JPS6160832B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6160832B2 JPS6160832B2 JP54158435A JP15843579A JPS6160832B2 JP S6160832 B2 JPS6160832 B2 JP S6160832B2 JP 54158435 A JP54158435 A JP 54158435A JP 15843579 A JP15843579 A JP 15843579A JP S6160832 B2 JPS6160832 B2 JP S6160832B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazole
- acid
- hydrochloride
- solvent
- melting point
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
で表わされるイミダゾール誘導体およびその酸付
加塩に関する。 式中R1，R2はそれぞれ同一または異なつて水
素、低級アルキル（炭素数１〜４個の直鎖あるい
は分枝状アルキル）、低級アルコキシ、ハロゲン
（フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）を、低級アルキ
ルチオを、 R3は水素、低級アルキルを、および ｎは１または２の整数を示す。 本発明化合物（）は、一般式 〔式中R1，R2，R3，ｎは前記と同義であり、
Ｘは、離脱基（塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、低
級アルキルスルホニルオキシ、アレンスルホニル
オキシ、ジ低級アルキルアミノなど）を示す。〕
で表わされる化合物と、イミダゾールとを反応さ
せることによつて製造される。 さらに詳しくは、本発明方法において一般式
（）の化合物におけるＸが反応性酸残基である
化合物とイミダゾールとの反応の場合は、有利に
は過剰のイミダゾールを脱酸剤として使用する
か、ピリジン、ピコリンあるいはトリエチルアミ
ンなどの有機塩基か、カリウム、ナトリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、
アルコサイドあるいは水素化物などを触媒とし
て、不活性溶媒（水、低級アルコール、アセト
ン、メチルエチルケトン、エーテル、ベンゼン、
トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミドなど）中、室温から用いた溶
媒の還流下の温度で実施される。 また、Ｘが水酸基である場合には、過剰のイミ
ダゾールを用い、好しくはｐ−トルエンスルホン
酸などを触媒とし、100〜220℃に加熱することに
よつて行われる。さらにＸがジ低級アルキルアミ
ノを示す場合は、該化合物とイミダゾールとを適
当な溶媒（トルエン、キシレン、メシチレンな
ど）中、還流下に反応させることにより実施され
る。なお変法として、ジ低級アルキルアミノをヨ
ウ化メチル、ベンジルブロマイドなどのアルキル
化剤で一且４級塩としたのち、イミダゾールと反
応させることもできる。 こうして生成した目的物（）は、通常の分離
精製手段により、遊離塩基として、あるいは薬理
学的に許容される酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）と処理することにより、酸付加塩としても単
離することができる。 かくして得られる本発明化合物（）およびそ
の酸付加塩は、トロンボキサンA2の選択的生合
成阻害作用を有し、また、アデノシンジホスフエ
ート（ADP）あるいはアラキドン酸（AA）によ
る実験的血小板凝集に対しても強い抑制作用を有
する。さらに本発明化合物のある種のものは、降
圧作用、中枢神経抑制作用を有する。従つて、抗
血栓剤、血圧降下剤、抗動脈硬化用剤、向精神薬
などの医薬として有用である。 本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜に、錠剤、カプセル剤、注射剤などに製剤化す
ることができる。そして通常、成人に１回0.1〜
20mg／Kgの割合で投与される。 試験例 血小板凝集抑制作用 体重400〜500ｇの雄性モルモツトを用い、エー
テル麻酔下で腹大動脈から採血し、クエン酸加血
液を得た。これを1700rpmで３分間遠心分離し、
上清を血小板多血漿（PRP）とした。 試験管内試験ではPRP0.3mlに被検液３μｌを
加え、２分後にアデノシンジホスフエート
（ADP）またはアラキドン酸（AA）を加え、37
℃で血小板凝集能を測定した。生体外試験では、
被検液をモルモツトに経口投与し、１時間後に採
血してPRPを得、同様に血小板凝集能を測定し
た。 なお、血小板凝集能はBornの方法（G.V.R.
Borm，J.Physiol.162.67（1962））によつて測定
した。被検化合物の効果は、対照群の凝集面積に
対する抑制率（％）として示した。結果を第１表
および第２表に示す。
加塩に関する。 式中R1，R2はそれぞれ同一または異なつて水
素、低級アルキル（炭素数１〜４個の直鎖あるい
は分枝状アルキル）、低級アルコキシ、ハロゲン
（フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）を、低級アルキ
ルチオを、 R3は水素、低級アルキルを、および ｎは１または２の整数を示す。 本発明化合物（）は、一般式 〔式中R1，R2，R3，ｎは前記と同義であり、
Ｘは、離脱基（塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、低
級アルキルスルホニルオキシ、アレンスルホニル
オキシ、ジ低級アルキルアミノなど）を示す。〕
で表わされる化合物と、イミダゾールとを反応さ
せることによつて製造される。 さらに詳しくは、本発明方法において一般式
（）の化合物におけるＸが反応性酸残基である
化合物とイミダゾールとの反応の場合は、有利に
は過剰のイミダゾールを脱酸剤として使用する
か、ピリジン、ピコリンあるいはトリエチルアミ
ンなどの有機塩基か、カリウム、ナトリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、
アルコサイドあるいは水素化物などを触媒とし
て、不活性溶媒（水、低級アルコール、アセト
ン、メチルエチルケトン、エーテル、ベンゼン、
トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミドなど）中、室温から用いた溶
媒の還流下の温度で実施される。 また、Ｘが水酸基である場合には、過剰のイミ
ダゾールを用い、好しくはｐ−トルエンスルホン
酸などを触媒とし、100〜220℃に加熱することに
よつて行われる。さらにＸがジ低級アルキルアミ
ノを示す場合は、該化合物とイミダゾールとを適
当な溶媒（トルエン、キシレン、メシチレンな
ど）中、還流下に反応させることにより実施され
る。なお変法として、ジ低級アルキルアミノをヨ
ウ化メチル、ベンジルブロマイドなどのアルキル
化剤で一且４級塩としたのち、イミダゾールと反
応させることもできる。 こうして生成した目的物（）は、通常の分離
精製手段により、遊離塩基として、あるいは薬理
学的に許容される酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）と処理することにより、酸付加塩としても単
離することができる。 かくして得られる本発明化合物（）およびそ
の酸付加塩は、トロンボキサンA2の選択的生合
成阻害作用を有し、また、アデノシンジホスフエ
ート（ADP）あるいはアラキドン酸（AA）によ
る実験的血小板凝集に対しても強い抑制作用を有
する。さらに本発明化合物のある種のものは、降
圧作用、中枢神経抑制作用を有する。従つて、抗
血栓剤、血圧降下剤、抗動脈硬化用剤、向精神薬
などの医薬として有用である。 本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜に、錠剤、カプセル剤、注射剤などに製剤化す
ることができる。そして通常、成人に１回0.1〜
20mg／Kgの割合で投与される。 試験例 血小板凝集抑制作用 体重400〜500ｇの雄性モルモツトを用い、エー
テル麻酔下で腹大動脈から採血し、クエン酸加血
液を得た。これを1700rpmで３分間遠心分離し、
上清を血小板多血漿（PRP）とした。 試験管内試験ではPRP0.3mlに被検液３μｌを
加え、２分後にアデノシンジホスフエート
（ADP）またはアラキドン酸（AA）を加え、37
℃で血小板凝集能を測定した。生体外試験では、
被検液をモルモツトに経口投与し、１時間後に採
血してPRPを得、同様に血小板凝集能を測定し
た。 なお、血小板凝集能はBornの方法（G.V.R.
Borm，J.Physiol.162.67（1962））によつて測定
した。被検化合物の効果は、対照群の凝集面積に
対する抑制率（％）として示した。結果を第１表
および第２表に示す。
【表】
【表】
上記表中、化合物Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは以下の
化合物を意味する。 Ａ：１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−イ
ルメチル）イミダゾール・塩酸塩 Ｂ：１−（７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフ
タレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩
酸塩 Ｃ：１−（６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ
ナフタレン−３−イルメチル）イミダゾー
ル・塩酸塩・１水和物 Ｄ：１−（２−インデニルメチル）イミダゾー
ル・塩酸塩 以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではな
い。 実施例 １ ３−クロロメチル−１，２−ジヒドロナフタレ
ン8.9ｇ、イミダゾール6.8ｇおよび炭酸カリウム
6.9ｇをアセトン200mlに懸濁させ、この混合物を
４〜５時間撹拌還流する。冷後、減圧にて溶媒留
去し、残査を酢酸エチルにて抽出する。充分水洗
後、芒硝にて乾燥し、溶媒留去する。残油をクロ
ロホルムを展開溶媒として、シリカゲルカラムク
ロマトを行うと、１−（１，２−ジヒドロナフタ
レン−３−イルメチル）イミダゾールが得られ
る。これを常法により塩酸塩とし、アセトン−メ
タノールの混合溶媒より再結晶すると、融点195
〜198℃の塩酸塩が得られる。 実施例 ２ ２−クロロメチル−５−フルオロインデン9.1
ｇ、イミダゾール6.8ｇおよび炭酸カリウム6.9ｇ
をアセトン200ml中に入れ、この混合物を４〜５
時間撹拌還流する。冷後、減圧にて溶媒留去し、
残査を酢酸エチルにて抽出する。水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、得られた残油をクロロホルムを
展開溶媒として、シリカゲルカラムクロマトを行
うと、１−（５−フルオロ−２−インデニルメチ
ル）イミダゾールが油状物として得られる。これ
を常法により塩酸塩とし、アセトンから再結晶す
ると、融点95〜98℃の塩酸塩・1/2水和物が得ら
れる。 実施例 ３ ６−クロロ−３−クロロメチル−１，２−ジヒ
ドロナフタレン6.4ｇおよびイミダゾール5.1ｇを
ジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、室温にて
一夜放置する。氷水中へ注ぎ、炭酸カリウムによ
つてアルカリ性とし、クロロホルムにて数回抽出
する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、得られた
残油に30％イソプロパノール塩酸を加え、溶媒留
去する。これにアセトンを加え、氷冷すると結晶
が析出する。これをメタノール−アセトンの混合
溶媒から再結晶すると、融点165〜168℃の１−
（６−クロロ−１，２−ジヒドロナフタレン−３
−イルメチル）イミダゾール・塩酸塩が得られ
る。 実施例 ４ ７−メトキシ−３−ジメチルアミノメチル−
１，２−ジヒドロナフタレン6.5ｇおよびイミダ
ゾール5.1ｇをキシレン200mlとともに撹拌還流４
時間行う。冷後、減圧にて溶媒留去し、酢酸エチ
ルにて抽出する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去
し、残査をクロロホルムを展開溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトを行うと、１−（７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルメチ
ル）イミダゾールが得られる。これを常法により
塩酸塩とし、アセトンより再結晶すると、融点
176〜178℃の塩酸塩が得られる。 上記実施例と同様にして、次の化合物を製造す
ることができる。 ◎１−（６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロナ
フタレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩
酸塩・１水和物、融点188〜190℃ ◎１−（８−クロロ−１，２−ジヒドロナフタレ
ン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸塩、
融点236〜238℃ ◎１−（２−インデニルメチル）イミダゾール・
塩酸塩、融点178〜180℃ ◎１−（５−クロロ−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点186〜189℃ ◎１−（６−クロロ−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点184〜187℃ ◎１−（６−メトキシ−２−インデニルメチル）
イミダゾール・塩酸塩、融点152〜155℃ ◎１−（６−メチルチオ−１，２−ジヒドロナフ
タレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸
塩、融点147〜149℃ ◎１−（５−メチル−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点175〜177℃ ◎１−（６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタ
レン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸
塩、融点162〜163℃
化合物を意味する。 Ａ：１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−イ
ルメチル）イミダゾール・塩酸塩 Ｂ：１−（７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフ
タレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩
酸塩 Ｃ：１−（６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ
ナフタレン−３−イルメチル）イミダゾー
ル・塩酸塩・１水和物 Ｄ：１−（２−インデニルメチル）イミダゾー
ル・塩酸塩 以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではな
い。 実施例 １ ３−クロロメチル−１，２−ジヒドロナフタレ
ン8.9ｇ、イミダゾール6.8ｇおよび炭酸カリウム
6.9ｇをアセトン200mlに懸濁させ、この混合物を
４〜５時間撹拌還流する。冷後、減圧にて溶媒留
去し、残査を酢酸エチルにて抽出する。充分水洗
後、芒硝にて乾燥し、溶媒留去する。残油をクロ
ロホルムを展開溶媒として、シリカゲルカラムク
ロマトを行うと、１−（１，２−ジヒドロナフタ
レン−３−イルメチル）イミダゾールが得られ
る。これを常法により塩酸塩とし、アセトン−メ
タノールの混合溶媒より再結晶すると、融点195
〜198℃の塩酸塩が得られる。 実施例 ２ ２−クロロメチル−５−フルオロインデン9.1
ｇ、イミダゾール6.8ｇおよび炭酸カリウム6.9ｇ
をアセトン200ml中に入れ、この混合物を４〜５
時間撹拌還流する。冷後、減圧にて溶媒留去し、
残査を酢酸エチルにて抽出する。水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、得られた残油をクロロホルムを
展開溶媒として、シリカゲルカラムクロマトを行
うと、１−（５−フルオロ−２−インデニルメチ
ル）イミダゾールが油状物として得られる。これ
を常法により塩酸塩とし、アセトンから再結晶す
ると、融点95〜98℃の塩酸塩・1/2水和物が得ら
れる。 実施例 ３ ６−クロロ−３−クロロメチル−１，２−ジヒ
ドロナフタレン6.4ｇおよびイミダゾール5.1ｇを
ジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、室温にて
一夜放置する。氷水中へ注ぎ、炭酸カリウムによ
つてアルカリ性とし、クロロホルムにて数回抽出
する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、得られた
残油に30％イソプロパノール塩酸を加え、溶媒留
去する。これにアセトンを加え、氷冷すると結晶
が析出する。これをメタノール−アセトンの混合
溶媒から再結晶すると、融点165〜168℃の１−
（６−クロロ−１，２−ジヒドロナフタレン−３
−イルメチル）イミダゾール・塩酸塩が得られ
る。 実施例 ４ ７−メトキシ−３−ジメチルアミノメチル−
１，２−ジヒドロナフタレン6.5ｇおよびイミダ
ゾール5.1ｇをキシレン200mlとともに撹拌還流４
時間行う。冷後、減圧にて溶媒留去し、酢酸エチ
ルにて抽出する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去
し、残査をクロロホルムを展開溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトを行うと、１−（７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルメチ
ル）イミダゾールが得られる。これを常法により
塩酸塩とし、アセトンより再結晶すると、融点
176〜178℃の塩酸塩が得られる。 上記実施例と同様にして、次の化合物を製造す
ることができる。 ◎１−（６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロナ
フタレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩
酸塩・１水和物、融点188〜190℃ ◎１−（８−クロロ−１，２−ジヒドロナフタレ
ン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸塩、
融点236〜238℃ ◎１−（２−インデニルメチル）イミダゾール・
塩酸塩、融点178〜180℃ ◎１−（５−クロロ−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点186〜189℃ ◎１−（６−クロロ−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点184〜187℃ ◎１−（６−メトキシ−２−インデニルメチル）
イミダゾール・塩酸塩、融点152〜155℃ ◎１−（６−メチルチオ−１，２−ジヒドロナフ
タレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸
塩、融点147〜149℃ ◎１−（５−メチル−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点175〜177℃ ◎１−（６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタ
レン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸
塩、融点162〜163℃
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1，R2は、それぞれ同一または異な
つて、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルキルチオを、R3は水素、低級
アルキルを、ｎは１または２の整数を示す。） で表わされるイミダゾール誘導体および酸付加
塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15843579A JPS5681566A (en) | 1979-12-05 | 1979-12-05 | Imidazole derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15843579A JPS5681566A (en) | 1979-12-05 | 1979-12-05 | Imidazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5681566A JPS5681566A (en) | 1981-07-03 |
| JPS6160832B2 true JPS6160832B2 (ja) | 1986-12-23 |
Family
ID=15671694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15843579A Granted JPS5681566A (en) | 1979-12-05 | 1979-12-05 | Imidazole derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5681566A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63115343U (ja) * | 1987-01-20 | 1988-07-25 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| US6559157B2 (en) | 1997-10-02 | 2003-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydronaphthalene compounds |
| DK1028110T3 (da) * | 1997-10-02 | 2004-07-19 | Daiichi Seiyaku Co | Hidtil ukendte dihydronaphthalenforbindelser og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2862371D1 (en) * | 1977-08-26 | 1984-03-08 | Wellcome Found | Imidazole derivatives and salts thereof and their synthesis |
| US4284641A (en) * | 1977-08-26 | 1981-08-18 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutically active imidazole derivatives |
| AT370095B (de) * | 1977-10-19 | 1983-02-25 | Wellcome Found | Verfahren zum herstellen von neuen 1-aryl-alkyl-imidazolderivaten und deren salzen |
-
1979
- 1979-12-05 JP JP15843579A patent/JPS5681566A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63115343U (ja) * | 1987-01-20 | 1988-07-25 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5681566A (en) | 1981-07-03 |
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