香酸ベンジルエステル21ｇ
（49.763ミリモル）と、エタノール100mlと、20％
NaOH30mlとをご30分間撹拌還流処理した後に、
水で稀釈し、塩酸酸性となし、エーテル／ジクロ
ルメタン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し
た。 シリカゲル短カラム（エーテル）を通し、原点
部分を除き、エーテルを留去し、エーテル／ｎ−
ヘキサンより再結晶させれば、無色針状晶として
所望物質15.5ｇ（93.8％）が得られる。更に酢酸
エチルエステルから再結晶させれば融点182〜4.5
℃（176.5℃から黒化始まる）の無色針状晶とな
る。 元素分析：C21H16OH 計 算；C75.89 H4.85 実 測；C76.18 H4.72 IR（νcp）cm-1：1755，1680 ν−ｏ−1270 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；91（塩基），332（M+） NMR（CDCl3＋ｄ，DMSO）δppm： 7.93〜7.10（13H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.23（2H，ｓ，CH2） ｃ ７−ベンゾイルオキシ−9b−フエニル−１，
２，３，9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−
〔２，１−ａ〕イソインドール−５−オン ｂ）項記載の方法で得たる２−ベンゾイル−２
−ベンジルオキシ−安息香酸188ｇ（0.5663モル）
と、エチレンジアミン500ｇとを３時間に亘り撹
拌還流し、冷後に氷水中に注ぎ析出する結晶を
取した。これをジクロルメタンに加熱溶解させ、
乾燥し、溶媒を留去した。 ジクロルメタン／エーテルにて再結晶させれ
ば、無色針状晶として所望物質151ｇ（74.9％）
が得られる。更にジクロルメタンから再結晶させ
れば、融点203〜203.5℃の無色針状晶となる。 元素分析：C23H20N2O2 計 算；C77.51 H5.66 N7.86 実 測；C77.73 H5.64 N7.91 IR（νNH）cm-1：3300（NH），1695（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；279（塩基），356（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；357（Ｍ＋１）+，塩基 NMR：溶解性が悪く測定不可能 参考例 ３ ７−ヒドロキシ−9b−フエニル−１，２，３，
9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−〔２，１−
ａ〕イソインドール−５−オンの合成 参考例２−ｂ）項記載の方法で得たる２−ベン
ゾイル−５−ヒドロキシ−安息香酸10.0ｇ（41.3
ミリモル）と、エチレンジアミン７ｇ（116.7ミ
リモル）と、トルエン50mlとを３時間に亘り撹拌
還流処理した後に、減圧下に溶媒を留去し、エー
テル不溶部を採取した。これを希塩酸に溶解さ
せ、アンモニアアルカリ性となし、析出結晶を
取し、メチルエチルケトンから再結晶させれば融
点231℃の無色プリズム晶として所望物質6.0ｇ
（54.6％）が得られる。 元素分析：C16H14N2O2 計 算；C72.17 H5.30 N10.52 実 測；C72.33 H5.20 N10.40 IR（ν）cm-1：3340（OH），1680（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；189（塩基），266（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；267（Ｍ＋１）+塩基 参考例 ４ ７−メトキシ−9b−フエニル−１，２，３，
9b−テトラヒドロ−5H−イミダゾ−〔２，１−
ａ〕イソインドール−５−オンの合成 ２−ベンゾイル−５−メトキシ−安息香酸５ｇ
（19.5ミリモル）とエチレンジアミン12mlとを３
時間に亘り撹拌還流処理した後に、氷水中に注い
で析出結晶を取し、これをジクロルメタン／エ
ーテルに溶解させ、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去
した。次いで、エーテルにて結晶化させて取す
る。ジクロルメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶さ
せれば融点171.5〜2.5℃の無色プリズム晶として
所望物質4.0ｇ（73.1％）が得られる。 元素分析：C17H16N2O2 計 算；C72.84 H5.75 N9.99 実 測；C72.27 H5.96 N9.91 IR（ν）cm-1：1690（CO），3280（NH） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；203（塩基），286（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；281（Ｍ＋１）+塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.88〜6.88（8H，ｍ，Ar−Ｈ） 3.83（3H，ｓ，CH3） 3.9〜2.9（4H，ｍ，メチレン） 2.33〜1.9（1H，幅広ｓ，NH，D2O添加で消
失） 参考例 ５ ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベン
ゾジアゾシン 参考例２に記載の方法で得たる７−ベンジルオ
キシ−9b−フエニル−１，２，３，9b−テトラ
ヒドロ−5H−イミダゾ−〔１，２−ａ〕−イソイ
ンドール−５−オン50ｇ（0.14モル）を、無水エ
ーテル1.5のLiAlH4懸濁液に氷冷下40分間で添
加し、室温で30分間撹拌し、次いで22時間に亘り
撹拌還流処理した。氷冷下に水にて分解し、過
し、ジクロルメタン／メタノールにて洗浄し、
液をNa2SO4乾燥し、溶媒を留去した。エーテル
可溶部を採取し、溶媒を留去し、エーテル／ｎ−
ヘキサンを添加し、析出する結晶を取し（20.2
ｇ）、液をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ジクロルメタン〜ジクロルメタン／メタノー
ル＝10／１〜100）に精製して二次結晶4.6ｇを得
た（合計収率51.3％）。ジクロルメタン／ｎ−ヘ
キサンより再結晶させれば、融点127〜7.5℃の無
色プリズム晶となる。 元素分析：C23H24N2O 計 算；C80.20 H7.02 N8.13 実 測；C80.18 H7.04 N8.11 IR（ν）cm-1：3250（NH），1605（NH） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；314（塩基），344（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；345（Ｍ＋１）+塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.71〜7.20（11H，ｍ，C7,9以外のAr−Ｈ） 7.00〜6.79（2H，ｍ，C7,9のAr−Ｈ） 5.58（1H，ｓ，C1−Ｈ） 5.05（2H，ｓ，ｏ−CH2−） 4.27（2H，ｓ，C6−H2） 3.29〜2.58（4H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 1.70（2H，ｓ，H2,5−Ｈ，D2O添加で消失） 製造例 １ ８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−１
−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（２・
塩酸塩） ８−クロル−１−フエニル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−２，５−ベンゾジアゾシ
ン5.5ｇ（20.2ミリモル）と、トリエチルアミン
3.1ｇと、CH2Cl2200mlとからなる混合物中に、
アルゴン気流下−35〜−45℃にてｐ−メトキシフ
エニルアセチルクロリド3.9ｇ（21.1ミリモル）
とCH2Cl260mlとの溶液を１時間30分で滴下した。
室温に戻して暫時撹拌した後に、水を添加し、有
機層を分取し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去すれ
ば黄色油状物が得られる。 LiAlH43.5ｇ（92ミリモル）のエチルエーテル
235ml懸濁液中に室温でアルゴン気流下に前記油
状物のテトラヒドロフラン80ml溶液を1.5時間で
滴下した。30分間撹拌還流後に氷冷し、少量の水
を添加し、ガス発生終了後にCHCl3を添加し沈澱
を別した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（メタノール／エタノー
ル）にて精製すれば、黄色油状物として目的物質
6.8ｇ（83％）が得られる。メタノール／塩酸に
て２塩酸塩とし、メタノール／エタノール／メチ
ルエチルケトン／水から再結晶させれば、融点
184〜197℃（分解）の無色針状晶となる 元素分析：C25H27ClN2O・2HCl・1/4H2O 計 算；C61.99 H6.14 N5.78 実 測；C61.97 H6.09 N5.67 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；406（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；407（Ｍ＋１）+ ハイMS；C25H27N2OCl 計算｛ 実測｛406，1809 408，1788 406，1780 408，1759 NMR（CDCl3）δppm： 7.52〜6.69（12H，Ar−Ｈ） 5.57（1H，ｓ，
【式】）
4.28（2H，ABq，
【式】Ｊ＝
15.2Hz，Δ＝20.4Hz）
3.79（3H，ｓ，OCH3）
3.16〜2.66（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
1.47（1H，ｓ，NH，D2O添加で消失）
製造例 ２
８−クロル−５−（シクロプロピルメチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−
フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（２・塩
酸塩） ｐ−メトキシフエニルアセチルクロリドの代り
にシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて、
製造例１に記載の方法に従つて合成された。 収率：80％ 融点：202〜５℃（分解）（２−ブタノンから再
結晶） 元素分析：C20H23ClN2・2HCl 計 算；C60.09 H6.30 N7.01 実 測；C59.89 H6.38 N6.92 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；326（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；327（Ｍ＋１）+ ハイMS；C20H23N2Cl 計算；326，1491 328，1520 実測；326，1519 328，1525 NMR（CDCl3）δppm： 7.56〜6.71（8H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.58（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.13（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，Δ＝19.5Hz，C6
−H2） 3.2〜2.72（4H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 2.5（2H，ｄ，
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−
フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（２・塩
酸塩） ｐ−メトキシフエニルアセチルクロリドの代り
にシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて、
製造例１に記載の方法に従つて合成された。 収率：80％ 融点：202〜５℃（分解）（２−ブタノンから再
結晶） 元素分析：C20H23ClN2・2HCl 計 算；C60.09 H6.30 N7.01 実 測；C59.89 H6.38 N6.92 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；326（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；327（Ｍ＋１）+ ハイMS；C20H23N2Cl 計算；326，1491 328，1520 実測；326，1519 328，1525 NMR（CDCl3）δppm： 7.56〜6.71（8H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.58（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.13（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，Δ＝19.5Hz，C6
−H2） 3.2〜2.72（4H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 2.5（2H，ｄ，
【式】）
1.81（1H，幅広ｓ，NH，D2O添加で消失）
1.25〜0.066（5H，ｍ，
【式】）
製造例 ３
８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−２
−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾジア
ゾシン 製造例１に記載の方法で得たる８−クロル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−
（ｐ−メトキシフエニル）−１−フエニル−２，５
−ベンゾジアゾシン3.5ｇ（8.6ミリモル）の蟻酸
15ml溶液を100℃にて２時間撹拌し、反応混合物
に水、次いでNH4OHを加えてアルカリ性とな
し、CHCl3抽出した。抽出物をNa2SO4乾燥し、
溶媒を留去した。この残渣のエチルエーテル93
ml／テトラヒドロフラン14ml溶液に、アルゴン気
流下で氷冷下LiAlH41.1ｇ（29ミリモル）を少量
づつ添加し、次いで30分間還流撹拌した。 冷後に少量づつ水を添加し、ガス発生が停止し
たらCHCl3を添加し沈澱を別し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（エチ
ルエーテル／ｎ−ヘキサン）にて精製すれば、目
的物質の遊離塩基が油状物として3.3ｇ（94％）
得られる。 これをメタノール／塩酸にて塩酸塩となし、メ
タノール／メチルエチルケトンから再結晶させれ
ば、融点188〜215℃（分解）の無色プリズム晶と
して塩酸塩が得られる。 元素分析：C26H29ClN2O・2HCl・1/2H2O 計 算；C62.09 H6.41 N5.56 実 測；C62.41 H6.69 N5.58 遊離塩基 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；420（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；421（Ｍ＋１）+ ハイMS；C26H29N2OCl 計算；420，1966 422，1940 実測；420，1915 422，1941 NMR（CDCl3）δppm： 7.57〜6.68（12H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.32（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.11（2H，ｓ，C6−Ｈ） 3.79（3H，ｓ，OCH3） 3.18〜2.1（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
サヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−２
−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾジア
ゾシン 製造例１に記載の方法で得たる８−クロル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−
（ｐ−メトキシフエニル）−１−フエニル−２，５
−ベンゾジアゾシン3.5ｇ（8.6ミリモル）の蟻酸
15ml溶液を100℃にて２時間撹拌し、反応混合物
に水、次いでNH4OHを加えてアルカリ性とな
し、CHCl3抽出した。抽出物をNa2SO4乾燥し、
溶媒を留去した。この残渣のエチルエーテル93
ml／テトラヒドロフラン14ml溶液に、アルゴン気
流下で氷冷下LiAlH41.1ｇ（29ミリモル）を少量
づつ添加し、次いで30分間還流撹拌した。 冷後に少量づつ水を添加し、ガス発生が停止し
たらCHCl3を添加し沈澱を別し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（エチ
ルエーテル／ｎ−ヘキサン）にて精製すれば、目
的物質の遊離塩基が油状物として3.3ｇ（94％）
得られる。 これをメタノール／塩酸にて塩酸塩となし、メ
タノール／メチルエチルケトンから再結晶させれ
ば、融点188〜215℃（分解）の無色プリズム晶と
して塩酸塩が得られる。 元素分析：C26H29ClN2O・2HCl・1/2H2O 計 算；C62.09 H6.41 N5.56 実 測；C62.41 H6.69 N5.58 遊離塩基 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；420（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；421（Ｍ＋１）+ ハイMS；C26H29N2OCl 計算；420，1966 422，1940 実測；420，1915 422，1941 NMR（CDCl3）δppm： 7.57〜6.68（12H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.32（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.11（2H，ｓ，C6−Ｈ） 3.79（3H，ｓ，OCH3） 3.18〜2.1（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
2.30（3H，ｓ，Ｎ−CH3）
製造例 ４
８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−５−（３，４−ジメトキシフエネチル）
−２−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン ｐ−メトキシフエニルアセチルクロリドの代り
に３，４−ジメトキシフエニルアセチルクロリド
を用い製造例１に従つて８−クロル−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−（３，４−
ジメトキシフエネチル）−１−フエニル−２，５
−ベンゾジアゾシンを合成し、更に製造例３に従
い２位にメチル基を導入して合成した。 収率：81％ 融点：171〜85℃（分解）（塩酸塩）（メタノー
ル／エタノール／メチルエチルケトンから再結
晶） 元素分析：C27H31ClN2O2・2HCl・H2O 計 算；C59.83 H6.51 N5.17 実 測；C59.86 H6.25 N5.06 遊離塩基 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；450（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；451（Ｍ＋１）+ ハイMS；C27H31N2O2Cl 計算；450，2071 452，2045 実測；450，2072 452，2039 NMR（CDCl3）δppm： 7.53〜6.75（11H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.29（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.11（2H，ｓ，C6−Ｈ） 3.88，3.85（6H，ｓ，OCH3） 3.22〜2.51（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
ヒドロ−５−（３，４−ジメトキシフエネチル）
−２−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン ｐ−メトキシフエニルアセチルクロリドの代り
に３，４−ジメトキシフエニルアセチルクロリド
を用い製造例１に従つて８−クロル−１，２，
３，４，５，６−ヘキサヒドロ−５−（３，４−
ジメトキシフエネチル）−１−フエニル−２，５
−ベンゾジアゾシンを合成し、更に製造例３に従
い２位にメチル基を導入して合成した。 収率：81％ 融点：171〜85℃（分解）（塩酸塩）（メタノー
ル／エタノール／メチルエチルケトンから再結
晶） 元素分析：C27H31ClN2O2・2HCl・H2O 計 算；C59.83 H6.51 N5.17 実 測；C59.86 H6.25 N5.06 遊離塩基 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；450（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；451（Ｍ＋１）+ ハイMS；C27H31N2O2Cl 計算；450，2071 452，2045 実測；450，2072 452，2039 NMR（CDCl3）δppm： 7.53〜6.75（11H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.29（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.11（2H，ｓ，C6−Ｈ） 3.88，3.85（6H，ｓ，OCH3） 3.22〜2.51（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
2.29（3H，ｓ，Ｎ−CH3）
製造例 ５
８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−１−フエニル−５−（２，
４，５−トリメトキシフエネチル）−２，５−
ベンゾジアゾシン ８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシ
ン1.2ｇ（4.4ミリモル）と２，４，５−トリメト
キシフエニル酢酸1.0ｇ（4.4ミリモル）と、４−
ジメチルアミノピリジン0.21ｇ（1.76ミリモル）
と、メチレンクロリド15mlとの溶液に室温下に１
時間でジシクロルヘキシルカルボジイミド1.0ｇ
（4.8ミリモル）の3H2Cl217ml溶液を撹拌しつつ滴
下した。その後更に２時間に亘り撹拌し、溶媒を
減圧下に留去し、ｎ−ヘキサンを添加し、沈澱物
を過し、再び溶媒を留去し、得たる油状物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（エチルエーテル／
メタノール）にて精製すれば1.9ｇの油状物が得
られる。 LiAlH40.8ｇ（21ミリモル）のエチルエーテル
50ml溶液中に、前記油状物のテトラヒドロフラン
13ml溶液を滴下し30分間撹拌した。冷後に少量づ
つ水を添加してLiAlH4を分解し、沈澱物を別
し、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（メタノール／エチルエーテル）に
て精製すれば、８−クロル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１−フエニル−５−（２，
４，５−トリメトキシフエネチル）−２，５−ベ
ンゾジアゾシン1.63ｇ（80％）が得られる。 この化合物0.85ｇ（1.8ミリモル）の蟻酸10ml
溶液を100℃にて２時間撹拌する。反応混合物を
水を添加し、次いでNH4OHでアルカリ性とな
し、CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、次いで溶媒
留去した。この残渣のエチルエーテル20ml／テト
ラヒドロフラン３ml溶液に、アルゴン気流下で且
つ氷冷下にLiAlH40.23ｇ（６ミリモル）を少量
づつ添加し、30分間還流撹拌した。冷後に、反応
混合物に少量づつ水を添加し、ガス発生終了後に
CHCl3を添加し、沈澱を別し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エチルエーテル／ｎ−ヘキサン）にて精製すれ
ば目的物質が油状物として0.7ｇ（81％）得られ
る。 この遊離塩基をメタノール／塩酸にて塩塩酸塩
となし、メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば融点188〜203℃（分解）の無色プリ
ズム晶となる。 元素分析：C28H33ClN2O3・2HCl・1/2H2O 計 算；C59.74 H6.45 N4.98 実 測；C59.76 H6.62 N4.91 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；480（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；481（Ｍ＋１）+ ハイMS；C28H33N2O3Cl 計算；480，2177 482，2225 実測；480，2170 482，2188 NMR（CDCl3）δppm： 7.56〜6.53（10H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.28（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.13（2H，ｓ，C6−Ｈ） 3.94〜3.90（9H，ｓ，３個のOCH3） 3.17〜2.50（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
ヒドロ−２−メチル−１−フエニル−５−（２，
４，５−トリメトキシフエネチル）−２，５−
ベンゾジアゾシン ８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシ
ン1.2ｇ（4.4ミリモル）と２，４，５−トリメト
キシフエニル酢酸1.0ｇ（4.4ミリモル）と、４−
ジメチルアミノピリジン0.21ｇ（1.76ミリモル）
と、メチレンクロリド15mlとの溶液に室温下に１
時間でジシクロルヘキシルカルボジイミド1.0ｇ
（4.8ミリモル）の3H2Cl217ml溶液を撹拌しつつ滴
下した。その後更に２時間に亘り撹拌し、溶媒を
減圧下に留去し、ｎ−ヘキサンを添加し、沈澱物
を過し、再び溶媒を留去し、得たる油状物をシ
リカゲルクロマトグラフイー（エチルエーテル／
メタノール）にて精製すれば1.9ｇの油状物が得
られる。 LiAlH40.8ｇ（21ミリモル）のエチルエーテル
50ml溶液中に、前記油状物のテトラヒドロフラン
13ml溶液を滴下し30分間撹拌した。冷後に少量づ
つ水を添加してLiAlH4を分解し、沈澱物を別
し、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（メタノール／エチルエーテル）に
て精製すれば、８−クロル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１−フエニル−５−（２，
４，５−トリメトキシフエネチル）−２，５−ベ
ンゾジアゾシン1.63ｇ（80％）が得られる。 この化合物0.85ｇ（1.8ミリモル）の蟻酸10ml
溶液を100℃にて２時間撹拌する。反応混合物を
水を添加し、次いでNH4OHでアルカリ性とな
し、CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、次いで溶媒
留去した。この残渣のエチルエーテル20ml／テト
ラヒドロフラン３ml溶液に、アルゴン気流下で且
つ氷冷下にLiAlH40.23ｇ（６ミリモル）を少量
づつ添加し、30分間還流撹拌した。冷後に、反応
混合物に少量づつ水を添加し、ガス発生終了後に
CHCl3を添加し、沈澱を別し、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エチルエーテル／ｎ−ヘキサン）にて精製すれ
ば目的物質が油状物として0.7ｇ（81％）得られ
る。 この遊離塩基をメタノール／塩酸にて塩塩酸塩
となし、メタノール／メチルエチルケトンから再
結晶させれば融点188〜203℃（分解）の無色プリ
ズム晶となる。 元素分析：C28H33ClN2O3・2HCl・1/2H2O 計 算；C59.74 H6.45 N4.98 実 測；C59.76 H6.62 N4.91 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；480（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；481（Ｍ＋１）+ ハイMS；C28H33N2O3Cl 計算；480，2177 482，2225 実測；480，2170 482，2188 NMR（CDCl3）δppm： 7.56〜6.53（10H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.28（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.13（2H，ｓ，C6−Ｈ） 3.94〜3.90（9H，ｓ，３個のOCH3） 3.17〜2.50（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
2.30（3H，ｓ，Ｎ−CH3）
製造例 ６
８−クロル−５−〔３−（ｐ−フルオルベンゾ
イルプロピル）〕−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシ
ン６ｇ（22ミリモル）と、NaHCO32.8ｇ（33ミ
リモル）と、ジメチルホルムアミド130mlと、２
−（３−クロルプロピル）−２−（ｐ−フルオルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン5.6ｇとを70〜80
℃で６時間に亘り、次いで100℃で13時間に亘り
撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、水を添加し、
CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エチルエーテル／メタノール）にて精製す
れべ油状物5.6ｇ（53％）が得られる。この油状
物2.3ｇ（６ミリモル）を2N−HCl20ml／エタノ
ール20mlに溶解させ、室温で１時間に亘り撹拌す
る。未反応原料物質が残留しているので、メタノ
ール／エタノール／2H−HClを添加し更に５時
間に亘り撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、水を
添加し、CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（エチルエーテル／メタノール＝
５／0.3）にて精製すれば目的物質1.6ｇ（62％）
が得られる。 メタノール／塩酸にて塩酸塩となしメタノー
ル／メチルエチルケトンから再結晶させれば、融
点207〜215℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C26H26ClFN2O・2HCl・1/4H2O 計 算；C60.71 H5.58 N5.45 実 測；C60.82 H5.59 N5.41 IR（ν）cm-1：1680（Ｃ＝０） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；486（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；487（Ｍ＋１）+ ハイMS；C26H26N2OClF 計算；436，1675 438，1686 実測；436，1695 432，1686 NMR（CDCl3）δppm： 8.38〜7.93（
イルプロピル）〕−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−クロル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシ
ン６ｇ（22ミリモル）と、NaHCO32.8ｇ（33ミ
リモル）と、ジメチルホルムアミド130mlと、２
−（３−クロルプロピル）−２−（ｐ−フルオルフ
エニル）−１，３−ジオキソラン5.6ｇとを70〜80
℃で６時間に亘り、次いで100℃で13時間に亘り
撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、水を添加し、
CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、減圧下に溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エチルエーテル／メタノール）にて精製す
れべ油状物5.6ｇ（53％）が得られる。この油状
物2.3ｇ（６ミリモル）を2N−HCl20ml／エタノ
ール20mlに溶解させ、室温で１時間に亘り撹拌す
る。未反応原料物質が残留しているので、メタノ
ール／エタノール／2H−HClを添加し更に５時
間に亘り撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、水を
添加し、CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、減圧下
に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（エチルエーテル／メタノール＝
５／0.3）にて精製すれば目的物質1.6ｇ（62％）
が得られる。 メタノール／塩酸にて塩酸塩となしメタノー
ル／メチルエチルケトンから再結晶させれば、融
点207〜215℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C26H26ClFN2O・2HCl・1/4H2O 計 算；C60.71 H5.58 N5.45 実 測；C60.82 H5.59 N5.41 IR（ν）cm-1：1680（Ｃ＝０） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；486（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；487（Ｍ＋１）+ ハイMS；C26H26N2OClF 計算；436，1675 438，1686 実測；436，1695 432，1686 NMR（CDCl3）δppm： 8.38〜7.93（
【式】）
7.56〜6.7（10H，ｍ，Ar−Ｈ）
5.56（1H，ｓ，C1−Ｈ）
4.20（2H，ABq，C6−Ｈ，Ｊ＝13.4Hz，
Δ18.7Hz） 3.23〜2.5，2.33〜1.86（10H，ｍ，Ｎ−
CH2CH2−Ｎ，
Δ18.7Hz） 3.23〜2.5，2.33〜1.86（10H，ｍ，Ｎ−
CH2CH2−Ｎ，
【式】）
1.68（1H，ｓ，NH，D2O添加で消失）
製造例 ７
８−クロル−５−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイ
ルプロピル）〕−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−１−フエニル−２，５
−ベンゾジアゾシン 製造例６に記載の方法において中間体として得
られる８−クロル−５−〔３−（２−ｐ−フルオル
フエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕
プロピル〕−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン
３ｇ（6.2ミリモル）とトリエチレンアミン1.1ｇ
（1.06ミリモルのCHCl352ml溶液中に撹拌下室温
でクロルエチルホルマート0.82ｇ（7.6ミリモル）
のCHCl352ml溶液を１時間で滴下し、更に１時間
に亘り撹拌した。反応混合物に水を添加し、
CHCl3抽出し、有機層を水洗し、Na2SO4乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をエチルエーテ
ル96mlに溶解させ、LiAlH40.9ｇ（23.7ミリモル）
を氷冷下に添加し、次いで還流撹拌した。少量づ
つ水を添加し、沈澱を別し、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（エチ
ルエーテル）にて精製して得たる油状物をエタノ
ール19ml／2H−HCl19mlに溶解させ、室温下に
2.5時間撹拌し、溶媒を留去、NaOH溶液を添加
し、CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、減圧下に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エチルエーテル）にて精製すれば、目
的物質1.8ｇ（69％）が得られる。 これを塩酸塩とすれば融点183〜203℃（分解）
の無色プリズム晶となる。 元素分析：C27H28ClFN2O・2HCl・1/4H2O 計 算；C61.37 H5.81 N5.30 実 測；C61.53 H5.96 N5.34 IR（ν）cm-1：1670（Ｃ＝０） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；450（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；451（Ｍ＋１）+ ハイMS；C27H28N2OClF 計算；450，1781 452，1790 実測；450，1826 452，1816 NMR（CDCl3）δppm： 8.23〜7.9（2H，ｍ，
ルプロピル）〕−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−１−フエニル−２，５
−ベンゾジアゾシン 製造例６に記載の方法において中間体として得
られる８−クロル−５−〔３−（２−ｐ−フルオル
フエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕
プロピル〕−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン
３ｇ（6.2ミリモル）とトリエチレンアミン1.1ｇ
（1.06ミリモルのCHCl352ml溶液中に撹拌下室温
でクロルエチルホルマート0.82ｇ（7.6ミリモル）
のCHCl352ml溶液を１時間で滴下し、更に１時間
に亘り撹拌した。反応混合物に水を添加し、
CHCl3抽出し、有機層を水洗し、Na2SO4乾燥
し、減圧下に溶媒を留去し、残渣をエチルエーテ
ル96mlに溶解させ、LiAlH40.9ｇ（23.7ミリモル）
を氷冷下に添加し、次いで還流撹拌した。少量づ
つ水を添加し、沈澱を別し、溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（エチ
ルエーテル）にて精製して得たる油状物をエタノ
ール19ml／2H−HCl19mlに溶解させ、室温下に
2.5時間撹拌し、溶媒を留去、NaOH溶液を添加
し、CHCl3抽出し、Na2SO4乾燥し、減圧下に溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エチルエーテル）にて精製すれば、目
的物質1.8ｇ（69％）が得られる。 これを塩酸塩とすれば融点183〜203℃（分解）
の無色プリズム晶となる。 元素分析：C27H28ClFN2O・2HCl・1/4H2O 計 算；C61.37 H5.81 N5.30 実 測；C61.53 H5.96 N5.34 IR（ν）cm-1：1670（Ｃ＝０） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；450（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；451（Ｍ＋１）+ ハイMS；C27H28N2OClF 計算；450，1781 452，1790 実測；450，1826 452，1816 NMR（CDCl3）δppm： 8.23〜7.9（2H，ｍ，
【式】
7.56〜6.75（10H，ｍ，Ar−Ｈ）
５，30（1H，ｓ，C1−Ｈ）
4.01（2H，ｓ，C6−Ｈ）
2.29（3H，ｓ，Ｎ−CH3）
3.26〜1.68（10H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
参考例 ６
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）2.0ｇ（5.814ミリモル）
と、５％Pd−C500mgと、メタノール20mlと、2N
−HClメタノール液10mlと、水10mlとを水素ガス
気流下に室温で３時間撹拌した。触媒を去し、
液を濃縮し、メタノール／メチルエチルケトン
から結晶化させ（1.1ｇ取）、液を処理して遊
離塩基含有物となし、シリカゲル短カラムクロマ
トグラフイー（ジクロルメタン〜ジクロルメタ
ン／メタノール＝10／１〜10）にて精製し、2N
−HCl／メタノールにて塩酸塩とすれば0.35ｇが
得られる（合併収率76.3％）。メタノール／メチ
ルエチルケトンから再結晶させれば、融点212.5
〜216℃の無色プリズム晶となる。 元素分析：C16H18N2O・2HCl 計 算；C58.72 H6.16 N8.56 実 測；C58.60 H6.16 N8.64 IR（HCl／メタノールνcm-1：3400（OH），
1605（NH） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；224（塩基，254（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；255（Ｍ＋１），塩基） NMR（塩酸塩）（d6DMSO）δppm： 10.80〜9.90（5H，幅広，OH，２−NH2，
D2O添加で消失） 7.90〜6.79（8H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.10（1H，幅広ｓ，C1−Ｈ） 5.2〜3.2（6H，ｍ，−CH2−） 製造例 ８ ５−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１−
フエニル−2.5−ベンゾジアゾシン １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−１−フエニル−2.5−ベンゾジアゾ
シン・２塩酸塩（参考例６）3.0ｇ（9.17ミリモ
ル）を遊離塩基となしCHCl3200mlに溶解させ、
トリエチルアミン1.2ｇを添加し、−30〜−45℃に
てシクロプロピルカルボニルクロリド1.04ｇの
CHCl330ml溶液を1.5時間で滴下し、次いで室温
で２時間に亘り撹拌し、水洗し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去した。残留油状物を無水テトラヒ
ドロフラン30ml／無水エーテル70mlに溶解させ、
氷冷水にLiAlH41.5ｇを添加し、30分撹還流撹拌
した。氷冷下に水を添加して分解し、過し、ジ
クロルメタン洗浄し、LiAlH4分解物を10％HCl
に溶解させ、ジクロルメタンを添加し、次いでア
ンモニアアルカリ性となし、過し、ジクロルメ
タン層を分取し、有機層を合併し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（エーテル／メタノール＝
10／１〜３）にて精製すれば、油状物として目的
物質1.3ｇ（46.0％）が得られる。 2N−HCl／メタノールにて塩酸塩となしメタ
ノール／メチルエチルケトンから再結晶させれ
ば、融点214・８℃（分解）の無色針状晶となる。 元素分析：C20H24N2O・2HCl・1/2H2O 計 算；C61.54 H6.97 N7.18 実 測；C61.74 H6.85 N7.26 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；237（塩基），308（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；309（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C20H24N2O（M+） 計算；308，1888 実測；308，1888 NMR（CDCl3）δppm： 7.52〜7.07（6H，ｍ，C7,9以外のAr−Ｈ） 6.83〜6.4（2H，ｍ，C7,9−Ｈ） 5.7〜5.3（2H，幅広ｓ，OH，NH，D2O添
加で消失） 5.41（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.25（2H，ABq，C6−H2，Ｊ＝12Hz，Δν＝
23Hz） 3.17〜2.77（4H，幅広ｓ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 2.68〜2.43（2H，ｍ，
ヒドロキシ−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）2.0ｇ（5.814ミリモル）
と、５％Pd−C500mgと、メタノール20mlと、2N
−HClメタノール液10mlと、水10mlとを水素ガス
気流下に室温で３時間撹拌した。触媒を去し、
液を濃縮し、メタノール／メチルエチルケトン
から結晶化させ（1.1ｇ取）、液を処理して遊
離塩基含有物となし、シリカゲル短カラムクロマ
トグラフイー（ジクロルメタン〜ジクロルメタ
ン／メタノール＝10／１〜10）にて精製し、2N
−HCl／メタノールにて塩酸塩とすれば0.35ｇが
得られる（合併収率76.3％）。メタノール／メチ
ルエチルケトンから再結晶させれば、融点212.5
〜216℃の無色プリズム晶となる。 元素分析：C16H18N2O・2HCl 計 算；C58.72 H6.16 N8.56 実 測；C58.60 H6.16 N8.64 IR（HCl／メタノールνcm-1：3400（OH），
1605（NH） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；224（塩基，254（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；255（Ｍ＋１），塩基） NMR（塩酸塩）（d6DMSO）δppm： 10.80〜9.90（5H，幅広，OH，２−NH2，
D2O添加で消失） 7.90〜6.79（8H，ｍ，Ar−Ｈ） 6.10（1H，幅広ｓ，C1−Ｈ） 5.2〜3.2（6H，ｍ，−CH2−） 製造例 ８ ５−シクロプロピルメチル−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１−
フエニル−2.5−ベンゾジアゾシン １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−１−フエニル−2.5−ベンゾジアゾ
シン・２塩酸塩（参考例６）3.0ｇ（9.17ミリモ
ル）を遊離塩基となしCHCl3200mlに溶解させ、
トリエチルアミン1.2ｇを添加し、−30〜−45℃に
てシクロプロピルカルボニルクロリド1.04ｇの
CHCl330ml溶液を1.5時間で滴下し、次いで室温
で２時間に亘り撹拌し、水洗し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去した。残留油状物を無水テトラヒ
ドロフラン30ml／無水エーテル70mlに溶解させ、
氷冷水にLiAlH41.5ｇを添加し、30分撹還流撹拌
した。氷冷下に水を添加して分解し、過し、ジ
クロルメタン洗浄し、LiAlH4分解物を10％HCl
に溶解させ、ジクロルメタンを添加し、次いでア
ンモニアアルカリ性となし、過し、ジクロルメ
タン層を分取し、有機層を合併し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（エーテル／メタノール＝
10／１〜３）にて精製すれば、油状物として目的
物質1.3ｇ（46.0％）が得られる。 2N−HCl／メタノールにて塩酸塩となしメタ
ノール／メチルエチルケトンから再結晶させれ
ば、融点214・８℃（分解）の無色針状晶となる。 元素分析：C20H24N2O・2HCl・1/2H2O 計 算；C61.54 H6.97 N7.18 実 測；C61.74 H6.85 N7.26 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；237（塩基），308（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；309（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C20H24N2O（M+） 計算；308，1888 実測；308，1888 NMR（CDCl3）δppm： 7.52〜7.07（6H，ｍ，C7,9以外のAr−Ｈ） 6.83〜6.4（2H，ｍ，C7,9−Ｈ） 5.7〜5.3（2H，幅広ｓ，OH，NH，D2O添
加で消失） 5.41（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.25（2H，ABq，C6−H2，Ｊ＝12Hz，Δν＝
23Hz） 3.17〜2.77（4H，幅広ｓ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ） 2.68〜2.43（2H，ｍ，
【式】）
1.4〜0.0（5H，ｍ，
【式】）
参考例 ７
８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチ
ル）−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシ
ン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）17.2ｇ（50ミリモル）と
トリエチルアミン5.3ｇ（52.5ミリモル）とのク
ロロホルム300ml溶液に、−30〜−50℃にて、ｐ−
メトキシフエニルアセチルクロリド9.5ｇ（51.5
ミリモル）のクロロホルム80ml溶液を2.5時間で
添加し、次いで室温で１時間に亘り撹拌した。反
応混合物にジクロルメタンを添加し、水洗し、
Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物を無
水テトラフドロフラン50mlに溶解させ、氷冷下に
LiAlH48ｇを添加し、30分間撹拌還流処理した。
次いで、氷冷下に１％NaOH水溶液で分解し、
過し、ジクロルメタン洗浄し、液を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル
〜エーテル／メタノール＝10/1）にて精製すれ
ば、油状物として目的物質17.4ｇ（72.8％）が得
られる。 これを2N−塩酸／メタノール液にて処理して
塩酸塩として、メタノール／メチルエチルケトン
から再結晶させれば、融点198〜203℃（分解）の
無色針状晶となる。 元素分析：C32H34N2O2・2HCl・1/4H2O 計 算；C69.12 H6.62 N5.04 実 測；C69.16 H6.53 N5.01 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；327（塩基），478（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；479（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.70〜7.07（13H，ｍ，C7,9及びフエネチル
基のC3,5以外のAr−Ｈ） 7.00〜6.67（4H，ｍ，C7,9及びフエネチル基
のC3,5のAr−Ｈ） 5.53（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.94（2H，ｓ，ｏ−CH2 4.36〜4.05（2H，ｍ，C6−H2） 3.66（3H，ｓ，CH3） 3.13〜2.63（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチ
ル）−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシ
ン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）17.2ｇ（50ミリモル）と
トリエチルアミン5.3ｇ（52.5ミリモル）とのク
ロロホルム300ml溶液に、−30〜−50℃にて、ｐ−
メトキシフエニルアセチルクロリド9.5ｇ（51.5
ミリモル）のクロロホルム80ml溶液を2.5時間で
添加し、次いで室温で１時間に亘り撹拌した。反
応混合物にジクロルメタンを添加し、水洗し、
Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物を無
水テトラフドロフラン50mlに溶解させ、氷冷下に
LiAlH48ｇを添加し、30分間撹拌還流処理した。
次いで、氷冷下に１％NaOH水溶液で分解し、
過し、ジクロルメタン洗浄し、液を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル
〜エーテル／メタノール＝10/1）にて精製すれ
ば、油状物として目的物質17.4ｇ（72.8％）が得
られる。 これを2N−塩酸／メタノール液にて処理して
塩酸塩として、メタノール／メチルエチルケトン
から再結晶させれば、融点198〜203℃（分解）の
無色針状晶となる。 元素分析：C32H34N2O2・2HCl・1/4H2O 計 算；C69.12 H6.62 N5.04 実 測；C69.16 H6.53 N5.01 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；327（塩基），478（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；479（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.70〜7.07（13H，ｍ，C7,9及びフエネチル
基のC3,5以外のAr−Ｈ） 7.00〜6.67（4H，ｍ，C7,9及びフエネチル基
のC3,5のAr−Ｈ） 5.53（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.94（2H，ｓ，ｏ−CH2 4.36〜4.05（2H，ｍ，C6−H2） 3.66（3H，ｓ，CH3） 3.13〜2.63（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
1.68（1H，幅広ｓ，NH，D2O添加で消失）
製造例 ９
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）
−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（参
考例７）7.0ｇ（14.64ミリモル）とメタノール30
mlとに、アルゴン気流下で５％Pd−C1.0ｇを添
加し、次いで水素気流下に10.5時間撹拌した後に
触媒を去し、液を濃縮し、残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル〜エ
ーテル／メタノール＝10/2）にて精製すれば、原
料物質3.2ｇが回収されると共に、目的物質が油
状物として1.8ｇ（31.7％、上記原料回収を考慮
すれば57.6％）得られる。 これを2N−塩酸／メタノール液で処理して塩
酸塩となし、メタノール／メチル基エチルケトン
から再結晶させれば、融点197〜９℃（分解）の
無色プリズム晶となる。 元素分析：C25H28N2O2・2HCl・1/2H2O 計 算；C63.82 H6.64 N5.95 実 測；C63.82 H6.61 N5.93 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；237（塩基．，388（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；388（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C25H26N2O2（M+） 計算；388，2151 実測；388，2157 NMR（CDCl3）δppm： 7.45〜6.40（12H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.5（2H，幅広ｓ，NH，OH，D2O添加で消
失） 5.4（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.22（2H，ABq，Ｊ＝13Hz，Δν＝24.8Hz，
C6−H2） 3.71（3H，ｓ，ｏ−CH3） 3.2〜2.6（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
ヒドロキシ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）
−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（参
考例７）7.0ｇ（14.64ミリモル）とメタノール30
mlとに、アルゴン気流下で５％Pd−C1.0ｇを添
加し、次いで水素気流下に10.5時間撹拌した後に
触媒を去し、液を濃縮し、残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル〜エ
ーテル／メタノール＝10/2）にて精製すれば、原
料物質3.2ｇが回収されると共に、目的物質が油
状物として1.8ｇ（31.7％、上記原料回収を考慮
すれば57.6％）得られる。 これを2N−塩酸／メタノール液で処理して塩
酸塩となし、メタノール／メチル基エチルケトン
から再結晶させれば、融点197〜９℃（分解）の
無色プリズム晶となる。 元素分析：C25H28N2O2・2HCl・1/2H2O 計 算；C63.82 H6.64 N5.95 実 測；C63.82 H6.61 N5.93 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；237（塩基．，388（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；388（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C25H26N2O2（M+） 計算；388，2151 実測；388，2157 NMR（CDCl3）δppm： 7.45〜6.40（12H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.5（2H，幅広ｓ，NH，OH，D2O添加で消
失） 5.4（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.22（2H，ABq，Ｊ＝13Hz，Δν＝24.8Hz，
C6−H2） 3.71（3H，ｓ，ｏ−CH3） 3.2〜2.6（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ，
【式】）
製造例 10
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−
２−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）
−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（参
考例７）5.1ｇ（10.3658ミリモル）と、メタノー
ル100ml、2N−塩酸／メタノール液100mlと、５
％Pd−C1ｇとを水素気流下に16時間に亘り撹拌
し、触媒を去し、液を濃縮し、水を添加し、
アンモニアアルカリ性となし、ジクロルメタン抽
出し、乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／メ
タノール＝10／０〜0.5）にて精製すれば、目的
物質2.96ｇ（71.0％）が得られる。 これを2N−HCl／メタノールにて処理して塩
酸塩とし、水／メタノール／メチルエチルケトン
から再結晶させれば融点201〜７℃（分解）の無
色プリズム晶となる。 元素分析：C17H20N2O・2HCl 計 算；C59.83 H6.50 N8.21 実 測；C59.72 H6.53 N8.17 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；238（塩基），263（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；269（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.60〜7.13（6H，ｍ，C7,9以外のAr−Ｈ） 6.98〜6.55（2H，ｍ，C7,9のAr−Ｈ） 5.52（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.23（2H，ｓ，C6−H2） 3.78（3H，ｓ，CH3） 3.32〜2.48（4H，ｍ，メチレン） 1.75（2H，ｓ，NH，D2O添加で消失） 参考例 ８ ８ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−１−フエニル−５−（２，４，
５−トリメトキシフエネチル）−２，５−ベン
ゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ．１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）5.16ｇ（15ミリモル）
と、２，４，５−トリメトキシフエニル酢酸3.99
ｇ（17.6ミリモル）と、ｐ−ジメチルアミノピリ
ジン１ｇのジクロルメタン250ml溶液中に、室温
で撹拌下に、ジシクロヘキシルカルボジイミド
3.3ｇ（16ミリモル）のジクロルメタン100ml溶液
を２時間で添加し、更に室温で３時間撹拌した。
反応混合物を過し、エーテル洗浄を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／
メタノール＝10／０〜１）にて精製すれば、アミ
ド体が油状物として得られる。この油状物を無水
エーテル100ml／無水テトラヒドロフラン50mlに
溶解させ、氷冷下にLiAlH42.0ｇを添加し、１時
間40分に亘り撹拌還流処理し、次いで氷冷下に５
％−NaOH液で分解し、過し、ジクロルメタ
ン洗浄し、液を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（エーテル／メタノール＝10／０
〜１）にて精製すれば、油状物質が油状物として
5.6ｇ（69.4％）得られる。 これを修酸塩に導き、水／メタノールから再結
晶させれば、融点199〜202℃（分解）の無色プリ
ズム晶となる。 元素分析：C34H38N2O4・3/2（COOH）2 計 算；C65.96 H6.13 N4.16 実 測；C65.70 H6.08 N4.23 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；357（塩基），538（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；539（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.80〜6.5（15H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.57（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.98（2H，ｓ，ｏ−CH2） 4.28（2H，幅広ｓ，C6−H2） 3.82及び3.79（3H，２×ｓ，３×OCH3） 3.03〜2.68（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.00（1H，幅広ｓ，NH，D2O添加で消失） 参考例 ９ ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−フエニル−
５−（２，４，５−トリメトキシフエネチル）−
２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−５−（２，４，
５−トリメトキシフエネチル−１−フエニル−
2.5−ベンゾジアゾシン（参考例８）4.6ｇ（8.55
ミリモル）と99％HCOOH20mlとを外温105℃で
６時間撹拌し、水で希釈し、アンモニアアルカリ
性とし、ジクロルメタン抽出し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去し、残留油状物を無水エーテル50
ml／無水テトラヒドロフラン50mlに溶解させ、
LiAlH42.5ｇを添加し、４時間に亘り撹拌還流処
理した。次いで氷冷下に５％−NaOH液にて分
解し、過し、ジクロルメタン洗浄し、液を留
去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル／メタノール＝10／０〜0.3）
にて精製すれば、油状物として目的物質4.5ｇ
（95.3％）が得られる。 これを修酸塩に導き、メチルエチルケトン／メ
タノール（極く少量）から再結晶させれば、融点
155〜６℃の無色プリズム晶となる。 元素分析：C35H40N2O4・3/2（COOH）2 計 算；C66.46 H6.28 N4.06 実 測；C66.21 H6.36 N4.01 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；316（塩基），522（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；553（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.77〜6.48（15H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.28（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.97（2H，ｓ，OCH2） 4.1（2H，幅広ｓ，C6−H2） 3.82及び3.78（9H，２×ｓ，３×OCH3） 3.1〜2.68（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.91（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 製造例 11 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニル−５−
（２，４，５−トリメトキシフエネチル）２，
５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（２，４，５−トリメトキ
シフエネチル）−２−メチル−１−フエニル−２，
５−ベンゾジアゾシン（参考例９）1.8ｇ
（3.2608ミリモル）とメタノール200mlと、2N−
HCl／メタノール液15mlと、５％Pd−C400mgと
を水素気流下に6.5時間撹拌し、触媒を去し、
液を濃縮し、水を添加し、アンモニアアルカリ
性となり、ジクロルメタン抽出し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル／メタノール＝10／０〜0.5）
にて精製すれば、油状物として目的物質1.0ｇ
（66.4％）が得られる。 これを塩酸塩に導き、メタノール／メチルエチ
ルケトンから再結晶させれば、融点195〜201℃
（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C28H34N2O4・2HCl・1/22H2O 計 算；C61.76 H6.85 N5.14 実 測；C61.82 H6.79 N5.18 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；281（塩基），462（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；463（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C28H34N2O4（M+） 計算；462，2519 実測；462，2532 NMR（CDCl3）δppm： 8.32（1H，幅広ｓ，OH，D2O添加で消失） 7.50〜6.37（10H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.07（1H，幅広ｓ，C1−Ｈ） 4.07（2H，幅広ｓ，C6−H2） 3.81，3.74，3.72（9H，３×ｓ，３×OCH3） 3.28〜2.63（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.24（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 参考例 10 ８−ベンジルオキシ−５−〔（ｐ−フルオルベン
ゾイル）プロピル〕−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベン
ゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）13.4ｇ（38.9534ミリモ
ル）と、４，４−エチレンジオキシ−４−（ｐ−
フルオルフエニル）ブチルクロリド9.78ｇ（40ミ
リモル）と、NaHCO33.36ｇ（40ミリモル）と、
ジメチルホルムアミド150mlとを外温110℃で６時
間撹拌した後に、減圧下に溶媒を留去し、水を添
加し、エーテル抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル／メタノール＝10／０〜0.5）にて精製
すれば、油状物としての中間体18.9ｇ（87.9％）
が得られる。この油状物をメタノール／HCl／水
にて30分間還流処理した後にメタノールを留去
し、アンモニアアルカリ性となし、ジクロルメタ
ン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／メ
タノール＝10／0.3）にて精製した後に修酸塩に
導き、メタノール／メチルエチルケトンから再結
晶させれば、融点〜173℃の無色プリズム晶とし
て目的物質が得られる（収量20.08ｇ、収率73.0
％）。 元素分析：C33H33FN2O2・２（COOH）2・H2O 計 算；C62.88 H5.56 N3.96 実 測；C62.86 H5.44 N3.90 IR（ν）cm-1：3440（OH），1720，1685（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；327（塩基），508（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；509（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 8.2〜7.87（2H，ｍ，
ヒドロキシ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）−
２−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−メトキシフエネチル）
−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（参
考例７）5.1ｇ（10.3658ミリモル）と、メタノー
ル100ml、2N−塩酸／メタノール液100mlと、５
％Pd−C1ｇとを水素気流下に16時間に亘り撹拌
し、触媒を去し、液を濃縮し、水を添加し、
アンモニアアルカリ性となし、ジクロルメタン抽
出し、乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／メ
タノール＝10／０〜0.5）にて精製すれば、目的
物質2.96ｇ（71.0％）が得られる。 これを2N−HCl／メタノールにて処理して塩
酸塩とし、水／メタノール／メチルエチルケトン
から再結晶させれば融点201〜７℃（分解）の無
色プリズム晶となる。 元素分析：C17H20N2O・2HCl 計 算；C59.83 H6.50 N8.21 実 測；C59.72 H6.53 N8.17 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；238（塩基），263（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；269（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.60〜7.13（6H，ｍ，C7,9以外のAr−Ｈ） 6.98〜6.55（2H，ｍ，C7,9のAr−Ｈ） 5.52（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.23（2H，ｓ，C6−H2） 3.78（3H，ｓ，CH3） 3.32〜2.48（4H，ｍ，メチレン） 1.75（2H，ｓ，NH，D2O添加で消失） 参考例 ８ ８ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６−
ヘキサヒドロ−１−フエニル−５−（２，４，
５−トリメトキシフエネチル）−２，５−ベン
ゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ．１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）5.16ｇ（15ミリモル）
と、２，４，５−トリメトキシフエニル酢酸3.99
ｇ（17.6ミリモル）と、ｐ−ジメチルアミノピリ
ジン１ｇのジクロルメタン250ml溶液中に、室温
で撹拌下に、ジシクロヘキシルカルボジイミド
3.3ｇ（16ミリモル）のジクロルメタン100ml溶液
を２時間で添加し、更に室温で３時間撹拌した。
反応混合物を過し、エーテル洗浄を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／
メタノール＝10／０〜１）にて精製すれば、アミ
ド体が油状物として得られる。この油状物を無水
エーテル100ml／無水テトラヒドロフラン50mlに
溶解させ、氷冷下にLiAlH42.0ｇを添加し、１時
間40分に亘り撹拌還流処理し、次いで氷冷下に５
％−NaOH液で分解し、過し、ジクロルメタ
ン洗浄し、液を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（エーテル／メタノール＝10／０
〜１）にて精製すれば、油状物質が油状物として
5.6ｇ（69.4％）得られる。 これを修酸塩に導き、水／メタノールから再結
晶させれば、融点199〜202℃（分解）の無色プリ
ズム晶となる。 元素分析：C34H38N2O4・3/2（COOH）2 計 算；C65.96 H6.13 N4.16 実 測；C65.70 H6.08 N4.23 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；357（塩基），538（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；539（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.80〜6.5（15H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.57（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.98（2H，ｓ，ｏ−CH2） 4.28（2H，幅広ｓ，C6−H2） 3.82及び3.79（3H，２×ｓ，３×OCH3） 3.03〜2.68（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.00（1H，幅広ｓ，NH，D2O添加で消失） 参考例 ９ ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−２−メチル−１−フエニル−
５−（２，４，５−トリメトキシフエネチル）−
２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−５−（２，４，
５−トリメトキシフエネチル−１−フエニル−
2.5−ベンゾジアゾシン（参考例８）4.6ｇ（8.55
ミリモル）と99％HCOOH20mlとを外温105℃で
６時間撹拌し、水で希釈し、アンモニアアルカリ
性とし、ジクロルメタン抽出し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去し、残留油状物を無水エーテル50
ml／無水テトラヒドロフラン50mlに溶解させ、
LiAlH42.5ｇを添加し、４時間に亘り撹拌還流処
理した。次いで氷冷下に５％−NaOH液にて分
解し、過し、ジクロルメタン洗浄し、液を留
去し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル／メタノール＝10／０〜0.3）
にて精製すれば、油状物として目的物質4.5ｇ
（95.3％）が得られる。 これを修酸塩に導き、メチルエチルケトン／メ
タノール（極く少量）から再結晶させれば、融点
155〜６℃の無色プリズム晶となる。 元素分析：C35H40N2O4・3/2（COOH）2 計 算；C66.46 H6.28 N4.06 実 測；C66.21 H6.36 N4.01 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；316（塩基），522（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；553（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm： 7.77〜6.48（15H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.28（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.97（2H，ｓ，OCH2） 4.1（2H，幅広ｓ，C6−H2） 3.82及び3.78（9H，２×ｓ，３×OCH3） 3.1〜2.68（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.91（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 製造例 11 １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニル−５−
（２，４，５−トリメトキシフエネチル）２，
５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（２，４，５−トリメトキ
シフエネチル）−２−メチル−１−フエニル−２，
５−ベンゾジアゾシン（参考例９）1.8ｇ
（3.2608ミリモル）とメタノール200mlと、2N−
HCl／メタノール液15mlと、５％Pd−C400mgと
を水素気流下に6.5時間撹拌し、触媒を去し、
液を濃縮し、水を添加し、アンモニアアルカリ
性となり、ジクロルメタン抽出し、Na2SO4乾燥
し、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（エーテル／メタノール＝10／０〜0.5）
にて精製すれば、油状物として目的物質1.0ｇ
（66.4％）が得られる。 これを塩酸塩に導き、メタノール／メチルエチ
ルケトンから再結晶させれば、融点195〜201℃
（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C28H34N2O4・2HCl・1/22H2O 計 算；C61.76 H6.85 N5.14 実 測；C61.82 H6.79 N5.18 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；281（塩基），462（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；463（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C28H34N2O4（M+） 計算；462，2519 実測；462，2532 NMR（CDCl3）δppm： 8.32（1H，幅広ｓ，OH，D2O添加で消失） 7.50〜6.37（10H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.07（1H，幅広ｓ，C1−Ｈ） 4.07（2H，幅広ｓ，C6−H2） 3.81，3.74，3.72（9H，３×ｓ，３×OCH3） 3.28〜2.63（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.24（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 参考例 10 ８−ベンジルオキシ−５−〔（ｐ−フルオルベン
ゾイル）プロピル〕−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベン
ゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）13.4ｇ（38.9534ミリモ
ル）と、４，４−エチレンジオキシ−４−（ｐ−
フルオルフエニル）ブチルクロリド9.78ｇ（40ミ
リモル）と、NaHCO33.36ｇ（40ミリモル）と、
ジメチルホルムアミド150mlとを外温110℃で６時
間撹拌した後に、減圧下に溶媒を留去し、水を添
加し、エーテル抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（エーテル／メタノール＝10／０〜0.5）にて精製
すれば、油状物としての中間体18.9ｇ（87.9％）
が得られる。この油状物をメタノール／HCl／水
にて30分間還流処理した後にメタノールを留去
し、アンモニアアルカリ性となし、ジクロルメタ
ン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／メ
タノール＝10／0.3）にて精製した後に修酸塩に
導き、メタノール／メチルエチルケトンから再結
晶させれば、融点〜173℃の無色プリズム晶とし
て目的物質が得られる（収量20.08ｇ、収率73.0
％）。 元素分析：C33H33FN2O2・２（COOH）2・H2O 計 算；C62.88 H5.56 N3.96 実 測；C62.86 H5.44 N3.90 IR（ν）cm-1：3440（OH），1720，1685（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；327（塩基），508（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；509（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 8.2〜7.87（2H，ｍ，
【式】）
7.66〜6.75（15H，ｍ，上記以外のAr−Ｈ）
5.57（1H，ｓ，C1−Ｈ）
5.02（2H，ｓ，ｏ−CH2−）
4.15（2H，ABq，Ｊ＝14Hz，Δν＝7.7Hz，C6
−H2）） 3.2〜2.42（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ−
CH2CH2CO） 2.3〜1.7（2H，ｍ，CH2−CO） 製造例 12 ５−〔4p−フルオルベンゾイル）プロピル〕−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−１−フエニル．２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−ベンジルオキシ−５−〔４，４−エチレン
ジオキシ−４−（ｐ−フルオルフエニル）ブチル〕
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−
フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（参考例10
において中間体として得られたもの）4.0ｇ
（7.2463ミリモル）と、メタノール300mlと、
（COOH）2・2H2O1.6ｇと、５％Pd−C1.0ｇとを
水素気流下で8.5時間撹拌後に、トリエチルアミ
ン10mlを添加し、触媒を別し、液を濃縮し、
水を添加し、エーテル抽出し、Na2SO4乾燥し、
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル／トリエチルアミン＝10/1）にて
精製すれば、油状物として目的物質2.39ｇ（71.4
％）が得られる。 この油状物にメタノール30ml、2N−HCl／メ
タノール10ml及び水１mlとを添加し、30分間還流
後、減圧下に溶媒を留去し、水／メタノール／メ
チルエチルケトンから再結晶させれば融点204〜
６℃（分解）の無色プリズムとして塩酸塩が得ら
れる。 元素分析：C26H27FN2O2・2HCl・1/2H2O 計 算；C62.40 H6.04 N5.60 実 測；C62.52 H5.91 N5.63 IR（ν）cm-1：（塩酸塩） 3420（OH），1677（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；237（塩基），418（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；313（塩基），419（Ｍ＋１）
+ ハイMS；C26H27FN2O2 計算；418，2053 実測；418，2045 NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 8.13〜7.70（2H，ｍ，
−H2）） 3.2〜2.42（8H，ｍ，Ｎ−CH2CH2−Ｎ−
CH2CH2CO） 2.3〜1.7（2H，ｍ，CH2−CO） 製造例 12 ５−〔4p−フルオルベンゾイル）プロピル〕−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−１−フエニル．２，５−ベンゾジ
アゾシン ８−ベンジルオキシ−５−〔４，４−エチレン
ジオキシ−４−（ｐ−フルオルフエニル）ブチル〕
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−
フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（参考例10
において中間体として得られたもの）4.0ｇ
（7.2463ミリモル）と、メタノール300mlと、
（COOH）2・2H2O1.6ｇと、５％Pd−C1.0ｇとを
水素気流下で8.5時間撹拌後に、トリエチルアミ
ン10mlを添加し、触媒を別し、液を濃縮し、
水を添加し、エーテル抽出し、Na2SO4乾燥し、
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（エーテル／トリエチルアミン＝10/1）にて
精製すれば、油状物として目的物質2.39ｇ（71.4
％）が得られる。 この油状物にメタノール30ml、2N−HCl／メ
タノール10ml及び水１mlとを添加し、30分間還流
後、減圧下に溶媒を留去し、水／メタノール／メ
チルエチルケトンから再結晶させれば融点204〜
６℃（分解）の無色プリズムとして塩酸塩が得ら
れる。 元素分析：C26H27FN2O2・2HCl・1/2H2O 計 算；C62.40 H6.04 N5.60 実 測；C62.52 H5.91 N5.63 IR（ν）cm-1：（塩酸塩） 3420（OH），1677（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；237（塩基），418（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；313（塩基），419（Ｍ＋１）
+ ハイMS；C26H27FN2O2 計算；418，2053 実測；418，2045 NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 8.13〜7.70（2H，ｍ，
【式】）
7.47〜6.36（10H，ｍ，上記以外のAr−Ｈ）
5.47（3H，幅広ｓ，C1−Ｈ
【式】）D2O
添加で消失）
4.15（2H，幅広ABq，Ｊ＝13Hz，Δν＝15.2
Hz，C6−H2） 3.13〜2.35（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.35〜1.66（2H，ｍ，CO−CH2−CH2−
CH2） 参考例 10 ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−ニトロフエネチル）
−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）3.44ｇ（10ミリモル）
と、ｐ−ニトロフエネチルブロミド2.3ｇ（10ミ
リモル）と、NaHCO31.2ｇ（14.2857ミリモル）
と、KI1片のジメチルホルムアミド60ml液とを外
温100〜105℃で９時間撹拌し、減圧下にジメチル
ホルムアミドを留去し、水を添加し、エーテル抽
出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテ
ル／メタノール＝10／０〜0.5）にて精製すれば、
黄色油状物として目的物質が得られる。この物質
は不安定であるので2N−HCl／メタノールにて
塩酸塩に導き、メタノール／メチルエチルケトン
から再結晶させて、融点〜271℃（分解）の無色
プリズム晶3.45ｇ（60.95％）を得た。 元素分析：C31H31N3O3・2HCl 計 算；C65.72 H5.87 N7.42 実 測；C65.59 H5.86 N7.42 IR（ν）cm-1：3430（OH），1522，1530（NO2） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；327（塩基），493（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；494（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（d6−DMSO）δppm： 8.48〜8.19（2H，ｍ，
Hz，C6−H2） 3.13〜2.35（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 2.35〜1.66（2H，ｍ，CO−CH2−CH2−
CH2） 参考例 10 ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−ニトロフエネチル）
−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１−フエニル−２，５−ベンゾ
ジアゾシン（参考例５）3.44ｇ（10ミリモル）
と、ｐ−ニトロフエネチルブロミド2.3ｇ（10ミ
リモル）と、NaHCO31.2ｇ（14.2857ミリモル）
と、KI1片のジメチルホルムアミド60ml液とを外
温100〜105℃で９時間撹拌し、減圧下にジメチル
ホルムアミドを留去し、水を添加し、エーテル抽
出し、水洗し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（エーテ
ル／メタノール＝10／０〜0.5）にて精製すれば、
黄色油状物として目的物質が得られる。この物質
は不安定であるので2N−HCl／メタノールにて
塩酸塩に導き、メタノール／メチルエチルケトン
から再結晶させて、融点〜271℃（分解）の無色
プリズム晶3.45ｇ（60.95％）を得た。 元素分析：C31H31N3O3・2HCl 計 算；C65.72 H5.87 N7.42 実 測；C65.59 H5.86 N7.42 IR（ν）cm-1：3430（OH），1522，1530（NO2） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；327（塩基），493（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；494（Ｍ＋１）+，塩基 NMR（d6−DMSO）δppm： 8.48〜8.19（2H，ｍ，
【式】）
7.96〜7.00（15H，ｍ，上記以外のAr−Ｈ
6.34（1H，幅広ｓ，C1−Ｈ）
5.16（2H，ｓ，ｏ−CH2）
5.00〜3.15（13H，ｍ，
【式】）
製造例 13
５−（ｐ−アミノフエネチル）−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−ニトロフエネチル）−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン塩酸塩
（参考例10）5.0ｇ（8.834ミリモル）と、メタノ
ール220mlと、水80mlと、2N−HCl／メタノール
液18mlと、５％Pd−C1.0ｇとを水素気流下に室
温で２時間15分撹拌後に過し、液を留去し、
アンモニアアルカリ性とし、ジクロルメタン抽出
し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ジクロルメタン／メ
タノール＝10／０〜２）にて精製すれば、半結晶
状態で目的物質2.7ｇ（81.9％）が得られる。 これを塩酸塩に導き、水／メタノール／メチル
エチルケトンから再結晶させれば、融点216〜９
℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C24H27N3O・3HCl・1/44H2O 計 算；C59.15 H6.31 N8.62 実 測；C58.97 H6.28 N8.59 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；267（塩基），373（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；286（塩基），374（Ｍ＋１）
+ NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 7.5〜6.3（12H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.4（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.58（2H，幅広，OH，NH，D2O添加で消
失） 4.18（2H，幅広ABq，Ｊ＝14Hz，Δν＝19.5
Hz，C6−H2） 3.23〜2.4（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 製造例 14 〔５−Ｅ〕−エチル−４〔４−〔２（１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン−５
−イル）エチル〕−フエニルアミノ〕−４−オキ
ソ−２−ブタノアート ５−（ｐ−アミノフエネチル）−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１
−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（製造例
13）１，２ｇ（3.217ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン40ml溶液に、−40℃でエチル−３−（ク
ロルホルミル）アクリラート450mg（2.77ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン溶液８mlを50分間
で添加し（結晶析出）、更に−40℃で25分間撹拌
し、次いで飽和NaHCO3水溶液50mlを添加し、
ジクロルメタン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ジクロルメタン／メタノール＝10／０〜２）に
て精製すれば、半結晶状態で目的物質1.1ｇ
（83.2％−酸クリド）が得られる。 これを2N−HCl／メタノール液にて塩酸塩に
導き、水／メタノール／メチルエチルケトンから
再結晶させれば、融点227〜30℃（分解）の淡黄
色プリズム晶となる。 元素分析：C30H33N3O4・2HCl・1/2H2O 計 算；C61.96 H6.24 N7.23 実 測；C61.78 H6.16 N7.16 IR（νKBr）cm-1：（塩酸塩） 1705，1685（Ｃ＝Ｏ） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；224（塩基） CI／DI（ｉ−Bu）；257（塩基） ハイMS；M+ピーク出現せず NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 9.08（1H，幅広，CONH，D2O添加で消失） 7.83〜6.25（14H，ｍ，Ar−Ｈ，HC＝CH） 4.53〜3.5C6−H2 CH2 −CH3（4.28ppm｝
（12H，ｍ，｛Ｊ＝８Hz）） 2.88〜2.3〜1.7NCH2CH2NCH2CH2 1.490（3H，ｔ，CH2 CH3 ，Ｊ＝８Hz） 製造例 15 ５−〔（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニル−２，
５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−５−〔３−（２−（４−フ
ルオルフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕プロピル〕−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−１−フエニル−２，６
−ベンゾジアゾシン（参考例10の方法において２
−メチル体から出発する場合に中間体として得ら
れる）380mg（0.6713ミリモル）と、メタノール
30mlと、2.2N−HCl／メタノール液２mlとを50
℃に20分間保つた〔加水分解が生じ、５−〔（ｐ−
フルオルベンゾイル）プロピル〕−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンジルオキシ
−２−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシンが生成する〕。反応混合物を冷却して室
温とし、５％Pd−C80mgを添加し、水素気流下に
10時間に亘り撹拌した（結晶析出）。アルゴン雰
囲気となし、水３mlを添加し還流処理し、熱時に
過し、含水熱メタノール洗浄し、液を濃縮
し、アンモニアアルカリ性となし、ジクロルメタ
ン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留出し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／メ
タノール＝10／０〜0.5）にて精製すれば、油状
物として目的物質184mg（63.1％）が得られる。 これを塩酸塩に導き、水／メタノール／メチル
エチルケトンから再結晶させれば、融点191〜７
℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C27H29FN2O2・2HCl・1/22H2O 計 算；C63.04 H6.27 N5.44 実 測；C63.12 H6.34 N5.41 IR（νKBr）cm-1：（塩酸塩） 3440（OH），1682（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；226（塩基），432（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；433（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C27H29FN2O2 計算；432，2213 実測432，2218 NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 8.85（1H，幅広，OH，D2O添加で消失） 8.2〜7.73（2H，ｍ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−５−（ｐ−ニトロフエネチル）−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン塩酸塩
（参考例10）5.0ｇ（8.834ミリモル）と、メタノ
ール220mlと、水80mlと、2N−HCl／メタノール
液18mlと、５％Pd−C1.0ｇとを水素気流下に室
温で２時間15分撹拌後に過し、液を留去し、
アンモニアアルカリ性とし、ジクロルメタン抽出
し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ジクロルメタン／メ
タノール＝10／０〜２）にて精製すれば、半結晶
状態で目的物質2.7ｇ（81.9％）が得られる。 これを塩酸塩に導き、水／メタノール／メチル
エチルケトンから再結晶させれば、融点216〜９
℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C24H27N3O・3HCl・1/44H2O 計 算；C59.15 H6.31 N8.62 実 測；C58.97 H6.28 N8.59 MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；267（塩基），373（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；286（塩基），374（Ｍ＋１）
+ NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 7.5〜6.3（12H，ｍ，Ar−Ｈ） 5.4（1H，ｓ，C1−Ｈ） 4.58（2H，幅広，OH，NH，D2O添加で消
失） 4.18（2H，幅広ABq，Ｊ＝14Hz，Δν＝19.5
Hz，C6−H2） 3.23〜2.4（8H，ｍ，NCH2CH2NCH2CH2） 製造例 14 〔５−Ｅ〕−エチル−４〔４−〔２（１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−
１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン−５
−イル）エチル〕−フエニルアミノ〕−４−オキ
ソ−２−ブタノアート ５−（ｐ−アミノフエネチル）−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１
−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン（製造例
13）１，２ｇ（3.217ミリモル）の無水テトラヒ
ドロフラン40ml溶液に、−40℃でエチル−３−（ク
ロルホルミル）アクリラート450mg（2.77ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン溶液８mlを50分間
で添加し（結晶析出）、更に−40℃で25分間撹拌
し、次いで飽和NaHCO3水溶液50mlを添加し、
ジクロルメタン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を
留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ジクロルメタン／メタノール＝10／０〜２）に
て精製すれば、半結晶状態で目的物質1.1ｇ
（83.2％−酸クリド）が得られる。 これを2N−HCl／メタノール液にて塩酸塩に
導き、水／メタノール／メチルエチルケトンから
再結晶させれば、融点227〜30℃（分解）の淡黄
色プリズム晶となる。 元素分析：C30H33N3O4・2HCl・1/2H2O 計 算；C61.96 H6.24 N7.23 実 測；C61.78 H6.16 N7.16 IR（νKBr）cm-1：（塩酸塩） 1705，1685（Ｃ＝Ｏ） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；224（塩基） CI／DI（ｉ−Bu）；257（塩基） ハイMS；M+ピーク出現せず NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 9.08（1H，幅広，CONH，D2O添加で消失） 7.83〜6.25（14H，ｍ，Ar−Ｈ，HC＝CH） 4.53〜3.5C6−H2 CH2 −CH3（4.28ppm｝
（12H，ｍ，｛Ｊ＝８Hz）） 2.88〜2.3〜1.7NCH2CH2NCH2CH2 1.490（3H，ｔ，CH2 CH3 ，Ｊ＝８Hz） 製造例 15 ５−〔（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニル−２，
５−ベンゾジアゾシン ８−ベンジルオキシ−５−〔３−（２−（４−フ
ルオルフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕プロピル〕−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−１−フエニル−２，６
−ベンゾジアゾシン（参考例10の方法において２
−メチル体から出発する場合に中間体として得ら
れる）380mg（0.6713ミリモル）と、メタノール
30mlと、2.2N−HCl／メタノール液２mlとを50
℃に20分間保つた〔加水分解が生じ、５−〔（ｐ−
フルオルベンゾイル）プロピル〕−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ベンジルオキシ
−２−メチル−１−フエニル−２，５−ベンゾジ
アゾシンが生成する〕。反応混合物を冷却して室
温とし、５％Pd−C80mgを添加し、水素気流下に
10時間に亘り撹拌した（結晶析出）。アルゴン雰
囲気となし、水３mlを添加し還流処理し、熱時に
過し、含水熱メタノール洗浄し、液を濃縮
し、アンモニアアルカリ性となし、ジクロルメタ
ン抽出し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留出し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（エーテル／メ
タノール＝10／０〜0.5）にて精製すれば、油状
物として目的物質184mg（63.1％）が得られる。 これを塩酸塩に導き、水／メタノール／メチル
エチルケトンから再結晶させれば、融点191〜７
℃（分解）の無色プリズム晶となる。 元素分析：C27H29FN2O2・2HCl・1/22H2O 計 算；C63.04 H6.27 N5.44 実 測；C63.12 H6.34 N5.41 IR（νKBr）cm-1：（塩酸塩） 3440（OH），1682（CO） MS（ｍ／ｚ）： EI／DI；226（塩基），432（M+） CI／DI（ｉ−Bu）；433（Ｍ＋１）+，塩基 ハイMS；C27H29FN2O2 計算；432，2213 実測432，2218 NMR（CDCl3）δppm：（遊離塩基） 8.85（1H，幅広，OH，D2O添加で消失） 8.2〜7.73（2H，ｍ，
【式】）
7.63〜6.46（10H，ｍ，上記以外のAr−Ｈ）
5.15（1H，ｓ，C1−Ｈ）
4.02（2H，幅広ｓ，C6−H2）
3.53〜1.53（10H，ｍ，
NCH2CH2NCH2CH2CH2） 2.28（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 製造例 16 ５−〔（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニル−２，
５−ベンゾジアゾシン ５−〔３−〔２−（４−フルオルフエニル−１，
３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロ
キシ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン
（製造例12において中間体として得られたもの）
2.39ｇ（5.1731ミリモル）、トリエチルアミン555
mg（5.5ミリモル）のジクロルメタン30ml溶液に、
撹拌下室温でClCOOCH3500mg（5.4054ミリモル）
のジクロルメタン10ml溶液を１時間15分で滴下し
た後に更に４時間撹拌し、次いで水洗し、
Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物を無
水エーテル80mlに溶解させ、氷冷下にLiAlH41.1
ｇを添加し、５時間撹拌還流した。氷冷下に水を
添加して分解し、過し、LiAlH4分解物を10％
HClに溶解させ、ジクロルメタンを添加し、アン
モニアアルカリ性となし過し、ジクロルメタン
層を分取し、有機層を合併し、Na2SO4乾燥し、
溶媒を留去し、残留油状物を2N−HCl／メタノ
ール液を20mlと水１mlとに溶解させ、30分間に亘
り還流処理した後に、溶媒を留去し、水を添加
し、アンモニアアルカリ性となし、エーテル抽出
し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（エーテル／メタノー
ル＝10/1）にて精製すれば油状物として目的物質
700mg（31.3％）が得られる。 この遊離塩基は自体公知の方法でその塩に変ず
ることができる。 本例の化合物の物理データは製造例22に挙げら
れたデータと同一であつた。 薬理効果試験例 本発明による化合物の代表例として下記化合物
（すべて二塩酸塩）を選択し、又対照体として非
麻薬性鎮痛薬と称されている公知ネフオパムを選
択し、鎮痛効果及び毒性に関して下記の要領で試
験した結果は後記表に示される通りであり、これ
から本発明による化合物がネフオパムと比較し
て、その鎮痛作用においては若干弱いが、安全性
に関しては著しく優れていることが判つた。 試験に供された本発明による化合物 化合物１ （製造例８） 化合物２ （製造例９） 化合物３ （製造例11） 化合物４ （製造例10） 化合物５ （製造例12） 化合物６（製造例15又は16） 化合物７ （製造例14） 化合物８ （製造例１） 化合物９（製造例３） 化合物10 （製造例２） 化合物11 （製造例４） 化合物12 （製造例５） 化合物13 （製造例６） 化合物14 （製造例７） 後記表中に記載されている術語及びその意味 １ 有効性インデツクス（EI） EI＝鎮痛効力（ハフナー法） ＋ 抑制率（酢酸ライジング法） 鎮痛効力（％）＝鎮痛作用の見られた匹数／10＊× 100 ＊ dd系ヤウス10匹使用による 抑制率（％）＝ （１−被験薬のストレツチングのべ数／対照体のスト
レツチングのべ数）×100 ２ 毒性インデツクス（TI） ハフナー法検討時に行動観察を行ない、死亡、
痙攣、振顫、流涎、挙尾を副作用として選択し下
記要領で数値化した。 死亡…10点、痙攣…５点、振顫…３点、流涎…
２点、挙尾…１点 TI＝（死亡匹数×10）＋（痙攣匹数×５） ＋（振顫匹数×３）＋（流涎匹数×２） ＋（挙尾匹数×１） ３ 安全率（SR） 安全域（LD50／ED50）に準じた考え方として
求めた。 SR＝EI／TI
NCH2CH2NCH2CH2CH2） 2.28（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 製造例 16 ５−〔（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−
ヒドロキシ−２−メチル−１−フエニル−２，
５−ベンゾジアゾシン ５−〔３−〔２−（４−フルオルフエニル−１，
３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−ヒドロ
キシ−１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン
（製造例12において中間体として得られたもの）
2.39ｇ（5.1731ミリモル）、トリエチルアミン555
mg（5.5ミリモル）のジクロルメタン30ml溶液に、
撹拌下室温でClCOOCH3500mg（5.4054ミリモル）
のジクロルメタン10ml溶液を１時間15分で滴下し
た後に更に４時間撹拌し、次いで水洗し、
Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、残留油状物を無
水エーテル80mlに溶解させ、氷冷下にLiAlH41.1
ｇを添加し、５時間撹拌還流した。氷冷下に水を
添加して分解し、過し、LiAlH4分解物を10％
HClに溶解させ、ジクロルメタンを添加し、アン
モニアアルカリ性となし過し、ジクロルメタン
層を分取し、有機層を合併し、Na2SO4乾燥し、
溶媒を留去し、残留油状物を2N−HCl／メタノ
ール液を20mlと水１mlとに溶解させ、30分間に亘
り還流処理した後に、溶媒を留去し、水を添加
し、アンモニアアルカリ性となし、エーテル抽出
し、Na2SO4乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（エーテル／メタノー
ル＝10/1）にて精製すれば油状物として目的物質
700mg（31.3％）が得られる。 この遊離塩基は自体公知の方法でその塩に変ず
ることができる。 本例の化合物の物理データは製造例22に挙げら
れたデータと同一であつた。 薬理効果試験例 本発明による化合物の代表例として下記化合物
（すべて二塩酸塩）を選択し、又対照体として非
麻薬性鎮痛薬と称されている公知ネフオパムを選
択し、鎮痛効果及び毒性に関して下記の要領で試
験した結果は後記表に示される通りであり、これ
から本発明による化合物がネフオパムと比較し
て、その鎮痛作用においては若干弱いが、安全性
に関しては著しく優れていることが判つた。 試験に供された本発明による化合物 化合物１ （製造例８） 化合物２ （製造例９） 化合物３ （製造例11） 化合物４ （製造例10） 化合物５ （製造例12） 化合物６（製造例15又は16） 化合物７ （製造例14） 化合物８ （製造例１） 化合物９（製造例３） 化合物10 （製造例２） 化合物11 （製造例４） 化合物12 （製造例５） 化合物13 （製造例６） 化合物14 （製造例７） 後記表中に記載されている術語及びその意味 １ 有効性インデツクス（EI） EI＝鎮痛効力（ハフナー法） ＋ 抑制率（酢酸ライジング法） 鎮痛効力（％）＝鎮痛作用の見られた匹数／10＊× 100 ＊ dd系ヤウス10匹使用による 抑制率（％）＝ （１−被験薬のストレツチングのべ数／対照体のスト
レツチングのべ数）×100 ２ 毒性インデツクス（TI） ハフナー法検討時に行動観察を行ない、死亡、
痙攣、振顫、流涎、挙尾を副作用として選択し下
記要領で数値化した。 死亡…10点、痙攣…５点、振顫…３点、流涎…
２点、挙尾…１点 TI＝（死亡匹数×10）＋（痙攣匹数×５） ＋（振顫匹数×３）＋（流涎匹数×２） ＋（挙尾匹数×１） ３ 安全率（SR） 安全域（LD50／ED50）に準じた考え方として
求めた。 SR＝EI／TI
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｙは塩素原子又はヒドロキシ基を意味
し、R1は水素原子又はメチル基を意味し、R2は
シクロプロピルメチル基、ｐ−フルオルベンゾイ
ルプロピル基、或はメトキシ又はアミノ置換基を
存していることのできるフエネチル基を意味す
る） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾジアゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得る
その塩。 ２ 式 にて示される化合物を還元剤の存在において処理
し、得たる式 にて示される化合物と式 R3COCl （式中R3はメトキシ基が芳香環に置換してい
ることのできるベンジル基又はシクロプロピル基
を意味する） にて示される化合物とを反応させ且つ還元剤にて
処理し、次いで得たる生成物を必要に応じ薬理学
的に認容し得る塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R3は前記の意味を有する） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾジアゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得る
その塩の製法。 ３ 式 にて示される化合物を還元剤の存在において処理
し、得たる式 にて示される化合物と式 R3COCl （式中R3はメトキシ基が芳香環に置換してい
ることのできるベンジル基又はシクロプロピル基
を意味する） にて示される化合物とを反応させ且つ還元剤にて
処理し、得たる式 （式中R3は前記の意味を有する） にて示される化合物を還元剤に存在において蟻酸
と反応させ、次いで得たる生成物を必要に応じ薬
理学的に認容し得る塩に変ずることを特徴とす
る、式 （式中R3は前記の意味を有する） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾジアゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得る
の塩の製法。 ４ 式 にて示される化合物を還元剤の存在において処理
し、得たる式 にて示される化合物と式 R4CO2H （式中R4はメトキシ基が３個芳香環に置換し
ていることのできるベンジル基を意味する） にて示される化合物とを反応させ且つ還元剤にて
処理し、次いで得たる生成物を必要に応じ薬理学
的に許容し得る塩に変ずることを特徴とする、式 （式中R4は前記の意味を有する） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾジアゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得る
その塩の製法。 ５ 式 にて示される化合物を還元剤の存在において処理
し、得たる式 にて示される化合物と式 R4CO2H （式中R4はメトキシ基が３個芳香環に置換し
ていることのできるベンジル基を意味する） にて示される化合物とを反応させ且つ還元剤にて
処理し、得たる式 にて示される化合物を還元剤の存在において蟻酸
と反応させ、次いで得たる生成物を必要に応じ薬
理学的に許容し得る塩に変ずることを特徴とす
る、式 （式中R4は前記の意味を有する） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾジアゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得る
その塩の製法。 ６ 式 にて示される化合物を還元剤の存在において処理
し、得たる式 にて示される化合物と式 にて示される化合物とを反応さ、得たる式 にて示される化合物を酸性加水分解させるか又は
還元剤の存在において蟻酸と反応させた後に酸性
加水分解させ、次いで得たる生成物を必要に応じ
薬理学的に許容し得る塩に変ずることを特徴とす
る、式 （式中R1は水素原子又はメチル基を意味する） にて示される、新規の１−フエニル−２，５−ベ
ンゾジアゾシン誘導体又は薬理学的に許容し得る
の塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11849682A JPS5910573A (ja) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | 新規の１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11849682A JPS5910573A (ja) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | 新規の１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5910573A JPS5910573A (ja) | 1984-01-20 |
| JPH0419991B2 true JPH0419991B2 (ja) | 1992-03-31 |
Family
ID=14738104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11849682A Granted JPS5910573A (ja) | 1982-07-09 | 1982-07-09 | 新規の１−フエニル−２，５−ベンゾジアゾシン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910573A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5206231A (en) * | 1991-09-10 | 1993-04-27 | Sterling Drug Inc. | 2,5-benzodiazocine antiarrhythmic agents |
| US5268372A (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-07 | Sterling Winthrop Inc. | 2,5-benzodiazocine antiarrhythmic agents |
| SE509159C2 (sv) * | 1997-01-27 | 1998-12-07 | Ericsson Telefon Ab L M | Hållkrets jämte förfarande för styrning av en hållkrets |
| WO2002066479A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-08-29 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Novel isoindole derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3499806A (en) * | 1967-05-12 | 1970-03-10 | American Home Prod | Dodecahydro-2,5-benzodiazocines |
-
1982
- 1982-07-09 JP JP11849682A patent/JPS5910573A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5910573A (ja) | 1984-01-20 |
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