JPH0358975A

JPH0358975A - ５―ニトロフタラジノン誘導体

Info

Publication number: JPH0358975A
Application number: JP19420389A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Ishikawa; 正幸石川; Masao Eguchi; 江口　征夫
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-07-28
Filing date: 1989-07-28
Publication date: 1991-03-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規な５−ニトロフタラジノン誘導体及びそ
の製造法に関すわ。本発明の化合物は高血圧症、虚血性
心疾患、脳卒中等の循環系疾患の治療または予防に有用
な薬剤を製造するための中間化合物として利用される。

〔発明の背景〕

ベンゼン環もしくは芳香族異項環に直結し、その両サイ
ドに（げそれぞれ隣接する２個のメチル基がありそれに
より立体的に保護されたアルコキシカルボニル基を有す
る化合物が、例えば血小板凝集抑制作用、血圧降下作用
、抗炎症作用等の循環系薬剤として優れた特性を示すこ
とが文献上知られている。例えば、７−ニトキシカルボ
ニルー４−ヒドロキシメチル−６，８−：５メチル−１
（２Ｔ（）−７タラジノンは血小板凝集抑制作用を示し
　［Ｍ、　Ｉｓｈｉｋａｗａ及びＹ、　Ｅｇｕｅｈｉ著
、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２８巻、
２７７０頁（１９８０）及びＨ，Ａｚｕｍａら著、Ｊａ
ｐａｎ　Ｊ。

ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３２巻、１５８頁（１９８４）
参照〕、３−（２−クロロフェニル）−６−ニトキシカ
ルボニルー５．７−シメチルー２−（Ｎ−メチルカルバ
モイルオキシメチル）　−４（３Ｉ（）−キナゾリノン
は降圧作用を示し〔ＨｌＡｚｕｍａら著、Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍ、、　Ｄｙｎ、、　６巻、５−５８頁（１９８３）
、東ら著、第１１回薬物活性シンポジウム、仙台、１９
８２年１０月、要旨集ｃ−１１、参照〕、７−ニトキシ
カルボニルー６．８−ジメチル−２−７エニルー１（２
Ｈ）−フタラジノン誘導体が血小板凝集抑制作用を示す
こと［Ａ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ　　ら著、Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、、　２７巻、１３００〜１３０５頁（１９
８４）、Ａ、Ｓｕｇｉｒｎｏｔ。

ら著、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９巻
、２２３〜２２８（１９８４）、Ａ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ
　　ら著、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、　　３３巻、２８０９〜２８２０頁（１９
８５）参照〕並びに　２−（４−（４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピはラジニル）ブチルコアミノ−５−
エトキシカルボニル−４，６−シメチルピリミジン塩酸
塩がαｌ−アドレノセプターに対する拮抗作用を示すこ
と（Ｈ，Ａｚｕｍａら著、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、（１９８９）、９６．１０００〜１００６頁参照〕
が知られている。

本発明者らは、ベンゼン環に直結し、その両サイドにそ
れぞれ隣接する２個のメチル基があってそれにより立体
的に保護されたアルコキシカルボニル基をビルヂング・
ブロックとして有する化合物の薬剤としての開発研究を
鋭意行ってきたが、優れた循環系薬剤を製造するための
重要な中間化合物である７−アルコキシカルボニル−６
，８−’）メチル−１（２Ｈ）−フタラジノンの５−二
トロ誘導体が、意外にも相当する５−非置換体をニトロ
化反応に付すことにより、容易に、かつ高い収率で得ら
れることを見出して、本発明を完成した。

〔発明の開示〕

本発明は、−紋穴（１）（式中、Ｒ，Ｖｉ水酸基またはアルコキシ基で、Ｒ，は
水素原子、アルキル基、アルアルキル基、まｆＣはアル
コキシカルボニル基で、Ｒｓ　Ｆｉ水素原子、アルキル
基、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であ
る。）で表わされる新沖な５−ニトロフタラジノン誘導
体を提供することに関する。

本発明の一般式（Ｔ）の化合物において、置換基Ｒ，の
アルコキシ基のうちのアルキル基部分としては、炭素原
子数５個までの直鎖状もしくは分校鎖状のアルキル基で
あってよく、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等が
あげられる。

また、本発明の一般式（１）の化合物における、置換基
Ｒ。

及びＲ３のアルキル基としては、炭素原子数１〜１０個
のアルキル基があげられ、それは直鎖状もしくは分校鎖
状のものであってよく、より好ましくはｃｉ〜４の直鎖
または分枝鎖状アルキル基であり、例えば、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基等があけられる。

本発明の一般式（１）の化合物における置換基Ｒ１のア
ルアルキル基としては、ベンゼン環またはナフタレン環
がＣ１〜４の直鎖状もしくは分校鎖状のアルキレン基に
結合しているものがあげられ、更にそのベンゼン環、ナ
フタレン環は低級アルキル基、ニトロ基またはハロゲン
原子で適宜、好ましくけ、１〜３個置換されていてよい
。

ここにおいて低級アルキル基は、炭素原子数５個までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であってよく、例
えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等があげられる。

またハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子があけられる。

上記アルアルキル基としては、例えば、ベンジル基、フ
ェネチル基等があげられ、それらはニトロ基、ハロゲン
原子等で置換されていてよく、例えばｐ−ニトロベンジ
ル基、０−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、
ｐ−ブロモベンジル基等があげられる。

本発明の一般式（１）の化合物における置換基Ｒ２及び
Ｒ３におけるアルコキシキシカルボニル基としては、そ
のアルコキシ基部分に炭素罪子数１〜６個を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルコキシ基があげられ、特に好ま
しくは炭素原子数１〜４個を有するものがあげられる。

そのようなアルコキシ基の例としては、メトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等があげ
られる。

さらに、本発明によれば、−紋穴（Ｕ）１（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ３は前記の意味を有する。

）で表わされる化合物をニトロ化することによる本発明
の目的化合物（１）の製造法が提供される。

本発明の原料化合物として使用される一般式（ＩＩ）の
化合物は、文献により知られているか、あるいは文献に
記載されている方法に従って製造することができる。こ
のような文献としては、特開昭５０−７０３７号公報、
特開昭５０−７０３８０号公報、Ｃｈａｍ、Ｐｈａｒｍ
、Ｂｕｌｌ、２８巻、２７７０〜２７７８頁（１９８０
）等をあげることができる。

式（ＩＩ）の化合物としては、例えば下記のものがあげ
られる。６．８−ジメチル−７−メドキシカルボニルー
１　（２Ｈ）−７タラジノン、７−ニトキシカルボニル
ー６．８−ジメチル−１（２Ｈ）−７タラジノン、２，
６．８−）ジメチル−７−メトキシカルボニル−１（２
Ｈ）−７タラジノン、７−ニトキシカルボニルー２．６
．８−トリメチル−１（２Ｈ）−７り２ジノン、４．６
８−トリメチル−７−メドキシカルボニルー１　（２Ｈ
）−７タラジノン、７−ニトキシカルボニルー４．６．
８−）ジメチル−１（２Ｈ）−フタラジノン、７−ニト
キシカルボニルーλ４．６．８−テトラメチル−１（２
Ｈ）−フタラジノン、４．６−ビス（エトキシカルボニ
ル）−６゜８−ジメチル−１（２Ｈ）−フタラジノン、
ス６−ビス（エトキシカルボニル）−６，８−ジメチル
−１（２Ｔ（）　−フタラジノン、４−カルボキシ−７
−ニトキシカルボニルー６．８−ジメチル−１（２）Ｉ
）−フタラジノン、４．７−：）カルボキシ−６，８−
ジメチル−１（２）Ｉ）−フタラジノン、２−ベンジル
−７−ニトキシカルボニルー６．８−ジメチル−１（２
Ｈ）−フタラジノン、２−（ｐ−二トロペンジルンー７
−エトキシ力ルボニル−６，８−ジメチル−１（２Ｈ）
−フタラジノンおよび２−　（ｏ−ニトロベアｆｋ）−
７−ニトキシカルボニルー６．８−ジメチル−１（２Ｈ
）−フタラジノンなど。

本発明において実施されるニトロ化反応は、式（ＩＩ）
の化合物の濃硫酸溶液に、硝酸カリウムを添加すること
によって都合よく行われる。この反応は、例えば下記の
ように操作して行うことができる。式（ＩＩ）の化合物
ｔ、式（Ｉｔ）の化合物１重量部に対し２〜１５容量部
、好ましくは５〜８容景部の＃硝酸中にかきまぜながら
添加して溶解させる。次いでこの溶液を室温で攪拌しな
がら、式（旧の化合物１モルに対し１〜５モル、好適に
は１．５〜３モルの硝酸カリウムを少量ずつ加える。反
応混合物を１０°〜９０℃、好ましくは室温から３０℃
の間の温度に保ちながら反応が終了するまで、攪拌を続
ける。反応の終結は、反応容器から適時採取したサンプ
ルを氷水中に注ぎ、有機溶剤例えばクロロホルムで抽出
し、溶剤を蒸発させ、残留物を常法に工り薄層クロマト
グラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーを用いて
分析することによシ検知することができる。反応時間は
、反応温度と式（Ｉｔ）の化合物の置換基の種類によっ
て変動するが、通常１〜３０時間で充分である。例えば
、式（ＩＴ）の化合物のうち、Ｒ３がエトキシカルボニ
ル基である場合には特に容易に反応が進行し、室温で２
時間で終了する（実施例２参照）。反応終了後、反応混
合物を多量の氷水中にかき混ぜながら注入１．、析出し
た沈殿をＰ取し、通常の単離精製の操作、例えば再結晶
により目的物（１）を容易に精製できる。収率Ｆｉ６０
〜９５チである。

本発明のニトロ化に使用することのできるニトロ化剤と
しては、上記のもののほかに、濃硫酸−濃硫酸、発煙硫
酸−発煙硝酸、酢酸あるいは無水酢酸中の硝酸、あるい
はベンゾイル硝酸などをあげることができる。このニト
ロ化反応は一般的にＶｉＯ〜１００℃の温度で、所要の
時間反応させることにより行われる。

上記のニトロ化工程において、生成物の７位置換基がア
ルコキシカルボニル基であっても、そのエステル基は６
位及び８位に隣接する２個のメチル基の立体的遮蔽効果
により加水分解されない。

上記ニトロ化工程において、そこで使用する溶媒、反応
温度及び反応時間は反応に悪影響を与えない範囲内で適
宜選択して用いることができる。

本発明の目的化合物は、以上の方法で得られたものを、
通常の抽出分離精製操作を施して、純粋なものを得るこ
とができる。このよう４分離法のうちには、イオン交換
樹脂、分子ふるいを用いたカラムクロマトグラフィー法
、溶媒抽出法、再結晶法、分別結晶法、薄層クロマトグ
ラフィー法等があげられる。

なお、本発明の目的化合物はそれを原料化合物として用
いる場合、その次なる工程において悪影響を与えない範
囲で精製単離等をすることなく用いうるのは言うまでも
ない。

さらにまた、本発明の一般式（１）で表わされる化合物
のうち、Ｒ２が水素原子であるものは、次式に示される
ようにケト／エノール互変異性体の構造をもとりうろこ
とは自゛明である。

実施例１（式中Ｒ１及びＲ３は前記の意味を有する。）したがっ
て、上記のようなケト／エノールの各異性体も本発明の
化合物の範囲内のものである。

本発明の一般式ＣＩ）の化合物は、その５−位置換基で
あるニトロ基を還元してアミ７基とすること等により、
高血圧症、虚血性心疾患、脳卒中等の循環系疾患の治療
または予防に有用な種々の化合物に誘導することができ
る。

本発明の一般式（１）の化合物を出発原料とすれば、簡
単な工程でかつ高い収率で、有用な薬理作用を有する化
合物を合成できる。

また、本発明の一般式（１）の化合物を出発原料として
新規な化合物を容易に合成することもできる。

７−ニトキシカルボニルー４．６．８−）ジメチル−１
（２Ｈ）−７タラジノン６Ｆを濃硫酸４〇−中に溶解し
、攪拌しながら硝酸カリウム３りを少量ずつ添加した。

さらに室温で２４時間攪拌を続けたのち、反応容器内容
物を多量の氷水中に注入した。沈殿物ｔ−Ｆ’取し、水
洗後、メタノールから再結晶すると、融点２１６〜２１
７℃の結晶として７−ニトキシカルボニルー４．６．８
−トリメチル−５−二トロー１　（２Ｈ）−フタラジノ
ン５．７Ｆ（理論収率８１．０％）が得られたつ元素分析（ＣｓａＨｔｓＯｓＮｓ　）として計算値（チ
）：Ｃ１５５，０８：Ｒ１４゜９５；Ｎ、１３．７７実
測値（％）：　Ｃ，５４，９４：　Ｒ１５，１３；Ｎ、
１３．５２ＵＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：　　２１３、２
６３、３０８ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ−’）：　　１７４０、
１６６０、１５４０．１３８０、　１２７０ＭＡＳＳ　（ｍ／ｅ　）：　３０５、２７６、２６０、
２３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ５　）δ：　１．０
０　（３Ｈ％ｔ）、１．８９（３Ｈ，ｓ）、　１．９９
（３Ｈ，ｓ）、　２．７８（ＳＲ。

ｓ）、　４．０５　（２Ｈ１Ｑ）、　１λ９３　（ＩＨ
％ｇ）。

実施例２４．７−ビス（エトキシカルボニル）−６，８−ジメチ
ル−１（２Ｈ）−フタラジノン６ｆを濃硫酸４〇−中に
溶解し。

硝酸カリウム３ｆを少量ずつ攪拌下に添加する。室温で
さらに２時間攪拌したのち、反応混合物を多量の氷水中
に攪拌しながら注ぐ。析出した沈殿物をＰ取し、水洗後
、メタノールから再結晶すると、融点２００°〜２０２
℃の針状結晶として４．７−ビス（エトキシカルボニル
）−６，８−ジメチル−５−ニトロ−１（２Ｈ）−７タ
ラジノン６．４Ｆ（理論収率９３．５％）が得られる。

元素分析（Ｃ璽６Ｈ重’ＩＯ’ＩＮＳとして）計算値（
％）：　Ｃ，５１９８；　Ｒ１４，７２；　Ｎ、１１．
５７実測値（チ）：　Ｃ，５３，０１；　Ｈ，４，６３
；　Ｎ％１１．６０っＵＶ（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：　２１
７、２５６、２６３、３１１゜ＩＲ（ＫＢｒ、　ｚ−”
）　：　　１７４０、１６６０．　１５８０．１５４０
、１３６０、１２６０゜ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：　３６３、３３４、３１８、２８
９．２６１゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．３０（３Ｔ（、ｔ
）、　１．３８（３Ｈ，ｓ）、　！３９（３１（、ｓ）
、　１８０（３Ｂ、ａ）、４．２６（２Ｈ％ｑ）、　４
゜４Ｂ（２Ｈ，ｑ）、　１３．３３（ＩＭ。

９）。

この化合物は下記の構造式で表わされる。

実施例３７−ニトキシカルボニルー６．８−ジメチル−１（２Ｈ
）−フタラジノン３９の濃硫酸２〇−中における溶液を
攪拌しながら、これに硝酸カリウム１．５９を少量ずつ
添加する。

室温でさらに２４４時間攪拌たのち、反応混合物を多量
の氷水中にかきまぜながら注入する。析出した沈殿物を
ｆ取し、水洗した後、含水メタノールから再結晶すると
、融点２０８°〜２１０℃の７−ニトキシカルボニルー
６．８−ジメチル−５−二トロー１　（２］−フタラジ
ンｙ、３．ＩＶ（理論収率８７゜４チ）が得られる。

元素分析値（Ｃ１３Ｈ１３０５Ｎ３として）計算値（チ
）：　Ｃ，５３，６１；　Ｈ１４，５０；Ｎ、１４．４
３実測値（％）：　Ｃ，５３，５０：　Ｈ１４，５６；
　Ｎ、　１４．７１゜ＵＶ　（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：　２
１４、２６０、３０２゜ＩＲ（ＫＢｒ、ｍ−’）：　　
１７３０、１６６０、１５３０．１３６０゜ＭＡ　Ｓ　Ｓ　（ｒｎ／ｅ　）　：　２９１、２６２、
２４６、２１６゜ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）δ：　　１．４
５（３Ｈ，ｔ）、　２．４１（３）（、Ｓ）、　２．９
５（３１（，８）、　４．８２　（２）１．　ｑ）、７
．９８　（ＩＩ（％ｓ）、　１０．７２（ＩＨ，ｇ）。

実施例４浸硫Ｐ２０ｍＺ中における４−カルボキシ−７−ニトキ
シカルボニルー６．８−：）メチル−１（２１（）−７
タラジノン３２の溶液を攪拌しながら、これに硝酸カリ
ウム１．５２を少量ずつ加える。室温で６時間攪拌した
のち、反応混合物を多量の氷水中に注ぐ。析出した沈殿
物をｒ取、水洗したのちメタノールから再結晶して融点
２１０°〜２１２℃の４−カルボキシ−７−ニトキシカ
ルボニルー６．８−ジメチル−５−ニトロ−１（２Ｈ）
−７タラジノン２．８ｆ（理論収率８２．４チ）が得ら
れ大。

元素分析値（Ｃ１，）１．３０７Ｎ３として）計算値（
％）：Ｃ１５０，１５；　Ｈ，３，９１；　Ｎ、１２．
５３実測値（％）　：　Ｃ，４９，９１：　Ｈ，４，０
４；　Ｎ、　１２．３８゜Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｔＭ−’
）：　３３５０、１７４０、１７２０゜１６４０、１５
４０、１３６０、１２６０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ８）
δ：　　１．３６（３１（、ｔ）、　２．３８（３Ｈ，
ｓ）、　１８０（３Ｌ　ｓ）、　４．４３　（２Ｈ，（
１）、７．２０　（ＬＨ，ｓ　）、　１３．２２（ＩＨ
ｌｓ）。

実施例５７−ニトキシカルボニルー１．８−）ジメチル−１（２
Ｈ）−７タラジノン１、Ｏｆを濃硫酸７−中に溶解し、
攪拌しながら硝酸カリウム０．５ｔを少量ずつ添加する
。室温で一夜攪拌を続けたのち、反応混合物を氷水中に
注ぐ。次いでこの溶液をクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム抽出液を水洗し、芒鞘で乾燥し、クロロホルム
を留去する。残留物を含水メタノールから再結晶すると
、融点２０８°〜２１０℃の７−ニトキシカルボニルー
λ６．８−）ＩＪメｆルー５−ニトロ−１（２Ｔ（）−
フタラジノン０．８９ｆ（理論収率７６．０％）が得ら
れた。

ＵＶ（ＥｔＯＨ，ｎｍ）：　２１４、２６０、３０２゜
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｍ−”）　：　１７３０、１６６０
．１５３０゜１３６０、、ＭＡ　Ｓ　Ｓ　（ｍ／ｅ　）　：　２９１、２６２、２
４６、２１６゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４５（３
Ｈ％ｔ）、　１４１（３Ｈ。

Ｓ）、　Ｚ９５　（３Ｈ，ａ）、　４．８２　（２Ｈ，
ｑ）、７．９８　（ＩＴ（、ｓ）、　１０．７２　（Ｉ
Ｈ，８）。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物は、新規な化合物であると共に、高
血圧症、虚血性心疾患、脳卒中等の循環器系疾患の治療
または予防剤として有用な化合物を合成するための中間
体として有用である。

平成１年９月１２日

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水酸基またはアルコキシ基で、Ｒ＿２
は水素原子、アルキル基、アルアルキル基、またはアル
コキシカルボニル基で、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基
、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基である
。）で表わされる５−ニトロフタラジノン誘導体。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水酸基またはアルコキシ基で、Ｒ＿２
は水素原子、アルキル基、アルアルキル基、またはアル
コキシカルボニル基で、Ｒ＿３は水素原子、アルキル基
、カルボキシル基、またはアルコキシカルボニル基であ
る。）で表わされる化合物をニトロ化することを特徴と
する、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記の意味を有す
る。）で表わされる５−ニトロフタラジノン誘導体の製
法。