JPH0358922A - ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分腎〕 本発明は真性糖尿病の処置法に関する。

真性糖届病は、高血糖を特徴とする炭水化物代謝の障害
である。一般に、真性糖尿病と関連する高血糖は絶対的
又は相刻的なインシュリン不足又はインシュリン耐性又
は両方によって起こる。

インシュリンは膵臓のランゲルハンス島のβ細抱によっ
て分泌ざれるホルモンである。インシュリンはグルコー
ス代謝を調節し、血液から骨格筋、脂肪組織及びその他
のＭｉ織へのグルコース軸送を促進し、それによってグ
ルコースはエネルギー源として利用されたり、グリコー
ゲンとして蓄えられたりする．グルカゴンは、膵臓のラ
ンゲルハンス島のα細胞によって分泌されるホルモンで
あり、一般にインシュリン効果に対抗する効果をもって
いる。

絶対的又は相対的インシュリン不足又はインシュリン耐
性又はその両方が存在するような生理学的状態は、真性
糖尿病などの疾患をもたらす。膵臓のρ島細胞が有意量
のインシュリンを分泌しないとき、絶対的インシュリン
不足が起こる。膵臓で分泌されるインシュリンに対する
グルカゴンの比が、通常の被験者に見られるより持続的
に高い時は、相対的インシュリン不足が起きる。抗イン
シュリン受容体抗体の存在、インシュリン受容体やその
他の受容体の低ｉｊｉｌヒ、又は後受容体の欠陥によっ
てインシュリンの作用が損われる場合に、インシュリン
耐性が起こりうろ。

真性糖尿病は次のように分類できる。

１．インシュリン依存性の真性糖尿病く■型糖尿病とも
呼はれるもの） ２．インシュリン非依存性の真性糖尿病（■型糖尿病と
も呼ばれるもの） インシュリン依存性の真性糖尿病（ＩＤＯＭ）の患者は
、内在的なインシュリン分泌能力をはとんと又はまった
くもっていない。これらの患者は極度の高血糖を発現し
、ケトン症やケト７シトーシスを生じやすい．インシュ
リン非依存性の真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の患者はイン
シュリンを分泌する能力を保持している。しかし、この
インシュリン分泌は低いレベルにあるか、あるいはクル
カゴンのようなｔ目殺的なホルモンの過剰分泌によって
不均衡になっている。いずれの場合も、相対的なインシ
ュリン不足がある。インシュリン非依存性の患者も高血
糖を生ずるが、インシュリン依存性の患者ほとケトン症
やケト７シドーシスにはならない・一般に、真性糖尿病
は、膵臓のインシュリンを分泌するβ島細胞の損傷に応
して発現する。この損傷は、β島細胞が自己免疫系によ
って破壊される場合のような、原発性の真性糖尿病から
生ずることがあり、また膵臓病、インシュリン対抗ホル
モンの過剰、薬剤で誘発される症状、又は原発性糖尿病
以外の遺伝的異常のような、他の原発性疾患に対する二
次的な糖尿病応答としても生ずることがある。いずれの
場合も、β島細胞は血液からインシュリン感受性組織へ
血糖を適切に軸送するのに十分なインシュリンをつくる
ことができない．従って、真性糖尿病のような病状は、
高血糖症（血液グルコースの異常な高水準）、糖尿（尿
中へのグルコースの過剰排泄）、及び肝臓でのグリコー
ゲン水準の低下、並びにその他の代謝的結果をもたらす
。病スの代謝的結果のほか、これらの代謝的結果から生
ずる幾つかの変性合併症がある。

例えは糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、腎障害、ア
テローム硬化症、心筋障害、皮膚障害、糖尿病性足症候
群、及ひ末梢血管病は、いずれも真性糖尿病と関連し、
そこから生ずる合併症である。

これらの変性合併症は、この病気の代謝的結果によって
起こるものと一般的に考えられる。また、真性糖尿病と
関連する高［Ｉ１１糖を低下させると、真性糖尿病にか
かった患者において、これらの変性合併症が遅延ないし
予防されることが、当業者に概して信じられている［ブ
ラウンリー（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ）及びセラミ（Ｃｅｒａ
ｍｉ）Ａｎｎｕ．　Ｒｅｖ．　Ｂｉｏｃｔ＋ｅｍ．　５
０巻３８５頁（１９８１年）を参照のこと］。更に、重
大な高血糖症においては、血糖水準が非常に高くなるた
め、高張性で非ケトーシス性の昏睡が起こりうる。この
ため、糖尿病患者の血糖水準を低下させろと、高血糖症
から生ずる高張性で非ケトーシス性の昏唾を予防できる
。

アロキサンのような幾つかの薬理学的活性剤は、動物に
薬剤で誘発させた糖尿病の症状をつくりだせる。アロキ
サンやメソキサリルユリアは、膵臓のβ島細胞のインシ
ュリン製造能力を選択的に破壊する。アロキサンで処置
された動物は、内在性のインシュリン分泌能力をほとん
と又はまったくもたず、インシュリン依存性の真性糖尿
病と同様な形で高血糖症を発現する。そのため、アロキ
サン処置された動物は、人間の真性糖尿病に対する標準
的な実験モデルを提供しており、これは当業者に周知で
認められている［アール・エッチ・ベル（Ｒ．Ｈ．　Ｂ
ｅｌｌ）及びアール・ジエイ・ハイ（Ｒ．Ｊ．　Ｈｙｅ
）．　　ｊ．　　Ｓｕｒｇ．　　Ｒｅｓ．　　３５巻４
３３−６０（　１９８３年）を参照コ。

このため、アロキサン処置された動物の高血糖症への実
験薬剤の影響について、実験的な糖尿病と関連する高血
糖症がこれらの薬剤で低下するかどうかを決定するため
に研究することができる。この実験モデルで肯定的な結
果がでれば、真性糖尿病にかかった人間での結果を妥当
に予知するものとなることは、周知であり認められてい
る。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、真性糖尿病にかかった患者の血糖を低下させ
る方法を提供しており、この方法は式（１）〔式中Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３及びＲ，Ｉは各々独立にＣ１〜Ｃ６アルキ
ル基である〕の化合物の治療上有効なグルコース低下量
を上記の患者に投与することを含めてなる．更に本発明
は、式（１）化合物の治療上有効なグルコース低下量を
上記の患者に投与することを含めてなる、真性糖尿病患
者の処置法を提供している。このように、本発明は血液
グルコースを低下させることによって、真性糖尿病と関
連する高血糖症から生ずる糖尿病の合併症を遅延化ない
し予防する手段を提供している。

本明細書で使用される用語の「Ｃ，〜Ｃ６アルキル基」
は、１−６個の炭素原子でできた直鎖、環式、又は分枝
鎖構逍の飽１０アルキル基を意味し、包含する。この用
語の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロビル、イソブロビル、ｎ−ブチル、イソアチル、第二
級ブチル、第三級ブチル等であるｅＲ，、Ｒ２、Ｒ３、
及びＲ４がいずれも第三級ブチルの場合の式（１）化合
物、すなわち４．４’−ビス（２，６−ジ第三１チルー
フェノール）が、本発明による使用法に好ましい。

本明細書で使用ざれる用詔の「患者」は、原発性又は二
次的な症状としての真性糖尿＠（インシュリン依存性又
は非依存性）にかかった？’Ａ血動物、又はヒトを含め
た啼乳類のことである。真性糖尿病にかかった患者の処
置とは、患者の血液グルコース水準の低減化のことであ
る。

真性糖尿病にかかった患者の診断は、十分に当業者の能
力と知識の範囲内にある．例えば、正常な水準より高い
血漿グルコースと結びついた多飲、多尿、多食、及び体
重減少の症状をもつ人々は、一般に真性糖尿病の診断の
うちにあると考えられる。この技術に熟練した臨床医は
、臨床試験、身体検査、及び病１ｔ１／家族歴を用いて
、真性糖尿病にかかった患者を容易に確認できる。

式（１）化合物の治療上有効なグルコース（血糖）低下
有効量は、１回ないし複数回の投与量で、真性糖尿病に
かかった患者の血漿グルコース水準を有意に低下させる
のに有効な量である。有効量は慣用的手法を用いて、ま
た類｛以環境下で得られろ結果を観察して、容易に決定
できる。有効投与量を決定する上で、患者の体格、年齢
及び全般的健康；病気の程度又は進行状態；個々の患者
の応答；投与される特定化合物：投与方式；投与される
製剤の生物学的利用率特性；選択される最適投与計画：
及び同時的薬＃Ｉ使用を含めるが、これらに限定されな
い幾つかの要因が考慮される。

式（１〉化合物の血糖低下有効量は、一般にｔ・日当た
り体重ｋｇ当たり約１　ｍｇ，ないし５　ｍｇ／ｋｇ／
日の範囲にあろう．約１　ｍｇ／ｋｇないし約５００　
ｍｇ／ｋｇの一日量が好ましい． 患者を処置するに当たって、式（１）化合物は経口、非
経口を含めて、化合物を有効量で生物学的に利用できる
ようにする任意の形態又は方式で没与できる。例えは、
化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮ｒｆＩ経由、
鼻内、直腸経由等で投与できる．経口投与が一般に好ま
しい。処方剤：Ｊ′ＩｌＢ！の当業者は、病気の程度や
その他の関連状況に応じて、適切な投与形建と方式を容
易に選択できろ。

本発明化合物類は、式（１）化合物を薬学的に受け入れ
られろ担体又は付形剤と一緒にすることによってつくら
れる薬学組成物又は薬剤の形で投与でき、それらの割合
や性質は選はれる投与経路と標準的な薬学実施要領によ
って決まる。

薬学■成物又は薬剤は、製薬技術で周知の方法によって
調製される。担体又は付形剤は、活性成分にとってビヒ
クル又は媒体としての役目をもった固体、半固体、又は
液体材料でありうる。適当な担体又は賦形剤はこの技術
に周知である。薬学組成物は経口又は非経口使用に適合
でき、錠剤、カプセル剤、座薬、溶渣、懸ｔｌｊＩ液等
の形で患者に投与できる。

薬学組成物類は、例えば不活性増量剤や食用担体ととも
に経口投与できる。これらをゼラチンカブセルに封入す
るか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには
、本発明化合物類を付形剤と混和し、錠剤、トローチ剤
、カプセル剤、エリキシル剤、艷濁液、シロップ剤、ウ
エハース、チューインカム等の形で使用できろ。これら
の製剤は、少なくとも４％の活性成分を含有すべきてあ
るが、特定形式に応して量が変わり、単位の重量の４％
ないし約７０％の間が好都合である。組成物中に存在す
る活性成分量は、投与に適した単位適量形式が得られる
量である。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は以下の助剤の
一つ以上を含有できる。微結晶セルロース、トラガカン
トゴム又はゼラチンのような結合剤；澱粉や乳糖のよう
な付形剤；アルギニン酸、ブリモゲル、コーンスターチ
等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムやステロ
テツクスのような潤滑剤；コロイド状二酸化珪素のよう
な滑り剤；及び庶糖やサッカリンのような甘み剤、又は
ペバミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ風味のよ
うな香料も添加できる。適量単位形式がカブセルの時は
、上のタイプの材料のほか、ポリエチレングリコールや
脂肪油のような液体担体を含有できろ。その他の適量単
位形式は、適量単位の物理的形式を変えるようなその他
種々の材料を、例えは被覆として含有できる。このよう
に、錠剤や丸薬を砂糖、シエラック、その他の腸被覆剤
で被覆できろ。シロップ剤は活性成分のほか、甘み料と
して砂糖を含有でき、また防腐剤、染料、及び着色剤と
香料を含有できる。これらの種々の關成物の調製に用い
られる材料は、薬学的に純粋で、使用量において無毒で
あるべきである。

非経口投与のためには、本発明化合物類を１′８液又は
懸？Ｗ漬に取り入れることができる。これらの製剤は少
なくとも０．１％の本発明化合物を含有すべきであるが
、その重量の０．１〜約５０％の範囲にありうる。この
ような組成物中に存在する活性或分量は、適量が得られ
る量である。

溶液や懸濁液も、以下の助剤の一つ以上を含有できる．
注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、ブロビレングリコール、又は他の合成
溶媒のような無菌の増量剤；ヘンジルアルコールやメチ
ルバラヘンのような抗菌剤；アスコルビン酸や重亜ａ　
Ｉナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミン四
酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又は燐酸
塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウムやデキストロー
スのような毒性調整剤。非経口製剤は、力ラスやプラス
チックでてきたアンプル、使い捨て注利器、又は複数投
与量のバイアルに封入できる。

本発明で提供ざれる最終用途への応用で、好ましい式（
１）化合物は４．４′−ビス（２，６−ジ第三級プチル
ーフェノール）である．　４．４’−ビス（２，６−ジ
第三級プチルーフェノール）を含めた本発明の化合物は
エス．バーナー［　１　９７８年９月１９日醗酵の米国
特許４　，　＋　１５，５９０］によりコレステロール
、ホスホリビド及びトリグリセリドを含めた血漿脂質の
水準を減少させるのに有効であるものとして開示されて
いる。

４，４′−ビス（２，６−ジ第三級プチルーフェノール
）を含めた本発明の化合物は対応するジフエノキノン中
間体の還元等のこの技術で知られ認められた手噸に従っ
て造ることが出来ろ。例えばカラシュ及びジャシュは還
元剤として酢酸中の亜鉛を用いて３．３’，５，５゜−
テトラー第三級プチルジフェノキノンを４，４゜−ヒス
（２，６−ジ第三級プチルーフェノール）に還元する方
法を記載している［Ｊ　．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　２
２，＋４３９　（１９５７）］。

３．３’，５．５’−テトラアルキルジフエノキノン中
間体は、この技術で良く知られ認められていろ手順によ
って対応する２．６−シアルキルフェノールから製造で
きる。例えばハート及びカシス［．１．　Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　７３．　３１７９（１９５１））
は２，６−ジ第三級ブチルーフェノールの硝酸で触媒し
た酸化的結合によって３．３’，５．５’−テトラー第
三級プチルジフェノキノンを生じることを記載している
。更にバストル［Ｊ．　ｌ）ｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　４９
．　５２６０（１９８４）］は２，６−ジ第三級プチル
ーフェノールをＴ　ｉＣ　ｌ３の存在下で３２Ｃｌ２と
反応させ、更にこのようにして形成したジスルフィドを
塩素（ガス）と反応させ、続いてＮ，Ｎ−ジエチルエタ
ナミンで処理することによってビス（３，５−ジ第三級
プチルフェニル）ジスルフィドの生成を含む、２，６−
ジ第三級プチルーフェノールから３，３’，５．５゜−
テトラー第三級プチルジフェノキノンを合成する二段階
合成を記載している。

更に本発明は次の段階からなる本発明で有用な化合物を
造る析規な方法を提供する。

（ａ）式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立にＣ１〜Ｃ
６アルキル基である〕の化合物をアルカリ土類金属の塩
基の存在下で、フエリシアナイト塩と反応させ、そして （ｂ）　　このようにして生成する３．３’，５．５’
−テトラアルキルジフエノキノンを有機酸の存在下で亜
鉛で還元することからなる方怯。

段ｍ　（Ｌ）に於いて、ジアルキルフェノールはＫＯＨ
．．ＮａＯＨ．Ｋ２Ｇｏ，、Ｎａ２ＣＯａ等のアルカリ
土類金属の強塩基の存在下でフエリシアナイト塩によっ
て触媒された酸化的なカップリング反応を受ける。Ｋ　
Ｏ　Ｈはこの酸化的なカップリング段階に於いて使用す
るのに好ましい塩基である。

「フエリシアナイト塩」という用語は、Ｎａ３Ｆｅ（Ｃ
Ｎ）ｅ、Ｔ（　３Ｆ　ｅ（　Ｃ　Ｎ　）ｅ等のフェリシ
アナイド陰イオン−３Ｆ　ｅ（Ｃ　Ｎ　）６のアルカリ
土頚金属塩をさしている。本発明の方法で使用するのに
好ましいフエリシアナイト塩はＫ　３Ｆ　ｅ（　Ｃ　Ｎ
　）ｊである。一般にフエリシアナイト塩及びアルカリ
土頚金属塩基は同し陽イオンを有するように選択される
。

フエリシアナイト塩はジアルキルフェノールと少なくと
も等モル量で、より好ましくは少なくともジアルキルフ
ェノールの少なくとも２１ｇモル量で反応混合物中に存
在すべきである。最も好ましくは、フエリシアナイト塩
はジアルキルフェノールの約２〜約３倍モル量で反応惇
合物中に存在すべきである。更にアルカリ土類金属の塩
基は、反応清合物中にジアルキルフェノールの約０．５
〜約５倍モル量で、そして好ましくはジアルキルフェノ
ールの約２〜３ｆキモル量で存在すべきである。

段階（ｂ）に於いて、段階（ａ）で形成した３．３’，
５，５′−テトラアルキルジフェノキノンは酢酸等の有
機酸の存在かで亜鉛還元によって幻応ずるビスフェノー
ルに転換される。段階（ｂ）の媒体として、酢酸が好ま
しい。亜鉛末は少なくとも３．３’，５．５’−テトラ
アルキルジフェノキノンのモルよりも、少なくとも２１
８モル過剰、そして好ましくは３〜５ｆａ過剰であるべ
きである．反応は一般に酢酸等の有機酸媒体中で実施ざ
れる。十分な有機酸が３．３’，５．５′−テトラアル
キルジフェノキノンを溶解する為に存在すべきである。

勿論当業者には、本発明の方冫去によって対称のビスフ
ェノール（式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及ひＲ４が各々同し基
）、及び非対称のヒスフェノール（式中Ｒ，、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４が各々同し基でない）が製造できることが認め
られるであろう。対称的なビスフェノールが望まれる場
合には、単一の２，６−ジアルキルフェノールが出発物
質として使用される．非対称ビスフェノールが望まれる
ときは、適当な２，６−ジアルキルフェノールの等モル
混合物が出発物質として使用ざれ、そして望まれる生成
物は生しるヒスフェノールの混合物から単離される。本
発明の方法の好ましい用途は、４，４′−ビス（２，６
−ジ第三級プチルーフェノール）等の対称的なビスフェ
ノールを造ることである。

〔実施例〕

以下の実施例は、４，４′−ビス（２，６−ジ第三級プ
チルーフェノール）の調製と使用を例示したものである
。これらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形
においても本発明の範囲を限定する意図のものではない
。

実施例１　　４．４’−ビス（２，６−シ第三級プチル
フェノール）の調製 段階（ａ）：窒素正圧下で、２００ｍｌの水中に於いて
、フエリシアシカカリ［４５．３ｇ，　０．１３８モル
］及び水酸化カリウム（８．４ｇ，　０．１５０モル）
の溶液を１／２時間攪拌する。ＩＯＯｍｌのジエチルエ
ーテル中の２，６−ジ第三級プチルーフェノール（ｌ１
．３ｇ，　０．０５５モル〉の溶液を加え、反応冫毘合
物を窒素正圧下で５時間攪拌する。混合物を水、シエチ
ルエーテル、及びテトラヒト口フランで希釈し、有機相
を分離する。

有機相を三回水で洗浄し、減圧下で有機溶媒を蕉発させ
、３．３’，５．５’−テトラー第三級プチルジフエノ
キノン（　ｌｌ．Ｏｇ）を生じる。

段階（ｂ）：３．３’，５．５’−テトラー第三級プチ
ルジフエノキノン（ｌｌ．Ｏｇ）に２００ｍｌの酢酸を
加え、溶液を環境温度で撹拌する。溶液に亜鉛末（　７
．０ｇ）を加え、混合物を攪拌しながら１時間還流に加
帥する。

混合物を濾過し、沈殿をジエチルエーテルで洗浄する。

一績にした濾液を水で希釈し、有機相を分離する。有機
相を三回水で洗序し飽和ＮａＨＣＯａで一回洗浄する。

有機相をＮａ２ＳＯ４を通して濾過し、有機溶媒を蒸発
させ、表朋化合物を生しる（　１１．３ｇ）。生成物を
ヘキサンから結晶化させ、生成した表題化合物を生しる
（９．８Ｌ　８７！総括収率）。明るい黄色の結晶、融
点１８３〜８４゜Ｃがえられた。

実施例２　　４．４’−ビス（２，６−ジ第三級プチル
フェノール）のアロキサン処置ラットでの血 糖低下効果 同じ様な体重及び年齢のスブラーグ・トーリー種の正常
な雄ラットを３群の一つに分けて、次のように処置する
。

ｌ．非糖尿病対照群−−１０匹にラット餌を２週間与え
る。

２．糖尿病対｛１４群一一２５−３０匹にラット餌を２
週間与える。

３．ビスフェノールー−　２５−３０匹に、４，４′−
ヒス（２，６−ジ第三級プチルーフェノール）、１％（
ＷＯＷ＞を含有するラット餌を２週間与える。

２週間の処置の終りに、第２群と第３群の動物に、アロ
キサン（体ｆｆｉｋｇ当たり４０　ｎ＋ｇ）の１回投与
量を静脈内注射によって与え、第１群の動物には食塩水
の同様の投与量を与える。動物に引続き、それぞれの群
に指示された餌をさらに５日間与える。アロキサン又は
食塩水処置から５日めに、尿を４時間集め、クルコース
について分析する。次に動物を一夜絶食させ、メトファ
ン麻酔下の瀉血によって殺す。血漿試料をグルコース、
１・リグリセリド、及びインシュリンについて分析する
。病理学的検査のため、膵臓を集める。

第１表に示すこの研究結果は、アロキサンで誘発糖尿病
対照群に比べて、明らかに４，４゛−ビス（２，６−ジ
第三級アチルーフェノール）での処置が、アロキサン誘
発糖屈病（処置群）ラットで血液グルコースを低下させ
ることを示している。

第１表 平均値士標！ｔ！偏差 ネ 糖尿病灼照と比較して、 １）≦０．０５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である〕の化合物の治療上有
   効なグルコース低下量を含む、真性糖尿病にかかった患
   者の血液グルコース低下剤。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である〕の化合物の治療上有
   効なグルコース低下量を含む、真性糖尿病にかかつた患
   者の治療剤。 ３、化合物がビス４，４’−ビス（２，６−ジ−第三級
   ブチル−フエノール）である、特許請求の範囲第１項又
   は第２項の血液グルコース低下剤又は治療剤。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である〕の化合物の製法であ
   って、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼と▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である〕の２，６−ジアルキ
   ルフェノールをアルカリ土類金属の塩基の存在下で、フ
   エリシアナイド塩と反応させ、そして （ｂ）このようにして生成する３，３’、５，５’−テ
   トラアルキルジフェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛で
   還元することからなる方法。