JPH0359918B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、相応するΔ4−３−ケトステロイド
から、一般式： 〔式中、Ｘは
から、一般式： 〔式中、Ｘは
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】又は
【式】を表わす〕で示
される６−メチル−Δ4.6−３−ケトステロイドの
製法に関する。 本発明で製造可能な６−メチル−ステロイド、
特にプレグナン列に属するものは公知の薬剤であ
る。 ステロイドにおける６−メチル基は屡々黄体ホ
ルモン及びコルチコイドにおいて著しい作用強化
を惹起するので、このメチル基を導入する方法を
見出すには事欠かない。 例えばメゲストロール−アセテート（17α−ア
セトキシ−６−メチル−４，６−プレグナジエン
−３，20−ジオン）は手術不能の転移性子宮内膜
癌の治療にかつメドロゲストン（６，17−ジメチ
ル−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン）
は月経障害及び月経前の緊張状態の治療のために
使用される。 メグストロール−アセテートは、ジエラシ
（Djerassi）及びリンゴールド（Ringold）による
合成法〔H.J.Ringold他著、“J.Amer.Chem.
Soc.”第81巻（1959年）3712頁参照〕に基づき多
工程法で次のようにして製造される。すなわち
3β−アセトキシ−17α−ヒドロキシ−５−プレグ
ネン−20−オンをケタール化し、得られた20−ケ
タールをΔ5−二重結合でエポキシ化し、そうし
て得られた５，6α−エポキシ−20−エチレンジ
オキシ−ステロイドをメチルマグネシウムハロゲ
ン化物と反応させて6β−メチル−5α−ヒドロキ
シ−ケタールとする、この際3β−アセトキシ基
も分離される。ケタール分離及び引続いての酸化
後に、5α，17α−ジヒドロキシ−6β−メチル−
３，20−ジケトプレグナンが得られ、該化合物は
水の分離及び６−メチル基の転化下に6α−メチ
ル−17α−ヒドロキシプロゲステロンを生成す
る。このｃ−17でのアセチル化により6α−メチ
ル−17α−アセトキシ−プロゲステロンが得ら
れ、引続いての脱水素化により所望のΔ4.6−ジエ
ノンが得られる。 より古い合成法〔F.Schneider他著、“Helv.
Chim.Acta”第56巻（1973年）2396頁〕は、17α
−アセトキシプロゲステロンから出発し、該化合
物をまず一旦３位でピロリジン基によつて保護し
かつ次いでホルムアルデヒドと反応させて、6β
−ヒドロキシメチレン−17α−アセトキシ−プロ
ゲステロンとする。該化合物の水分離により、６
−エキソ−メチレン化合物が得られ、該化合物を
パラジウム／炭／シクロヘキサンで異性化するこ
とにより所望の６−メチル−Δ4.6−化合物が単離
される。 ペトロー（Petrow）及びカダムスキー
（Kadamski）によつて記載された合成法〔V.
Petrow他著、“Tetrahedron”第21巻（1965年）
1619頁、同第25巻（1968年）1165頁又はG.M.
Kadamski他著“Khim.Farm.Zh.”（1979年）(6)
63頁参照〕も前記と同様に進行する。この場合に
も、17α−アセトキシ−ヒドロキシプロゲストロ
ンから出発し、該化合物をジメチルホルムアミド
で３−エノール化した後ビルスマイヤー
（Vilsmeier）反応でシツフ塩基にし、加水分解
して６−ホルミル化合物としかつ還元して６−ヒ
ドロキシメチレン化合物にする。次いで、再度加
水分解することにより６−オキソ−メチレン化合
物とし、引続き該化合物を再び異性化することに
より所望の６−メチル−４，６−ジエノンが得ら
れる。 これらの全ての合成法は、一連の工程を介して
進行し、必然的に所望の６−メチル−４，６−ジ
エノン化合物の最終収率が低下するという欠点と
結び付いている。 本発明の課題は、少ない工程を要する方法を提
供することであつた。 ところで、驚異的にも合成を１工程で実施する
ことができることが判明した。 この方法は、３−ケト−Δ4−ステロイドをメ
トキシメチルアセテートCH3O−CH2−OAcと不
活性溶剤中で室温よりも高い温度で反応中にアル
カリ金属酢酸塩の存在下に反応させて６−メチル
−Δ4.6−ステロイドにすることより成る。 不活性溶剤とては、例えば脂肪族炭化水素例え
ば石油エーテル、ヘキサン及びシクロヘキサン、
ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロルエタン
並びに直鎖状及び環式エーテル例えばジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサ
ンが挙げられる。 溶剤は個別に又は相互の混合物として使用する
ことができる。 使用反応体のメトキシメチルアセテートは、ス
テロイドの量に対して100モル当量、有利には30
モル当量で装入する。 反応は自体で大気に対して特別の手段を講じる
ことなく実施してもよい。しかしながら、保護ガ
ス雰囲気を適用することができる。 反応は加熱状態で進行する。この理由から、浴
温度を室温より高い温度、但し低くとも40℃に高
める。この上限は反応混合物の沸点である。有利
な温度範囲は50〜90℃である。 使用されるアルカリ金属酢酸塩の量には制限は
ない。ステロイドに対して１モル当量の量で使用
するのが有利である。アルカリ金属酢酸塩として
は、実際には酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムの
みが該当する。 本発明方法の利点は、唯一の反応工程で３−ケ
ト−Δ4−ステロイドから相応する３−ケト−６
−メチルΔ4.6−ステロイドを得ることができるこ
とにある。 次に実施例で本発明を詳細に説明する。 例 １ 無水のクロロホルム60ml及び蒸留したオキシ塩
化燐２ml中の酢酸ナトリウム0.5ｇの懸濁液を浴
温度70℃で30分間撹拌下に還流させる。メトキシ
メチルアセテート15ml及び17α−アセトキシ−４
−プレグネン−３，20−ジオン2.0ｇを添加した
後、反応溶液を70℃で更に５時間撹拌する。引続
き、室温で飽和ソーダ溶液を水相がアルカリ性に
維持される量で滴加する。有機相を分離し、水で
洗浄しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮
後、粗生成物をシリカゲル100ｇでヘキサン／酢
酸エステル傾斜溶液（酢酸０〜50％）で精製す
る。17α−アセトキシ−６−メチル−４，６−プ
レグナジエン−３，20−ジオン（融点217〜219
℃）1.26ｇが単離される。 例 ２ アルゴン下で無水のクロロホルム60ml、蒸留し
たオキシ塩化燐２ml及びメトキシメチルアセテー
ト15mlの懸濁液を浴温度60℃で30分間撹拌する。
17α，21−ジアセトキシ−４−プレグネン−３，
20−ジオン2.0ｇを添加した後、70℃で３時間撹
拌しかつ例１と同様にして後処理する。暗色の粗
生成物をシリカゲル200ｇでヘキサン／酢酸エス
テル傾斜溶液（酢酸エステル０〜40％）で精製す
る。17α，21−ジアセトキシ−６−メチル−４，
６−プレグナジエン−３，20−ジオン（融点213
〜215℃）1.15ｇが得られる。 例 ３ 例２と同様にして、相応する３−ケト−Δ4−
ステロイドから以下の化合物が得られる：
製法に関する。 本発明で製造可能な６−メチル−ステロイド、
特にプレグナン列に属するものは公知の薬剤であ
る。 ステロイドにおける６−メチル基は屡々黄体ホ
ルモン及びコルチコイドにおいて著しい作用強化
を惹起するので、このメチル基を導入する方法を
見出すには事欠かない。 例えばメゲストロール−アセテート（17α−ア
セトキシ−６−メチル−４，６−プレグナジエン
−３，20−ジオン）は手術不能の転移性子宮内膜
癌の治療にかつメドロゲストン（６，17−ジメチ
ル−４，６−プレグナジエン−３，20−ジオン）
は月経障害及び月経前の緊張状態の治療のために
使用される。 メグストロール−アセテートは、ジエラシ
（Djerassi）及びリンゴールド（Ringold）による
合成法〔H.J.Ringold他著、“J.Amer.Chem.
Soc.”第81巻（1959年）3712頁参照〕に基づき多
工程法で次のようにして製造される。すなわち
3β−アセトキシ−17α−ヒドロキシ−５−プレグ
ネン−20−オンをケタール化し、得られた20−ケ
タールをΔ5−二重結合でエポキシ化し、そうし
て得られた５，6α−エポキシ−20−エチレンジ
オキシ−ステロイドをメチルマグネシウムハロゲ
ン化物と反応させて6β−メチル−5α−ヒドロキ
シ−ケタールとする、この際3β−アセトキシ基
も分離される。ケタール分離及び引続いての酸化
後に、5α，17α−ジヒドロキシ−6β−メチル−
３，20−ジケトプレグナンが得られ、該化合物は
水の分離及び６−メチル基の転化下に6α−メチ
ル−17α−ヒドロキシプロゲステロンを生成す
る。このｃ−17でのアセチル化により6α−メチ
ル−17α−アセトキシ−プロゲステロンが得ら
れ、引続いての脱水素化により所望のΔ4.6−ジエ
ノンが得られる。 より古い合成法〔F.Schneider他著、“Helv.
Chim.Acta”第56巻（1973年）2396頁〕は、17α
−アセトキシプロゲステロンから出発し、該化合
物をまず一旦３位でピロリジン基によつて保護し
かつ次いでホルムアルデヒドと反応させて、6β
−ヒドロキシメチレン−17α−アセトキシ−プロ
ゲステロンとする。該化合物の水分離により、６
−エキソ−メチレン化合物が得られ、該化合物を
パラジウム／炭／シクロヘキサンで異性化するこ
とにより所望の６−メチル−Δ4.6−化合物が単離
される。 ペトロー（Petrow）及びカダムスキー
（Kadamski）によつて記載された合成法〔V.
Petrow他著、“Tetrahedron”第21巻（1965年）
1619頁、同第25巻（1968年）1165頁又はG.M.
Kadamski他著“Khim.Farm.Zh.”（1979年）(6)
63頁参照〕も前記と同様に進行する。この場合に
も、17α−アセトキシ−ヒドロキシプロゲストロ
ンから出発し、該化合物をジメチルホルムアミド
で３−エノール化した後ビルスマイヤー
（Vilsmeier）反応でシツフ塩基にし、加水分解
して６−ホルミル化合物としかつ還元して６−ヒ
ドロキシメチレン化合物にする。次いで、再度加
水分解することにより６−オキソ−メチレン化合
物とし、引続き該化合物を再び異性化することに
より所望の６−メチル−４，６−ジエノンが得ら
れる。 これらの全ての合成法は、一連の工程を介して
進行し、必然的に所望の６−メチル−４，６−ジ
エノン化合物の最終収率が低下するという欠点と
結び付いている。 本発明の課題は、少ない工程を要する方法を提
供することであつた。 ところで、驚異的にも合成を１工程で実施する
ことができることが判明した。 この方法は、３−ケト−Δ4−ステロイドをメ
トキシメチルアセテートCH3O−CH2−OAcと不
活性溶剤中で室温よりも高い温度で反応中にアル
カリ金属酢酸塩の存在下に反応させて６−メチル
−Δ4.6−ステロイドにすることより成る。 不活性溶剤とては、例えば脂肪族炭化水素例え
ば石油エーテル、ヘキサン及びシクロヘキサン、
ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素及び１，２−ジクロルエタン
並びに直鎖状及び環式エーテル例えばジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサ
ンが挙げられる。 溶剤は個別に又は相互の混合物として使用する
ことができる。 使用反応体のメトキシメチルアセテートは、ス
テロイドの量に対して100モル当量、有利には30
モル当量で装入する。 反応は自体で大気に対して特別の手段を講じる
ことなく実施してもよい。しかしながら、保護ガ
ス雰囲気を適用することができる。 反応は加熱状態で進行する。この理由から、浴
温度を室温より高い温度、但し低くとも40℃に高
める。この上限は反応混合物の沸点である。有利
な温度範囲は50〜90℃である。 使用されるアルカリ金属酢酸塩の量には制限は
ない。ステロイドに対して１モル当量の量で使用
するのが有利である。アルカリ金属酢酸塩として
は、実際には酢酸ナトリウム及び酢酸カリウムの
みが該当する。 本発明方法の利点は、唯一の反応工程で３−ケ
ト−Δ4−ステロイドから相応する３−ケト−６
−メチルΔ4.6−ステロイドを得ることができるこ
とにある。 次に実施例で本発明を詳細に説明する。 例 １ 無水のクロロホルム60ml及び蒸留したオキシ塩
化燐２ml中の酢酸ナトリウム0.5ｇの懸濁液を浴
温度70℃で30分間撹拌下に還流させる。メトキシ
メチルアセテート15ml及び17α−アセトキシ−４
−プレグネン−３，20−ジオン2.0ｇを添加した
後、反応溶液を70℃で更に５時間撹拌する。引続
き、室温で飽和ソーダ溶液を水相がアルカリ性に
維持される量で滴加する。有機相を分離し、水で
洗浄しかつ硫酸ナトリウム上で乾燥する。濃縮
後、粗生成物をシリカゲル100ｇでヘキサン／酢
酸エステル傾斜溶液（酢酸０〜50％）で精製す
る。17α−アセトキシ−６−メチル−４，６−プ
レグナジエン−３，20−ジオン（融点217〜219
℃）1.26ｇが単離される。 例 ２ アルゴン下で無水のクロロホルム60ml、蒸留し
たオキシ塩化燐２ml及びメトキシメチルアセテー
ト15mlの懸濁液を浴温度60℃で30分間撹拌する。
17α，21−ジアセトキシ−４−プレグネン−３，
20−ジオン2.0ｇを添加した後、70℃で３時間撹
拌しかつ例１と同様にして後処理する。暗色の粗
生成物をシリカゲル200ｇでヘキサン／酢酸エス
テル傾斜溶液（酢酸エステル０〜40％）で精製す
る。17α，21−ジアセトキシ−６−メチル−４，
６−プレグナジエン−３，20−ジオン（融点213
〜215℃）1.15ｇが得られる。 例 ３ 例２と同様にして、相応する３−ケト−Δ4−
ステロイドから以下の化合物が得られる：
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 相応するΔ4−３−ケトステロイドから、一
般式： 〔式中、Ｘは【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】又は【式】を表わす〕で示 される６−メチル−Δ4.6−３−ケトステロイドを
製造する方法において、出発物質をメトキシメチ
ルアセテートCH2−Ｏ−CH2−OAcで不活性溶剤
中で室温よりも高い温度でアルカリ金属酢酸塩の
存在下に処理することを特徴とする、６−メチル
−Δ4.6−３−ケトステロイドの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3204281A DE3204281C1 (de) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-delta?-3-ketosteroiden |
| DE3204281.7 | 1982-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58135900A JPS58135900A (ja) | 1983-08-12 |
| JPH0359918B2 true JPH0359918B2 (ja) | 1991-09-12 |
Family
ID=6155095
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|---|---|---|---|
| JP58013828A Granted JPS58135900A (ja) | 1982-02-05 | 1983-02-01 | ６―メチル―δ４．６―３―ケトステロイドの製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0085900B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58135900A (ja) |
| AT (1) | ATE30428T1 (ja) |
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| FR2664895B1 (fr) * | 1990-07-20 | 1992-10-30 | Theramex Laboratoire | Nouveaux derives de la 6-methyl 19-nor progesterone, substitues en 3 et leur procede d'obtention. |
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| EP1841778B1 (en) * | 2005-01-18 | 2012-03-14 | Abbott Products GmbH | Method for preparing medrogestone |
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|---|---|---|---|---|
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-
1983
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| EP0085900B1 (en) | 1987-10-28 |
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