JPH0360814B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、抗不整脈剤として有用な特定のスル
ホンアミド類、およびその中間体に関する。 発明の解決しようとする問題点 本発明の抗不整脈化合物は、心筋および通導組
織における活動電位の期間を長くして、それによ
つて早期刺激に対する不応性を増大させる。従つ
て、これらは、ボーガン・ウイリアムズ
（Vaughan Williams）の分類〔アンテイ−アリ
スミツク・アクシヨン（Anti−Arrhythmic
Action），イー・エム・ボーガン・ウイリアムス
（E.M.Vaughan Williams），アカデミツク・プ
レス（Academic Press），1980〕に従えば第
級の抗不整脈剤である。これらは、試験管内およ
び生体内の両方で、心房、心室および通導組織に
おいて有効であり、そのため、心房性および心室
性細動を含む広範囲にわたる心室性および上室性
不整脈の予防ならびに治療のために有用である。
これらは刺激が伝えられる速度を変えないので、
これらは現在使用されている薬（ほとんど第
級）よりも不整脈を促進しあるいは悪化させる傾
向が小さく、また神経学的副作用を生ずることが
少ない。本化合物のあるものは、また、多少の正
の変力作用をも有しており、このため、心臓のポ
ンプ機能に欠陥のある患者において特に有益であ
る。 問題点を解決する手段 こうして、本発明は、式(A)： 〔式中、R^aは、−NO₂，−NH₂または−
NHSO₂R¹（ここでR¹は、C₁−C₄アルキル基であ
る）であり； R^bは、−NO₂，−NH₂またはR³｛ここでR³は−
NHSO₂（C₁−C₄アルキル）または−CONR⁴R⁵
（R⁴およびR⁵は、各々別個にＨまたはC₁−C₄アル
キル基であるか、またはこれらが結合している窒
素原子と一緒に、１−ピロリジニル基、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基またはＮ−メチルピペラジン
−１−イル基を表わす）である｝であるが；但
し、R^aおよびR^bの一方が−NO₂であるとき、他
方は−NH₂ではなく； Ｘは、Ｏ，Ｓまたは直接結合であり； Ｙは、場合によりメチル基により置換されたエ
チレン基であり； “alk”は、エチレン基、トリメチレン基また
はテトラメチレン基であつて、“alk”は場合によ
りメチル基によつて置換されており； Ｒは、C₁−C₄アルキル基であり； そして、R²は、Ｈ、ハロゲン、CF₃またはC₁−
C₄アルキル基である〕 の化合物またはその塩を提供する。 式(A)は、抗不整脈剤である化合物、およびこれ
らの不整脈剤の製造に有用な合成中間体である化
合物、を包含する。抗不整脈活性を有する化合物
は、下に示す式（）を有し；残りの化合物は合
成中間体であるだけである。 従つて、本発明は、式（）： 〔式中、ＲおよびR¹は、各々別個にC₁−C₄ア
ルキル基であり； Ｘは、Ｏ，Ｓまたは直接結合であり； Ｙは、場合によりメチル基により置換されてい
るエチレン基であり； “alk”は、エチレン、トリメチレンまたはテ
トラメチレン基であつて、“alk”は、場合により
メチル基によつて置換されており； R²は、Ｈ，ハロゲン、CF₃またはC₁−C₄アルキ
ル基であり；そして R³は、式：−NHSO₂（C₁−C₄アルキル）また
は−CONR⁴R⁵（ここでR⁴およびR⁵は、各々別個
にＨまたはC₁−C₄アルキル基であるか、または
これらが結合している窒素原子と一緒に、１−ピ
ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたはＮ−
メチルピペラジン−１−イル基を表わす）の基で
ある〕の抗不整脈剤およびそれらの薬学的に受容
できる塩を提供する。 “ハロゲン”は、Ｆ，Cl，BrまたはＩを意味
する。C₃およびC₄アルキル基は直鎖または分枝
鎖であることができる。 Ｒは好ましくは、CH₃またはC₂H₅であり、最
も好ましくはCH₃である。R¹は好ましくはCH₃
である。“alk”の例は、−（CH₂）_o−（ｎは２，３
または４である）、−CH（CH₃）CH₂−，−CH₂CH
（CH₃）−，−CH（CH₃）CH₂CH₂−および−
CH₂CH₂CH（CH₃）−である。“alk”は好ましく
は、−（CH₂）_o−（ｎは２，３または４である）、−
CH（CH₃）CH₂−または−CH₂CH（CH₃）−であ
る。“alk”は、最も好ましくは、−（CH₂）₂−であ
る。Ｘは好ましくはＯである。Ｙは好ましくは−
（CH₂）₂−である。R²は好ましくは、Ｈ，CH₃ま
たはClである。R²は最も好ましくはＨである。
R³は、好ましくは、−CONH₂，−CONHCH₃，−
CON（C₂H₅）₂−，

【式】または− NHSO₂CH₃である。R³は、最も好ましくは、−
NHSO₂CH₃である。 一つの好ましい化合物群は、上に定義したよう
な式（）（式中、Ｒ，R¹，R²，R³および“alk”
は式（）について定義した通りであり、Ｙは−
（CH₂）₂−であり、ＸはＯまたはＳである）を有
している。もう一つの好ましい化合物群は、式
（）（式中、Ｒ，R¹，R²，R³および“alk”は式
（）について定義した通りであり、Ｘは直線結
合であり、そしてＹは−（CH₂）₂−である）を有
する。 好ましい個々の化合物は、式： および を有する。 最初に示した化合物が最も好ましい。 式（）の化合物の薬学的に受容できる塩に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩または重硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素塩、酢
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような、薬学
的に受容できる陰イオンを含有する無毒性酸付加
塩を形成する酸から形成される酸付加塩がある。
本化合物はまた金属塩をも形成し、その好ましい
例は、アルカリ土類およびアルカリ金属塩、であ
る。ナトリウムおよびカリウム塩が最も好まし
い。これらの塩類は、通常行なわれている技術に
よつて製造することができる。 心房不応性に関する本化合物の効果の評価のた
めには、モルモツトの右心房を生理的食塩水を含
有する浴中に固定し、一方の端を力変換器に接続
させる。組織を界磁電極（field electrodes）を
用いて、１Hzで刺激する。有効不応期（ERP）
は８番目毎の基本刺激S₁後に早期刺激S₂を導入す
ることにより測定される。このS₁S₂連結間隔は、
S₂が伝えられた応答を再現性をもつて引き出すよ
うになるまで徐々に増大させられる。これを
ERPとして定義する。次に、ERPを25％増加さ
せるのに必要な化合物の濃度（ED₂₅）が決定さ
れる。ERPはまた、生理的食塩水中でインキユ
ベートしたモルモツトの右乳頭筋肉でも測定され
る。筋肉は、三極電極を用いて一端で刺激され、
伝えられた電位図は単極表面電極を経て反対の端
で記録される。ERPは、付加刺激法
（extrastimulus technique）を用いて上記のよう
に決定される。刺激アーテフアクトと電位図のピ
ークとの間の間隔（すなわち、刺激が筋肉の長さ
に沿つて移動するのに必要な時間）を測定するこ
とによつて、伝導時間が、デイジタルストレージ
オシロスコープから得られる。 心房性および心室性ERPはまた、麻酔犬また
は意識犬において心房または右心室を一定心博数
に整調しながら付加刺激法（extrastimulus
technique）によつて測定される。 式（）の化合物は、単独で投与されることが
できるが、一般に、意図された投与経路および標
準的な製造法に関して選択される製剤用キヤリヤ
ーと混合して投与されるであろう。これらは、不
整脈にかかつている患者に対しても、また不整脈
を起こしそうな患者に対して予防的にも、投与す
ることができる。例えば、これらは乳糖またはで
んぷんのような賦形剤を含有する錠剤の形で、ま
たは単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤
で、または香味剤または着色剤を含有するエリキ
シルまたは懸濁液の形で、経口投与することがで
きる。これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋
肉内または皮下に、注射してもよい。非経口投与
用には、これらは、他の溶質、例えば溶液を等張
にするのに十分な塩またはグルコース、を含有し
てもよい無菌の水溶液の形で使用するのが最もよ
い。 心房性および心室細動を含む、心室性および上
室性不整脈のような心臓状態の治瘉的または予防
的治療においてヒトに投与するためには、式
（）の化合物の経口用量は、平均的成人患者
（70Kg）に対し、１日あたり４回までの分割用量
で投与して、１日に１ないし75mgの範囲内であろ
うと考えられる。静脈内投与のための用量は、必
要に応じて一回の投与あたり0.5ないし10mgの範
囲内であると予想されるであろう。重症の心臓不
整脈は好ましくは、正常なリズムへの迅速な変換
を行なうために静脈内経路により治療される。従
つて典型的な成人患者用には、個々の錠剤または
カプセル剤は例えば、適当な薬学的に受容できる
ビヒクルまたはキヤリヤー中に１ないし25mgの活
性化合物を含有するであろう。開業医には公知で
あるように、治療を受けている患者の体重および
状態によつて変動が起こるであろう。 このように、本発明は、上に定義した通りの式
（）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、
ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキヤリ
ヤーより成る薬剤組成物を提供する。 本発明はまた、ヒトにおける心臓不整脈を予防
または軽減する方法を与えるが、この方法は、上
記のヒトに有効量の式（）の化合物またはその
薬学的に受容できる塩、または上に定義したよう
な薬剤組成物を投与することより成る。 本発明はさらに、薬物、特に抗不整脈剤として
使用するための式（）の化合物またはその薬学
的に受容できる塩を与える。 本発明はまた、心臓不整脈の予防または軽減の
ための薬物の製造のための式（）の化合物また
はその薬学的に受容できる塩の用法を与える。 経路 式（）の化合物は、下記の一般経路によつて
製造することができる。式中、Ｒ，R¹，R²，R³，
alk，ＸおよびＹは式（）について定義した通
りである。これは、R^aが−NH₂である化合物か
ら出発する： この反応は典型的には、適当な有機溶媒中、室
温で、そして場合によりピリジン、トリエチルア
ミン、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのよ
うな塩基（“酸受容体”）の存在において、実施さ
れる。酸受容体の存在は、アシル化剤として塩化
または臭化アルカンスルホニルが用いられると
き、特に有用である。スルホニル化剤として、塩
化メチレン中のスルホン酸無水物（R¹SO₂）₂Oま
たはピリジン中の塩化スルホニルR¹SO₂Clを用い
るのが好ましい。次に、生成物（）を通常の技
術によつて単離し精製することができ。 経路 R³が−NHSO₂（C₁−C₄アルキル）であるとき
はR^aおよびR^bが−NH₂である中間体から出発す
る下記の経路が特に有用である： Ｒ，R²，Ｘ，Ｙおよび“alk”は式（）につ
いて定義した通りである。もちろん少なくとも２
当量のスルホニル化剤が使用されなくてはなら
ず、そして最終生成物（Ａ）においては各アル
キルスルホンアミド基は同じであるであろうけれ
ども、この反応は経路と同様に実施することが
できる。 経路 R³が−NHSO₂（C₁−C₄アルキル）であるとき
は、R^bが−NH₂である化合物から出発する下記
の経路を用いることもできる。 Ｒ，R¹，R²，Ｘ，Ｙおよび“alk”は式（）
について定義した通りである。この反応もまた、
経路と同様に実施することができる。明らか
に、この経路は、アルカンスルホンアミド置換基
が異なつている最終生成物を製造するために使用
することができる。 経路ないしで使用される新規中間体もまた
本発明の一部を形成し、これらは先に定義した通
りの式(A)を有するが、但し、さらにR^aおよびR^b
の少なくとも一方はニトロ基であるか、または
R^aおよびR^bの少なくとも一方はアミノ基である。 上記経路のための出発物質は、常法により、例
えば次のようにして得ることができる： (d)ＸがＯまたはＳのみである中間体について： この経路の変法では、R³がニトロ基であるチ
オフエノールまたはフエノールを使用することが
できる。水素化段階はまた、このニトロ基をアミ
ノ基に還元して（上記経路(c)におけるように〕、
この結果、ＸがＳまたはＯである式（）の中間
体を生成するであろう。 −CH（CH₃）CH₂−または−CH₂CH（CH₃）−
としての“alk”を有する一定の式（Ａ）の化
合物を製造するのに有用な、この経路の別の変法
は、次の通りである： ２−ニトロ基含有化合物の混合物は、本反応中
に形成された中間体のアジリジニウム陽イオンの
競争開環の結果として生ずると考えられる。ニト
ロ基含有中間体は、触媒水素化段階の前に、クロ
マトグラフイによつて分離することができる。 上記の(a)ないし(g)で使用される出発物質が公知
化合物でないときは、これらは通常の技術によ
り、例えば次のようにして、製造することができ
る： 経路 式（）の化合物はまた、次のようにして製造
することもできる： または 上記式中、Ｒ，R¹，R²，R³，Ｘ，Ｙおよびalk
は式（）について定義した通りであり、そして
Ｑは脱離基、例えば塩素、臭素、沃素、C₁−C₄
アルカンスルホニルオキシ基（特にメタンスルホ
ニルオキシ基）、ベンゼンスルホニルオキシ基ま
たはトルエンスルホニルオキシ基である。重炭酸
ナトリウム、トリエチルアミンまたは炭酸カリウ
ムのような酸受容体の存在は場合によるが、Ｑが
ハロゲンであるときは好ましい。 本反応は、典型的には、有機溶媒、例えばエタ
ノール中で、還流温度までの温度、典型的には約
120℃までの温度で実施される。反応を還流させ
ながら実施するのが好ましい。次に、生成物を常
法によつて単離し、精製することができる。 出発物質もまた常法により得ることができる。 式（）の化合物が１またはそれ以上の光学活
性中心を含んでいるときは、本発明は分割形およ
び未分割形の両方を包含する。 実施例 以下の実施例（ここでは温度はすべて℃であ
る）は、式（）の化合物の製法を具体的に説明
する。これらの実施例においては、３気圧は3.04
×10⁵Paに等しく、50p.s.i.は3.45×10⁵Paに等し
い。 実施例 １ (A) ４−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフ
エネチル）アミノ〕エトキシ｝ベンズアミド アセトニトリル（100ml）中のＮ−メチル−４
−ニトロフエネチルアミン（1.8ｇ）〔J.O.C.，
（1956），21，45〕および４−（２−クロルエトキ
シ）ベンズアミド（製造例12参照）の溶液に、炭
酸カリウム（3.0ｇ）および沃化ナトリウム（1.5
ｇ）を加え、懸濁液を72時間、還流温度でかくは
んした。蒸発後に、この残留する油性固体に2N
重炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、塩化メチレ
ンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ブライ
ン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し蒸発させて黄色の油を得た。この油
を、ジイソプロピルエーテルで研和すると、2.3
ｇの黄色固体が得られ、このものをトルエンから
結晶させて、表題化合物（1.4ｇ）、融点116−
118゜、を得た。これを、さらに精製することな
く、直接使用した。 (B) ４−｛２−〔Ｎ−（４−アミノフエネチル）−Ｎ
−メチルアミノ〕エトキシ｝ベンズアミド エタノール（100ml）中の４−｛２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）アミノ〕エト
キシ｝−ベンズアミド（1.4ｇ）の溶液を、ラネー
ニツケル〔“ニカツト（Nicat）102”，商標〕の
存在において、３気圧の水素下、室温で16時間か
くはんした。反応混合物を濾過し、蒸発乾燥させ
て、黄色固体（1.2ｇ）を得た。これを酢酸エチ
ルから結晶させて表題化合物（1.1ｇ）、融点110
−112゜を得た。 分析％ 実測値：Ｃ，69.1；Ｈ，7.3；Ｎ，13.05；
C₁₈H₂₃N₃O₂としての計算値： Ｃ，69.0；Ｈ，7.4：Ｎ，13.4 (C) ４−｛２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メタンス
ルホンアミドフエネチル）アミノ〕エトキシ｝
ベンズアミド 乾燥塩化メチレン（50ml）中の４−｛２−〔Ｎ−
（４−アミノフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−
エトキシ｝ベンズアミド（1.0ｇ）および無水メ
タンスルホン酸の溶液を、室温で16時間かくはん
した。蒸発後に、2N重炭酸ナトリウム水溶液を
この残留物に加え、続いて塩化メチレンで３回抽
出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、蒸発させて淡褐色の固体を得
た。トルエン／酢酸エチルから結晶させて表題化
合物（0.31ｇ）、融点147゜、を得た。 分析％ 実測値：Ｃ，58.35；Ｈ，6.7；Ｎ，10.45；
C₁₉H₂₅N₃O₄Sとしての計算値： Ｃ，58.3；Ｈ，6.4；Ｎ，10.7 実施例２ないし５ 下記の化合物を、適当な出発物質から、実施例
１(A)ないし(C)部と同様にして製造した。実施例３
および５では、(C)部の第二蒸発段階から得られる
固体に酢酸エチルを添加し、続いてエーテル性塩
化水素で処理し、得られる塩酸塩を濾去して、こ
れを酢酸エチル／メタノールから再結晶させるこ
とにより、生成物を塩酸塩として特性決定した。

【表】 実施例 ６ (A) Ｎ−メチル−４−（２−メチルアミノエトキ
シ）ベンズアミド 工業用メタノール変性アルコール（50ml）中の
メチルアミンの33％溶液に４−（２−クロルエト
キシ）安息香酸メチル（4.3ｇ）（製造例11参照）
を加えて、混合物を、130ml密封圧力容器内で
100゜に加熱しながら、16時間かくはんした。蒸発
乾燥させた後、結果として生ずる固体を10mlの
2N水酸化ナトリウム水溶液に加え、塩化メチレ
ンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて無
色の固体を得た。イソプロパノールからの結晶化
により表題化合物（2.1ｇ）、融点95−96゜を得た。 分析％： 実測値：Ｃ，63.7；Ｈ，7.6；Ｎ，13.4；
C₁₁H₁₆N₂O₂としての計算値： Ｃ，63.4；Ｈ，7.7；Ｎ，13.45 (B) Ｎ−メチル−４−｛２−〔N′−メチル−N′−
（４−ニトロフエネチル）アミノ〕エトキシ｝−
ベンズアミド アセトニトリル（100ml）中のＮ−メチル−４
−（２−メチルアミノエトキシ）ベンズアミドお
よび臭化４−ニトロフエネチルの溶液に、炭酸カ
リウム（3.0ｇ）および沃化ナトリウム（1.5ｇ）
を加え、懸濁液を還流温度で72時間かくはんし
た。蒸発後、2N水酸化ナトリウム溶液を加え、
続いて塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有
機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色
油を得た。この油をジイソプロピルエーテルで研
和して、表題化合物を黄色固体（2.4ｇ）として
得た。このものは、これ以上精製することなく使
用した。 N.m.r.（CDCl₃）ppm，δ＝7.9（ｄ，2H）；7.52
（ｄ，2H）；7.12（ｄ，2H）；6.63（ｄ，2H）；3.9
（ｔ，2H）；2.8（ｍ，9H）；2.28（ｓ，3H） (C) Ｎ−メチル−４−｛２−（N′−（４−アミノフ
エネチル）−N′−メチルアミノ〕エトキシ｝ベ
ンズアミド エタノール（100ml）中のＮ−メチル−４−｛２
−〔N′−メチル−N′−（４−ニトロフエネチル）−
アミノ〕エトキシ｝ベンズアミド（2.3ｇ）の溶
液をラネーニツケル〔“ニカツト（Nicat）102”
−商標〕の存在において、３気圧の水素下室温で
16時間かくはんした。反応混合物を濾過し、蒸発
乾燥させて、黄色油（2.1ｇ）を得た。酢酸エチ
ルで溶離する、シリカ〔“キーゼルゲル
（Kieselgel）60”−商標〕上のクロマトグラフイ
により表題化合物を無色の油（1.7ｇ）として得
た。このものは、それ以上精製することなく直接
使用した。 N.m.r.（CDCl₃）ppm，δ＝7.72（ｄ，2H）；7.0
（ｄ，2H）；6.92（ｄ，2H）；6.62（ｄ，2H）；3.0
（ｄ，3H）；2.88（ｔ，2H）；2.7（ｓ，4H）；2.42
（ｓ，3H） (D) Ｎ−メチル−４−｛２−〔N′−（４−メタンス
ルホンアミドフエネチル）N′−メチルアミノ〕
エトキシ｝ベンズアミド・塩酸塩 Ｎ−メチル−４−｛２−〔N′−（４−アミノフエ
ネチル）−N′−メチルアミノ〕エトキシ｝ベンズ
アミド（1.6ｇ）と無水メタンスルホン酸（0.87
ｇ）との乾燥メチレンクロライド（50ml）中の溶
液を室温において１晩撹拌した。蒸発後、残留す
る油状固形物を2N重炭酸ナトリウム水溶液で以
て処理し、メチレンクロライドで以て３回抽出し
た。組合わせた有機層を飽和塩水で以て洗滌し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過および蒸発さ
せた、酢酸エチルで以て溶離するシリカ〔“キー
ゼルゲル60”−商標〕上のクロマトグラフイによ
り無色の油（0.52ｇ）が得られた。この油を酢酸
エチル中でとかし、塩化水素のエーテル性溶液を
沈殿が完了するまで添加した。無色固体を別
し、酢酸エチル／メタノールから結晶化させて標
題化合物（0.2ｇ）、融点160℃が得られた。 分析％： 実測：Ｃ，54.2；Ｈ，6.6；Ｎ，
9.25C₂₀H₂₇N₃O₄S・HClについての計算： Ｃ，54.35；Ｈ，6.4；Ｎ，9.5 実施例 ７ (A) １−（４−ニトロフエノキシ）−２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）アミノ〕
エタン Ｎ−メチル−４−ニトロフエネチルアミン
（1.5ｇ）（J.O.C.〔1956〕，21，45）および２−〔４
−ニトロフエノキシ〕エチルクロライド（1.55
ｇ）（C.A.〔1955〕，49，3163e）とのアセトニト
リル（50ml）中の溶液へ炭酸カリウム（1.25ｇ）
および沃化ナトリム（1.2ｇ）を添加し、この懸
濁液を環流で72時間撹拌した。蒸発乾固後、残留
油状固体を2N重炭酸水溶液と酢酸エチルとの間
に分配させた。酢酸エチルで以てさらに２回抽出
後、有機部分を組合せ、飽和塩水で以て洗滌し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過および蒸発さ
せた。生成する橙色固体（2.7ｇ）をエタノール
から結晶化させて標題化合物（1.9ｇ）、融点74℃
が得られた。 分析値％： 実測：Ｃ，58.75；Ｈ，5.4；Ｎ，
12.15C₁₇H₁₉N₃O₄についての計算： Ｃ，59.1；Ｈ，5.5；Ｎ，12.2 (B) １−（４−アミノフエノキシ）−２−〔Ｎ−（４
−アミノフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エ
タン １−（４−ニトロフエノキシ）−２−〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）アミノ〕−エタ
ン（1.5ｇ）のエタノール（100ml）中の溶液を16
時間室温で３気圧の水素下においてラネーニツケ
ル（「ニツケル102」−商標）存在下で16時間撹拌
した。残留油をエーテル中で再溶解し、過し、
蒸発させて黄色固体（1.1ｇ）が得られ、これを
酢酸エチル／60−80℃石油エーテルから結晶化さ
せて標題化合物（0.9ｇ）、融点73−74℃が得られ
た。 分析値％： 実測：Ｃ，71.3；Ｈ，8.1；Ｎ，
14.7C₁₇H₂₃N₃O：Ｃ，71.55；Ｈ，8.1；Ｎ，14.7 (C) １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）
−２−〔Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエネ
チル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン １−（４−アミノフエノキシ）−２−〔Ｎ−（４−
アミノフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕−エタン
（0.75ｇ）と無水メタンスルホン酸（1.0ｇ）との
乾燥メチレンクロライド（50ml）中の溶液を室温
において一晩撹拌した。蒸発後、得られた油を
2N重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間
で分配させた。酢酸エチルで以てさらに２回抽出
後、それらの有機部分を組合せ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過および蒸発させた。得られる
無色固体（1.2ｇ）を酢酸エチル／メタノールか
ら結晶化させて標題化合物（0.6ｇ）、融点147−
149℃が得られた。 分析値％ 実測：Ｃ，51.1；Ｈ，6.25；Ｎ，
9.45C₁₉H₂₇N₃O₅S₂：Ｃ，51.9；Ｈ，6.15；Ｎ，
9.4 実施例８から14 以下の化合物を、(A)部においてはクロライドで
はなく２−（ニトロフエノキシ）エチルブロマイ
ドが使用されたこと以外は前記実施例(A)部から(C)
部の手順と同様に行なつて、相当する出発物質か
ら出発してつくり、指された形で単離した。塩酸
塩は、酢酸エチル中で最後の蒸発段階からの残留
物を溶かし、エーテル性塩化水素を添加し、その
塩酸塩の残留沈殿を別し、記述溶剤から再結晶
させることによつてつくられた。

【表】

【表】 ＊ 気泡体
出発物質の４−（３−ブロモプロポキシ）ニト
ロベンゼンと４−（４−ブロモブトキシ）ニトロ
ベンゼンはそれぞれ、J.A.C.S.（1951），73，3159
とC.A.，59，9883に記述されている。

【表】 出発物質のＮ−メチル−１−（４−ニトロフエ
ニル）−２−プロピルアミンとＮ−メチル−２−
（４−ニトロフエニル）−１−プロピルアミンとは
J.A.C.S.（1946），68，1153に記述されている。 実施例15および16 次の化合物を、実施例７の(C)部においてはメチ
レンクロライド中のメタンスルホン酸無水物では
なくピリジン中のメタンスルホニルクロライドが
用いられたこと以外には、実施例７の(B)部と(C)部
の手順に従つて相当する出発物質を使用してつく
つた。実施例16においては、塩酸塩が実施例８か
ら14に関係する関連記述の中で記述のとおりに得
られた。

【表】 実施例 17 (A) ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕エタノール ４−ニトロフエネチルブロマイド（11.5ｇ）と
Ｎ−メチルエタノールアミン（8.25ｇ）とのキシ
レン（100ml）中の混合物を還流下で16時間撹拌
した。蒸発後、残留物を５％重炭酸水溶液とメチ
レンクロライドとの間に分配させた。有機液体を
飽和塩水で以て洗滌し、乾燥し（MgSO₄）、過
し、蒸発させて橙色油（10.1ｇ）が得られた。酢
酸エチルで溶離するシリカ（「キーゼルゲル60」−
商標）上のクロマトグラフイとそれに続く適当画
分の捕集および蒸発により、標題化合物が黄色油
として得られた（7.5ｇ）。 N.m.r.（CDCl₃）ppm，δ＝8.05（ｄ，2H）；7.2
（ｄ，2H）；3.52（ｔ，2H）；2.61（ｍ，6H）；2.3
（ｓ，3H）。 (B) ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕エチルクロライド・塩酸塩 乾燥メチレンクロライド（75ml）中の２−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）−アミ
ノ〕エタノール（8.0ｇ）へチオニルクロライド
（３ml）を滴状で撹拌しながら０℃において添加
した。混合物を室温へ温めさせ、16時間撹拌し
た。生成固体を過し、乾燥エーテルで以て洗滌
し、乾燥して無色生成物（7.1ｇ）が得られた。
酢酸エチル／メタノールからの結晶化により標題
化合物6.0ｇ、融点168−９℃が得られた。 分析値： 実測：Ｃ，46.8；Ｈ，5.8；Ｎ，
9.85C₁₁H₁₅ClN₂O₂・HClについての計算値： Ｃ，47.3；Ｈ，5.8；Ｎ，10.0 (C) ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−１−（４−ニトロフエニルチオ）
エタン アセトニトリル（100ml）中の２−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）アミノ〕エチル
クロライド・塩酸塩（3.0ｇ）、４−ニトロチオフ
エノール（1.7ｇ）および炭酸カリウム（4.0ｇ）
を還流下で16時間撹拌した。蒸発後、残留物を水
と酢酸エチルとの間で分配させた。有機液を飽和
塩水で以て洗滌し、乾燥し（MgSO₄）、過し、
蒸発させて橙色油（3.6ｇ）が得られた。酢酸エ
チルで以て溶離するシリカ〔「キーゼルゲル60」−
商標〕上のクロマトグラフイとそれに続く適当画
分の捕集により、乾燥後、黄色固体（3.05ｇ）、
融点56−７℃、として標題化合物が得られた。 分析値％： 実測：Ｃ，56.8；Ｈ，5.3；Ｎ，
11.7C₁₇H₁₉N₃O₄S：Ｃ，56.5；Ｈ，5.3；Ｎ，11.6 (D) １−（４−アミノフエニルチオ）−２−〔Ｎ−
（４−アミノフエネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕
エタン 標題化合物を２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニト
ロフエネチル）アミノ〕−１−（４−ニトロフエニ
ルチオ）エタンをラネーニツケル上で実施例７(B)
の手順に従つて水素添加することによつてつくつ
た。 N.m.r.（CDCl₃）ppm，δ＝7.25（ｄ，2H）；
6.98（ｄ，2H）；6.60（ｍ，7H）；2.92（ｔ，2H）；
2.60（ｍ，6H）；2.32（ｓ，3H） (E) １−（４−メタンスルホンアミドフエニルチ
オ）−２−〔Ｎ−メタンスルホンアミドフエネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン 標題化合物、融点160−３℃、を実施例７(C)の
手順に従つてメタンスルホン酸無水物を使用して
(D)部の生成物のメシレーシヨンを行なうことによ
つてつくつた。 分析値％： 実測値：Ｃ，49.5；Ｈ，6.1；Ｎ，
8.6C₁₉H₂₇N₃O₄S₃についての計算値： Ｃ，49.9；Ｈ，5.95；Ｎ，9.2 実施例 18 次の化合物は、還元段階(D)がSnCl₂で以て塩酸
中で実施され、メシレーシヨン段階(E)がピリジン
中のメタンスルホニルクロライドを使用して実施
されたことのほかは、前記実施例(A)部から(E)部の
手順と同様にして、相当する出発物質から出発し
てつくられた。 出発物質２−クロロ−４−ニトロフエノールは
C.A.，34，5574（1940）に記載されている。

【表】 実施例 19 (A) １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）
−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエニ
ル）アミノ〕エタン アセトニトリル（100ml）中のＮ−メチル−４
−ニトロフエネチルアミン（1.1ｇ）、２−（４−
メタンスルホンアミドフエノキシ）エチルクロラ
イド（1.5ｇ）、重炭酸ナトリウム（0.5ｇ）と沃
化ナトリウム（0.9ｇ）の懸濁液を還流下で４日
間撹拌した。蒸発乾涸すると、得られた油を2N
重炭酸ナトリウム水溶液とメチレンクロライドと
の間で分配させた。メチレンクロライドで以てさ
らに２回抽出後、有機部分を組合せ、飽和塩水溶
液で以て洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、蒸発乾固させた。得られた褐色油を
酢酸エチルで溶離してシリカ（「キーゼルゲル60」
−商標）上のクロマトグラフイにかけ、続いて適
切な画分の捕集および蒸発を行なうことによつて
標記化合物が黄色固体（0.9ｇ）として得られた。 N.m.r.（CDCl₃），δ＝2.45（ｓ，3H）；2.86（ｍ，
6H）；3.0（ｓ，3H）；4.2（ｔ，3H），6.86（ｄ，
2H），7.22（ｄ，2H）；7.4（ｄ，2H）；8.15（ｄ，
2H） (B) １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）
−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノフエネチ
ル）−アミノ〕エタン エタノール（100ml）中の１−（４−メタンスル
ホンアミドフエノキシ）−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−ニトロフエネチル）アミノ〕エタン（0.9
ｇ）の溶液を16時間、室温で３気圧の水素下にお
いてラネーニツケル（「ニカヤツト102」−商標）
の存在下で撹拌した。この反応混合物を過し、
蒸発乾固した。得られた固体をトルエンから結晶
化させて黄色結晶として標題化合物が得られた
（0.6ｇ、融点155−157℃）。 分析％： 実測：Ｃ，59.9；Ｈ，71；Ｎ，11.2 C₁₈H₂₅N₃O₃Sについての計算 Ｃ，59.5；Ｈ，7.0；Ｎ，11.6 (C) １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）
−２−〔Ｎ−４−メタンスルホンアミド−フエ
ネチル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン 乾燥ピリジン（３ml）中の１−（４−メタンス
ルホンアミドフエノキシ）−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−アミノフエネチル）アミノ〕エタン
（0.15ｇ）へ滴状でメタンスルホニルクロライド
（35.4μl）が添加され、混合物を室温で一晩撹拌
した。蒸発後、得られた油を2N重炭酸ナトリウ
ム水溶液とメチレンクロライドとの間に分配させ
た。メチレンクロライドで以てさらに２回抽出
後、有機部分を組合せ、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過し、蒸発させた。得られた無色固
体（0.135ｇ）をヘキサン／酢酸エチルから結晶
化されて標題化合物（0.1ｇ）融点151−152℃、
が得られ、分光学的に実施例７(C)の生成物と同等
であることが確認された。 分析値％： 実測：Ｃ，51.6；Ｈ，6.2；Ｎ，9.2 C₁₉H₂₇N₃O₅S₂についての計算： Ｃ，51.9；Ｈ，6.15；Ｎ，9.4 実施例 20 (A) １−（４−ニトロフエノキシ）−２−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエネ
チル）アミノ〕エタン アセトニトリル（100ml）中の、Ｎ−メチル−
４−メタンスルホンアミドフエネチルアミン
（1.0ｇ）（製法８を見よ）、２−（４−ニトロフエ
ノキシ）エチルブロマイド（1.2ｇ）４C.A.，54，
11046a）、炭酸カリウム（0.67ｇ）および沃化ナ
トリウム（0.72ｇ）の溶液を還流下で３日間撹拌
した。蒸発乾涸後、残留油を水とメチレンクロラ
イドとの間に分配させた。メチレンクロライドで
以てさらに２回抽出後、有機部分を組合せ、飽和
塩水で以て洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過し、蒸発乾涸させた。得られた黄色油を
熱メタノール中に取上げ、冷却し、標題化合物が
無色固体（1.2ｇ）として結晶化した。 N.m.r.（CDCl₃）：δ＝2.48（ｓ，3H），2.82（ｍ，
4H）；2.93（ｔ，2H）；3.02（ｓ，3H）；4.18（ｔ，
2H）；6.98（ｄ，2H）；7.18（ｄ，2H）；7.22（ｄ，
2H）；8.15（ｄ，2H）。 (B) １−（４−アミノフエネキシ）−２−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエネ
チル）アミノ〕エタン・二塩酸塩 ５％Pd／Ｃ（0.1ｇ）を含むエタノール（50ml）
中の１−（４−ニトロフエノキシ）−２−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエネチ
ル）アミノ〕エタン（1.0ｇ）の溶液を水素雰囲
気（50psi）下において４時間撹拌した。反応混
合物を次に過し、溶剤を蒸発させて褐色油が得
られ、これをメチレンクロライドで以て溶離して
シリカ（「キーゼルゲル60」−商標）上のクロマト
グラフイによつて精製した。適切な画分を組合
せ、蒸発させて黄色油（0.5ｇ）が得られ、これ
を酢酸エチル中に溶かし、塩酸のエーテル性溶液
を沈澱が完了するまで添加した。得られた無色固
体を乾燥エーテルで以て洗滌して標題化合物が得
られた。収量0.35ｇ、融点220−223℃。 分析値％： 実測Ｃ，48.4；Ｈ，6.4；Ｎ，9.0 C₁₈H₂₅N₃O₃Sについての計算： Ｃ，48.5；Ｈ，6.3；Ｎ，9.4 (C) １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）
−２−〔Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエネ
チル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン 標記化合物を、実施例19(C)の手順に従つてピリ
ジン中のメシルクロライドによる１−（４−アミ
ノフエノキシ）−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メ
チルスルホンアミドフエネチル）アミノ〕エタ
ン・二塩酸塩・半水塩（95ml）のメシレーシヨン
によつてつくつた。収量30mg、融点147−149℃。
実施例７(C)の生成物と同等であることが確認され
た。 分析値％： 実測：Ｃ，51.6；Ｈ，6.3；Ｎ，9.3 C₁₉H₂₇N₃O₅S₂についての計算： Ｃ，51.9；Ｈ，6.15；Ｎ，9.4 実施例 21 １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）−
２−〔Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエノキ
シ）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン エタノール（50ml）中の、４−〔２−（メタンス
ルホニルオキシ）メタンスルホンアニリド（0.3
ｇ）と４−〔２−メチルアミノ）エトキシ〕メタ
ンスルホンアニリド（0.38ｇ）との溶液を６時間
還流させた。蒸発乾涸後、残留物を2N重炭酸ナ
トリウム水溶液とメチレンクロライドとの間に分
配させた。メチレンクロライドで以てさらに２回
抽出したのち、有機部分を組合せ、飽和塩水で以
て洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、蒸発乾涸した。得られた褐色油をメチレンク
ロライドで以て溶離してシリカ（「キーゼルゲル
60」−商標）上でクロマトグラフイにかけ、続い
て、適当画分を捕集および蒸発させた。得られた
無色固体を酢酸エチルから結晶化させて標題化合
物（0.21ｇ、融点150−152゜）が得られ、分光学
的に実施例７(C)と同等であることが確認された。 分析値％ 実測値：Ｃ，51.9；Ｈ，6.3；Ｎ，9.3 C₁₉H₂₇N₃O₅S₂についての計算： Ｃ，51.9；Ｈ，6.15；Ｎ，9.4 実施例 22 １−（４−メタンスルホンアミドフエノキシ）−
２−〔Ｎ−（４−メタンスルホンアミドフエネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕エタン エタノール（50ml）中の４−〔２−（メチルアミ
ノ）エチル〕メタンスルホンアニリド（0.49ｇ）
４−（２−クロロエトキシ）メタンスルホンアニ
リド（0.5ｇ）および重炭酸ナトリウム（0.17ｇ）
の混合物を還流で３日間撹拌した。蒸発乾涸後、
残留物を2N重炭酸ナトリウム水溶液とメチレン
クロライドとの間に分配させた。メチレンクロラ
イドで以てさらに２回抽出後、組合せた有機部分
を飽和塩水で以て洗滌し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、蒸発乾涸した。残留油をメ
チレンクロライドで以て溶離してシリカ〔「キー
ゼルゲル60」−商標〕上でクロマトグラフイにか
け、続いて適当画分を捕集および蒸発させた。残
留固体は酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物
（0.25ｇ，融点150−152℃）が得られ、分光的に
実施例７(C)の生成物と同等であることが確認され
た。 分析値％ 実測：Ｃ，52.3；Ｈ，6.3；Ｎ，9.2 C₁₉H₂₇N₃O₅S₂についての計算 Ｃ，51.9；Ｈ，6.15；Ｎ，9.4 実施例 23 (A) Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ニトロフエネチル）メ
チルアミン 標題化合物は４−ニトロスチレンとメチルアミ
ンとの反応からの副生成物（７％）として単離さ
れた既知化合物である。〔Journal Organic
Chemistry，1956，Vol.21，p.45を参照せよ。〕
しかし、この化合物を下記の経路によつてつくる
ことが好ましい。 アセトニトリル中の４−ニトロフエネチルブロ
マイド（2.6ｇ，11.3ミリモル），Ｎ−メチル−４
−ニトロフエネチルアミン（2.0ｇ，11.3ミリモ
ル），および炭酸カリウム（1.6ｇ，11.3ミリモ
ル）を還流温度において４日間撹拌した。溶剤を
次に除き、残留物を酢酸エチル中に取上げ、炭酸
ナトリウム水溶液で以て３回、塩水で以て３回洗
滌し、乾燥（MgSO₄）および蒸発させた。残留
油をシリカ上でメタノール（０％から２％まで）
を含むメチレンクロライドで以て溶離してクロマ
トグラフイにかけた。適切な画分を組合せ、蒸発
させて橙色の油が得られ、これをヘキサンと一緒
にすり砕して橙色粉末が得られ、これを過、乾
燥し、標題化合物の収量は1.3ｇであり、融点は
70−71℃であつた。 分析値： 実測：Ｃ，61.7；Ｈ，5.75；Ｎ，12.5 C₁₇H₁₉N₃O₄についての計算： Ｃ，62.0；Ｈ，5.8；Ｎ，12.8 Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ニトロフエネチル）メチ
ルアミンの別途製法 ４−ニトロフエネチルブロマイド（1.0ｇ，
4.35ミリモル）と水（10ml）中の33％のメチルア
ミンとを55℃において一緒に２時間撹拌した。反
応混合物を冷却し、生成沈澱を過によつて集
め、メタノール（０％から５％までの）を含むメ
チレンクロライドで以て溶離するシリカ上のクロ
マトグラフイによつて精製した。適切な画分を組
合せ、蒸発させて標題化合物が得られた。収量
0.19ｇ、融点73−75℃。 分析値％： 実測：Ｃ，62.2；Ｈ，5.9；Ｎ，12.6 C₁₇H₁₉N₃O₄についての計算 Ｃ，62.0；Ｈ，5.8；Ｎ，12.8 (B) Ｎ，Ｎ−ビス（４−アミノフエネチル）メチ
ルアミン ５％Pd／Ｃ（0.15ｇ）を含むエタノール（50ml）
中のＮ，Ｎ−ビス−（４−ニトロフエネチル）メ
チルアミン（1.2ｇ，3.6ミリモル）の溶液を水素
雰囲気（50psi）下で４時間撹拌した。反応混合
物を過し、溶剤を蒸発させて標題化合物が油
（収量1.0ｇ）として得られ、これはそれ以上の精
製を行なうことなく直接使用した。 N.M.R.（CDCl₃），δ＝6.7（ｑ，8H）；（br ｓ，
4H）；2.6（ｓ，8H）；2.3（ｓ，3H）。 (C) Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メタンスルホンアミド
フエネチル）メチルアミン 無水メタンスルホン酸（1.29ｇ，7.4ミリモル）
を乾燥メチレンクロライド（50ml）中のＮ，Ｎ−
ビス（４−アミノフエネチル）エチルアミン
（1.0ｇ，3.7ミリモル）とトリエチルアミン（１
ml，7.4ミリモル）との溶液へ添加し、室温にお
いて２時間撹拌した。無水メタンスルホン酸
（1.29，7.4ミリモル）を添加し、反応混合物をさ
らに２時間撹拌した。溶剤を除き、残留物をメチ
レンクロライド中にとり上げ、重炭酸ナトリウム
水溶液で以て３回、塩水で以て３回洗滌し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させた。得られた油をエタノ
ール（０％から５％まで）を含むメチレンクロラ
イドで以て溶離してシリカ上でクロマトグラフイ
にかけ、適切画分を組合わせて蒸発させたのち、
標題化合物が得られた。収量0.29ｇ，融点170−
171℃。 分析値％： 実測：Ｃ，53.15；Ｎ，6.5；Ｈ，9.7 C₁₉H₂₇N₃O₄S₂についての計算： Ｃ，53.6；Ｎ，6.4；Ｈ，9.8^* N.M.R.（TFAD），δ＝7.1（ｑ，8H）；3.5（ｍ，
4H）；3.3（ｍ，4H）；3.0（ｓ，6H）；2.95（ｓ，
3H） ＊試料は痕跡のメチレンクロライド（¹H−n.m.r.
分光分析によつて判定して1/20モルのCH₂Cl₂）
を含んでいた。 実施例 24 (A) Ｎ−（４−ニトロフエネチル）−４−ニトロフ
エネチルアミン ４−ニトロフエネチルアミン（４ｇ），４−ニ
トロフエネチルブロマイド（5.54ｇ）、および炭
酸カリウム（3.32ｇ）を環流下でアセトニトリル
（50ml）中において２日間加熱した。溶剤を次に
蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で取上げ、炭酸
ナトリウム水溶液で以て３回、塩水で以て３回洗
滌した。有機相を乾燥し（Na₂SO₄）、過し、
蒸発させ、その残留物をシリカ上のクロマトグラ
フイにより、メタノール（０％から５％まで）を
含むメチレンクロライドで以て溶離して精製し
た。生成物含有画分を組合せ、溶剤を蒸発させて
固体が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させて標題化合物が得られた。収量2.0ｇ、
融点86−91℃。 分析値％： 実測：Ｃ，60.9；Ｈ，5.6；Ｎ，13.1 C₁₆H₁₇N₃O₄について計算： Ｃ，60.9；Ｈ，5.4；Ｎ，13.3 (B) Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ニトロフエネチル）エ
チルアミン 沃化エチル（0.37ｇ）をアセトニトリル（20
ml）中の(A)部生成物（0.75ｇ）および炭酸カリウ
ム（0.33ｇ）へ滴状で添加し、反応混合物を還流
下で18時間加熱した。反応混合物を次に蒸発乾涸
し、残留物をメチレンクロライド中にとり上げ、
炭酸ナトリウム水溶液で以て２回、塩水で以て２
回洗滌し、次に乾燥（Na₂SO₄）、過、および
蒸発乾涸を行なつた。得られた油はシリカ上のカ
ラムクロマトグラフイによりメタノール（０％か
ら２％まで）を含むメチレンクロライドで以て溶
離して精製した。生成物含有画分を組合せて蒸発
乾涸させて標題化合物が油として得られた。収量
0.47ｇ。 分析値％ 実測：Ｃ，62.7；Ｈ，6.0；Ｎ，12.7 C₁₈H₂₁N₃O₄についての計算： Ｃ，63.0；Ｈ，6.2；Ｎ，12.2 (C) Ｎ，Ｎ−ビス−（４−アミノフエネチル）エ
チルアミン Ｎ，Ｎ−ビス−（４−ニトロフエネチル）エチ
ルアミン（0.45ｇ）をH₂／Pd／Ｃを使つて実施
例23(B)と同じ方式で還元して標題化合物が得られ
た。収量，0.32ｇ。 収．m.r.（CDCl₃）δ＝7.05（ｄ，2H）；6.7（ｄ，
2H）；3.55（ブロードｓ，4H）；2.70（ｍ，10H）；
1.1（ｔ，3H） (D) Ｎ，Ｎ−ビス−（４−メタンスルホンアミド
フエネチル）エチルアミン Ｎ，Ｎ−ビス−（４−アミノフエネチル）エチ
ルアミン（0.3ｇ）を実施例19(C)と類似の方式で
メタンスルホニルクロライドで以てアシル化して
標題化合物が発泡体として得られた。収量0.12
ｇ，融点＜80℃。 分析値％： 実測：Ｃ，54.1；Ｈ，6.8；Ｎ，9.2 C₂₀H₂₉N₃O₄S₂・1/4H₂Oについての計算： Ｃ，54.1；Ｈ，6.7；Ｎ，9.5 以下の製法は、その中で温度はすべて℃である
が、いくつかの新規出発物質の製法を説明するも
のであり、その中のいくつかはまた本発明の部分
を形成する。 製法 １ ３−（２−クロロエトキシ）ベンズアミド メチルエチルケトン（“MEK”）中の３−ヒド
ロキシベンズアミド（21.6ｇ）の溶液へ、２−ク
ロロエチルｐ−トルエンスルホネート（55.46ｇ）
と炭酸カリウム（16.0ｇ）を添加した。還流下で
６時間撹拌したのち、得られた混合物を水の上へ
注ぎ、無色固体を別した。エタノールからの結
晶化により標題化合物（22.2ｇ）が得られた。融
点125−126℃。 分析値％： 実測：Ｃ，53.7；Ｈ，5.3；Ｎ，6.9 C₉H₁₀ClNO₂についての計算： Ｃ，54.1；Ｈ，5.05；Ｎ，7.0 製法 ２ ２−（２−クロロエトキシ）−５−メチルベンズ
アミド 標題化合物を製法１と同様にして相当出発物質
からつくつた。融点111−113℃。 分析値％ 実測：Ｃ，56.4；Ｈ，5.65；Ｎ，6.3 C₁₀H₁₂ClNO₂についての計算： Ｃ，56.2；Ｈ，5.7；Ｎ，6.6 製法 ３ ４−｛４−〔２−クロロエトキシ〕ベンゾイル｝
モルホリン ４−（２−クロロエトキシ）ベンゾイルクロラ
イド（5.0ｇ）を乾燥メチレンクロライド中に溶
かし、０℃へ冷却しながら撹拌した。モルホリン
（4.0ｇ）を滴状で添加し、混合物を室温で２日間
撹拌した。得られた無色固体を別し、液体は放
置させ、それから標題化合物（5.5ｇ）を結晶化
させた。融点102−４℃。 分析値％ 実測：Ｃ，58.1；Ｈ，6.0；Ｎ，5.25 C₁₃H₁₆ClNO₃についての計算： Ｃ，57.9；Ｈ，6.0；Ｎ，5.2 製法 ４ Ｎ，Ｎ−ジエチル４−（２−クロロエトキシ）
ベンズアミド 標題化合物を前実施例と同様にして相当出発物
質からつくつた。融点80−81℃ 分析値％： 実測：Ｃ，60.8；Ｈ，7.0；Ｎ，5.3 C₁₂H₁₈ClNO₂についての計算： Ｃ，61.05；Ｈ，7.1；Ｎ，5.5 製法 ５ ５−メチル−２−ニトロフエニル2′−ブロモエ
チルエーテル ブタノン（100ml）中の５−メチル−２−ニト
ロフエノール（5.0ｇ）と炭酸カリウム（4.6ｇ）
とを室温で0.5時間一緒に撹拌した。１，２−ジ
ブロモエタン（3.1ｇ）を次に添加し、混合物を
還流で２日間撹拌した。蒸発乾涸後、蒸留水を添
加し、混合物をメチレンクロライドで以て３回抽
出した。組合せた有機液体を水で以て洗滌し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
て、黄色固体が得られ、これを過によつて取出
し、溶液を低容積まで蒸発させ、標題化合物が無
色結晶（融点48−49℃）として得られ、実施例10
において使用した。 N.m.r.（CDCl₃），ppmδ＝7.8（ｄ，1H）；6.9
（ｍ，2H）；4.42（ｔ，2H）；3.7（ｔ，2H）；2.45
（ｓ，3H） 実施例８と９において出発物質としてそれぞれ
使用した３−ニトロフエニル2′−ブロモエチルエ
ーテルおよび２−ニトロフエニル2′−ブロモエチ
ルエーテルは既知化合物である〔J.Med.Chem.，
（1970），13（６），1149およびC.A.，61，601aを
見よ〕。 製法 ６ (A) １−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロパン エタノール（50ml）中のＮ−メチル−４−ニト
ロフエネチルアミン（1.8ｇ）とプロピレンオキ
サイド（0.66ｇ）の溶液を還流で５時間撹拌し
た。蒸発乾涸後、残留する橙色油をシリカ（「キ
ーゼルゲル60」−商標）上で酢酸エチルで以て溶
離してクロマトグラフイにかけ、続いて適当画分
の捕集および蒸発して標題化合物が黄色油として
得られた。 N.m.r.（CDCl₃）ppm、δ＝1.1（ｄ，3H）；2.3
（ｍ，2H）；2.32（ｓ，3H）；2.72（ｍ，2H）；2.9
（ｍ，2H）；3.15（ブロード，1H）；3.72（ｍ，
1H）；7.15（ｄ，2H）；8.18（ｄ，2H）。 (B) １−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−２−クロロプロパン チオニルクロライド（50ml）を滴状で、撹拌し
ながら、かつ氷／水浴中で冷却しながら、１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）アミ
ノ）−２−ヒドロキシプロパン（1.5ｇ）へ添加し
た。室温で１時間撹拌後、溶液をスチーム浴上で
さらに２時間還流させた。溶液を蒸発乾涸し、残
留油を2N炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルと
の間に分配させた。酢酸エチルで以てさらに２回
抽出後、有機部分を組合わせ、飽和塩水で以て洗
滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、蒸発乾固させた。得られた褐色油をシリカ
（「キーゼルゲル60」−商標）上で酢酸エチルで以
て溶離してクロマトグラフイにかけ、続いて適当
画分を捕集および蒸発して標題化合物が黄色油
（0.75ｇ）として得られた。 N.m.r.（CDCl₃），ppm δ＝1.48（ｄ，3H）；
2.35（ｓ，3H）；2.75（ｍ，6H）；4.02（ｑ，1H）；
7.4（ｄ，2H）；8.18（ｄ，2H）。 (C) １−〔２−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−２−（４−ニトロフエノキシ）−
プロパンおよび２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニ
トロフエネチル）アミノ〕−１−（４−ニトロフ
エノキシ）プロパン エタノール（50ml）中のナトリウム（0.075ｇ）
の溶液へ４−ニトロフエノール（0.41ｇ）を添加
し、溶液を室温で１時間撹拌した。１−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−ニトロフエネチル）アミノ〕−２
−クロロプロパン（0.75ｇ）を添加し、溶液を還
流で３日間撹拌した。溶液を次に蒸発乾涸し、残
留油を水とメチレンクロライドの間で分配させ
た。メチレンクロライドで以てさらに２回抽出
後、有機部分を組合わせ、飽和塩水で以て洗滌
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
蒸発乾涸させた。得られた橙色油（1.0ｇ）をシ
リカ（「キーゼルゲル60」−商標）上で１：１のヘ
キサン：酢酸エチルで以て溶離してクロマトグラ
フイにかけた。 最も極性の低い生成物画分の捕集および蒸発に
より、はじめに挙げた標題化合物が黄色油（0.25
ｇ）として得られた。 N.m.r.（CDCl₃），ppm：δ＝1.3（ｄ，3H）；2.4
（ｓ，3H）；2.75（ｍ，6H）；4.58（ｑ，1H）；6.91
（ｄ，2H）；7.35（ｄ，2H）；8.1（ｄ，2H）；8.2
（ｄ，2H）。 より極性のある生成物画分の捕集および蒸発に
より、第二に挙げた標記化合物が黄色固体（0.3
ｇ）として得られ、これはｎ，m.r.分光分析によ
つて再び特性づけられた。 N.m.r.（CDCl₃）ppm：δ＝1.1（ｄ，3H）；2.4
（ｓ，3H）；2.85（ｍ，4H）；3.2（ｑ，1H）；3.95
（ｍ，2H）；6.92（ｄ，2H）；7.35（ｄ，2H）；8.12
（ｄ，2H）；8.2（ｄ，2H）。 製法 ７ ４−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕
メタンスルホンアニリド メタンスルホニルクロライド（50ml）を滴状で
0.5時間にわたつて、ピリジン（350ml）中の４−
アミノフエネチルアルコール（41.15ｇ）の撹拌
溶液へ０℃において添加した。混合物を室温へ加
温させ、一晩撹拌した。混合物を次に水の上へ注
ぎ、それから橙色固体を結晶化させた。過後、
固体をメチレンクロライド中に溶かし、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、液を再び蒸発さ
せた。得られた固体を酢酸エチルから結晶化させ
て標題化合物（45.5ｇ）が得られた。融点136−
137℃。 分析値％： 実測：Ｃ，40.9；Ｈ，5.2；Ｎ，4.9 C₁₀H₁₅NO₅S₂についての計算： Ｃ，40.9；Ｈ，5.15；Ｎ，4.8 製法 ８ ４−〔２−（メチルアミノ）エチル〕メタンスル
ホンアニリド エタノール（20ml）中の４−〔２−（メタンスル
ホニルオキシ）エチル〕メタンスルホンアニリド
（10.3ｇ）の溶液へ工業用変性アルコール中のメ
チルアミン溶液（30mlの33％溶液）を添加した。
混合物を85℃で撹拌しながら圧力容器において17
時間加熱した。冷後、生成溶液を蒸発乾涸し、残
留物を水に溶かし、得られた溶液を水（12ml）の
水酸化ナトリウム（1.4ｇ）を添加することによ
つて塩基性化させた。蒸発により灰白色固体が得
られ、これをシリカ（「キーゼルゲル60」−商標）
上でメチレンクロライド／メタノール（３：１）
で以て溶離してクロマトグラフイにかけた。適切
な画分の捕集と蒸発により灰白色固体（4.8ｇ）
が得られ、これを酢酸エチル／メタノールから結
晶化させて標題化合物（1.8ｇ）が得られた。融
点133−135℃。 分析値％： 実測：Ｃ，52.5；Ｈ，7.1；Ｎ，12.2 C₁₀H₁₆N₂O₂Sについての計算： Ｃ，52.6；Ｈ，7.1；Ｎ，12.3 製法 ９ ４−（２−クロロエトキシ）メタンスルホンア
ニリド メチレンクロライド（100ml）中の４−（２−ク
ロロエトキシ）アニリン・塩酸塩（9.5ｇ）と無
水メタンスルホン酸（12.0ｇ）との溶液へ滴状で
冷却しながら、トリエチルアミン（25ml）を添加
し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成混合物を
2N重炭酸ナトリウム水溶液とメチレンクロライ
ドとの間で分配させた。メチレンクロライドで以
てさらに２回抽出後、有機部分を組合せ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、蒸発乾涸させ
た。得られた固体（9.5ｇ）を不純物過後、メ
タノールから結晶化させ、標題化合物が微ピンク
結晶（5.6ｇ）で得られた。融点111−114℃。 N.m.r.（CDCl₃），ppm：δ＝2.84（ｓ，3H）；
3.8（ｔ，2H）；4.2（ｔ，2H）；6.75（ｄ，2H）；
7.15（ｄ，2H）；9.0（ブロードｓ，1H）。 製法 10 ４−〔２−（メチルアミノエトキシ）〕メタンス
ルホンアニリド・塩酸塩 工業用変性アルコール中のメチルアミンの溶液
（33％の160ml）の中の４−（２−クロロエトキシ）
メタンスルホンアニリド（12.7ｇ）の懸濁液を
100℃で撹拌しながら圧力容器中で一晩加熱した。
冷後、得られた暗色溶液を蒸発乾涸させた。残留
物をエタノールから結晶化させて標題化合物が無
色固体（10.1ｇ）として得られた。融点192−194
℃。 分析値％ 実測：Ｃ，42.9；Ｈ，6.0；Ｎ，9.9 C₁₀H₁₆N₂O₃S・HClについての計算： Ｃ，42.8；Ｈ，6.1；Ｎ，10.0。 製法 11 メチル４−（２−クロロエトキシ）ベンゾエー
ト ４−メチルペンタン−２−オン（170ml）中の
メチル４−ヒドロキシベンゾエート（15.2ｇ，
0.1M），２−（ベンゼンスルホニルオキシ）エチ
ルクロライド（28.65ｇ，0.12M），および炭酸カ
リウム（19.15ｇ，0.1M）の混合物を還流で24時
間撹拌した。冷後、蒸留水を添加し、有機相を分
離した。蒸発乾涸により黄色固体が得られ、これ
をエタノールから結晶化させて標題化合物が得ら
れた。収量（13.3ｇ），融点56−58℃。 N.m.r.（CDCl₃）δ＝8.02（ｄ，2H）；6.96（ｄ，
2H）；4.3（ｔ，2H）；3.92（ｓ，3H）；3.88（ｔ，
2H）。 製法 12 ４−（２−クロロエトキシ）ベンズアミド ブタン−２−オン（2.16）中の、４−ヒドロ
キシベンズアミド（194ｇ，1.25M）、２−（ベン
ゼンスルホニルオキシ）エチルクロライド（359
ｇ，1.8M）、および炭酸カリウム（172.8ｇ，
1.25M）の混合物を還流で24時間撹拌した。冷
後、蒸留（2.0）を添加し、生成沈澱を別し、
水洗し、乾燥した。エタノールからの結晶化によ
り、標題化合物が得られた。収量232.0ｇ、融点
66℃。 分析値％： 実測：Ｃ，54.2；Ｈ，5.0；Ｎ，6.9 C₁₀H₁₁ClO₃についての計算： Ｃ，54.25；Ｈ，5.1；Ｎ，7.0 製法 13 ２−（４−ニトロフエノキシ）エチルクロライ
ド メチルエチルケトン（“MEK”−1000ml）中の
４−ニトロフエノール（139ｇ，１モル）、２−
（ベンゼンスルホニルオキシ）エチルクロライド
（220.5ｇ，１モル−Ber.（1920），53，1836を見
よ）、および無水炭酸カリウム（138ｇ，１モル）
の混合物を還流で16時間撹拌した。冷後、混合物
を水の上に注ぎ、有機層を分離した。メチルエチ
ルケトンで以てさらに４回の抽出に続いて、組合
わせた有機質画分を乾燥（MgSO₄）し、過お
よび蒸発させた。残留固体をエタノールから結晶
化させて標題化合物（165.8ｇ）が得られた。融
点60℃。 分析値％： 実測：Ｃ，47.65；Ｈ，40；Ｎ，7.0 C₈H₈ClNO₃についての計算： Ｃ，47.7；Ｈ，4.0；Ｎ，7.0

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R^aは、−NO₂，−NH₂または−
   NHSO₂R¹（ここでR¹はC₁−C₄アルキル基である）
   であり； R^bは、−NO₂，−NH₂またはR³｛ここでR³は、−
   NHSO₂（C₁−C₄アルキル）または−CONR⁴R⁵
   （R⁴およびR⁵は、各々別個にＨまたはC₁−C₄アル
   キル基であるか、またはこれらが結合している窒
   素原子と一緒に、１−ピロリジニル、ピペリジ
   ノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペラジン−１
   −イル基を表わす）である｝であり；但し、R^a
   およびR^bの一方が−NO₂であるとき、他方は−
   NH₂ではなく； Ｘは、Ｏ，Ｓまたは直接結合であり； Ｙは、場合によりメチル基により置換されたエ
   チレン基であり； “alk”は、場合によりメチル基により置換さ
   れた、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチ
   レン基であり； Ｒは、C₁−C₄アルキル基であり；そして R²は、Ｈ、ハロゲン、CF₃またはC₁−C₄アルキ
   ル基である〕 の化合物またはその塩。 ２ 式： 〔式中、ＲおよびR¹は、各々別個にC₁−C₄ア
   ルキル基であり； Ｘは、Ｏ，Ｓまたは直接結合であり； Ｙは、場合によりメチル基により置換されたエ
   チレン基であり； “alk”は、場合によりメチル基により置換さ
   れた、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチ
   レン基であり； R²は、Ｈ，ハロゲン、CF₃またはC₁−C₄アルキ
   ル基であり；そして R³は、式：−NHSO₂（C₁−C₄アルキル）また
   は−CONR⁴R⁵（ここでR⁴およびR⁵は、各々別個
   にＨまたはC₁−C₄アルキル基であるか、または
   これらが結合している窒素原子と一緒になつて１
   −ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノまたは
   Ｎ−メチルピペラジン−１−イル基を表わす）の
   基である〕 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物また
   はその薬学的に受容できる塩。 ３ R¹がメチル基である、特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。 ４ Ｒがメチル基またはエチル基である、特許請
   求の範囲第２項または第３項に記載の化合物。 ５ Ｒがメチル基である、特許請求の範囲第４項
   に記載の化合物。 ６ ＸがＯである、特許請求の範囲第２項ないし
   第５項のいずれか１項に記載の化合物。 ７ Ｙが−（CH₂）₂−である、特許請求の範囲第
   ２項ないし第６項のいずれか１項に記載の化合
   物。 ８ R²がＨ、ClまたはCH₃である、特許請求の
   範囲第２項ないし第７項のいずれか１項に記載の
   化合物。 ９ R²がＨである、特許請求の範囲第８項に記
   載の化合物。 １０ R³が−NHSO₂CH₃，−CONH₂，−
   CONHCH₃，−CON（C₂H₅）₂または
   【式】である、特許請求の範囲第２ 項ないし第９項のいずれか１項に記載の化合物。 １１ R³が−NHSO₂CH₃である、特許請求の範
   囲第１０項に記載の化合物。 １２ 式： を有する特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １３ 式： を有する、特許請求の範囲第２項に記載の化合
   物。 １４ Ｙが−（CH₂）₂−であり、ＸがＯまたはＳ
   である、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １５ Ｙが−（CH₂）₂−であり、Ｘが直接結合で
   ある、特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １６ R^a，R^b，Ｒ，R²，Ｘ，Ｙおよびalkが特許
   請求の範囲第１項で定義した通りであるが、但
   し、さらに、R^aおよびR^bの少なくとも一つがニ
   トロ基であるか、またはR^aおよびR^bの少なくと
   も一つがアミノ基である、特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。