JPH0359045B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は潅注用止血性溶液及びこの溶液によ
る止血方法に関する。

（従来の技術） 心臓切開手術は、日常的に実施されている手術
であるが、本来、この手術は最も危険な部類に属
する手術である。最近では技術の進歩に伴い、こ
の手術の成功率も向上し、多くの患者がこの手術
による恩恵を受けている。

ところが、この心臓切開手術において常に問題
となることは手術後の出血である。この手術後の
出血は、患者に高価な血液製剤の使用を余儀なく
するだけでなく、患者に多大な生理的緊張を与え
る。ところで、手術による出血は全身的なもので
はなく局所的なものであるから、局所的な処置に
よつて止血するのが最良の方法である。その理由
は、血液の凝固小瀑が全身的に増大すると、静脈
移植片閉鎖、弁血栓症、静脈炎あるいは薬物被毒
症を誘発する可能性があるからである。一方、凝
固促進剤の中には、所期の目的のために、全身的
に投与したり多量に投与したりできないものもあ
る。心臓切開手術を受けた患者及び短期間のうち
に再手術を受けた患者の多くは、相当量の失血を
しているにもかかわらず、局所的な出血を伴うこ
とはないという事実が判明した。このような事実
から次のような結論が導き出される。すなわち、
失血現象は局所的なものではなく比較的広い範囲
にわたつて起る。また、この失血現象はその範囲
全体における繊維素溶解及び循環繊維素溶解素の
作用に起因して起る。

米国特許第2532348号には、トロンビン
（thrombin）と呼ばれる化合物が凝血製剤として
開示されている。そして、トロンビンは現在凝血
治療剤として容認されている。また、米国特許第
2718487号にはトロンビンの有効性が開示される
とともにトロンビンをアクリジン化合物と反応さ
せて別の反応生成物を生成させるという利用法も
開示されている。当然のことながら、トロンビン
の使用は絶対的な治療法ではなく米国特許第
4364861号及び同第4391746号に開示されているよ
うに、トロンビンを使用しない方法もある。これ
ら、２つの米国特許第4364861号及び第4391746号
には、トロンビンの人体注入は非常に危険である
旨開示されている。

薬学博士ケアリー・ジエイ・ランバート
（Cary J.Lambert）他は、次に示す論文におい
て、心肺迂回手術後の過剰出血の問題について論
じている。この論文は、1979年11月発行の「アナ
ルズ・オブ・ソラシツク・サージエリー
（Annals of Thoracic Surgery）」、第28巻、第
５号に掲載された、「Ｅ−アミノカプロン酸、ク
リオプレシピテート（cryoprecipitate）、新鮮凍
結血漿及びプロタミンスルフエートを使用した潅
流後の出血治療方法」という論文である。この論
文においては、手術後の出血について検討されて
おり、若干の治療方法も紹介されている。識別テ
ストによつて測定される補償された過剰繊維素溶
解（すなち、凝固因子の現象を伴わない繊維素溶
解）の場合、イプシロン（Ｅ）−アミノカプロン
酸（AMICAR）が静脈内に注入された。他方、
非補償の過剰繊維素溶解の場合には、クリオプレ
シピテートも投与され、おそらく血漿も投与され
た。テストにおいて中和されていないヘパリンが
検出された場合、適量のプロタミンスルフエート
が投与された。この場合の投与量は分析によつて
決定されたものである。いずれの場合において
も、迅速な血液学的評価の下で、患者を正確かつ
迅速にモニタすることが必要である。

中和されていないヘパリン（最後に述べた過剰
出血の原因となる物質）は問題となる物質であ
る。その理由は、このヘパリンの投与によつて手
術時の凝血作用が停止するからである。従つて、
手術後において、循環ヘパリンを置換して、ヘパ
リンのリバウンド（rebound）を防止するための
処置をする必要がある。このリバウンドはヘパリ
ンが患者の組織から血液内に再度侵入するという
現象によつて起る場合がある。これを防止するた
めに、ヘパリンの結合剤としてプロタミンスルフ
エートが使用されるが、この物質は強有機塩基で
あり、循環ヘパリンに対する有効性が見い出され
ているにすぎない。また、ヘパリンのレベルを正
確にモニタして、適正な処置をする必要がある。

現段階では、手術後の出血に対する安全かつ迅
速な治療方法はなく、しかも、時間がかかるため
に、実験室における満足な研究も行なわれてはい
ない。（発明の概要） 心臓切開手術後の出血を調節する方法が開発さ
れた。以下にその内容を説明する。

今回開発された方法は、特に心臓切開手術を受
けた患者の縦隔洞の繊維素溶解を抑制するための
方法である。この方法は縦隔洞に止血液を適用す
る段階と、心膜を閉止する段階とから成る。ここ
で使用される溶液は体温と同じ温度の食塩溶液
（通常 0.9％溶液）より成る。そして、この食塩
溶液には、塩化カルシウム、Ｅ−アミノカプロン
酸、プロタミン、トロンビン及びノルエピネフリ
ンより成る薬学上活性な混合物が溶解されてい
る。

この溶液は次のようにして患者に適用される。
すなわち、患者の心膜嚢に溶液を注入し、ゆつく
りと新しい溶液を加えながら、３分から10分間保
持する。溢れた溶液は切開部の上端から吸引され
る。次に、胸骨を閉じ、一定量の溶液を心膜内に
注入する。この状態は皮膚を縫合して、包帯を巻
く段階に至るまで保持され、その段階で心膜及び
縦隔内の内容物は吸引除去される。

この溶液は、食塩溶液１につき、塩化カルシ
ウム0.5−5.0ｇ、Ｅ−アミノカプロン酸２−20
ｇ、プロタミン0.3−3.0ｇ、トロンビン2500−
15000単位及びノルエピネフリン0.05−4.0mgを溶
解させたものが望ましい。なお、これらの成分は
すべて食塩溶液に可溶である。

この溶液として最適なものは、食塩溶液１に
つき、塩化カルシウム約１ｇ、Ｅ−アミノカプロ
ン酸10ｇ、プロタミン１ｇ、トロンビン5000単位
及びノルエピネフリン１mgを溶解させたものであ
る。なお、溶液の調製にあたり、各成分と食塩溶
液を混合した後、その溶液の温度を人体温まで加
温するのが望ましい。そして、この溶液は調製後
４時間以内に使用しなくてはいけない。

（実施例） 次に、この発明の実施例を説明する。上記のよ
うに、心臓切開手術後の患者のうち、別の手術を
受けるために手術室に送られた患者には通常局所
的な出血は見られなかつた。それにもかかわら
ず、心臓切開手術を受けた患者の40％に当る者
は、循環繊維素溶解素を保有している。さらに、
ペパリンは人体組織内に蓄積され、循環プロタミ
ンが新陳代謝された後血液内に放出される。

ここで使用される溶液は加温した等張リンゲル
液等の食塩溶液に上記成分（塩化カルシウム、Ｅ
−アミノカプロン酸、プロタミン、トロンビン及
びノルエピネフリン）を溶解したものである。こ
の溶液は局所的治療に用いられるものであるか
ら、使用に先立つて体温まで加温される。

第１の成分である塩化カルシウムは、多くの製
薬会社から高純度のものが市販されている。塩化
カルシウムは水及びその他の溶媒に可溶である。
塩化カルシウムの用量は１当り0.5ｇから5.0ｇ
である。

Ｅ−アミノカプロン酸はアミカー（AMICAR）
として知られており、レダリー研究所（Lederle
Laboratories）からこの商品名で薬学上高純度の
ものが市販されている。アミカーは水溶性で、Ｅ
−ベンゾイルアミノカプロニトリルのアルコール
溶液から結晶化して得られる。この発明の溶液に
おいては、アミカーは食塩溶液１につき２ｇか
ら20ｇの範囲で使用されている。なお、本願にお
いても例外ではないが、アミカーという名称は、
薬学上Ｅ−アミノカプロン酸と同等もしくはほぼ
同等のものとして使用されている。

プロタミンは核酸と結合している単純タンパク
の総称である。このプロタミンは加水分解によつ
て塩基性アミノ酸を生成する。プロタミンはアル
ギニン、アラニン、セリン等の各種アミノ酸を含
有する。プロタミンの多くはプロリン及びバリン
を含有し、グリシン及びイソロイシンを含有して
いるものもある。これらのプロタミンはすべて水
溶性である。プロタミンは溶液１当り、約0.3
ｇから3.0ｇの範囲で使用される。なお、このプ
ロタミンはどの製薬会社のものでも使用可能であ
る。プロタミンは、上記のように、ヘパリンに対
する解毒剤として全身的に使用される物質である
から、多くの製薬会社によつて製造販売されてい
る。

トロンビンは、プロトロンビンと呼ばれる前駆
物質の形で血漿内に存在するセリンプロテイナー
ゼである。トロンビンは、上記のように、凝血作
用の中心的役割を果す物質である。この物質の場
合もどの製薬会社のものを使用しても問題はな
い。そして、このトロンビンの使用量は１当り
2500単位から15000単位の間にすることが望まし
い。

最後の物質であるノルエピネフリンは、0.05mg
から4.0mgの範囲で添加される。このノルエピネ
フリンは、一般名４−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシエチル）−１，２−ベンゼンジオールで示さ
れ、水に可溶である。

これらの成分はいずれも心臓切開手術を受けた
患者に適用可能な食塩溶液（例えば等張リンゲル
液）に添加される。これらの成分の中には長時間
にわたる保存が困難なものもあるため、調製され
た溶液は４時間以内に使用する必要がある。例え
ば、トロンビンは冷凍保存の必要があるし、プロ
タミンは不安定な物質であり、長期保存のために
は凍結乾燥する必要がある。

各成分を食塩溶液に添加した後、その溶液は人
体温もしくはそれよりやや高くなるまで加温され
る。通常、患者１人当り約２の溶液が消費され
る。以下の説明から明らかになると思うが、この
発明の溶液は、用法を誤らない限り、非常に優れ
た機能を発揮する。最新のデータによると、平均
失血低下率48％及び使用血液減少率38％である。
さらに、真正な出血素質をもつ人、すなわち手術
による矯正が可能な問題を有する人の判定が事実
上容易になつた。

（具体例） 次に、上記溶液を使用した具体例を示す。等張
リンゲル液１に、１ｇの塩化カルシウム、10ｇ
のアミカー、１ｇのプロタミン、5000単位のトロ
ンビン及び１mgのノルエピネフリンを溶解し、こ
の溶液を体温まで加温し、調製後４時間以内に使
用した。また、成分及びそれらの量を上記と同じ
にして、リンゲル液の量を0.5から2.0の間で
変化させた場合にも効果は現われた。

この溶液を使用して、縦隔洞の繊維素溶解を低
下させる方法を以下に説明する。迂回手術の終了
後、ヘパリンに拮抗するプロタミンを内的に投与
し、心臓切開吸引を停止した後、溶液を適用す
る。心膜嚢内にこの溶液を一定時間満たし、繊維
素溶解を低下させる。この時間は通常２分から10
分がよく、一般的には約５分である。この間、新
しい溶液が徐々に加えられ、溢れた溶液は切開部
の上端から吸引除去される。この操作が終了した
後、胸骨を閉じ、適量の溶液を心膜内に注入し、
皮膚を縫合して包帯を巻く段階まで放置する。心
膜内に注入される包帯の量は100c.c.から300c.c.の範
囲であるが、通常約200c.c.である。

皮膚縫合段階で、心膜及び縦隔内は吸引乾燥さ
れ、患者は一般的な胸部排液装置に接続される。
以上のような局所的治療の結果、優れた効果が現
われた。そのうち最も重要なものは、この治療に
よつて患者の凝血プロフイールは変化することは
なく、高価な血液製剤の使用量が非常に少なくて
済むとともに、患者の生理的緊張も著しく低下す
るということである。

100人以上の患者について、追跡調査をした結
果、統計上、血液治療における顕著な差異が現わ
れた。この発明の効力を説明するために、種々の
実例を示す。

実例 １ 49歳の「ものみの塔」の患者は、大動脈弁の交
換手術を行なつた患者である。手術後６ケ月経過
したとき、この患者は心内膜炎を起し、腎不全及
び貧血を併発した。血液検査の結果、ヘモグロビ
ン7.7、BUN70及びクレアチニン7.0であつた。手
術において、患者は広い範囲にわたる癒着症を起
すとともに、弁周囲における血液漏出がひどかつ
た。その後、患者は迂回路を用いて透析治療を受
け、迂回路形成後この発明の溶液を用いて治療を
行なつた。手術後の患者の失血量は220c.c.であつ
たが、輸血はされなかつた。その結果、患者のヘ
モグロビンは5.9まで低下したが、２か月後には
正常値まで回復した。

実例 ２ 52歳の男性は冠動脈疾患の患者である。４本の
迂回路を形成したため、プロタミンの全身的投与
はされなかつた。その代りに、この発明の溶液を
用いて局所的治療を施し、局所的な出血制御が行
なわれた。患者の手術後の活性凝血時間（ACT）
は500秒であり、標準値の５倍であつた。

実例 ３ 52歳の男性は大動脈弁の交換手術を受けた患者
であるが、現段階では潅注溶液は使用していな
い。この患者は出血が止まらないため、一夜のう
ちに３回も再手術を受けた。その原因を究明する
ために、３度目の手術はベテラン医師が執刀し
た。しかし、出血は依然として止まらなかつた。
そこで、医師は最後の手段としてこの発明の潅注
溶液を使用した。この処置は胸部に通したチユー
ブを介して行なわれ、約10分を要した。その結
果、出血は止まり、患者は無事回復した。

（その他の結果） この発明の溶液の効能を評価するために、上記
追跡調査は次のようにして行なわれた。すなわ
ち、この発明の溶液による治療を受けていない対
照患者50人とこの溶液による治療を受けた患者52
人について、それぞれ37の項目にわたつて比較し
た。手術前後のプロフイル、時間に対する縦隔洞
排液量及び血液製剤使用量について調査した。そ
の結果、手術前後プロフイル、クロスクランプ
（cross−clamp）迂回時間、入院期間及び併発症
率はどの患者も同程度であつた。最初の２時間で
縦隔洞排液量の全減少率45％が得られ、48時間で
32％の減少率が得られた。これは患者１人当り48
時間で約450c.c.に相当する。PRBC及びアルブミ
ン注輪はほぼ予期した値であつたが、治療を受け
た患者の新鮮凍結血漿の使用量は29％まで減少し
た。非常にリスクの高い患者のグループ、すなわ
ち45歳以上もしくは迂回時間60分以上の患者のグ
ループでは、出血減少率は前者においては38％、
後者においては41％であつた。弁の手術を受けた
患者のうちこの治療を受けた患者の減少率は41％
であつた。

（他の利点） 第１に、この溶液の使用による手術後の癒着の
可能性について検討した。モルモツトを使用した
実験ではこの溶液を腹膜内に入れて６週間放置し
た場合でも、腹膜の面に顕著な変化は現われなか
つた。また、手術後２カ月経過後におけるこの溶
液適用の影響を検査するために、１人の患者に手
術を施した。その結果、心臓周囲及び心外膜のい
ずれにも癒着は見られなかつた。以上のことか
ら、この発明の溶液には癒着防止の効果もあるこ
とが予想される。その理由は強力な癒着の第１原
因である血液の大部分がこの溶液の適用によつて
除去されてしまうからである。

この発明の評価から次のようなことが判明し
た。すなわち、平均的な患者の手術後１時間以内
の出血量は50c.c.から100c.c.である。一連の胸部排
液の試料を採取して、ヘマトクリツト法により測
定した結果、その値は３％から12％の範囲であつ
た。これは、心臓周囲の液体が溶液によつて希釈
されたことに起因する。しかし、排液のヘマトク
リツト法による測定値が25％を越え、かつ胸部排
液の量が手術後１時間内に250c.c.を越えるような
場合には、出血を止めるために外科的方法を要す
る可能性が高い。従つて、医者が外科的方法を取
るべき場合を迅速かつ正確に決定するための基準
を定めることが可能である。このような基準を定
めておけば、血液使用量、遅延及び緊急手術が減
少する。

この実施例において使用したトロンビンの単位
は米国単位（NIH）である。この単位は、１ml
の標準化されたフイブリノーゲン溶液を15秒間で
凝固させるのに必要なトロンビンの量を１単位と
して定めたものである。

この発明のその他の利点は以上の説明から明ら
かになるであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 塩化カルシウム、Ｅ−アミノカプロン酸、プ
   ロタミン、トロンビン及びノルエピネフリンより
   成る薬学上活性な混合物を食塩溶液に溶解させる
   ことによつて調製された潅注用止血剤。 ２ 前記溶液を構成する塩化カルシウム、Ｅ−ア
   ミノカプロン酸、プロタミン、トロンビン及びノ
   ルエピネフリンの量が、食塩溶液１当りそれぞ
   れ0.5ｇから5.0ｇ、２ｇから20ｇ、0.3ｇから3.0
   ｇ、2500単位から15000単位及び0.05mgから4.0mg
   である特許請求の範囲第１項記載の潅注用止血
   剤。 ３ 塩化カルシウム、Ｅ−アミノカプロン酸、プ
   ロタミン、トロンビン及びノルエピネフリンの量
   が、前記溶液１当りそれぞれ約１ｇ、約10ｇ、
   約１ｇ、約5000単位及び約１mgである特許請求の
   範囲第２項記載の潅注用止血剤。 ４ 食塩溶液に溶解して潅注用止血剤を調製する
   ための溶質であつて、塩化カルシウム、Ｅ−アミ
   ノカプロン酸、プロタミン、トロンビン及びノル
   エピネフリンを有する溶質。 ５ 塩化カルシウム、Ｅ−アミノカプロン酸、プ
   ロタミン、トロンビン及びノルエピネフリンの量
   が、前記食塩溶液１当りそれぞれ0.5ｇから5.0
   ｇ、２ｇから20ｇ、0.3ｇから3.0ｇ、2500単位か
   ら15000単位及び0.05mgから4.0mgである特許請求
   の範囲第４項記載の溶質。 ６ 塩化カルシウム、Ｅ−アミノカプロン酸、プ
   ロタミン、トロンビン及びノルエピネフリンの量
   が、前記食塩溶液１当りそれぞれ約１ｇ、約10
   ｇ、約１ｇ、約5000単位及び約１mgである特許請
   求の範囲第５項記載の溶質。