JPH0358347B2 - - Google Patents
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- JPH0358347B2 JPH0358347B2 JP58050268A JP5026883A JPH0358347B2 JP H0358347 B2 JPH0358347 B2 JP H0358347B2 JP 58050268 A JP58050268 A JP 58050268A JP 5026883 A JP5026883 A JP 5026883A JP H0358347 B2 JPH0358347 B2 JP H0358347B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
〔式中、Ｒは炭素原子１〜３個を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)は薬理
学的に無害のアニオンたとえばハロゲン原子また
は有機スルホン酸の基を示す〕の新規化合物；そ
れらの製造法および医薬組成物中におけるそれら
の使用に関する。 本新規化合物は次の如く製造しうる： 一般式 〔式中、Ｘは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素
または臭素原子）あるいは有機スルホン酸基（好
ましくは、メシルまたはトシル基）を示す〕の化
合物を、一般式 〔式中、Ｒは上記に限定した如くである〕のスコ
ピンまたはＮ−アルキルノルスコピンと反応さ
せ；そしてかく得られた一般式ａ の第三級化合物を、引続いて一般式 CH3−Ｘ 〔式中、Ｘは上記定義のとおりである〕 の通常の第四級化剤で第四級化することによる。 一般式の出発化合物は文献に記載されている
のと同様の方法（フタライドから出発）を使用し
て得ることができ；次の刊行物を参照することが
できる： プロチバ（M.Protiva）等、エキスペリエンチ
ア（Experientia）、(7)、326（1962）；プロチ
バ等、コレクシヨン、チエコスロウ、ケミカル、
コミユニケーシヨン（Collection Czechoslow
Chem.Commun.）29、2176（1964）；セイドロバ
（V.Seidlova）等、モナートシエフテ、デル、ヘ
ミー（Monatshefte der Chemie）、96、653
（1965）。 この合成法は、たとえば、次の反応計画に従つ
て進行する： 一般式の化合物の若干のものは文献から知ら
れており、そして若干のものはそれ自体公知の方
法により得られる。一般式の化合物はまた文献
から公知である。 一般式およびａの化合物はジベンゾチエピ
ン基中に不斉炭素原子を有しており、従つて上記
の合成法においては２種の光学活性エナンチオマ
ーのラセミ混合物として生成する。 摘出した器官で試験し、そして動物試験におい
てイヌにエロゾル形で投与したとき、本新規第四
級塩は気管支鎮痙剤（bronchospasmolytics）と
しての本物質の使用に特に適当であるよい抗コリ
ン作動活性そしてまた抗ヒスタミン活性の両者を
よく釣合つた比率で有することが認められ、従つ
てそれらは公知の気管支緩解剤（broncholytics）
たとえば商業的に入手しうる薬剤、イプラトロピ
ウムブロマイドより優れている。特に有効である
と証明された化合物は、Ｒが低級アルキル、たと
えばメチル、エチルまたはイソプロピルを示す一
般式の化合物である。６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン−スコピンエーテルメ
トメタンスルホネートが特に有用である。 一般式ａの対応の第三級中間体生成物もまた
よい活性を示すが、それらは副作用たとえば口
渇、散瞳等を随伴する傾向がある。 活性は次の方法により測定した： (a) 摘出器官（モルモツトの腸）に対するインビ
トロにおける鎮痙 試験は摘出したモルモツト直腸で、マグヌス
（R.MAGNUS）により記載された方法〔プリ
ユーゲルス、アルシーフ（Pflu¨gers Archiv.）
102、123（1904）を使用して行つた。頚の背部
に打撃を加えることにより殺したモルモツトか
ら取つたモルモツトの直腸の長さ約２cmの切片
をロツケーリンゲル氏溶液（Locke−Ringer′s
solution）を入れた器官浴中に懸濁した。器官
浴の温度35℃。痙攣源物質（たとえば、アセチ
ルコリンまたはヒスタミン）により生じる縦軸
筋肉（longitudinal muscle）における収縮を
キモグラフに記録した。痙攣緩解剤または対照
物質（たとえば、アトロピンまたはジフエンヒ
ドラミン）を、痙攣源物質を投与する90秒前に
器官浴に加えた（予防的方法）。対照物質、そ
してまた試験されるべき鎮痙剤の両者を、痙攣
源物質の活性が10％から90％の間までで阻害さ
れるように、増加する濃度において測量した。 試験は、半自動鎮痙装置〔グリースハイムの
ブンドシユー社（Messrs.Bundschuh of
Griesheim）により製造された〕を使用して行
つた。腸の同じ切片に対し、対照物質、そして
また試験されるべき鎮痙物質の両者につき用量
活性曲線を描くことのできた製剤についてのみ
評価した。 (b) イヌにおける気管支鎮痙剤 研究の狙いは、各種の投与形でのイヌにおけ
る気管支鎮痙活性を試験することであつた。 試験は、体重10から14Kgまでの雄および雌の
ビーグル犬に対し行つた。使用した麻酔は、ク
ロラロースおよびウレタンの混合物（蒸留水
100ml中のクロラロース８ｇおよびウレタン40
ｇ）の混合物であり、それは1.5ml／Kg静脉内
の用量において注射した。 操作方法 コンツエツト（H.KONZETT）およびレスラ
ー（R.RO¨SSLER）により、アルヒーフ、エキス
ペリメンタール、パトロギー、ウント、フアルマ
コロギー（Arch.exper.Path.und Pharmakol.）
195、71（1940）に記載された試験配備のための基
本的必須要件は、完全な漏れ防止記録方式であ
る。先ず第一に、膨脹しうるスリーブを備えた気
管チユーブを試験イヌに挿入した。スターサム
（Statham）変換器を使用して血圧を左頚動脉で
測定した。静脉内投与を容易にするために、特定
容量のカテーテルを右大腿静脉に挿入した。胸郭
を剣状突起の部位において開く前に、動物を呼吸
ポンプ〔ハーバード社（Messrs.Havardにより
製造、モデル607〕に連結した。呼吸数は16〜
18／分であり、他方呼吸圧は12〜16cmH2Oであ
つた。コンツエツトおよびレスラーにより記載さ
れたもとの方法における如く、両方の迷走神経を
切断した；気管支痙攣が５分間隔のアセチルコリ
ンまたはヒスタミンの急速静脉注射により導かれ
た。血圧、気管器痙攣および心博数をガラスポリ
グラフに記録した。 (a) 静脉内投与後 一定の痙攣がひと度得られたならば、試験物
質または対照を静脉内に投与することができ
る。本物質は常にアセチルコリンまたはヒスタ
ミンの注射の１分前に投与される。痙攣のパセ
ント阻害あるいは有効な期間（半減期）、即ち
物質の活性が半分に低下する前に経過する時間
を評価した。 (b) 水性エロゾルの投与後 エロゾルを記載した試験配備において使用し
うるようにするために、容量５のウールフ
（Woulfe）フラスコを呼吸ポンプと試験動物と
の間に、気管カニユーレにできるかぎり密接に
連結する。このウールフラスコは、呼吸が次の
如く生じるように３路タツプを備えている： (a) 呼吸ポンプ−第１の３路タツプ７−中間部
−第２の３路タツプ−試験動物。 (b) 呼吸ポンプ−第１の３路タツプ−ウールフ
フラスコ−第２の３路タツプ−試験動物。 直接経路ａは試験の間の呼吸のために使用さ
れ、他方フラスコｂを経る経路は、エロゾルが投
与されるときに使用される。 エロゾルの製造および投与 インハレツト（Inhalette）〔ドレーガー、リユ
ーベツク社（Messrs.Dra¨ger、Lu¨beck）により
製造、モデルM12123〕の出口ノズルを、底にウ
ールフラスコの丸いガラス開口を取付けたゴム栓
に通す。ついで、試験される物質の水溶液を噴霧
し、そしてエロゾルをフラスコ中にスプレーす
る。スプレーは毎分15のO2気流と共に30秒間
行う。投与の間大気がフラスコ中のエロゾルと混
合するのを防止するために、ウールフフラスコの
入口部位をゴムコンドームに連結する。呼吸ポン
プにより放出される空気はゴムコンドームをふく
らませ、そしてエロゾルを試験動物に送りこむよ
うにそれをフラスコから押し出す。投与後、３路
タツプは呼吸経路がフラスコに迂回するように戻
る。各投与において、エロゾルの５計量器測量用
量（5metered doses）をアセチルコリンの注射
の前に1.5分間与える。アセチルコリン痙攣のパ
ーセント阻害、最高活性を達成するのに要する時
間、半減期およびアセチルコリンの投与により生
じる血圧の低下に対する効果を評価する。 統計的評価 線状二次函数を、最小自乗法を使用して値に指
定した。個々のバツチについての結果は、変動分
析により有意差を試験した。ED50またはEC50値
はフイネイ（Finney）に従い結合信頼区間（Ｐ
＝0.95）で計算した。 (c) 麻酔したモルモツトにおける全身プレチスモ
グラフイー：体重350〜450ｇのアルビーノモル
モツト（Pirbrigh−White、Ivanova繁殖に餌
を与えた後に使用し、ウレタン1.8mg／Kgを25
％水溶液として腹腔内投与して麻酔させた。 動物は、気管開口し、頸静脈にカニユーレを
付けた。これらの被験動物をガラス溝内に入れ
た。温度センサーおよび体温計を直腸に導入し
た。このセンサーを電子式温度モニターに連結
し、直腸温度を約38℃に調整した。Flaxedilを
３mg／Kgの投与量で静脉内に投与し、クラーレ
化を行い、次いで、呼吸用ポンプ（モルモツト
用のRhema小型動物用ポンプ）を付け、60ス
トローク／分の頻度で、５ml／ストロークにセ
ツトした。呼吸圧は、外側に接続されている水
圧力安全弁によつて、10cm水圧に一定に維持し
た（M.KonzettおよびR.RoerslerによるArch.
exp.Path.u.Pharmakol.195、71頁（1940年）
参照）。呼吸量を、全身プレチスモグラフイー
において、ガラスシリンダーからの溝形カツト
アウトにより測定する。気密ロツクは、デシケ
ーターグリースでシールされている底面を有す
る重質ガラスパンによつて行つた。モルモツト
の呼吸運動から生じる室内圧力の変化を、電子
式圧力プローベおよび記録機によつて記録した
〔Gjuris F.B.HeikeおよびE.Watermannによる
Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.exp.Path.
Pharmakol.247、429頁（1964年）参照〕。 この圧力の変化は、被験動物の呼吸量の尺度
であり、ml単位で表わされる。実験開始時点
で、水安全弁からの空気漏出を、数回、短時間
止めることによつて、目盛り調べを行つた。プ
レチスモグラフイーの外に、温度プローベ、
ECG−プローベ（２本の心拍数記録用導線）
および静脈内カテーテルに連結した。 30分の調整期間の後に、実験を開始した。ア
セチルコリン35〜50mg／Kgまたはヒスタミン10
〜40mg／Kgをそれぞれ0.9％Nacl溶液中の溶液
として10分の間隔で静脈注射することによつ
て、気管支けいれんを誘発させた。 このアセチルコリンまたはヒスタミン注射の
２分前に、被験化合物、６，11−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−スコピン
エーテルメトメタンスルホネート（例２の化合
物）を、0.9％塩化ナトリウム水溶液中の溶液
として、0.05ml／動物100ｇの投与量で静脈注
射した。ヒスタミン試験では、動物の両側迷走
神経を切離した。気管支けいれんが一定に達し
た時点で、アトロピン0.5mg／Kgを、さらに静
脈注射した。 被験化合物の気管支鎮痙効果は、その抑制％
として表わす。得られた結果を次表に示す： 【表】 (d) 毒性 本発明による化合物の経口LD50値は、以下
のとおりであつた： 雄および雌のマウスに対して：1558mg／Kg 雄のラツトに対して：1574mg／Kg 雌のラツトに対して：893mg／Kg 本発明に従う一般式の化合物は、それらの
薬理学的性質により痙攣および気管支痙攣の治
療に高度に適当である。活性物質の５から350
mgまでの量が経口投与のための１回用量として
適当である。 投与のための適当な医薬形は、たとえば、錠
剤、カプセル剤、坐剤、シロツプ剤、乳剤、ま
たは分散性粉末剤を包含する。対応の錠剤は、
たとえば、１種もしくはそれ以上の物質を、公
知の賦形薬、たとえば、炭酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムまたはタルクのような不
活性希釈剤および（または）たとえばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートまたはポ
リビニールアセテートのような遅延放出を得る
ための薬剤と混合することにより製造しうる。 錠剤はまた数層からなりうる。 被覆錠剤はまた、錠剤と同じ方法で製造した
核を、錠剤を被覆するために通常使用される薬
剤、たとえばコリドン（collidone）またはシ
エラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタ
ンまたはシヨ糖で被覆することにより同様に製
造しうる。遅延放出を得るためまたは非相溶性
を避けるため、核はまた数層からなりうる。同
様に、錠剤の被覆は遅延放出を得るために数層
からなりえ、そのために錠剤に関して上に記し
た賦形薬が使用しうる。 本発明の活性物質または活性物質の組合せの
シロツプ剤は、付加的に甘味剤たとえばサツカ
リン、サイクラメート、グリセリンまたはシヨ
糖、および香り改善剤たとえばワニリンまたは
オレンジ抽出物を含有しうる。それらはまた、
懸濁化剤または濃化剤たとえばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、湿潤剤たとえば脂肪
アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成
物、あるいは防腐剤たとえば１−ヒドロキシベ
ンゾエートを含有しうる。 １種もしくはそれ以上の活性物質あるいは活
性物質の組合せを含有するカプセル剤は、たと
えば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖また
はソルビトールと混合し、ついで混合物をゼラ
チンカプセルに充填することにより製造しう
る。 適当な坐剤は、たとえば、この目的のために
意図される担体、たとえば中性脂肪またはポリ
エチレングリコール、あるいはそれらの誘導体
の添加により製造しうる。 気道気管支痙攣性疾病を治療するために、活
性物質はエロゾルを製造するために通常の方法
で加工され、それはついでスプレーカン（好ま
しくは計量具を有する）に移される。治療１回
容量は、たとえば、0.007〜１％の活性物質の
含量に相当する５〜500γ、好ましくは50〜
250γの量でありうる。 本発明に従う活性物質はまた、他の活性物
質、たとえばブロムヘキシンまたはシステイン
のような粘液溶解剤と混合しえ、そしていわゆ
る組合せ製剤の形で投与しうる。 以下の実施例で、本発明を限定することなし
に説明する： Ａ 製造の例 例 １ (a) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−11−スコピンエーテル スコピン195.5ｇ（1.26mol）〔ウエルナー
（G.Werner）等、テトラヘドロン、レターズ
（Tetrahedron Letters）14、1283（1967）、ウ
イルシユテツター（R.Willstatter）等、ベリ
ヒテ、デル、ドイチエ、ヘミツシエ、ゲゼルシ
ヤフト（Ber.dtsch.Chem.Ges.）56、1079
（1923）、メインワルド（J.Meinwald）等、ザ、
ジヤーナル、オブ、ジ、アメリカン、ケミカ
ル、ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）79、665
（1957）、シユミツト（H.L.Schmidt）等、リー
ビツヒス、アンナーレン、デル、ヘミー
（Liebigs.Ann.Chem.）688、228（1965）と同様
にあるいは従つて製造しうる〕を無水メチレン
クロライド600mlに溶かし、そして40℃で無水
メチレンクロライド200ml中の11−クロロ−６，
11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン
156.5ｇ（0.63mol）〔プロチバ（M.Protiva）
等およびセイドロバ（V.Seidlova）等の上記
刊行物に従い製造される〕の溶液をこの溶液に
３時間かかつて滴下する。40℃で３日後に反応
は終了し、沈澱した結晶（スコピン塩酸塩110
ｇ）を吸引過しそしてメチレンクロライドで
洗滌する。組合せたメチレンクロライド溶液を
ついで先ず水で、その後1N塩酸600mlで抽出
し、メチレンクロライド層を水で中性まで洗滌
し、そして合せた水性層を水性炭酸ナトリウム
溶液（炭酸ナトリウム66ｇ／水200ml）でアル
カリ性とし、そしてメチレンクロライドで抽出
する。合せたアルカリ性メチレンクロライド層
を硫酸ナトリウム上乾燥し、そしてメチレンク
ロライドを減圧下に留去する。 残留残渣、白色結晶189ｇをアセトニトリル
から再結する（活性炭を使用）。 収量：159.8ｇ（理論量の69.4％） 白色結晶：融点 174〜175℃。 この化合物の存在は元素分析およびスペクトル
により確認される。 (b) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−11−スコピンエーテルメトブロマイド 上記の如くに得られた６，11−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−スコピンエ
ーテル2.0ｇ（0.0055mol）を、メチルブロマイ
ド2.6ｇ（0.0275mol）と、無水アセトニトリル
35ml中室温で反応させる。24時間後に第４級化
が停止する。メトブロマイドをより大きな規模
で製造するときには、比較的長い反応時間およ
び大過剰のメチルブロマイドが有利であること
が認められた。 アセトニトリルを留去し、そして残渣をアセ
トニトリルに取り、そしてエーテルで過飽和と
する。この方法を数回繰返した後、固体生成物
を水に溶かし、活性炭で精製し、ついで澄明な
溶液を凍結乾燥する。 収量：1.2ｇ（理論量の47.8％） 白色物質、融点 140℃（軟化） 元素分析およびスペクトルに従えば、この化
合物はモノヒドレートとして存在する。 例 ２ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテルメトメタンスルホ
ネート 例１(a)に従い製造した６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−スコピンエーテ
ル−131.3ｇ（0.36ml）を無水メチレンクロライ
ド400mlに溶かし、メチルメタンスルホネート
47.4ｇ（0.43mol）をそれに加え、そして生成し
た混合物を撹拌しつつ40℃で反応させる。６時間
後に、更にメチルメタンスルホネート19ｇ
（0.17mol）を加える。総反応時間24時間後に、
第四級化が停止する。沈澱した結晶を吸引過
し、メチレンクロライドで洗滌する。第１の粗結
晶が得られる、149.6ｇ、白色結晶、融点236〜
237℃（分解）。更にメチルメタンスルホネート
8.5ｇ（0.08mol）をメチレンクロライド溶液に加
え、そして混合物を40℃で更に24時間反応させ
る。しかしながら、全反応は更にメチルメタンス
ルホネート8.5ｇ（0.08mol）の添加および更に24
時間の反応時間を必要とする。メチレンクロライ
ドで洗滌の後、第２の粗結晶が得られる、18.1
ｇ、白色結晶、融点236〜237℃（分解）。２つの
粗結晶画分を一緒でメタノール中活性炭を使用し
て精製し、そしてアセトニトリルの添加の後、メ
タノール溶液を減圧下に結晶化が生じた後に濃縮
する。 収量：137.7ｇ（理論量の80.4％） 白色結晶、融点、236〜237℃（分解）。 この化合物の存在は元素分析およびスペクトル
により確認される。 例 ３ (a) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−Ｎ−エチルノルスコピンエーテル この化合物を製造するためには、例１におけ
ると同じ方法が使用しうる。Ｎ−エチルノルス
コピンは、対応のＮ−エチルノルスコポラミン
から、スコピンにつき例１(a)に与えた方法と同
様にして得られる。 Ｎ−エチルノルスコピン5.5ｇ（0.032mol）
を無水トルエン50mlに溶かし、そして無水トル
エン30ml中の11−クロロ−６，11−ジヒドロ−
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チエピン4.0ｇ
（0.016mol）の溶液をこの溶液に80℃において
10分間内で滴下する。80℃で６時間後に、反応
は停止する。生成物を例１に記載した如くに仕
上げる。 収量：5.7ｇ（理論量の93.4％） 白色結晶（アセトニトリル）、融点 128〜130
℃。 この化合物の存在は元素分析およびスペクトル
により確認される。 (b) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−11−Ｎ−エチルノルスコピンエーテル
メトブロマイド 先の工程で製造した６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−Ｎ−エチルノ
ルスコピン2.0ｇ（0.0053mol）を、無水アセト
ニトリル14ml中のメチルブロマイド3.75ｇ
（0.04mol）と室温で反応させる。48時間後に、
第四級化は停止する。アセトニトリルを留去
し、残渣をアセトニトリルに取り、そしてエー
テルで過飽和にする。この方法を数回繰返した
後、固体生成物を水に溶かし、そして活性炭で
精製し、ついで澄明な溶液を凍結乾燥する。 収量：1.5ｇ（理論量の60.0％） 固体の白色物質、融点130℃から、軟化。 元素分析およびスペクトルに従えば、この化合
物はヘミヒドレートの形で存在する。 次のものがまた、上記の方法を使用して製造し
うる： 例 ４ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−Ｎ−エチルノルスコピンエーテルメ
トメタンスルホネート（例２と同様に） 例 ５ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−ｎ−プロピルノルスコピンエーテル
およびメトブロマイドまたはメトメタンスルホ
ネート（例１および２と同様に） 例 ６ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−イソプロピルノルスコピンエーテル
およびメトブロマイドまたはメトメタンスルホ
ネート（例１および２と同様に） Ｂ 医薬製剤 (A) 錠剤 １錠は次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−エチルノルスコピンエーテルメトブ
ロマイド 10.0mg 乳 糖 76.0mg バレイシヨデンプン 30.0mg ゼラチン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製造法： 活性物質を適当量の乳糖と10分間強く研和す
る。この研和物を残りの乳糖およびバレイシヨ
デンプンと混合し、そしてゼラチンの10％水溶
液で1.5mm篩に通して顆粒化する。それをつい
で40℃で乾燥する。乾燥した顆粒を再び１mmの
篩に通し、そしてステアリン酸マグネシウムと
混合する。錠剤を混合物から圧縮する。 錠剤の重量：120mg。 パンチ：７mm、平ら、割線付き。 (B) 核１錠は次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテルメトメタンスルホ
ネート 10.0mg 乳 糖 23.0mg コンンスターチ 14.5mg ポリビニールピロリドン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製造法 活性物質を適当量の乳糖と10分間強く研和
し、ついで残りの乳糖およびコーンスターチと
混合し、そしてポリビニールピロリドンの15％
水溶液で１mm篩に通して顆粒化する。40℃で乾
燥した顆粒を再び篩に通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、ついで圧縮して錠剤核を形
成する。 核の重量：50mg パンチ；５mm、彎曲。 かく製造した錠剤核を常法で、基本的にシヨ
糖とタルクからなる被膜で被覆する。仕上つた
被覆錠剤を蜜ロウで研磨する。 被覆錠剤の重量：85mg。 (C) 滴剤 組成： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテルメトブロマイド
0.0125mg サツカリンナトリウム 0.3ｇ ソルビン酸 0.1ｇ エタノール 30.0ｇ 香 料 1.0ｇ 蒸留水 適量 全量100.0ｇ 製造法 エタノール中の活性物質および液体エツセン
スの溶液を水中のソルビン酸およびサツカリン
の溶液と混合し、そして存在しうる繊維を除く
ために過する。 滴剤溶液１mlは0.125mgを含有する。 (D) アンプル剤 １アンプルは次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−Ｎ−エチルノルスコピンエーテルメ
トメタンスルホネート 0.5mg 酒石酸 150.0mg 蒸留水 適量 全量3.0ml 製造法： 酒石酸、ポリエチレングリコールおよび活性
物質を順次蒸留水に溶かす。溶液を蒸留水で必
要容量とし、そしてそれを滅菌過する。 溶液を白色３ml容アンプルに窒素気流下に移
す。 滅菌：120℃で20分間。 (E) 坐剤 １坐剤は次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−イソプロピルノルスコピンエーテル
メトブロマイド 0.25mg 乳 糖 4.75mg 坐剤組成物〔たとえば、ウイテプゾル
（Witepsol）W45〕 1695.0mg 製造法 活性物質と乳糖との研和物を、浸水ホモジナ
イザー（immersion homogeniser）により、
40℃に冷却した熔融坐剤組成物中に撹拌添加す
る。生成した混合物を37℃に冷却し、そして僅
かに冷却した型に注入する。 坐剤の重量：1.7ｇ。 (F) 計量エロゾル ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテル−メトブロマイド
0.007〜0.7％ 界面活性剤、たとえばソルビタントリオレエー
ト 0.5〜2.0％ モノフルオロトリクロロおよびジフルオロジク
ロロメタン40：60 適量 全量100％ １作動当りの１回量 20〜150γ
は分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)は薬理
学的に無害のアニオンたとえばハロゲン原子また
は有機スルホン酸の基を示す〕の新規化合物；そ
れらの製造法および医薬組成物中におけるそれら
の使用に関する。 本新規化合物は次の如く製造しうる： 一般式 〔式中、Ｘは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素
または臭素原子）あるいは有機スルホン酸基（好
ましくは、メシルまたはトシル基）を示す〕の化
合物を、一般式 〔式中、Ｒは上記に限定した如くである〕のスコ
ピンまたはＮ−アルキルノルスコピンと反応さ
せ；そしてかく得られた一般式ａ の第三級化合物を、引続いて一般式 CH3−Ｘ 〔式中、Ｘは上記定義のとおりである〕 の通常の第四級化剤で第四級化することによる。 一般式の出発化合物は文献に記載されている
のと同様の方法（フタライドから出発）を使用し
て得ることができ；次の刊行物を参照することが
できる： プロチバ（M.Protiva）等、エキスペリエンチ
ア（Experientia）、(7)、326（1962）；プロチ
バ等、コレクシヨン、チエコスロウ、ケミカル、
コミユニケーシヨン（Collection Czechoslow
Chem.Commun.）29、2176（1964）；セイドロバ
（V.Seidlova）等、モナートシエフテ、デル、ヘ
ミー（Monatshefte der Chemie）、96、653
（1965）。 この合成法は、たとえば、次の反応計画に従つ
て進行する： 一般式の化合物の若干のものは文献から知ら
れており、そして若干のものはそれ自体公知の方
法により得られる。一般式の化合物はまた文献
から公知である。 一般式およびａの化合物はジベンゾチエピ
ン基中に不斉炭素原子を有しており、従つて上記
の合成法においては２種の光学活性エナンチオマ
ーのラセミ混合物として生成する。 摘出した器官で試験し、そして動物試験におい
てイヌにエロゾル形で投与したとき、本新規第四
級塩は気管支鎮痙剤（bronchospasmolytics）と
しての本物質の使用に特に適当であるよい抗コリ
ン作動活性そしてまた抗ヒスタミン活性の両者を
よく釣合つた比率で有することが認められ、従つ
てそれらは公知の気管支緩解剤（broncholytics）
たとえば商業的に入手しうる薬剤、イプラトロピ
ウムブロマイドより優れている。特に有効である
と証明された化合物は、Ｒが低級アルキル、たと
えばメチル、エチルまたはイソプロピルを示す一
般式の化合物である。６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン−スコピンエーテルメ
トメタンスルホネートが特に有用である。 一般式ａの対応の第三級中間体生成物もまた
よい活性を示すが、それらは副作用たとえば口
渇、散瞳等を随伴する傾向がある。 活性は次の方法により測定した： (a) 摘出器官（モルモツトの腸）に対するインビ
トロにおける鎮痙 試験は摘出したモルモツト直腸で、マグヌス
（R.MAGNUS）により記載された方法〔プリ
ユーゲルス、アルシーフ（Pflu¨gers Archiv.）
102、123（1904）を使用して行つた。頚の背部
に打撃を加えることにより殺したモルモツトか
ら取つたモルモツトの直腸の長さ約２cmの切片
をロツケーリンゲル氏溶液（Locke−Ringer′s
solution）を入れた器官浴中に懸濁した。器官
浴の温度35℃。痙攣源物質（たとえば、アセチ
ルコリンまたはヒスタミン）により生じる縦軸
筋肉（longitudinal muscle）における収縮を
キモグラフに記録した。痙攣緩解剤または対照
物質（たとえば、アトロピンまたはジフエンヒ
ドラミン）を、痙攣源物質を投与する90秒前に
器官浴に加えた（予防的方法）。対照物質、そ
してまた試験されるべき鎮痙剤の両者を、痙攣
源物質の活性が10％から90％の間までで阻害さ
れるように、増加する濃度において測量した。 試験は、半自動鎮痙装置〔グリースハイムの
ブンドシユー社（Messrs.Bundschuh of
Griesheim）により製造された〕を使用して行
つた。腸の同じ切片に対し、対照物質、そして
また試験されるべき鎮痙物質の両者につき用量
活性曲線を描くことのできた製剤についてのみ
評価した。 (b) イヌにおける気管支鎮痙剤 研究の狙いは、各種の投与形でのイヌにおけ
る気管支鎮痙活性を試験することであつた。 試験は、体重10から14Kgまでの雄および雌の
ビーグル犬に対し行つた。使用した麻酔は、ク
ロラロースおよびウレタンの混合物（蒸留水
100ml中のクロラロース８ｇおよびウレタン40
ｇ）の混合物であり、それは1.5ml／Kg静脉内
の用量において注射した。 操作方法 コンツエツト（H.KONZETT）およびレスラ
ー（R.RO¨SSLER）により、アルヒーフ、エキス
ペリメンタール、パトロギー、ウント、フアルマ
コロギー（Arch.exper.Path.und Pharmakol.）
195、71（1940）に記載された試験配備のための基
本的必須要件は、完全な漏れ防止記録方式であ
る。先ず第一に、膨脹しうるスリーブを備えた気
管チユーブを試験イヌに挿入した。スターサム
（Statham）変換器を使用して血圧を左頚動脉で
測定した。静脉内投与を容易にするために、特定
容量のカテーテルを右大腿静脉に挿入した。胸郭
を剣状突起の部位において開く前に、動物を呼吸
ポンプ〔ハーバード社（Messrs.Havardにより
製造、モデル607〕に連結した。呼吸数は16〜
18／分であり、他方呼吸圧は12〜16cmH2Oであ
つた。コンツエツトおよびレスラーにより記載さ
れたもとの方法における如く、両方の迷走神経を
切断した；気管支痙攣が５分間隔のアセチルコリ
ンまたはヒスタミンの急速静脉注射により導かれ
た。血圧、気管器痙攣および心博数をガラスポリ
グラフに記録した。 (a) 静脉内投与後 一定の痙攣がひと度得られたならば、試験物
質または対照を静脉内に投与することができ
る。本物質は常にアセチルコリンまたはヒスタ
ミンの注射の１分前に投与される。痙攣のパセ
ント阻害あるいは有効な期間（半減期）、即ち
物質の活性が半分に低下する前に経過する時間
を評価した。 (b) 水性エロゾルの投与後 エロゾルを記載した試験配備において使用し
うるようにするために、容量５のウールフ
（Woulfe）フラスコを呼吸ポンプと試験動物と
の間に、気管カニユーレにできるかぎり密接に
連結する。このウールフラスコは、呼吸が次の
如く生じるように３路タツプを備えている： (a) 呼吸ポンプ−第１の３路タツプ７−中間部
−第２の３路タツプ−試験動物。 (b) 呼吸ポンプ−第１の３路タツプ−ウールフ
フラスコ−第２の３路タツプ−試験動物。 直接経路ａは試験の間の呼吸のために使用さ
れ、他方フラスコｂを経る経路は、エロゾルが投
与されるときに使用される。 エロゾルの製造および投与 インハレツト（Inhalette）〔ドレーガー、リユ
ーベツク社（Messrs.Dra¨ger、Lu¨beck）により
製造、モデルM12123〕の出口ノズルを、底にウ
ールフラスコの丸いガラス開口を取付けたゴム栓
に通す。ついで、試験される物質の水溶液を噴霧
し、そしてエロゾルをフラスコ中にスプレーす
る。スプレーは毎分15のO2気流と共に30秒間
行う。投与の間大気がフラスコ中のエロゾルと混
合するのを防止するために、ウールフフラスコの
入口部位をゴムコンドームに連結する。呼吸ポン
プにより放出される空気はゴムコンドームをふく
らませ、そしてエロゾルを試験動物に送りこむよ
うにそれをフラスコから押し出す。投与後、３路
タツプは呼吸経路がフラスコに迂回するように戻
る。各投与において、エロゾルの５計量器測量用
量（5metered doses）をアセチルコリンの注射
の前に1.5分間与える。アセチルコリン痙攣のパ
ーセント阻害、最高活性を達成するのに要する時
間、半減期およびアセチルコリンの投与により生
じる血圧の低下に対する効果を評価する。 統計的評価 線状二次函数を、最小自乗法を使用して値に指
定した。個々のバツチについての結果は、変動分
析により有意差を試験した。ED50またはEC50値
はフイネイ（Finney）に従い結合信頼区間（Ｐ
＝0.95）で計算した。 (c) 麻酔したモルモツトにおける全身プレチスモ
グラフイー：体重350〜450ｇのアルビーノモル
モツト（Pirbrigh−White、Ivanova繁殖に餌
を与えた後に使用し、ウレタン1.8mg／Kgを25
％水溶液として腹腔内投与して麻酔させた。 動物は、気管開口し、頸静脈にカニユーレを
付けた。これらの被験動物をガラス溝内に入れ
た。温度センサーおよび体温計を直腸に導入し
た。このセンサーを電子式温度モニターに連結
し、直腸温度を約38℃に調整した。Flaxedilを
３mg／Kgの投与量で静脉内に投与し、クラーレ
化を行い、次いで、呼吸用ポンプ（モルモツト
用のRhema小型動物用ポンプ）を付け、60ス
トローク／分の頻度で、５ml／ストロークにセ
ツトした。呼吸圧は、外側に接続されている水
圧力安全弁によつて、10cm水圧に一定に維持し
た（M.KonzettおよびR.RoerslerによるArch.
exp.Path.u.Pharmakol.195、71頁（1940年）
参照）。呼吸量を、全身プレチスモグラフイー
において、ガラスシリンダーからの溝形カツト
アウトにより測定する。気密ロツクは、デシケ
ーターグリースでシールされている底面を有す
る重質ガラスパンによつて行つた。モルモツト
の呼吸運動から生じる室内圧力の変化を、電子
式圧力プローベおよび記録機によつて記録した
〔Gjuris F.B.HeikeおよびE.Watermannによる
Naunyn−Schmiedeberg′s Arch.exp.Path.
Pharmakol.247、429頁（1964年）参照〕。 この圧力の変化は、被験動物の呼吸量の尺度
であり、ml単位で表わされる。実験開始時点
で、水安全弁からの空気漏出を、数回、短時間
止めることによつて、目盛り調べを行つた。プ
レチスモグラフイーの外に、温度プローベ、
ECG−プローベ（２本の心拍数記録用導線）
および静脈内カテーテルに連結した。 30分の調整期間の後に、実験を開始した。ア
セチルコリン35〜50mg／Kgまたはヒスタミン10
〜40mg／Kgをそれぞれ0.9％Nacl溶液中の溶液
として10分の間隔で静脈注射することによつ
て、気管支けいれんを誘発させた。 このアセチルコリンまたはヒスタミン注射の
２分前に、被験化合物、６，11−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−スコピン
エーテルメトメタンスルホネート（例２の化合
物）を、0.9％塩化ナトリウム水溶液中の溶液
として、0.05ml／動物100ｇの投与量で静脈注
射した。ヒスタミン試験では、動物の両側迷走
神経を切離した。気管支けいれんが一定に達し
た時点で、アトロピン0.5mg／Kgを、さらに静
脈注射した。 被験化合物の気管支鎮痙効果は、その抑制％
として表わす。得られた結果を次表に示す： 【表】 (d) 毒性 本発明による化合物の経口LD50値は、以下
のとおりであつた： 雄および雌のマウスに対して：1558mg／Kg 雄のラツトに対して：1574mg／Kg 雌のラツトに対して：893mg／Kg 本発明に従う一般式の化合物は、それらの
薬理学的性質により痙攣および気管支痙攣の治
療に高度に適当である。活性物質の５から350
mgまでの量が経口投与のための１回用量として
適当である。 投与のための適当な医薬形は、たとえば、錠
剤、カプセル剤、坐剤、シロツプ剤、乳剤、ま
たは分散性粉末剤を包含する。対応の錠剤は、
たとえば、１種もしくはそれ以上の物質を、公
知の賦形薬、たとえば、炭酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウムまたはタルクのような不
活性希釈剤および（または）たとえばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートまたはポ
リビニールアセテートのような遅延放出を得る
ための薬剤と混合することにより製造しうる。 錠剤はまた数層からなりうる。 被覆錠剤はまた、錠剤と同じ方法で製造した
核を、錠剤を被覆するために通常使用される薬
剤、たとえばコリドン（collidone）またはシ
エラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタ
ンまたはシヨ糖で被覆することにより同様に製
造しうる。遅延放出を得るためまたは非相溶性
を避けるため、核はまた数層からなりうる。同
様に、錠剤の被覆は遅延放出を得るために数層
からなりえ、そのために錠剤に関して上に記し
た賦形薬が使用しうる。 本発明の活性物質または活性物質の組合せの
シロツプ剤は、付加的に甘味剤たとえばサツカ
リン、サイクラメート、グリセリンまたはシヨ
糖、および香り改善剤たとえばワニリンまたは
オレンジ抽出物を含有しうる。それらはまた、
懸濁化剤または濃化剤たとえばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、湿潤剤たとえば脂肪
アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成
物、あるいは防腐剤たとえば１−ヒドロキシベ
ンゾエートを含有しうる。 １種もしくはそれ以上の活性物質あるいは活
性物質の組合せを含有するカプセル剤は、たと
えば、活性物質を不活性担体たとえば乳糖また
はソルビトールと混合し、ついで混合物をゼラ
チンカプセルに充填することにより製造しう
る。 適当な坐剤は、たとえば、この目的のために
意図される担体、たとえば中性脂肪またはポリ
エチレングリコール、あるいはそれらの誘導体
の添加により製造しうる。 気道気管支痙攣性疾病を治療するために、活
性物質はエロゾルを製造するために通常の方法
で加工され、それはついでスプレーカン（好ま
しくは計量具を有する）に移される。治療１回
容量は、たとえば、0.007〜１％の活性物質の
含量に相当する５〜500γ、好ましくは50〜
250γの量でありうる。 本発明に従う活性物質はまた、他の活性物
質、たとえばブロムヘキシンまたはシステイン
のような粘液溶解剤と混合しえ、そしていわゆ
る組合せ製剤の形で投与しうる。 以下の実施例で、本発明を限定することなし
に説明する： Ａ 製造の例 例 １ (a) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−11−スコピンエーテル スコピン195.5ｇ（1.26mol）〔ウエルナー
（G.Werner）等、テトラヘドロン、レターズ
（Tetrahedron Letters）14、1283（1967）、ウ
イルシユテツター（R.Willstatter）等、ベリ
ヒテ、デル、ドイチエ、ヘミツシエ、ゲゼルシ
ヤフト（Ber.dtsch.Chem.Ges.）56、1079
（1923）、メインワルド（J.Meinwald）等、ザ、
ジヤーナル、オブ、ジ、アメリカン、ケミカ
ル、ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）79、665
（1957）、シユミツト（H.L.Schmidt）等、リー
ビツヒス、アンナーレン、デル、ヘミー
（Liebigs.Ann.Chem.）688、228（1965）と同様
にあるいは従つて製造しうる〕を無水メチレン
クロライド600mlに溶かし、そして40℃で無水
メチレンクロライド200ml中の11−クロロ−６，
11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン
156.5ｇ（0.63mol）〔プロチバ（M.Protiva）
等およびセイドロバ（V.Seidlova）等の上記
刊行物に従い製造される〕の溶液をこの溶液に
３時間かかつて滴下する。40℃で３日後に反応
は終了し、沈澱した結晶（スコピン塩酸塩110
ｇ）を吸引過しそしてメチレンクロライドで
洗滌する。組合せたメチレンクロライド溶液を
ついで先ず水で、その後1N塩酸600mlで抽出
し、メチレンクロライド層を水で中性まで洗滌
し、そして合せた水性層を水性炭酸ナトリウム
溶液（炭酸ナトリウム66ｇ／水200ml）でアル
カリ性とし、そしてメチレンクロライドで抽出
する。合せたアルカリ性メチレンクロライド層
を硫酸ナトリウム上乾燥し、そしてメチレンク
ロライドを減圧下に留去する。 残留残渣、白色結晶189ｇをアセトニトリル
から再結する（活性炭を使用）。 収量：159.8ｇ（理論量の69.4％） 白色結晶：融点 174〜175℃。 この化合物の存在は元素分析およびスペクトル
により確認される。 (b) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−11−スコピンエーテルメトブロマイド 上記の如くに得られた６，11−ジヒドロ−ジ
ベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−スコピンエ
ーテル2.0ｇ（0.0055mol）を、メチルブロマイ
ド2.6ｇ（0.0275mol）と、無水アセトニトリル
35ml中室温で反応させる。24時間後に第４級化
が停止する。メトブロマイドをより大きな規模
で製造するときには、比較的長い反応時間およ
び大過剰のメチルブロマイドが有利であること
が認められた。 アセトニトリルを留去し、そして残渣をアセ
トニトリルに取り、そしてエーテルで過飽和と
する。この方法を数回繰返した後、固体生成物
を水に溶かし、活性炭で精製し、ついで澄明な
溶液を凍結乾燥する。 収量：1.2ｇ（理論量の47.8％） 白色物質、融点 140℃（軟化） 元素分析およびスペクトルに従えば、この化
合物はモノヒドレートとして存在する。 例 ２ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテルメトメタンスルホ
ネート 例１(a)に従い製造した６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−スコピンエーテ
ル−131.3ｇ（0.36ml）を無水メチレンクロライ
ド400mlに溶かし、メチルメタンスルホネート
47.4ｇ（0.43mol）をそれに加え、そして生成し
た混合物を撹拌しつつ40℃で反応させる。６時間
後に、更にメチルメタンスルホネート19ｇ
（0.17mol）を加える。総反応時間24時間後に、
第四級化が停止する。沈澱した結晶を吸引過
し、メチレンクロライドで洗滌する。第１の粗結
晶が得られる、149.6ｇ、白色結晶、融点236〜
237℃（分解）。更にメチルメタンスルホネート
8.5ｇ（0.08mol）をメチレンクロライド溶液に加
え、そして混合物を40℃で更に24時間反応させ
る。しかしながら、全反応は更にメチルメタンス
ルホネート8.5ｇ（0.08mol）の添加および更に24
時間の反応時間を必要とする。メチレンクロライ
ドで洗滌の後、第２の粗結晶が得られる、18.1
ｇ、白色結晶、融点236〜237℃（分解）。２つの
粗結晶画分を一緒でメタノール中活性炭を使用し
て精製し、そしてアセトニトリルの添加の後、メ
タノール溶液を減圧下に結晶化が生じた後に濃縮
する。 収量：137.7ｇ（理論量の80.4％） 白色結晶、融点、236〜237℃（分解）。 この化合物の存在は元素分析およびスペクトル
により確認される。 例 ３ (a) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−Ｎ−エチルノルスコピンエーテル この化合物を製造するためには、例１におけ
ると同じ方法が使用しうる。Ｎ−エチルノルス
コピンは、対応のＮ−エチルノルスコポラミン
から、スコピンにつき例１(a)に与えた方法と同
様にして得られる。 Ｎ−エチルノルスコピン5.5ｇ（0.032mol）
を無水トルエン50mlに溶かし、そして無水トル
エン30ml中の11−クロロ−６，11−ジヒドロ−
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕−チエピン4.0ｇ
（0.016mol）の溶液をこの溶液に80℃において
10分間内で滴下する。80℃で６時間後に、反応
は停止する。生成物を例１に記載した如くに仕
上げる。 収量：5.7ｇ（理論量の93.4％） 白色結晶（アセトニトリル）、融点 128〜130
℃。 この化合物の存在は元素分析およびスペクトル
により確認される。 (b) ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チ
エピン−11−Ｎ−エチルノルスコピンエーテル
メトブロマイド 先の工程で製造した６，11−ジヒドロ−ジベ
ンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエピン−11−Ｎ−エチルノ
ルスコピン2.0ｇ（0.0053mol）を、無水アセト
ニトリル14ml中のメチルブロマイド3.75ｇ
（0.04mol）と室温で反応させる。48時間後に、
第四級化は停止する。アセトニトリルを留去
し、残渣をアセトニトリルに取り、そしてエー
テルで過飽和にする。この方法を数回繰返した
後、固体生成物を水に溶かし、そして活性炭で
精製し、ついで澄明な溶液を凍結乾燥する。 収量：1.5ｇ（理論量の60.0％） 固体の白色物質、融点130℃から、軟化。 元素分析およびスペクトルに従えば、この化合
物はヘミヒドレートの形で存在する。 次のものがまた、上記の方法を使用して製造し
うる： 例 ４ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−Ｎ−エチルノルスコピンエーテルメ
トメタンスルホネート（例２と同様に） 例 ５ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−ｎ−プロピルノルスコピンエーテル
およびメトブロマイドまたはメトメタンスルホ
ネート（例１および２と同様に） 例 ６ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−イソプロピルノルスコピンエーテル
およびメトブロマイドまたはメトメタンスルホ
ネート（例１および２と同様に） Ｂ 医薬製剤 (A) 錠剤 １錠は次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−エチルノルスコピンエーテルメトブ
ロマイド 10.0mg 乳 糖 76.0mg バレイシヨデンプン 30.0mg ゼラチン 3.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製造法： 活性物質を適当量の乳糖と10分間強く研和す
る。この研和物を残りの乳糖およびバレイシヨ
デンプンと混合し、そしてゼラチンの10％水溶
液で1.5mm篩に通して顆粒化する。それをつい
で40℃で乾燥する。乾燥した顆粒を再び１mmの
篩に通し、そしてステアリン酸マグネシウムと
混合する。錠剤を混合物から圧縮する。 錠剤の重量：120mg。 パンチ：７mm、平ら、割線付き。 (B) 核１錠は次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテルメトメタンスルホ
ネート 10.0mg 乳 糖 23.0mg コンンスターチ 14.5mg ポリビニールピロリドン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 50.0mg 製造法 活性物質を適当量の乳糖と10分間強く研和
し、ついで残りの乳糖およびコーンスターチと
混合し、そしてポリビニールピロリドンの15％
水溶液で１mm篩に通して顆粒化する。40℃で乾
燥した顆粒を再び篩に通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、ついで圧縮して錠剤核を形
成する。 核の重量：50mg パンチ；５mm、彎曲。 かく製造した錠剤核を常法で、基本的にシヨ
糖とタルクからなる被膜で被覆する。仕上つた
被覆錠剤を蜜ロウで研磨する。 被覆錠剤の重量：85mg。 (C) 滴剤 組成： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテルメトブロマイド
0.0125mg サツカリンナトリウム 0.3ｇ ソルビン酸 0.1ｇ エタノール 30.0ｇ 香 料 1.0ｇ 蒸留水 適量 全量100.0ｇ 製造法 エタノール中の活性物質および液体エツセン
スの溶液を水中のソルビン酸およびサツカリン
の溶液と混合し、そして存在しうる繊維を除く
ために過する。 滴剤溶液１mlは0.125mgを含有する。 (D) アンプル剤 １アンプルは次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−Ｎ−エチルノルスコピンエーテルメ
トメタンスルホネート 0.5mg 酒石酸 150.0mg 蒸留水 適量 全量3.0ml 製造法： 酒石酸、ポリエチレングリコールおよび活性
物質を順次蒸留水に溶かす。溶液を蒸留水で必
要容量とし、そしてそれを滅菌過する。 溶液を白色３ml容アンプルに窒素気流下に移
す。 滅菌：120℃で20分間。 (E) 坐剤 １坐剤は次のものを含有する： ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−Ｎ−イソプロピルノルスコピンエーテル
メトブロマイド 0.25mg 乳 糖 4.75mg 坐剤組成物〔たとえば、ウイテプゾル
（Witepsol）W45〕 1695.0mg 製造法 活性物質と乳糖との研和物を、浸水ホモジナ
イザー（immersion homogeniser）により、
40℃に冷却した熔融坐剤組成物中に撹拌添加す
る。生成した混合物を37℃に冷却し、そして僅
かに冷却した型に注入する。 坐剤の重量：1.7ｇ。 (F) 計量エロゾル ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ、ｅ〕−チエ
ピン−11−スコピンエーテル−メトブロマイド
0.007〜0.7％ 界面活性剤、たとえばソルビタントリオレエー
ト 0.5〜2.0％ モノフルオロトリクロロおよびジフルオロジク
ロロメタン40：60 適量 全量100％ １作動当りの１回量 20〜150γ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは炭素原子１〜３個を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)は薬理
学的に無害のアニオンを示す〕で示される化合
物。 ２ ６，11−ジヒドロ−ジベンゾ−〔ｂ，ｅ〕−チ
エピン−11−スコピンエ−テルメトメタンスルホ
ネートである、特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ３ 一般式 （式中、Ｒは炭素原子１〜３個を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)は薬理
学的に無害のアニオンを示す） で示される化合物の製造方法であつて、一般式 〔式中、Ｘは、塩素または臭素原子あるいはメシ
ルまたはトシル基を表わす〕の化合物を、一般式
〔式中、Ｒは上記定義のとおりである〕の化合物
と反応させ、そして生成する一般式ａ （式中、Ｒは上記定義のとおりである） の化合物を、引き続いて一般式 CH3−Ｘ 〔式中、Ｘは上記定義のとおりである〕 の第四級化剤で処理することを特徴とする、製造
方法。 ４ 活性成分として、一般式 〔式中、Ｒは炭素原子１〜３個を有する直鎖また
は分枝鎖のアルキル基を示し、そしてX(-)は薬理
学的に無害のアニオンを示す〕で示される化合物
を含有することを特徴とする気管支鎮痙剤。
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