JPH0480019B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗不整脈剤であるある種のインダン
スルホンアミドおよびその中間体に関する。

本発明の抗不整脈剤は、心臓筋及び伝播組織に
おける活動可能な時間を長くしており、そしてそ
のことによつて期外刺激に対する無反応性を増加
させている。従つて、本発明の抗不整脈剤は、バ
ウアン ウイリアムス（Vaughan Williams）
（抗不整脈作用、E.M.バウアン ウイリアムス、
アカデミツクプレス、1980（Anti−Arrhythmic
Action，E.M.Vaughan Williams，Academic
Press））の分類に従つてクラスに分類される。
本発明の抗不脈剤は、インビトロ（in Vitro）お
よびインビボ（in Vivo）の両方において心房、
心室及び伝播組織において効果的であり、それゆ
え心房性および心室性細動を含む種々の心室およ
び上室性不整脈の治療および予防に有効である。
それらは、インパルスが伝播される速度を変化さ
せないので、不整脈を悪化、進行させる傾向が現
在使われている薬剤（殆んどクラスである）よ
りも少なく、更に神経学的副作用も少ない。本化
合物のあるものは、ある種の筋変力作用陽性活性
も持つており、それゆえに心臓ポンプ機能に障害
のある患者にとつては大変有益である。

（課題を解決するための手段） 本発明は次式： （式中、２つのＲは同一であつて、各々−
NHSO₂（C₁−C₄アルキル）、−NH₂または−NO₂
であり； ＸはＯまたは直線的結合であり； R¹はＨ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ
またはハロゲンであり；および ｎは１または２であるが、ＸがＯであるときは
ｎは２である）の化合物およびその塩を提供す
る。

各Ｒが−NHSO₂（C₁−C₄アルキル）である式
(A)の化合物は抗不整脈剤である。各Ｒが−NO₂
または各Ｒが−NH₂である式(A)の化合物は合成
中間体である。

さらに、本発明は次式： （式中、R¹はＨ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アル
コキシまたはハロゲンであり； ２つのR²は同一であつて、各々、C₁−C₄アル
キルであり； ＸはＯまたは直接的結合であり；および ｎは１または２であるが、ＸがＯのときはｎは
２である）の抗不整脈剤およびその薬学的に許容
される塩を提供する。

好ましいアルキル基はメチルである。好ましい
アルコキシ基はメトキシである。C₃またはC₄の
アルキル及びアルコキシ基は直鎖でも分枝鎖でも
良い。“ハロゲン”はＦ、Cl、BrまたはＩを意味
する。

R¹は好ましくはＨである。

式（）の好ましい抗不整脈化合物は次式： の構造式で表わされる。

式(A)の化合物は光学活性であり、従つて、本発
明はＲ型、Ｓ型およびＲ／Ｓ混合型の化合物を含
んでいる。

式（）の化合物の薬剤学的に受容できる塩に
は、薬剤学的に受容できる陰イオンを含む無毒性
の酸付加塩を形成する酸から形成される酸付加
塩、たとえば下記のものが含まれる。塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または硫化
水素酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
（Besylate）ならびにｐ−トルエンスルンホン酸
塩。これらの酸は常法により製造できる。

心房不応性についてこれらの化合物の効果を評
価するために、モルモツトの右片側心房を生理食
塩液を入れた浴中に固定し、一端をフオーストラ
ンスジユーサーに連結する。組織をフイールド電
極により１Hzで刺激する。８回目毎の基礎刺激
（S₁）後に期外刺激（S₂）を導入することにより
有効不応援期間（effective refractory period，
ERP）を測定した。S₂が再現性をもつて伝播性
応答を引き出すまで、徐々にS₁S₂カツプリング間
隔を延長する。これをERPと定義する。次いで
ERPを25％延長するのに要する化合物の濃度
（ED₂₅）を判定する。ERPは生理食塩液中でイン
キユベートされたモルモツト右乳頭筋においても
測定する。筋肉の一端を双極電極により刺激し、
伝播されたエレクトログラムを単極表面電極によ
り反対側の末端において記録する。ERPは上記
に従つて期外刺激法により測定される。伝導時間
はデイジタル記憶オシロスコープから、刺激アー
チフアクトとエレクトログラムのピークとの間隔
（すなわちインパルスが筋肉の長さに沿つて移動
するのに必要な時間）を測定することにより求め
られる。

心房および心室のERPを、麻酔した、または
意義のあるイヌにおいても、心房または右心室が
一定速度出ペースをとつている状態で期外刺激法
により測定する。

式（）の化合物は単独で投与することもでき
るが、一般には意図する投与経路および標準的調
剤法に関して選ばれた薬剤学的キヤリヤーと混合
して投与されるであろう。これらは不整脈を伴う
患者に、また不整脈を生じやすい者に予防的に投
与することができる。たとえばそれらは経口的
に、デンプン、乳糖などの賦形剤を含有する錠剤
の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合し
たカプセル剤として、または矯味矯臭剤もしくは
着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の
形で投与することができる。それらを非経口的
に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注射す
ることもできる。非経口投与のためには、それら
は無菌水溶液の形で用いるのが最良であり、これ
らは他の溶質、たとえば溶液を等張にするのに十
分な塩類またはグルコースを含有してもよい。

心臓の状態、たとえば心室性および上室性不整
脈、ならびに心房および心室細動の治療処置また
は予防処置に際しヒトに投与するためには、式
（）の化合物の経口用量は平均的成人患者（70
Kg）につき２〜150mg／日（１日につき４回まで
に分割して摂取される）であろう。静脈内投与の
ための用量は必要に応じ１回につき1.0〜20mgで
あると予想される。重症の心臓性不整脈は、速や
かに正常なリズムに転換するために、静脈内投与
経路により治療することが好ましい。たとえば一
般的な成人患者個体につき、錠剤またはカプセル
剤は２〜50mgの有効化合物を、薬剤学的に受容で
きる適切なビヒクルまたはキヤリヤー中に含むで
あろう。開業医に周知のように、処置される対象
者の体重および状態に応じて変更することができ
る。

従つて本発明は前記式（）の化合物またはそ
れらの薬剤学的に受容できる塩、ならびに薬剤学
的に受容できる希釈剤またはキヤリヤーからなる
薬剤組成物を提供する。

また本発明は、ヒトに有効量の式（）の化合
物もしくはそれらの薬剤学的に受容できる塩、ま
たは上記の薬剤組成物を投与することよりなる、
ヒトにおいて心臓性不整脈を予防または軽減する
方法をも提供する。

本発明はさらに、薬剤として用いられる、特に
抗不整脈薬として用いられる式（）の化合物、
またはそれらの薬剤学的に受容できる塩を提供す
る。

本発明は、心臓性不整脈の予防または軽減に用
いる薬剤の調製に用いられる式（）の化合物、
またはそれらの薬剤学的に受容できる塩をも提供
する。

式（）の化合物は、Ｒが−NH₂である式(A)
の化合物をC₁−C₄アルカンスルホニル・クロリ
ドもしくはブロミドの使用又は無水アルカンスル
ホン酸の使用によつてアシル化して調製される。
明らかに、少なくとも２等量のアシル化剤が必要
であり、もちろん、最終産物の各Ｒ基は同一にな
る。

反応は一般に室温で行われ、そしてピリジン、
トリエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナ
トリウムのような酸受容体の存在下で行つても良
い。酸受容体の存在は、アルカンスルホニル・ク
ロリドもしくはブロミドが使用されるときには特
に有効である。実際に溶媒としてかつ酸受容体と
して機能するピリジン中でアルカンスルホニルク
ロリドを使用する反応を行うことは非常に便利で
ある。式（）の生成物は一般的な方法によつて
単離、精製できる。

Ｒが−NH₂である式(A)の出発物質は、一般的
方法に従つてＲが−NO₂である対応する化合物
の還元（例えば、室温付近で酢酸エチルもしくは
酢酸エチルとメタノールの混合物のような適当な
有機溶媒中でのH₂／pd／Ｃを用いることによつ
て）によつて調製することができる。

各Ｒが−NO₂である式(A)の出発物質は次に示
す方法により調製される。

ＱはCl、Br、Ｉ、メタンスルホニルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホ
ニルオキシのよな易脱離基である。好ましいＱは
Brである。反応は一般的に有機溶媒中（例えば、
アセトニトリルもしくはアセトニトリル／エタノ
ール）で炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウム
のような塩基の存在下で還流しながら行なわれ
る。

インダンの出発物質は製造例１〜３に詳細に示
された手順によつて調製することができる。置換
されたニトロベンゼンの出発物質は一般に知られ
た化合物であるかまたは次の製造例において述べ
られているような従来技術の方法と同様の方法で
調製できる。

ｎが１もしくは２でありかつＸが直接的結合で
あるとき、下記の合成経路(a)及び(b)（次の製造例
において詳しく示される）も各Ｒが−NO₂であ
る式(A)の出発物質の調製に使用できる。

下記の実施例は、式（）の化合物の調製法を
示している。

実施例 １ ５−メタンスルホンアミド−２−〔Ｎ−（２−
｛４−メタンスルホンアミドフエノキシ｝−エチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダン ５−アミノ−２−〔Ｎ−（２−｛４−アミノフエ
ノキシ｝エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダン
（0.25ｇ）を含むピリジン溶液にメタンスルホニ
ル・クロリド（0.15ml）を加え、そして反応混合
物を室温で17時間撹拌した。次に溶媒を真空下で
蒸発させてガムを得た。そしてガムをメタノール
（０％から１％までの濃度勾配）を含む塩化メチ
レンで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラ
フイにより精製した。生成物を含む分画を集めて
真空下で蒸発させて、泡状の表題の化合物（収量
0.06ｇ）を得た。¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝7.25（ｄ、2H）；7.2
（ｄ、1H）；7.1（ｓ、1H）；7.0（ｄ、1H）；6.95
（ｄ、2H）；4.1（ｔ、2H）；3.55（ｔ、1H）；3.1
（ｍ、2H）；3.05（ｓ、3H）；3.0（ｓ、3H）；2.9
（ｍ、4H）；2.45（ｓ、3H）． 実施例 ２ ５−メタンスルホンアミド−２−〔Ｎ−（４−メ
タンスルホンアミドフエネチル）−Ｎ−メチル
アミノ〕インダン ５−アミノ−２−〔Ｎ−（４−アミノフエネチル）
−Ｎ−メチルアミノ〕インダン（0.28ｇ）を含む
ピリジン溶液（30ml）にメタンスルホニル・クロ
リド（0.155ml）を加えそして反応混合物を室温
で17時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸気させてガ
ムを得た。そしてガムを塩化メチレンに溶し、重
炭酸ナトリウム水溶液及び塩溶液で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）しそして真空下で蒸発させた。その残
渣をメタノール（０％から２％までの濃度勾配）
を含む塩化メチレンで溶出するシリカ上でのカラ
ムクロヤトグラフイーによつて精製し、そして生
成物を含む分画を集め、真空下で乾固するまで蒸
発させて泡状の表題の化合物（収量0.27ｇ）を得
た。

分析％：− C₂₀H₂₇N₃O₄S₂の 実測値：Ｃ、54.5；Ｈ、6.2；Ｎ、9.35； 理論値：Ｃ、54.9：Ｈ、6.2；Ｎ、9.6.¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝7.2（ｑ、4H）；7.15
（ｄ、1H）；7.1（ｓ、1H）；7.0（ｄ、1H）；3.45
（ｔ、1H）；3.05（ｍ、2H）；3.0（ｄ、6H）；2.95
（ｍ、2H）；2.90（ｍ、2H）；2.85（ｍ、2H）； 2.4（ｓ、3H）． 実施例 ３ ５−メタンスルホンアミド−２−〔Ｎ−（４−メ
タンスルホンアミドベンジル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕インダン ５−アミノ−２−〔Ｎ−（４−アミノベンジ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダン（1.1ｇ）を
含むピリジン溶液にメタンスルホニル・クロリ
ド（0.53ml）を加え、そして反応混合物を室温
で17時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて
取り除き、残渣を塩化メチレンに入れて、重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
し、そして真空下で蒸気させた。生成したガム
はメタノール（０％から２％まで）を含む塩化
メチレンで溶出するシリカ上でのカラムクロマ
トグラフイーによつて精製した。生成物を含む
分画を集めて、真空下で乾固するまで蒸発させ
て無色の泡状の表題の化合物を得た。この泡状
物をクロロホルムに溶し、そしてその溶液を真
空下で乾固するまで蒸発させて無色の泡状物と
して表題の化合物（収量0.2ｇ）を得た。分析
％：− C₁₉H₂₅N₃O₄.2/3CHCl₃の 実測値：Ｃ、54.0；Ｈ、6.0；Ｎ、9.5； 理論値^*：Ｃ、53.9：Ｈ、5.9；Ｎ、9.6. ^*生成物が溶媒和物である事実が¹H−核磁気
共鳴分析によつて検出されその量が測定され
た。¹ H−N.m.r.（TFAd）：δ＝7.72（ｓ、1H）；
7.63（ｔ、1H）；7.45（ｄ、2H）；7.4（ｔ、2H）；
7.3（ｓ、1H）；4.8（ｄ、1H）；4.5（ｍ、1H）；
4.35（ｄ、1H）；3.6（ｍ、4H）；3.2（ｄ、6H）；
2.9（ｄ、3H）． 下記の製造例は、実施例中で使用されている出
発物質の調製法を示している。

製造例 １ ２−ホルミルアミノインダン 無水酢酸（40ml）および蟻酸（20ml）を混合
し、50℃に加熱して15分間撹拌した。塩酸２−ア
ミノインダン（25ｇ）（J.Med.Chem.，1980年、
23巻、745頁を参照）および酢酸ナトリウム（20
ｇ）を上記混合液に添加し、そして室温で24時間
撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ込み、塩化
メチレンで３回抽出した。有機層を一緒にして、
水および炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）して真空下で蒸発させて表題の化合物
（収量17.6ｇ、融点72−74℃）を得た。

分析％：− C₁₀H₁₁NOの 実測値：Ｃ、74.25；Ｈ、7.0；Ｎ、8.6； 理論値：Ｃ、74.5：Ｈ、6.9；Ｎ、8.7.¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝8.0（ｓ、1H）；7.1（ｓ、
4H）；4.7（ｍ、1H）；3.4（dd、2H）；2.8（dd、
2H）． 製造例 ２ ２−ホルミルアミノ−５−ニトロインダン 温度を０℃−５℃の間に保ちつつ、２−ホルミ
ルアミノインダン（15ｇ）を発煙硝酸（30ml、濃
度1.5ｇ／ml）に少しづつ加えた。０℃で１時間
撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、そ
して塩化メチレンで抽出した。有機層を重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）して
真空下で蒸発させて油状物を得た。その油状物
を、ヘキサン（20％から０％への濃度勾配）を含
む塩化メチレン、続いてメタノール（０から２％
への濃度勾配）を含む塩化メチレンで溶出するシ
リカのカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。生成物を含む分画を集めて、そして蒸発させ
て表題の化合物（収量7.7ｇ、融点91−92℃）を
得た。

分析％：− C₁₀H₁₀N₂O₃の 実測値：Ｃ、58.1；Ｈ、4.8；Ｎ、13.5； 理論値：Ｃ、58.25：Ｈ、4.9；Ｎ、13.6. 製造例 ３ 塩酸２−メチルアミノ−５−ニトロインダン ０−５℃に冷却された２−ホルミルアミノ−５
−ニトロインダン（4.6ｇ）および水素化ホウ素
ナトリウム（4.22ｇを含むテトラヒドロフラン
（65ml）混合液に、撹拌しながら酢酸（6.4ml）を
滴下した。０−５℃で15分間撹拌を続けた後、反
応混合物を２時間加熱還流した。その反応混合物
を真空下で乾固するまで蒸発させ、残渣を2M塩
酸で希釈し、そして炭酸ナトリウム水溶液で塩基
化（PHが約12になるまで）して塩化メチレンで抽
出した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、真空下で
蒸発させ、その残留物をエーテル性塩化水素を加
えて撹拌して沈澱を生じさせた。過により沈澱
物を取り、乾燥して表題の化合物（収量1.5ｇ、
融点221−223℃）を得た。

分析％：− C₁₀H₁₂N₂O₂.HClの 実測値：Ｃ、52.75；Ｈ、5.6；Ｎ、12.15； 理論値：Ｃ、52.5：Ｈ、5.7；Ｎ、12.25. 製造例 ４ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−ニトロフエ
ノキシ｝エチル）アミノ〕−５−ニトロインダ
ン 塩酸２−メチルアミノ−５−ニトロインダン
（0.46ｇ）、２−ブロモエトキシ−４−ニトロベン
ゼン（0.49ｇ）〔C.A.，1960年、54巻、11046aを
参照〕および炭酸カリウム（２ｇ）をアセトニト
リル（50ml）／エタノール（（20ml）の溶液に加
えて20時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発さ
せることによつて除去し、残渣を水で希釈して塩
化メチレンで抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）
し、蒸発させて油状物を得た。その油状物を、メ
タノール（０から１％への濃度勾配）を含む塩化
メチレンで溶出するシリカのカラムクロマトグラ
フイーで精製した。生成物を含む分画を集め、蒸
発させて油状物として表題の化合物（収量0.28
ｇ）を得た。¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝8.0（ｄ、2H）；7.9（ｍ、
2H）；7.2（ｄ、1H）；6.8（ｄ、2H）；4.1（ｔ、
2H）；3.4（ｍ、1H）；2.9（br ｄ、4H）；2.8（ｔ、
2H）；2.3（ｓ、3H）． 製造例 ５ ５−アミノ−２−〔Ｎ−（２−｛４−アミノフエ
ノキシ｝エチル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダ
ン ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−｛４−ニトロフエ
ノキシ｝エチル）アミノ〕−５−ニトロインダン
（0.3ｇ）を５％pd／Ｃ（0.03ｇ）を含む酢酸エチ
ル（30ml）に溶解した溶液を、水素気流下
（206.8kPa（30p.s.i））で２時間室温で撹拌した。
触媒を過により除去して液を真空下で蒸発さ
せてガム状物として表題の化合物（0.25ｇ）を得
た（ガム状物は更に精製することなくそのままで
使用できた）。

製造例 ６ ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−５−ニトロインダン 塩酸２−メチルアミノ−５−ニトロインダン
（0.45ｇ）、臭化４−ニトロフエネチル（0.46ｇ）
および炭酸カリウム（２ｇ）をアセトニトリル
（30ml）に加えて３日間加熱還流した。反応混合
物を過し、液を真空下で蒸発させて、そして
残渣をメタノール（０％から１％の濃度勾配）を
含む塩化メチレンで溶出するシリカのカラムクロ
マトグラフイーで精製した。生成物を含む分画を
集め、真空気で蒸発させてガム状物を得た。ガム
状物をエタノールから結晶化させて表題の化合物
（収量0.16ｇ、融点138−141℃）を得た。

分析％：− C₁₈H₁₉N₃O₄の 実測値：Ｃ、62.8；Ｈ、5.5；Ｎ、12.1； 理論値：Ｃ、63.3：Ｈ、5.6；Ｎ、12.3.¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝8.2（ｄ、2H）；8.1（ｄ、
1H）；8.05（ｓ、1H）；7.4（ｄ、2H）；7.3（ｄ、
1H）；3.5（ｔ、1H）；3.15（ｑ、2H）；2.9（ｍ、
4H）；2.8（ｔ、2H）；2.4（ｓ、3H）． 製造例 ７ 塩酸２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネ
チル）アミノ〕インダン ２−インダン（2.8ｇ）、Ｎ−メチル−４−ニト
ロフエネチルアミン（3.83ｇ）（J.O.C.，（1956
年）、21巻、45頁を参照）およびトルエン−４−
スルフオン酸（0.1ｇ）を含むトルエン（100ml）
をデイーン・スターク（Dean and Stark）の装
置を用いて１時間加熱還流した。そしてその際生
成した全ての水（約0.4ml）は共沸蒸留により除
去した。溶媒は真空下で蒸発させ、その残渣をエ
タノール（100ml）に溶して水素化ホウ素ナトリ
ウム（0.8ｇ）を加えて、混合物を室温で６時間
撹拌した。その混合物を10分間加熱還流し、冷却
して真空下で乾固するまで蒸発させた。残渣に
2M塩酸（150ml）を撹拌しながら加え、そして30
分後に半固体の沈澱物を過して取り除き、液
をエーテルで洗浄し、乾燥して表題の化合物（収
量1.2ｇ、融点201−203℃）を得た。

分析％：− C₁₈H₂₀N₂O₂.HClの 実測値：Ｃ、64.95；Ｈ、6.4；Ｎ、8.4； 理論値：Ｃ、64.85：Ｈ、6.45；Ｎ、8.3.¹ H−N.m.r.（DMSO d₆）：δ＝8.3（ｄ、2H）；7.6
（ｄ、2H）；7.2（ｑ、4H）；4.2（quintet、1H）；
3.4（ｍ、8H）；2.8（ｄ、3H）． 製造例 ８（製造例６の別法） ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−５−ニトロインダン −５℃に冷却された発煙硝酸（20ml、濃度1.5
ｇ／ml）に塩酸２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニト
ロフエネチル）アミノ〕インダン（1.2ｇ）を10
分間で少しづつ加えた。撹拌を更に２分間続けて
後、反応混合液を氷水中に注いだ。水を含む混合
物を塩化メチレンで抽出し、有機溶媒中の抽出物
を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）して真空下で乾固するまで蒸発させ
た。残渣をエタノールから再結晶させて表題の化
合物（収量0.78ｇ、融点138−140℃）を得た。

製造例 ９ ５−アミノ−２−〔Ｎ−（４−アミノフエネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕インダン ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフエネチ
ル）アミノ〕−５−ニトロインダン（0.5ｇ）を５
％pd／Ｃ（0.05ｇ）を含む酢酸エチル／エタノー
ル（40ml／10ml）に溶した溶液を、水素気流下
（206.8kPa（30psi））で４時間室温で撹拌した。触
媒を過により除去し、液を真空下で蒸発させ
てガム状物を得、そしてエーテルで摩砕した。エ
ーテルをデカンテーシヨンにより流し出して真空
下で乾固するまで蒸発させて表題の化合物（収量
0.33ｇ）を得た。少量のサンプルを取り、ジイソ
プロピルエーテルから再結晶させて融点を測定す
ると112−114℃であつた。

分析％：− C₁₈H₂₃N₃の 実測値：Ｃ、76.6；Ｈ、8.3；Ｎ、14.6； 理論値：Ｃ、76.8；Ｈ、8.2；Ｎ、14.93¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝7.05（ｄ、2H）：7.0
（ｄ、1H）；6.7（ｄ、2H）；6.55（ｓ、1H）；6.5
（ｄ、1H）；3.6（br ｓ、4H）；3.4（quintet、
1H）；3.0（ｍ、2H）；2.8（ｍ、2H）；2.7（ｄ、
4H）；2.4（ｓ、3H）． 製造例 10 塩酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
インダン ２−インダノン（5.28ｇ）、Ｎ−ベンシルメチ
ルアミン（4.84ｇ）および４−トルエンスルフオ
ン酸（0.15ｇ）をトルエン（120ml）に溶した溶
液をデイーン・スタークの装置で1.5時間加熱還
流し、その際生成した水（約0.8ml）は共沸蒸留
により除去した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣
をエタノール（150ml）に溶し、そこに水素化ホ
ウ素ナトリウム（1.6ｇ）を加えてその混合物を
室温で17時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ
て残渣を2M塩酸（200ml）で慎重に希釈した。酸
溶液を塩化メチレン（２×100ml）で２回抽出し、
有機の抽出物を集めて真空下で蒸発させて残渣を
得た。そして残渣をイソプロパノールで摩砕して
生成した沈殿物を過により除去し、乾燥して表
題の化合物（収量2.5ｇ、融点204−206℃）を得
た。

分析％：− C₁₇H₁₉N.HClの 実測値：Ｃ、74.1；Ｈ、7.4；Ｎ、5.0； 理論値：Ｃ、74.6；Ｈ、7.4；Ｎ、5.1.¹ H−N.m.r.（CDCl₃）：δ＝7.7（dd、2H）；7.5
（ｍ、3H）；7.15（ｑ、4H）；4.4（ｑ、1H）；4.4
（ｑ、1H）；4.05（quintet、1H）；3.8（ｑ、
1H）；3.6（ｑ、1H）；3.5（ｑ、1H）；3.25（ｑ、
1H）；2.6（ｄ、3H）． 製造例 11（製造例10の別法） 塩酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
インダン ２−メチルアミノインダン（0.65ｇ）（J.Med.
Chem.、1980年、23巻、745頁を参照）、臭化ベン
ジル（0.6ｇ）および炭酸カリウム（1.0ｇ）を溶
かしたアセトニトリルを８時間加熱還流した。そ
して反応混合物を過して真空下で乾固するまで
蒸発させた。生成した油状物を酢酸エチルに溶
し、エーテル性塩化水素で希釈して過によつて
沈殿物を集めた。その沈殿物をイソプロパノール
から再結晶させて表題の化合物（収量0.5ｇ、融
点204−206℃）を得た。

製造例 12 ２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）
アミノ〕−５−ニトロインダン −５℃に冷却された発煙硝酸（25ml）に塩酸２
−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−メルアミノ〕インダン
（2.6ｇ）で少しづつ加えた。撹拌を更に２分間続
けた後、反応混合物を氷水中に注いだ。水をデカ
ンテーシヨンで取り除きガム状物を得た。ガム状
物を塩化メチレンに溶し、水および飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO₄）して
真空下で蒸発させて表題の化合物（収量2.4ｇ）
を得た。サンプル（0.1ｇ）をエーテルに溶し、
エーテル性塩化水素で処理した。生じた沈殿物を
過により集め、乾燥して表題の化合物の塩酸塩
（融点210−212℃）を得た。

分析％：− C₁₇H₁₇N₃O₄.HCl.1/2H₂の 実測値：Ｃ、55.2；Ｈ、5.0；Ｎ、11.2； 理論値：Ｃ、54.8；Ｈ、5.1；Ｎ、11.3.¹ H−N.m.r.（TFAd）：δ＝8.8（ｓ、1H）：8.7
（ｔ、1H）；8.35（ｄ、2H）；8.1（ｄ、1H）；7.9
（ｍ、1H）；7.6（ｄ、1H）；5.0（ｄ、1H）；4.7
（ｍ、1H）；4.6（ｄ、1H）；3.8（ｍ、4H）；3.0
（ｓ、3H）． 製造例 13 ５−アミノ−２−〔Ｎ−（４−アミノベンジル）
−Ｎ−メチルアミノ〕インダン ５％pd／Ｃ（0.25ｇ）を含む酢酸エチルに２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミ
ノ〕−５−ニトロインダン（2.3ｇ）を溶した液を
水素気流下（206.8kPa（30psi））で１時間室温で
撹拌した。触媒を過により除去し、液を真空
下で乾固するまで蒸発させた。残渣をメタノール
（０から１％の濃度勾配）を含む塩化メチレンで
溶出するシリカのカラムクロマトグラフイーで精
製した。生成物を含む分画を集め、蒸発させて油
状物として表題の化合物（1.1ｇ）を得た。この
油状物は更に精製することなくそのままで使用で
きた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、２つのＲは同一であつて、各々−
   NHSO₂（C₁−C₄アルキル）、−NH₂または−NO₂
   であり； ＸはＯまたは直接的結合であり； R¹はＨ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ
   またはハロゲンであり；および ｎは１または２であるが、ＸがＯであるときは
   ｎは２である）で表わされる化合物またはその
   塩。 ２ 次式： （式中、R¹はＨ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アル
   コキシまたはハロゲンであり； ２つのR²は同一であつて、各々C₁−C₄アルキ
   ルであり； ＸはＯまたは直接的結合であり；および ｎは１または２であるが、ＸがＯのときはｎは
   ２である）で表わされる化合物またはその薬学的
   に許容される塩。 ３ R¹がＨであり、かつ各R²がメチルである、
   請求項１記載の化合物。 ４ 次式： で表わされる請求項２記載の化合物。 ５ 請求項２、請求項３もしくは請求項４記載の
   式（）の化合物、またはその薬学的に許容され
   る塩及び薬学的に許容される希釈剤もしくは担体
   より成る抗不整脈剤組成物。