JPH11343256A - 真性糖尿病の治療に有用なビスフェノ―ル誘導体の製法 - Google Patents
真性糖尿病の治療に有用なビスフェノ―ル誘導体の製法Info
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- JPH11343256A JPH11343256A JP11111311A JP11131199A JPH11343256A JP H11343256 A JPH11343256 A JP H11343256A JP 11111311 A JP11111311 A JP 11111311A JP 11131199 A JP11131199 A JP 11131199A JP H11343256 A JPH11343256 A JP H11343256A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明の目的は、化合物の製造方法を提供す
ることである。 【構成】 この方法は、式 【化１】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の化合物の製法であって、(a) 式 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の2,6-ジアルキルフェノ−ルをアルカリ
土類金属の塩基の存在下で、フェリシアナイド塩と反応
させ、そして(b) このようにして生成する3,3',5,5'-
テトラアルキルジフェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛
で還元することからなる。
ることである。 【構成】 この方法は、式 【化１】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の化合物の製法であって、(a) 式 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の2,6-ジアルキルフェノ−ルをアルカリ
土類金属の塩基の存在下で、フェリシアナイド塩と反応
させ、そして(b) このようにして生成する3,3',5,5'-
テトラアルキルジフェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛
で還元することからなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は真性糖尿病の処置に有用
な化合物の製造方法に関する。
な化合物の製造方法に関する。
【０００２】真性糖尿病は、高血糖を特徴とする炭水化
物代謝の障害である。一般に、真性糖尿病と関連する高
血糖は絶対的又は相対的なインシュリン不足又はインシ
ュリン耐性又は両方によって起こる。
物代謝の障害である。一般に、真性糖尿病と関連する高
血糖は絶対的又は相対的なインシュリン不足又はインシ
ュリン耐性又は両方によって起こる。
【０００３】インシュリンは膵臓のランゲルハンス島の
β細胞によって分泌されるホルモンである。インシュリ
ンはグルコ−ス代謝を調節し、血液から骨格筋、脂肪組
織及びその他の組織へのグルコ−ス輸送を促進し、それ
によってグルコ−スはエネルギー源として利用された
り、グリコーゲンとして蓄えられたりする。グルカゴン
は、膵臓のランゲルハンス島のα細胞によって分泌され
るホルモンであり、一般にインシュリン効果に対抗する
効果をもっている。
β細胞によって分泌されるホルモンである。インシュリ
ンはグルコ−ス代謝を調節し、血液から骨格筋、脂肪組
織及びその他の組織へのグルコ−ス輸送を促進し、それ
によってグルコ−スはエネルギー源として利用された
り、グリコーゲンとして蓄えられたりする。グルカゴン
は、膵臓のランゲルハンス島のα細胞によって分泌され
るホルモンであり、一般にインシュリン効果に対抗する
効果をもっている。
【０００４】絶対的又は相対的インシュリン不足又はイ
ンシュリン耐性又はその両方が存在するような生理学的
状態は、真性糖尿病などの疾患をもたらす。膵臓のβ島
細胞が有意量のインシュリンを分泌しないとき、絶対的
インシュリン不足が起こる。膵臓で分泌されるインシュ
リンに対するグルカゴンの比が、通常の被験者に見られ
るより持続的に高い時は、相対的インシュリン不足が起
きる。抗インシュリン受容体抗体の存在、インシュリン
受容体やその他の受容体の低減化、又は後受容体の欠陥
によってインシュリンの作用が損われる場合に、インシ
ュリン耐性が起こりうる。
ンシュリン耐性又はその両方が存在するような生理学的
状態は、真性糖尿病などの疾患をもたらす。膵臓のβ島
細胞が有意量のインシュリンを分泌しないとき、絶対的
インシュリン不足が起こる。膵臓で分泌されるインシュ
リンに対するグルカゴンの比が、通常の被験者に見られ
るより持続的に高い時は、相対的インシュリン不足が起
きる。抗インシュリン受容体抗体の存在、インシュリン
受容体やその他の受容体の低減化、又は後受容体の欠陥
によってインシュリンの作用が損われる場合に、インシ
ュリン耐性が起こりうる。
【０００５】真性糖尿病は次のように分類できる。 １．インシュリン依存性の真性糖尿病（Ｉ型糖尿病とも
呼ばれるもの） ２．インシュリン非依存性の真性糖尿病（II型糖尿病と
も呼ばれるもの）
呼ばれるもの） ２．インシュリン非依存性の真性糖尿病（II型糖尿病と
も呼ばれるもの）
【０００６】インシュリン依存性の真性糖尿病（IDDM）
の患者は、内在的なインシュリン分泌能力をほとんど又
はまったくもっていない。これらの患者は極度の高血糖
を発現し、ケトン症やケトアシドーシスを生じやすい。
インシュリン非依存性の真性糖尿病（NIDDM）の患者は
インシュリンを分泌する能力を保持している。しかし、
このインシュリン分泌は低いレベルにあるか、あるいは
グルカゴンのような相殺的なホルモンの過剰分泌によっ
て不均衡になっている。いずれの場合も、相対的なイン
シュリン不足がある。インシュリン非依存性の患者も高
血糖を生ずるが、インシュリン依存性の患者ほどケトン
症やケトアシドーシスにはならない。
の患者は、内在的なインシュリン分泌能力をほとんど又
はまったくもっていない。これらの患者は極度の高血糖
を発現し、ケトン症やケトアシドーシスを生じやすい。
インシュリン非依存性の真性糖尿病（NIDDM）の患者は
インシュリンを分泌する能力を保持している。しかし、
このインシュリン分泌は低いレベルにあるか、あるいは
グルカゴンのような相殺的なホルモンの過剰分泌によっ
て不均衡になっている。いずれの場合も、相対的なイン
シュリン不足がある。インシュリン非依存性の患者も高
血糖を生ずるが、インシュリン依存性の患者ほどケトン
症やケトアシドーシスにはならない。
【０００７】一般に、真性糖尿病は、膵臓のインシュリ
ンを分泌するβ島細胞の損傷に応じて発現する。この損
傷は、β島細胞が自己免疫系によって破壊される場合の
ような、原発性の真性糖尿病から生ずることがあり、ま
た膵臓病、インシュリン対抗ホルモンの過剰、薬剤で誘
発される症状、又は原発性糖尿病以外の遺伝的異常のよ
うな、他の原発性疾患に対する二次的な糖尿病応答とし
ても生ずることがある。いずれの場合も、β島細胞は血
液からインシュリン感受性組織へ血糖を適切に輸送する
のに十分なインシュリンをつくることができない。
ンを分泌するβ島細胞の損傷に応じて発現する。この損
傷は、β島細胞が自己免疫系によって破壊される場合の
ような、原発性の真性糖尿病から生ずることがあり、ま
た膵臓病、インシュリン対抗ホルモンの過剰、薬剤で誘
発される症状、又は原発性糖尿病以外の遺伝的異常のよ
うな、他の原発性疾患に対する二次的な糖尿病応答とし
ても生ずることがある。いずれの場合も、β島細胞は血
液からインシュリン感受性組織へ血糖を適切に輸送する
のに十分なインシュリンをつくることができない。
【０００８】従って、真性糖尿病のような病状は、高血
糖症（血液グルコ−スの異常な高水準）、糖尿（尿中へ
のグルコ−スの過剰排泄）、及び肝臓でのグリコーゲン
水準の低下、並びにその他の代謝的結果をもたらす。病
気の代謝的結果のほか、これらの代謝的結果から生ずる
幾つかの変性合併症がある。例えば糖尿病性網膜症、糖
尿病性神経障害、腎障害、アテローム硬化症、心筋障
害、皮膚障害、糖尿病性足症侯群、及び末梢血管病は、
いずれも真性糖尿病と関連し、そこから生ずる合併症で
ある。これらの変性合併症は、この病気の代謝的結果に
よって起こるものと一般的に考えられる。また、真性糖
尿病と関連する高血糖を低下させると、真性糖尿病にか
かった患者において、これらの変性合併症が遅延ないし
予防されることが、当業者に概して信じられている[ブ
ラウンリー(Brownlee)及びセラミ(Cerami)Annu. Rev. B
iochem. 50巻385頁(1981年)を参照のこと]。更に、重大
な高血糖症においては、血糖水準が非常に高くなるた
め、高張性で非ケトーシス性の昏睡が起こりうる。この
ため、糖尿病患者の血糖水準を低下させると、高血糖症
から生ずる高張性で非ケトーシス性の昏睡を予防でき
る。
糖症（血液グルコ−スの異常な高水準）、糖尿（尿中へ
のグルコ−スの過剰排泄）、及び肝臓でのグリコーゲン
水準の低下、並びにその他の代謝的結果をもたらす。病
気の代謝的結果のほか、これらの代謝的結果から生ずる
幾つかの変性合併症がある。例えば糖尿病性網膜症、糖
尿病性神経障害、腎障害、アテローム硬化症、心筋障
害、皮膚障害、糖尿病性足症侯群、及び末梢血管病は、
いずれも真性糖尿病と関連し、そこから生ずる合併症で
ある。これらの変性合併症は、この病気の代謝的結果に
よって起こるものと一般的に考えられる。また、真性糖
尿病と関連する高血糖を低下させると、真性糖尿病にか
かった患者において、これらの変性合併症が遅延ないし
予防されることが、当業者に概して信じられている[ブ
ラウンリー(Brownlee)及びセラミ(Cerami)Annu. Rev. B
iochem. 50巻385頁(1981年)を参照のこと]。更に、重大
な高血糖症においては、血糖水準が非常に高くなるた
め、高張性で非ケトーシス性の昏睡が起こりうる。この
ため、糖尿病患者の血糖水準を低下させると、高血糖症
から生ずる高張性で非ケトーシス性の昏睡を予防でき
る。
【０００９】アロキサンのような幾つかの薬理学的活性
剤は、動物に薬剤で誘発させた糖尿病の症状をつくりだ
せる。アロキサンやメソキサリルユリアは、膵臓のβ島
細胞のインシュリン製造能力を選択的に破壊する。アロ
キサンで処置された動物は、内在性のインシュリン分泌
能力をほとんど又はまったくもたず、インシュリン依存
性の真性糖尿病と同様な形で高血糖症を発現する。その
ため、アロキサン処置された動物は、人間の真性糖尿病
に対する標準的な実験モデルを提供しており、これは当
業者に周知で認められている［アール・エッチ・ベル
(R.H. Bell)及びアール・ジェイ・ハイ(R.J. Hye), J.
Surg. Res. 35巻433-60(1983年)を参照]。このため、ア
ロキサン処置された動物の高血糖症への実験薬剤の影響
について、実験的な糖尿病と関連する高血糖症がこれら
の薬剤で低下するかどうかを決定するために研究するこ
とができる。この実験モデルで肯定的な結果がでれば、
真性糖尿病にかかった人間での結果を妥当に予知するも
のとなることは、周知であり認められている。
剤は、動物に薬剤で誘発させた糖尿病の症状をつくりだ
せる。アロキサンやメソキサリルユリアは、膵臓のβ島
細胞のインシュリン製造能力を選択的に破壊する。アロ
キサンで処置された動物は、内在性のインシュリン分泌
能力をほとんど又はまったくもたず、インシュリン依存
性の真性糖尿病と同様な形で高血糖症を発現する。その
ため、アロキサン処置された動物は、人間の真性糖尿病
に対する標準的な実験モデルを提供しており、これは当
業者に周知で認められている［アール・エッチ・ベル
(R.H. Bell)及びアール・ジェイ・ハイ(R.J. Hye), J.
Surg. Res. 35巻433-60(1983年)を参照]。このため、ア
ロキサン処置された動物の高血糖症への実験薬剤の影響
について、実験的な糖尿病と関連する高血糖症がこれら
の薬剤で低下するかどうかを決定するために研究するこ
とができる。この実験モデルで肯定的な結果がでれば、
真性糖尿病にかかった人間での結果を妥当に予知するも
のとなることは、周知であり認められている。
【００１０】
【課題を解決する手段】本発明は、真性糖尿病にかかっ
た患者の血糖を低下させるのに有用な化合物の製造方法
を提供しており、この方法によって製造される化合物は
式(1)
た患者の血糖を低下させるのに有用な化合物の製造方法
を提供しており、この方法によって製造される化合物は
式(1)
【化３】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の化合物である。その治療上有効なグル
コ−ス低下量を患者に投与すると上記効果が得られる。
即ち、本発明で製造される式(1)化合物の治療上有効な
グルコ−ス低下量を上記の患者に投与すること、真性糖
尿病患者の処置法が提供される。このように、本発明の
方法で製造される化合物は血液グルコ−スを低下させる
ことによって、真性糖尿病と関連する高血糖症から生ず
る糖尿病の合併症を遅延化ないし予防する手段を提供す
る。
キル基である〕の化合物である。その治療上有効なグル
コ−ス低下量を患者に投与すると上記効果が得られる。
即ち、本発明で製造される式(1)化合物の治療上有効な
グルコ−ス低下量を上記の患者に投与すること、真性糖
尿病患者の処置法が提供される。このように、本発明の
方法で製造される化合物は血液グルコ−スを低下させる
ことによって、真性糖尿病と関連する高血糖症から生ず
る糖尿病の合併症を遅延化ないし予防する手段を提供す
る。
【００１１】本明細書で使用される用語の「Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル基」は、1-6個の炭素原子でできた直鎖、環式、
又は分枝鎖構造の飽和アルキル基を意味し、包含する。
この用語の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第
二級ブチル、第三級ブチル等である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
及びＲ4がいずれも第三級ブチルの場合の式(1)化合物、
すなわち4,4'-ビス(2,6-ジ第三ブチル-フェノ−ル)が好
ましい。
ルキル基」は、1-6個の炭素原子でできた直鎖、環式、
又は分枝鎖構造の飽和アルキル基を意味し、包含する。
この用語の範囲内に含まれるものは、メチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、第
二級ブチル、第三級ブチル等である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
及びＲ4がいずれも第三級ブチルの場合の式(1)化合物、
すなわち4,4'-ビス(2,6-ジ第三ブチル-フェノ−ル)が好
ましい。
【００１２】本明細書で使用される用語の「患者」は、
原発性又は二次的な症状としての真性糖尿病（インシュ
リン依存性又は非依存性）にかかった温血動物、又はヒ
トを含めた哺乳類のことである。真性糖尿病にかかった
患者の処置とは、患者の血液グルコ−ス水準の低減化の
ことである。
原発性又は二次的な症状としての真性糖尿病（インシュ
リン依存性又は非依存性）にかかった温血動物、又はヒ
トを含めた哺乳類のことである。真性糖尿病にかかった
患者の処置とは、患者の血液グルコ−ス水準の低減化の
ことである。
【００１３】真性糖尿病にかかった患者の診断は、十分
に当業者の能力と知識の範囲内にある。例えば、正常な
水準より高い血漿グルコースと結びついた多飲、多尿、
多食、及び体重減少の症状をもつ人々は、一般に真性糖
尿病の診断のうちにあると考えられる。この技術に熟練
した臨床医は、臨床試験、身体検査、及び病歴/家族歴
を用いて、真性糖尿病にかかった患者を容易に確認でき
る。
に当業者の能力と知識の範囲内にある。例えば、正常な
水準より高い血漿グルコースと結びついた多飲、多尿、
多食、及び体重減少の症状をもつ人々は、一般に真性糖
尿病の診断のうちにあると考えられる。この技術に熟練
した臨床医は、臨床試験、身体検査、及び病歴/家族歴
を用いて、真性糖尿病にかかった患者を容易に確認でき
る。
【００１４】式(1)化合物の治療上有効なグルコ−ス
（血糖）低下有効量は、１回ないし複数回の投与量で、
真性糖尿病にかかった患者の血漿グルコース水準を有意
に低下させるのに有効な量である。有効量は慣用的手法
を用いて、また類似環境下で得られる結果を観察して、
容易に決定できる。有効投与量を決定する上で、患者の
体格、年齢及び全般的健康；病気の程度又は進行状態；
個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；
投与される製剤の生物学的利用率特性；選択される最適
投与計画；及び同時的薬剤使用を含めるが、これらに限
定されない幾つかの要因が考慮される。
（血糖）低下有効量は、１回ないし複数回の投与量で、
真性糖尿病にかかった患者の血漿グルコース水準を有意
に低下させるのに有効な量である。有効量は慣用的手法
を用いて、また類似環境下で得られる結果を観察して、
容易に決定できる。有効投与量を決定する上で、患者の
体格、年齢及び全般的健康；病気の程度又は進行状態；
個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；
投与される製剤の生物学的利用率特性；選択される最適
投与計画；及び同時的薬剤使用を含めるが、これらに限
定されない幾つかの要因が考慮される。
【００１５】式(1)化合物の血糖低下有効量は、一般に1
日当たり体重kg当たり約1 mgないし5 mg/kg/日の範囲に
あろう。約1 mg/kgないし約500 mg/kgの一日量が好まし
い。患者を処置するに当たって、式(1)化合物は経口、
非経口を含めて、化合物を有効量で生物学的に利用でき
るようにする任意の形態又は方式で投与できる。例え
ば、化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、
鼻内、直腸経由等で投与できる。経口投与が一般に好ま
しい。処方剤調製の当業者は、病気の程度やその他の関
連状況に応じて、適切な投与形態と方式を容易に選択で
きる。
日当たり体重kg当たり約1 mgないし5 mg/kg/日の範囲に
あろう。約1 mg/kgないし約500 mg/kgの一日量が好まし
い。患者を処置するに当たって、式(1)化合物は経口、
非経口を含めて、化合物を有効量で生物学的に利用でき
るようにする任意の形態又は方式で投与できる。例え
ば、化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、
鼻内、直腸経由等で投与できる。経口投与が一般に好ま
しい。処方剤調製の当業者は、病気の程度やその他の関
連状況に応じて、適切な投与形態と方式を容易に選択で
きる。
【００１６】本発明の方法で製造される化合物類は、式
(1)化合物を薬学的に受け入れられる担体又は付形剤と
一緒にすることによってつくられる薬学組成物又は薬剤
の形で投与でき、それらの割合や性質は選ばれる投与経
路と標準的な薬学実施要領によって決まる。
(1)化合物を薬学的に受け入れられる担体又は付形剤と
一緒にすることによってつくられる薬学組成物又は薬剤
の形で投与でき、それらの割合や性質は選ばれる投与経
路と標準的な薬学実施要領によって決まる。
【００１７】薬学組成物又は薬剤は、製薬技術で周知の
方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分
にとってビヒクル又は媒体としての役目をもった固体、
半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は賦形
剤はこの技術に周知である。薬学組成物は経口又は非経
口使用に適合でき、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸
濁液等の形で患者に投与できる。
方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分
にとってビヒクル又は媒体としての役目をもった固体、
半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は賦形
剤はこの技術に周知である。薬学組成物は経口又は非経
口使用に適合でき、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸
濁液等の形で患者に投与できる。
【００１８】薬学組成物類は、例えば不活性増量剤や食
用担体とともに経口投与できる。これらをゼラチンカプ
セルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投
与のためには、本発明で製造される化合物類を付形剤と
混和し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル
剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム
等の形で使用できる。これらの製剤は、少なくとも4％
の活性成分を含有すべきであるが、特定形式に応じて量
が変わり、単位の重量の4％ないし約70％の間が好都合
である。組成物中に存在する活性成分量は、投与に適し
た単位適量形式が得られる量である。
用担体とともに経口投与できる。これらをゼラチンカプ
セルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投
与のためには、本発明で製造される化合物類を付形剤と
混和し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル
剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム
等の形で使用できる。これらの製剤は、少なくとも4％
の活性成分を含有すべきであるが、特定形式に応じて量
が変わり、単位の重量の4％ないし約70％の間が好都合
である。組成物中に存在する活性成分量は、投与に適し
た単位適量形式が得られる量である。
【００１９】錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は
以下の助剤の一つ以上を含有できる。微結晶セルロー
ス、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱
粉や乳糖のような付形剤；アルギニン酸、プリモゲル、
コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムやステロテックスのような潤滑剤；コロイド状二
酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサッカリンのよう
な甘み剤、又はペパミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジ風味のような香料も添加できる。適量単位形式が
カプセルの時は、上のタイプの材料のほか、ポリエチレ
ングリコールや脂肪油のような液体担体を含有できる。
その他の適量単位形式は、適量単位の物理的形式を変え
るようなその他種々の材料を、例えば被覆として含有で
きる。このように、錠剤や丸薬を砂糖、シェラック、そ
の他の腸被覆剤で被覆できる。シロップ剤は活性成分の
ほか、甘み料として砂糖を含有でき、また防腐剤、染
料、及び着色剤と香料を含有できる。これらの種々の組
成物の調製に用いられる材料は、薬学的に純粋で、使用
量において無毒であるべきである。
以下の助剤の一つ以上を含有できる。微結晶セルロー
ス、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱
粉や乳糖のような付形剤；アルギニン酸、プリモゲル、
コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウムやステロテックスのような潤滑剤；コロイド状二
酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサッカリンのよう
な甘み剤、又はペパミント、サリチル酸メチル、又はオ
レンジ風味のような香料も添加できる。適量単位形式が
カプセルの時は、上のタイプの材料のほか、ポリエチレ
ングリコールや脂肪油のような液体担体を含有できる。
その他の適量単位形式は、適量単位の物理的形式を変え
るようなその他種々の材料を、例えば被覆として含有で
きる。このように、錠剤や丸薬を砂糖、シェラック、そ
の他の腸被覆剤で被覆できる。シロップ剤は活性成分の
ほか、甘み料として砂糖を含有でき、また防腐剤、染
料、及び着色剤と香料を含有できる。これらの種々の組
成物の調製に用いられる材料は、薬学的に純粋で、使用
量において無毒であるべきである。
【００２０】非経口投与のためには、本発明で製造され
る化合物類を溶液又は懸濁液に取り入れることができ
る。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明で製造さ
れる化合物を含有すべきであるが、その重量の0.1〜約5
0％の範囲にありうる。このような組成物中に存在する
活性成分量は、適量が得られる量である。
る化合物類を溶液又は懸濁液に取り入れることができ
る。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明で製造さ
れる化合物を含有すべきであるが、その重量の0.1〜約5
0％の範囲にありうる。このような組成物中に存在する
活性成分量は、適量が得られる量である。
【００２１】溶液や懸濁液も、以下の助剤の一つ以上を
含有できる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、
又は他の合成溶媒のような無菌の増量剤；ベンジルアル
コールやメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン
酸や重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレン
ジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸
塩又は燐酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウムやデ
キストロースのような毒性調整剤。非経口製剤は、ガラ
スやプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器、
又は複数投与量のバイアルに封入できる。
含有できる。注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、
又は他の合成溶媒のような無菌の増量剤；ベンジルアル
コールやメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン
酸や重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレン
ジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸
塩又は燐酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウムやデ
キストロースのような毒性調整剤。非経口製剤は、ガラ
スやプラスチックでできたアンプル、使い捨て注射器、
又は複数投与量のバイアルに封入できる。
【００２２】本発明方法で提供される化合物の最終用途
への応用で、好ましい式(1)化合物は4,4'-ビス(2,6-ジ
第三級ブチル-フェノ−ル)である。4,4'-ビス(2,6-ジ第
三級ブチル-フェノ−ル)を含めた、本発明で製造される
化合物は、エス.バ−ナ−[1978年9月19日醗酵の米国特
許4,115,590]によりコレステロ−ル、ホスホリピド及び
トリグリセリドを含めた血漿脂質の水準を減少させるの
に有効であるものとして開示されている。4,4'-ビス(2,
6-ジ第三級ブチル-フェノ−ル)を含めた本発明で製造さ
れる化合物は対応するジフェノキノン中間体の還元等の
この技術で知られ認められた手順に従って造ることが出
来る。例えばカラシュ及びジャシュは還元剤として酢酸
中の亜鉛を用いて3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチルジフ
ェノキノンを4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−
ル)に還元する方法を記載している[J. Org. Chem. 22,
1439 (1957)]。
への応用で、好ましい式(1)化合物は4,4'-ビス(2,6-ジ
第三級ブチル-フェノ−ル)である。4,4'-ビス(2,6-ジ第
三級ブチル-フェノ−ル)を含めた、本発明で製造される
化合物は、エス.バ−ナ−[1978年9月19日醗酵の米国特
許4,115,590]によりコレステロ−ル、ホスホリピド及び
トリグリセリドを含めた血漿脂質の水準を減少させるの
に有効であるものとして開示されている。4,4'-ビス(2,
6-ジ第三級ブチル-フェノ−ル)を含めた本発明で製造さ
れる化合物は対応するジフェノキノン中間体の還元等の
この技術で知られ認められた手順に従って造ることが出
来る。例えばカラシュ及びジャシュは還元剤として酢酸
中の亜鉛を用いて3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチルジフ
ェノキノンを4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−
ル)に還元する方法を記載している[J. Org. Chem. 22,
1439 (1957)]。
【００２３】3,3',5,5'-テトラアルキルジフェノキノン
中間体は、この技術で良く知られ認められている手順に
よって対応する2,6-ジアルキルフェノ−ルから製造でき
る。例えばハ−ト及びカシス[J. Amer. Chem. Soc. 73,
3179(1951)]は2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−ルの硝酸
で触媒した酸化的結合によって3,3',5,5'-テトラ-第三
級ブチルジフェノキノンを生じることを記載している。
更にパストル[J. Org. Chem. 49, 5260(1984)]は2,6-ジ
第三級ブチル-フェノ−ルをＴiＣl3の存在下でＳ 2Ｃl2
と反応させ、更にこのようにして形成したジスルフィド
を塩素（ガス）と反応させ、続いてN,N-ジエチルエタナ
ミンで処理することによってビス(3,5-ジ第三級ブチル
フェニル)ジスルフィドの生成を含む、2,6-ジ第三級ブ
チル-フェノ−ルから3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチルジ
フェノキノンを合成する二段階合成を記載している。
中間体は、この技術で良く知られ認められている手順に
よって対応する2,6-ジアルキルフェノ−ルから製造でき
る。例えばハ−ト及びカシス[J. Amer. Chem. Soc. 73,
3179(1951)]は2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−ルの硝酸
で触媒した酸化的結合によって3,3',5,5'-テトラ-第三
級ブチルジフェノキノンを生じることを記載している。
更にパストル[J. Org. Chem. 49, 5260(1984)]は2,6-ジ
第三級ブチル-フェノ−ルをＴiＣl3の存在下でＳ 2Ｃl2
と反応させ、更にこのようにして形成したジスルフィド
を塩素（ガス）と反応させ、続いてN,N-ジエチルエタナ
ミンで処理することによってビス(3,5-ジ第三級ブチル
フェニル)ジスルフィドの生成を含む、2,6-ジ第三級ブ
チル-フェノ−ルから3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチルジ
フェノキノンを合成する二段階合成を記載している。
【００２４】本発明は、次の段階からなる有用な化合物
を造る新規な方法を提供する。 (a) 式
を造る新規な方法を提供する。 (a) 式
【化４】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の化合物をアルカリ土類金属の塩基の存
在下で、フェリシアナイド塩と反応させ、そして(b)
このようにして生成する3,3',5,5'-テトラアルキルジフ
ェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛で還元することから
なる方法。
キル基である〕の化合物をアルカリ土類金属の塩基の存
在下で、フェリシアナイド塩と反応させ、そして(b)
このようにして生成する3,3',5,5'-テトラアルキルジフ
ェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛で還元することから
なる方法。
【００２５】段階(a)に於いて、ジアルキルフェノ−ル
は ＫＯＨ、ＮaＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎa2ＣＯ3等のアルカ
リ土類金属の強塩基の存在下でフェリシアナイド塩によ
って触媒された酸化的なカップリング反応を受ける。Ｋ
ＯＨはこの酸化的なカップリング段階に於いて使用する
のに好ましい塩基である。「フェリシアナイド塩」とい
う用語は、Ｎa3Ｆe(ＣＮ)6、Ｋ3Ｆe(ＣＮ)6等のフェリ
シアナイド陰イオン-3Ｆe(ＣＮ)6のアルカリ土類金属塩
をさしている。本発明の方法で使用するのに好ましいフ
ェリシアナイド塩はＫ3Ｆe(ＣＮ)6である。一般にフェ
リシアナイド塩及びアルカリ土類金属塩基は同じ陽イオ
ンを有するように選択される。フェリシアナイド塩はジ
アルキルフェノ−ルと少なくとも等モル量で、より好ま
しくは少なくともジアルキルフェノ−ルの少なくとも2
倍モル量で反応混合物中に存在すべきである。最も好ま
しくは、フェリシアナイド塩はジアルキルフェノ−ルの
約2〜約3倍モル量で反応混合物中に存在すべきである。
更にアルカリ土類金属の塩基は、反応混合物中にジアル
キルフェノ−ルの約0.5〜約5倍モル量で、そして好まし
くはジアルキルフェノ−ルの約2〜3倍モル量で存在すべ
きである。
は ＫＯＨ、ＮaＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎa2ＣＯ3等のアルカ
リ土類金属の強塩基の存在下でフェリシアナイド塩によ
って触媒された酸化的なカップリング反応を受ける。Ｋ
ＯＨはこの酸化的なカップリング段階に於いて使用する
のに好ましい塩基である。「フェリシアナイド塩」とい
う用語は、Ｎa3Ｆe(ＣＮ)6、Ｋ3Ｆe(ＣＮ)6等のフェリ
シアナイド陰イオン-3Ｆe(ＣＮ)6のアルカリ土類金属塩
をさしている。本発明の方法で使用するのに好ましいフ
ェリシアナイド塩はＫ3Ｆe(ＣＮ)6である。一般にフェ
リシアナイド塩及びアルカリ土類金属塩基は同じ陽イオ
ンを有するように選択される。フェリシアナイド塩はジ
アルキルフェノ−ルと少なくとも等モル量で、より好ま
しくは少なくともジアルキルフェノ−ルの少なくとも2
倍モル量で反応混合物中に存在すべきである。最も好ま
しくは、フェリシアナイド塩はジアルキルフェノ−ルの
約2〜約3倍モル量で反応混合物中に存在すべきである。
更にアルカリ土類金属の塩基は、反応混合物中にジアル
キルフェノ−ルの約0.5〜約5倍モル量で、そして好まし
くはジアルキルフェノ−ルの約2〜3倍モル量で存在すべ
きである。
【００２６】段階(b)に於いて、段階(a)で形成した 3,
3',5,5'-テトラアルキルジフェノキノンは酢酸等の有機
酸の存在かで亜鉛還元によって対応するビスフェノ−ル
に転換される。段階(b)の媒体として、酢酸が好まし
い。亜鉛末は少なくとも3,3',5,5'-テトラアルキルジフ
ェノキノンのモルよりも、少なくとも2倍モル過剰、そ
して好ましくは3〜5倍過剰であるべきである。反応は一
般に酢酸等の有機酸媒体中で実施される。十分な有機酸
が3,3',5,5'-テトラアルキルジフェノキノンを溶解する
為に存在すべきである。
3',5,5'-テトラアルキルジフェノキノンは酢酸等の有機
酸の存在かで亜鉛還元によって対応するビスフェノ−ル
に転換される。段階(b)の媒体として、酢酸が好まし
い。亜鉛末は少なくとも3,3',5,5'-テトラアルキルジフ
ェノキノンのモルよりも、少なくとも2倍モル過剰、そ
して好ましくは3〜5倍過剰であるべきである。反応は一
般に酢酸等の有機酸媒体中で実施される。十分な有機酸
が3,3',5,5'-テトラアルキルジフェノキノンを溶解する
為に存在すべきである。
【００２７】勿論当業者には、本発明の方法によって対
称のビスフェノ−ル（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が各々
同じ基）、及び非対称のビスフェノ−ル（式中Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4が各々同じ基でない）が製造できること
が認められるであろう。対称的なビスフェノ−ルが望ま
れる場合には、単一の2,6-ジアルキルフェノ−ルが出発
物質として使用される。非対称ビスフェノ−ルが望まれ
るときは、適当な2,6-ジアルキルフェノ−ルの等モル混
合物が出発物質として使用され、そして望まれる生成物
は生じるビスフェノ−ルの混合物から単離される。本発
明の方法の好ましい用途は、4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブ
チル-フェノ−ル)等の対称的なビスフェノ−ルを造るこ
とである。
称のビスフェノ−ル（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が各々
同じ基）、及び非対称のビスフェノ−ル（式中Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ 3、Ｒ4が各々同じ基でない）が製造できること
が認められるであろう。対称的なビスフェノ−ルが望ま
れる場合には、単一の2,6-ジアルキルフェノ−ルが出発
物質として使用される。非対称ビスフェノ−ルが望まれ
るときは、適当な2,6-ジアルキルフェノ−ルの等モル混
合物が出発物質として使用され、そして望まれる生成物
は生じるビスフェノ−ルの混合物から単離される。本発
明の方法の好ましい用途は、4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブ
チル-フェノ−ル)等の対称的なビスフェノ−ルを造るこ
とである。
【００２８】
【実施例】以下の実施例は、4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブ
チル-フェノ−ル)の調製と使用を例示したものである。
これらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形に
おいても本発明の範囲を限定する意図のものではない。
チル-フェノ−ル)の調製と使用を例示したものである。
これらの実施例は例示的なものにすぎず、いかなる形に
おいても本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【００２９】実施例１ 4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブ
チルフェノ−ル)の調製 段階(a): 窒素正圧下で、200mlの水中に於いて、フェリ
シアンカカリ[45.3g,0.138モル]及び水酸化カリウム
（8.4g, 0.150モル）の溶液を1/2時間撹拌する。100ml
のジエチルエ−テル中の2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−
ル（11.3g, 0.055モル）の溶液を加え、反応混合物を窒
素正圧下で5時間撹拌する。混合物を水、ジエチルエ−
テル、及びテトラヒドロフランで希釈し、有機相を分離
する。有機相を三回水で洗浄し、減圧下で有機溶媒を蒸
発させ、3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチルジフェノキノ
ン（11.0g）を生じる。
チルフェノ−ル)の調製 段階(a): 窒素正圧下で、200mlの水中に於いて、フェリ
シアンカカリ[45.3g,0.138モル]及び水酸化カリウム
（8.4g, 0.150モル）の溶液を1/2時間撹拌する。100ml
のジエチルエ−テル中の2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−
ル（11.3g, 0.055モル）の溶液を加え、反応混合物を窒
素正圧下で5時間撹拌する。混合物を水、ジエチルエ−
テル、及びテトラヒドロフランで希釈し、有機相を分離
する。有機相を三回水で洗浄し、減圧下で有機溶媒を蒸
発させ、3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチルジフェノキノ
ン（11.0g）を生じる。
【００３０】段階(b): 3,3',5,5'-テトラ-第三級ブチル
ジフェノキノン（11.0g）に200mlの酢酸を加え、溶液を
環境温度で撹拌する。溶液に亜鉛末（7.0g）を加え、混
合物を撹拌しながら1時間還流に加熱する。混合物を瀘
過し、沈殿をジエチルエ−テルで洗浄する。一緒にした
瀘液を水で希釈し、有機相を分離する。有機相を三回水
で洗浄し飽和ＮaＨＣＯ3で一回洗浄する。有機相をＮa2
ＳＯ4を通じて瀘過し、有機溶媒を蒸発させ、表題化合
物を生じる（11.3g）。生成物をヘキサンから結晶化さ
せ、生成した表題化合物を生じる（9.8g, 87%総括収
率）。明るい黄色の結晶、融点183〜84℃がえられた。
ジフェノキノン（11.0g）に200mlの酢酸を加え、溶液を
環境温度で撹拌する。溶液に亜鉛末（7.0g）を加え、混
合物を撹拌しながら1時間還流に加熱する。混合物を瀘
過し、沈殿をジエチルエ−テルで洗浄する。一緒にした
瀘液を水で希釈し、有機相を分離する。有機相を三回水
で洗浄し飽和ＮaＨＣＯ3で一回洗浄する。有機相をＮa2
ＳＯ4を通じて瀘過し、有機溶媒を蒸発させ、表題化合
物を生じる（11.3g）。生成物をヘキサンから結晶化さ
せ、生成した表題化合物を生じる（9.8g, 87%総括収
率）。明るい黄色の結晶、融点183〜84℃がえられた。
【００３１】参考例 4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブチル
フェノ−ル)のアロキサン処置ラットでの血糖低下効果 同じ様な体重及び年齢のスプラーグ・ドーリー種の正常
な雄ラットを３群の一つに分けて、次のように処置す
る。 １．非糖尿病対照群 −− 10匹にラット餌を2週間与
える。 ２．糖尿病対照群 −− 25-30匹にラット餌を2週間
与える。 ３．ビスフェノ−ル −− 25-30匹に、4,4'-ビス(2,6
-ジ第三級ブチル-フェノ−ル)、1％(w/w)を含有するラ
ット餌を2週間与える。
フェノ−ル)のアロキサン処置ラットでの血糖低下効果 同じ様な体重及び年齢のスプラーグ・ドーリー種の正常
な雄ラットを３群の一つに分けて、次のように処置す
る。 １．非糖尿病対照群 −− 10匹にラット餌を2週間与
える。 ２．糖尿病対照群 −− 25-30匹にラット餌を2週間
与える。 ３．ビスフェノ−ル −− 25-30匹に、4,4'-ビス(2,6
-ジ第三級ブチル-フェノ−ル)、1％(w/w)を含有するラ
ット餌を2週間与える。
【００３２】2週間の処置の終りに、第2群と第3群の動
物に、アロキサン(体重kg当たり40 mg)の1回投与量を静
脈内注射によって与え、第1群の動物には食塩水の同様
の投与量を与える。動物に引続き、それぞれの群に指示
された餌をさらに5日間与える。アロキサン又は食塩水
処置から5日めに、尿を4時間集め、グルコ−スについて
分析する。次に動物を一夜絶食させ、メトファン麻酔下
の瀉血によって殺す。血漿試料をグルコ−ス、トリグリ
セリド、及びインシュリンについて分析する。病理学的
検査のため、膵臓を集める。
物に、アロキサン(体重kg当たり40 mg)の1回投与量を静
脈内注射によって与え、第1群の動物には食塩水の同様
の投与量を与える。動物に引続き、それぞれの群に指示
された餌をさらに5日間与える。アロキサン又は食塩水
処置から5日めに、尿を4時間集め、グルコ−スについて
分析する。次に動物を一夜絶食させ、メトファン麻酔下
の瀉血によって殺す。血漿試料をグルコ−ス、トリグリ
セリド、及びインシュリンについて分析する。病理学的
検査のため、膵臓を集める。
【００３３】第１表に示すこの研究結果は、アロキサン
で誘発糖尿病対照群に比べて、明らかに4,4'-ビス(2,6-
ジ第三級ブチル-フェノ−ル)での処置が、アロキサン誘
発糖尿病（処置群）ラットで血液グルコ−スを低下させ
ることを示している。
で誘発糖尿病対照群に比べて、明らかに4,4'-ビス(2,6-
ジ第三級ブチル-フェノ−ル)での処置が、アロキサン誘
発糖尿病（処置群）ラットで血液グルコ−スを低下させ
ることを示している。
【００３４】 第１表アロキサン処置ラットでの4,4'-ビス(2,6-ジ第三級ブチル-フェノ−ル)の効果 尿グルコース 血漿グルコース トリグリセリド類 インシュリン処置群 (mg/4hr) (mg/dl) (mg/dl) (μU/ml) 非糖尿病対照 なし 128±11a* 14±3* 47±19* 糖尿病対照 1.2±0.4 364±120 140±149 29±12ヒ゛スフェノ -ル 0.39±0.4* 135±58* 17±9* 23±4* a 平均値±標準偏差 * 糖尿病対照と比較して、ｐ≦0.05
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シモン ジェン タン マオ アメリカ合衆国 4514 オハイオ州 ラブ ランド ケントンスラン 9373 (72)発明者 ロジャー アラン パーカー アメリカ合衆国 45231 オハイオ州 シ ンシナチ メドウクレストロード 480 (72)発明者 リチャード リー ジャクソン アメリカ合衆国 45229 オハイオ州 シ ンシナチ ローズヒル アベニュー3950
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の化合物の製法であって、(a) 式 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々独立にＣ1〜Ｃ6アル
キル基である〕の2,6-ジアルキルフェノ−ルをアルカリ
土類金属の塩基の存在下で、フェリシアナイド塩と反応
させ、そして(b) このようにして生成する3,3',5,5'-
テトラアルキルジフェノキノンを有機酸の存在下で亜鉛
で還元することからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/385,623 US5001282A (en) | 1989-07-26 | 1989-07-26 | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
| US385623 | 1989-07-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2190911A Division JP2954989B2 (ja) | 1989-07-26 | 1990-07-20 | ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11343256A true JPH11343256A (ja) | 1999-12-14 |
Family
ID=23522194
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2190911A Expired - Lifetime JP2954989B2 (ja) | 1989-07-26 | 1990-07-20 | ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法 |
| JP11111311A Pending JPH11343256A (ja) | 1989-07-26 | 1999-04-19 | 真性糖尿病の治療に有用なビスフェノ―ル誘導体の製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2190911A Expired - Lifetime JP2954989B2 (ja) | 1989-07-26 | 1990-07-20 | ビスフェノール誘導体での真性糖尿病処置法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5001282A (ja) |
| EP (1) | EP0410343B1 (ja) |
| JP (2) | JP2954989B2 (ja) |
| KR (1) | KR0171189B1 (ja) |
| AT (1) | ATE126432T1 (ja) |
| AU (1) | AU623794B2 (ja) |
| DE (1) | DE69021664T2 (ja) |
| DK (1) | DK0410343T3 (ja) |
| IE (1) | IE68040B1 (ja) |
| PH (1) | PH27117A (ja) |
| ZA (1) | ZA905736B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002030014A (ja) * | 2000-07-17 | 2002-01-29 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 新規なジフェノールおよびジフェノキノン |
| JP2002030026A (ja) * | 2000-07-17 | 2002-01-29 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 新規なフェノール二量体縮合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6488097B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-12-03 | Pnm, Inc. | Fire protection sprinkler head support |
| AU2004313861A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-07-28 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | ABCA1 stabilizer |
| MX384432B (es) | 2014-06-27 | 2025-03-14 | Asc Eng Solutions Llc | Abrazadera ajustable y cubo para soporte de manguera flexible. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3549712A (en) * | 1968-01-12 | 1970-12-22 | Gen Electric | Coupling of phenols with quinol ethers |
| US4049731A (en) * | 1975-07-14 | 1977-09-20 | Ici United States Inc. | Stabilized polymerizable compositions |
| US4361708A (en) * | 1981-03-06 | 1982-11-30 | The Dow Chemical Company | Formation of biphenols |
| US4410736A (en) * | 1981-04-06 | 1983-10-18 | The Dow Chemical Company | Coupling of phenols with diphenoquinones |
-
1989
- 1989-07-26 US US07/385,623 patent/US5001282A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
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