JPH0360831B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はチエナマイシン（）の合成に有用な
（２Ｓ）−テトラヒドロ−2α−メチル−６−オキ
ソ−4β−アミノ−２Ｈ−ピラン−3α−カルボン
酸（）のキラールな合成に関するものである。 ラクトンを経由するチエナマイシンの立体選
択的な全合成は、1980年１月４日出願の同時係属
中の米国特許出願番号第112020号中に既に記載さ
れている。しかし、この先行技術の方法ではラセ
ミ型のが生産されてしまうため、分割が必要で
あり、全収率が50％以下になつてしまう。何故な
らばこの方法では50％の望ましからざる対掌体が
つくりだされ、この対掌体は勿論廃棄されなけれ
ばならないからである。本発明の方法では望まし
からざる対掌体の生成は抑えられ、従つて本方法
は高収率が可能であり、より経済的である。 本発明の方法は２−アセチル−３−置換アミノ
−２−ペンテンジオイン酸ジエステル（）の立
体選択的な還元（stereoselective reduction）を
経て進行する。式中、Ｒは（Ｒ）−α−メチルベ
ンジル、又は （Ｓ）−α−メチルベンジル、又は（Ｒ）−及び
（Ｓ）−α−カルボキシベンジルのエステル、例え
ば−CH（C₆H₅）CO₂Rⁿ（Rⁿは１−６の炭素原子を
有するアルキル、又はアルアルキル、例えばメチ
ル、エチル、ベンジル等である）である。R¹エ
ステル基は同一又は異なるもののどちらでも良
く、典型的にはメチル、エチル、イソプロピル等
の１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル、又はフエニル、或はベンジル等のアルアルキ
ルである。チエナマイシンを製造するための
（）を与える（）の立体特異的な還元につい
ては以下議論する。 本発明の方法は以下の反応によつて便宜的に要
約される。 上述の反応図式に関して云えば、トルエン、塩
化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の溶媒中の
アセトンジカルボキシレート出発物質１（R¹は１
−６炭素原子のアルキル、フエニル等のアリー
ル、又は７−12の炭素原子を有するアリールアル
キルである）を、アミン、NH₂R（Ｒは接触的に
除去し得る、Ｓ−α−メチルベンジルのようなキ
ラール（chiral）なアリールアルキル、α−フエ
ニルグリシンから誘導されるα−カルボキシベン
ジルのキラールエステル、及び好ましくは（Ｒ）
−α−メチルベンジルである）を用い、−10から
110℃の温度に於て0.5ないし24時間処理する。１
を２に変換するための上述の反応混合物は、硫酸
ナトリウム、モレキユラーシーブ等の脱水剤の存
在下に行うのが好ましい。 ２から３への変換は、トルエン、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、エーテル等の溶媒中、２を、化
学量論量から100倍過剰量のケテン、無水酢酸、
又は塩化アセチル等のアセチルハライドにより、
例えばトリエチルアミンのような３有機アミンの
存在下、−10から95℃の温度に於て、10分から15
時間処理することによつて遂行される。 ３から４への変換は、経路Ａ、経路Ｂ、経路Ｃ
のいずれかによつて行われる。以下の図式はこれ
ら３経路をまとめたものである。 経路Ａ 典型的には、水素添加はPtO₂（好まし
い）、Pd／Ｃ，Pt／Ｃ、ラネーニツケル、等の触
媒の存在下、イソプロピルアルコール、メタノー
ル、エーテル、酢酸エチル、トルエン等の溶媒
中、0゜から85℃の温度で、２ないし72時間、１−
100気圧の水素圧のもとで、好ましくはBF₃・
OEt₂，FeCl₃，AlCl₃等の活性化されたルイス酸
の存在下で行われる。別法として、水素添加は、
PtO₂等の触媒の存在下、氷酢酸等の溶媒中、芳
香環への水素添加よりもケト−エナミン部分の還
元を促進するFeCl₃，SnCl₂，CoCl₂等の少量の触
媒修飾剤の存在下、及び還元に対してケト−エナ
ミン部分を活性化する氷酢酸、酒石酸、蓚酸、塩
化水素、トリフロロ酢酸等の強酸の存在下に於て
行う。 経路Ｂは、３をジボラン、９−ボラビシクロ
〔３・３・１〕ノナン、ジベンゾイルオキシボラ
ン、モノクロロボラン、ジクロロボラン、又は好
ましくはカテコールボラン等のボランで処理する
ことによつて行われる。３から3aへの変換は、
典型的にはテトラヒドロフラン、グライム、クロ
ロホルム、トルエン等の溶媒中、−100から80℃の
温度に於て、１ないし５時間行う。3aから3bへ
の変換は、テトラヒドロフラン、エーテル、酢
酸、クロロホルム等の溶媒中、酢酸、プロピオン
酸、蓚酸、塩酸等の酸の存在下、ナトリウムシア
ノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、常法
によるナトリウムアシルオキシボロヒドリド等の
還元剤によつて行われる。 3bから3cへの変換は、重炭酸ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在
下、0゜から40℃の温度に於て１ないし120分間、
H₂O，MeOH等の溶媒中加溶媒分解することに
よつて行われる。 3cから４への変換は、CH₂Cl₂、トルエン、エ
ーテル等の溶媒中、20゜から50℃の温度に於て、
硫酸、酢酸、塩酸等の酸HAの処理によつて行わ
れる。 3bから４への変換（経路B′）は、CH₂Cl₂、エ
ーテル等の溶媒中、メタノール、水等のプロトン
性物質が少量存在する条件下、上述したように酸
によつて行われる。 ４から５への変換は、水の中で４をｐ−トルエ
ンスルホン酸、塩酸等の強酸で25から120℃の温
度に於て、30ないし180分処理し、遊離酸５を得
る。経路Ｃは3aから５への変換図式が連続して
行われることを図示したものである。 ５から６へのアミノ基の脱保護化は、典型的に
は酢酸、水等の溶媒中、パラジウム炭素、酸化パ
ラジウム、酸化白金等の水素添加触媒の存在下、
40−1500psiの水素圧のもとで行う触媒的水素添
加によつて遂行される。 ６から23への変換は、22をベンジルアルコー
ル、フエノール、２，２，２−トリクロロエタノ
ール、メタノール等のアルコールによつて、25か
ら100℃の温度に於て１ないし24時間処理するこ
とにより遂行される。上述の図式中の所望する生
成物23の表示に於て、エステル部分R¹は、22か
ら23への変換に使用されたアルコールR¹OHと同
一である。R¹の好ましい値については、出発物
質１に関して一般的に定義してある。R³の定義
も、R¹の定義と同様に上でなされている。 23から24への変換は、トリエチアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基の存在
下、23をジンクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）を用いて処理することによつて行われ
る。 カルボキシル基の脱保護化は24から37への変換
で行われる。典型的には、脱保護化は触媒的水素
添加によつて行われる。典型的には、24及びメタ
ノール、酢酸エチル、エーテル等の溶媒を、パラ
ジウム炭素、酸化白金等の触媒の存在下、１から
３気圧の水素圧のもとで、０から40℃の温度に１
から３時間保つと37が得られる。加水分解等の他
の脱保護操作もまた適したものである。例えば、
R¹がメチルの場合、塩基性での加水分解が好ま
しい。典型的には、この反応は24（例えば、その
メチルエステル）の水溶液に、NaOH，KOH，
Ba（OH）₂，Na₂CO₃などの塩基を当量加え、25−
100℃で10分ないし10時間保つことによつて行わ
れる。 37の38への付加は、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等の溶媒中、０から50℃の温度に於
て37を１，1′−カルボニルジイミダゾール等で処
理し、次いで1.1から3.0当量の
（R³O₂CCH₂CO₂）₂Mgを加え、０から50℃の温度
で１から48時間保つことによつて行われる。R³
はｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベ
ンジル等の容易に除去し得るカルボキシル保護基
である。 38から28への変換は、アジドカルボキシレー
ト、ケトマロネート等の３有機ホスフインの活性
化剤の共存下、38を３有機ホスフインで処理し
て、中間体38のホスホニウムをつくり、次いで１
当量ないし20倍過剰量の蟻酸、酢酸、安息香酸等
のカルボン酸で処理することによつて行われる。
典型的には、β−ラクタム物質、３有機ホスフイ
ン及び選択すべきカルボン酸、R³CO₂Hから成る
溶液に、アジドカルボキシレート又はその当価物
を添加する。反応は典型的には、トルエン、酢酸
エチル、エーテル、塩化メチレン等の溶媒中、−
10から50℃の温度に於て10分から12時間行う。適
した３有機ホスフインはトリフエニルホスフイン
及びトリアルキルホスフインであり、この場合ア
ルキル基は１−６の炭素原子を有するもの、例え
ばトリブチルホスフインである。適した活性化剤
には、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、
ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボキ
シレートがあげられ、アルキル部分が１−６の炭
素原子を有するジ低級アルキルケトマロネートも
また適したものである。所望する転換を行うのに
効果的なものとしてトリフエニルホスフインオキ
シド及び無水トリフロロメタンスルホン酸があげ
られる。 28から16への変換は、メタノール、エタノール
等の溶媒中、HCl，H₂SO₄等の酸の存在下、又は
酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、28を−10から
28℃の温度に於て、10分から12時間処理すること
によつて行われる。 16から17への変換は、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、トルエン等の溶媒中、16をｐ−トルエンスル
ホニルアジド、ｐ−カルボキシベンゼンスルホニ
ルアジド等のジアゾ化剤により、ピリジン、トリ
エチルアミン等の塩基の存在下、０から40℃の温
度で、10ないし120分間処理することにより行わ
れる。 環化（17から18へ）は、ベンゼン、トルエン、
THF等の溶媒中、50−100℃の温度で１−５時
間、ビス（アセチルアセトナート）Cu（）〔Cu
（acac）₂〕・CuSO₄、Cu粉末、Rh₂（CAc）₄又はPd
（OAc）₂等の触媒の存在下、17を処理することに
よつて遂行される。別法として環化は、ベンゼ
ン、CCl₄、ジエチルエーテル等の溶媒中、０−
25℃の温度で、0.5から２時間、17をパイレツク
スフイルターを通して（300nm以上の波長）照射
することによつて行うことも可能である。
〔“OAc”＝アセテート〕 脱離基Ｘの導入（18から19へ）は、ケトエステ
ル18を無水パラトルエンスルホン酸、無水ｐ−ニ
トロフエニルスルホン酸、無水２，４，６−トリ
イソプロピルフエニルスルホン酸、無水メタンス
ルホン酸、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ
−ブロモフエニルスルホニル等のR⁰Xと反応させ
ることによつて実行される。この場合、Ｘはトル
エンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロフエニルスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブ
ロモフエニルスルホニルオキシ等の相当する脱
離、或は当業界に於て周知の常法によつて導入し
得る他の脱離基である。典型的には、脱離基Ｘを
導入するための上述の反応は、塩化メチレン、ア
セトニトリル、ホルムアミド等の溶媒中、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、−20
から40℃の温度に於て、0.5から５時間行われる。
中間体19の脱離基Ｘは、ハロゲンであることも可
能である。ハロゲン脱離基は、CH₂Cl₂，
CH₃CN，THF等の溶媒中、ジイソプロピルエチ
ルアミン、トリエチルアミン又は４−ジメチルア
ミノピリジン等の塩基の存在下、18をφ₃PCl₂，
φ₃PBr₂、塩化オキザリル等のハロゲン化剤で処
理することによつて行われる。〔φ＝フエニル〕。 脱離基Ｘはリン酸エステルであつても良い。こ
の化合物は、典型的にはジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン又は、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の塩基の存在下、18をジエチルクロ
ロホスフエートで処理することによつて調製され
る。 脱離基Ｘは炭酸エステルであることも可能であ
る。この化合物は、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピ
リジン等の塩基の存在下、18をメチル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル等のクロロホルメートで
処理することにより調製される。 脱離基Ｘはイミノエステル

【式】であ ることも可能である。この化合物は、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン等の塩基の存在下、18を塩化
Ｎ−フエニルトリメチルアセトイミド等の塩化イ
ミドイルで処理することにより調製される。 反応19から20は、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほゞ
当量ないし過剰量のメルカプタン試薬
HSCH₂CH₂NHR⁴（R⁴は水素又はｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ホルムイミドイル、フエノキシア
セチル、フエニルアセチル、２−メチル−２−
（ｏ−ニトロフエノキシ）プロピオン酸、及びｏ
−ニトロフエノキシ酢酸等の容易に脱離し得るＮ
−保護基である）の存在下、重炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等の塩基の存在下、−40から25℃
の温度に於て、１ないし72時間19を処理すること
により行われる。メルカプタン試薬、
HSCH₂CH₂NHR⁴、は典型的には重炭酸ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、水性
ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性アセト
ン等の溶媒中、０から25℃の温度に於て、0.5か
ら４時間、所望する酸クロリドの存在下、アミノ
エチルメルカプタンを処理することによつて調製
される。 最終脱保護段階20からは、加水分解、水素添
加又は酵素反応等の常法の手段によつて行われ
る。典型的には、20をジオキサン−水−エタノー
ル：テトラヒドロフラン−水性リン酸２カリウム
−イソプロパノール：テトラヒドロフラン−水−
モルホリノプロパン−スルホン酸（水酸化ナトリ
ウムを加えてPHを7.0に調節）等の溶媒に溶かし、
パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等
の水素添加触媒の存在下、１ないし４気圧の水素
圧のもとで、０から50℃の温度に於て、0.5から
４時間処理し、を得る。 チエナマイシンの全合成に関する上の反応図式
についての上述の説明について云えば、正確な反
応のパラメータの選択の余地はかなりあるという
ことが理解されるべきである。この許容範囲及び
巾に関する示唆は、一般的に等価な溶媒系、温度
範囲、保護基及び使用する試薬の範囲の列挙によ
つてなされている。更に、ある与えられた順序の
数段階から成る合成図式の表示は、必要に沿つた
ものというよりも、記載に便利なようになされた
ものであるということが理解されるべきである。
従つて、機械的に分割された図式は合成の統一さ
れた式であり、実際に施行する時は合成の進行を
物質的に変えることなくある数段階を併合し、同
時に行い、或は順序を変えることが可能であるこ
とに気づくであろう。 以下の実施例は、全合成の正確な図式を列挙し
たものである。本実施例の目的は全合成を更によ
りよく例示するためのものであつて、本発明に何
らの制約をもうけることを意図したものでないこ
とが理解されるべきである。温度はすべて℃で表
してある。 実施例 １ ３（Ｒ）−α−メチルベンジルアミノ−２−ペン
テンジオイン酸ジメチルエステル 100mlのEt₂O中の（＋）−α−フエネチルアミ
ン（29.1ｇ、0.24モル）、ジメチル１，３−アセ
トンジカルボキシレート（41.9ｇ、0.24モル）及
び粉末化した5Aモレキユラーシーブ（84ｇ）の
混合物を、室温で16時間撹拌する。この懸濁液を
過し、ケーキをEt₂Oで２回洗う。液を濃縮
するとエナミンが白色固体（67.5ｇ）として得ら
れる。これを直接次の段階に使用する。 実施例 ２ ２−アセチル−３−（Ｒ）−α−メチルベンジル
アミノ−２−ペンテンジオイン酸ジメチルエス
テル 1300mlのCH₂Cl₂中のエナミン（65.7ｇ）の溶
液を撹拌しつつ、室温でケテンガス（アセトンの
熱分解により発生させる）を通気する。出発物質
が完全に消費されたら（シリカゲルプレートの
TLC−溶媒系6/4、ヘキサン／酢酸エチル、で追
跡する）、溶液を濃縮し、生成物をオレンジ色の
ガム状固型物（77.1ｇ）として得る。 この生成物を１の40％水性メタノールから再
結晶し、ケトエナミンを桃色の針状結晶、融点
41.5−43.5゜、を得る。ヘキサンで洗うと純粋なケ
トエナミン、融点47−48℃、〔α〕²⁵ _D＝−242（１
％、メタノール中）、が得られる。 実施例 ３ （２Ｓ）−テトラヒドロ−2α−メチル−６−オ
キソ−4β−〔（Ｒ）−メチルベンジルアミノ〕−
２Ｈ−ピラン−3α−カルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩 22mlの無水テトラヒドロフラン（THF）中の
カテコールボラン（1.32ｇ、11.0ミリモル）溶液
に、13分間にわたつて、−78℃に於て10mlのTHF
中のケトエナミン（3.19ｇ、10.0ミリモル）溶液
を滴加する。生成した溶液を−78℃で2.5時間熟
成し、次いで濃縮すると流動性の油が得られる
（この時点に於て、少量のTHFが残つており、粗
生成物に流動性を与える）。この油を速かに10ml
の氷酢酸（HOAc）に溶かし、氷浴中で10℃に冷
却し、速かに11mlのHOAc中のNaCNBH₄（628
mg、10.0ミリモル）溶液で処理する。この溶液を
室温で1.5時間濃縮し、次いで真空中で濃縮する。
残渣を酢酸エチル（EtOAc）と２倍量の飽和重
曹水の間で分配する。水抽出物をEtOAcで逆抽
出する。有機層を合せ、食塩水で洗い、Na₂SO₄
で乾燥し、真空中で濃縮するとアミノアルコール
が黄色の油（4.05ｇ）として得られる。この油を
35mlのCH₂Cl₂、及び35mlのEt₂Oに溶かし、０℃
に冷却し、HClガスで飽和する。結晶化した固型
物を過し、冷却した40％CH₂Cl₂／Et₂Oで３回
洗い、真空中で乾燥すると純粋なラクトンエステ
ル（1.28ｇ、39％）が白色粉末、融点＝186゜（分
解）、として得られる。 液は更に８％の所望する生成物を含有する
（HPLCで定量−シリカゲルベース、プロピルナ
フトアミド固定相、CH₃CN／MeOH溶媒系）。 実施例 ４ （２Ｓ）−テトラヒドロ−2α−メチル−６−オ
キソ−4β−〔（Ｒ）−α−メチルベンジルアミ
ノ〕−２Ｈ−ピラン−3α−カルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩 別法：非水条件下での後処理 ボラン及びヒドリド還元を上述したように行
う。酢酸をヒドリド還元物から真空中で除去し、
50％CH₂Cl₂／Et₂Oで置換する。この溶液をHCl
ガスで飽和し、少量のMeOH（約1/2ml）を加え
てキレート物の加溶媒分解を促進し、０℃で15時
間熟成する。この固型物を過して集め、60％の
Et₂O／CH₂Cl₂で洗い、真空中で乾燥する。無機
の不純物が混入しているが有機の不純物を含まぬ
この固型物は、直接加水分解反応に使用すること
か可能である。 実施例 ５ （２Ｓ）−テトラヒドロ−2α−メチル−６−オ
キソ−4β−〔（Ｒ）−α−メチルベンジルアミ
ノ〕−２Ｈ−ピラン−3α−カルボン酸塩酸塩 10mlの濃HCl水のエステルラクトン（2.14ｇ、
6.53ミリモル）の懸濁液を２時間加熱還流する。
生成した溶液を0゜に冷却すると、結晶が析出す
る。１時間後、固型物を過しEt₂Oで洗い、真
空中で乾燥すると、純粋な酸、1.386ｇ（68％）、
融点＝182℃（分解）が得られる。 液を真空中で濃縮し、固体残渣をEt₂Oで数
回洗うと、更に0.47ｇ（23％）の生成物が褐色粉
末として得られる。 実施例 ６ 20mlのイソプロパノール中の（Ｒ）−α−メ
チルケトエナミン３（0.638ｇ、2.0ミリモル）
の溶液を、PtO₂（0.1ｇ）及びFeCl₃（0.342ｇ、
2.1ミリモル）の存在下、水素ガスで加圧し
（150psi）、室温で20時間振盪する。この懸濁液
を過し、固型物を５mlのIPAで洗う。液を
合せて濃縮すると黒ずんだ油が得られる。これ
を20mlのEtOAcに再溶解する。この溶液を0.25
mlの濃NH₄OH（水性）で処理し、20分間撹拌
する。生成した懸濁液をセライトによつて過
し、透明な無色の溶液を得る。これを真空中で
濃縮して油とし、５mlの塩化メチレンに再溶解
する。この溶液を無水の塩化水素で処理し、７
mlのエーテルを加えて生成物を結晶化させる。 10mlの氷酢酸中の（Ｒ）−α−メチルケトエ
ナミン３（0.638ｇ、2.0ミリモル）溶液をPtO₂
（0.1ｇ）、FeCl₃（0.001ｇ）及びトリフロロ酢酸
（0.15ml、1.95ミリモル）の存在下、水素ガス
により加圧し（40psi）、室温で６時間振とうす
る。懸濁液を過し、固体を５mlのHOAcで洗
う。液を合せて濃縮して油を得、これを５ml
の塩化メチレンに再溶解する。この溶液を無水
の塩化水素で処理し、７mlのエーテルを加えて
生成物を結晶させる。 実施例 ７ 22mlの乾燥THF中のカテコールボラン（1.32
ｇ、11.0ミリモル）溶液を、−78℃に於て10mlの
THF中のケトエナミン（3.19ｇ、10.0ミリモル）
溶液に加える。この溶液を−78゜で２時間熟成し、
次いで47mlのEtOH中の蓚酸水和物（12.6ｇ、100
ミリモル）を加え、即ちに47mlのEtOH中の
NaBH₄（1.14ｇ、30ミリモル）溶液を加える。こ
の黄色の懸濁液を室温にもどし、１晩熟成する。
この懸濁液を過し、液をH₂O（20ml）でうす
め、ダウエツクス50W×４イオン交換樹脂（H⁺
サイクル）の30mlのカラムにかける。洗液から蓚
酸がなくなるまで、このカラムを80％MeOH／
H₂Oで洗う。次いで生成物を50％水性メタノー
ル中の6NHCl（約200ml）で溶出する。溶出液を
加熱還流し、残りの液量が30mlになるまで低沸点
物を除去する。３−４時間の加熱後、溶媒の残り
を真空中で除去する。残渣をEt₂Oで数回洗い、
粗ラクトン酸を白色粉末、2.34ｇ、として得る。
純粋な酸は、この粗物質をCH₂Cl₂に溶かし、室
温で１晩撹拌することにより白色粉末として得ら
れる。 実施例 ８ （２Ｓ）−テトラヒドロ−2α−メチル−６−オ
キソ−4β−アミノ−２Ｈ−ピラン−3α−カル
ボン酸塩酸塩 ３mlのHOAc中のラクトン酸（100mg、0.318ミ
リモル）と50mgの５％Pd／Ｃの懸濁液を、
100psiH₂のもとで３日間、室温に於て振とうす
る。この懸濁液を過し、液を濃縮すると１級
アミンが無色のガム、92mg、として得られる。 〔α〕²⁵ _D＝−50.5（0.12NのHCl水中） 本物質の¹H−NMRは、ラセミ体のＮ−ベンジ
ルラクトン試料の触媒的水素添加によつて調製し
たものと同一であつた。 実施例 ９ 19のメタノール中の4.78モルのラクトンの溶
液を３時間還流する。室温で１晩熟成した後、溶
液を真空中で濃縮する。残つた油を12の塩化メ
チレンに溶かし、NEt₃溶液（710ml、5.02モル）
で、１時間、室温処理する。この混合物を室温で
10時間撹拌する。生成物を過により集め、４
のCH₂Cl₂で２度洗い、風乾するとアミノ酸が白
色の結晶固体として得られる。 実施例 10 400mlのMeCN中のアミノ酸（20.0ｇ、0.097モ
ル）の懸濁液を、100mlのMeCN中のＮ，N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（21.0ｇ、0.102
モル）で処理し、次いで十分量の水（約70ml）を
加えて、ほゞ均一の溶液とする。次いでこの混合
物を30−35゜に５時間加熱する。この懸濁液を０
−5゜に冷却し、液を真空中で濃縮する。残渣を
150mlのCH₂Cl₂に溶かし、生成物を50mlの水で３
回抽出する。この水溶液は直接次の段階（けん
化）に使用することが可能であり、或は真空中で
濃縮し純粋なβ−ラクタム（16.8ｇ、92％）を得
ることもできる。 実施例 11 室温に於て、70mlのH₂O中のメチルエステル
（23.6ｇ、0.126モル）の溶液に撹拌しながら、
1.05モルの6N水酸化ナトリウム溶液を加える。
25゜で１時間熟成した後、溶液のPHを2NのHCl水
を加えることにより8.5に調節し、次いで真空中
で大部分の水を除去する。残渣を75mlのMeOH
に再溶解し、次いでイソプロパノール（175ml）
を加え、この懸濁液を０−5゜に１時間冷却する。
生成物を過し、真空中で一定重量（21.4ｇ、87
％）になるまで乾燥する。 実施例 12 乾燥した30mlのジメチルホルムアミド中のナト
リウム塩（10.0ｇ、51.3ミリモル）を、DMF
（51.7ミリモル）中の2.3MのHCl22.5mlで処理し、
ほゞ均一な溶液とする。室温で更に10分間撹拌し
た後、300mlの乾燥MeCNでうすめる。生成した
混合物を30分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾール（CDI：8.29ｇ、25.6ミリモル）
で処理し、20時間熟成する。溶媒を真空中で除去
し、残渣を200mlの1NHCl水とCH₂Cl₂で２回
（合計液量500ml）分配する。有機抽出物を合せ、
うすいNaHCO₃水溶液で洗い、Na₂SO₄で乾燥
し、真空中で濃縮するとβ−ケトエステルが油と
して得られる。（15.1ｇ、84％）。 実施例 12a 50mlのテトラヒドロフラン中のβ−ラクタム
（2.50ｇ、9.49ミリモル）と0.5ｇの10％Pd／Ｃの
混合物をパールシエーカー上、40psiで２時間水
素添加する。懸濁液を過し、液に１，1′−カ
ルボニルジイミダゾール（1.61ｇ、9.93ミリモ
ル）を固体のまゝ加え、この溶液を室温、窒素雰
囲気下で３時間熟成する。この溶液にマロン酸ｐ
−ニトロベンジルハーフエステルマグネシウム塩
（4.97ｇ、9.93ミリモル）を加える。この溶液は
すぐに懸濁液となるが、室温で20時間撹拌する。
この懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をCH₂Cl₂中
に溶かし稀HCl水で、次いでNaHCO₃水で洗う。
各々の水抽出液をCH₂Cl₂で逆抽出する。有機層
を合せ乾燥し、真空中で濃縮し、生成物をうす黄
色のガム、2.92ｇ、として得る。純粋な物質はシ
リカゲルのクロマトグラフイー（EtOAcで溶出）
によつてガムとして得ることが可能である。 １mlの乾燥テトラヒドロフラン中のジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート（139mg、0.69ミリ
モル）の溶液を、1.5mlのテトラヒドロフラン中
のβ−ラクタム（130mg、0.37ミリモル）、トリフ
エニルホスフイン（181mg、0.69ミリモル）及び
95−100％の蟻酸（51mg、1.11ミリモル）の冷却
（氷浴）した溶液に、撹拌しながら滴加する。こ
の溶液を0゜で10分間熟成し、次いで室温で１時間
熟成する。この溶液を濃縮し、残渣を９mlの水性
MeOHに溶かし、0.4mlの濃HClで処理する。こ
の混合物を室温で1.5時間熟成し、次いで濃縮し
てほゞ乾燥状態にする。残渣を水と２倍量の
CH₂Cl₂との間で分配する。有機層を合せ、乾燥
し（MgSO₄）、濃縮すると黄色のガム（430mg）
が得られる。１mlのEtOAc中のこの粗生成物及
びｐ−トルエンスルホニルアジド（81mg、0.41ミ
リモル）の溶液を、0.5mlのEtOAc中のトリエチ
ルアミン（41mg、0.41ミリモル）溶液で０℃に於
て処理する。この混合物を0゜で撹拌すると５−10
分後にジアゾ誘導体が沈澱しはじめる。45分後、
生成物を過して集め、冷却したEtOAcで３回
洗い、乾燥すると純粋なジアゾケトエステル（85
mg、61％全収率）がうす黄色の粉末、融点150−
2゜（分解）、として得られる。 実施例 13 （3S，4R）−α−ジアゾ−３−〔１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−β，２−ジオキソ−４−アゼ
チジンブタノイン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル 15 10mlのEtOAc中の粗β−ケトエステル14（0.83
ｇ、2.37ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニル
アジド（0.56ｇ、2.85ミリモル）の溶液を、室温
で２mlのEtOAc中のNEt₃（0.31ｇ、3.08ミリモル）
溶液で処理する。生成した懸濁液を１時間撹拌
し、0゜に冷やし、過すると純粋な生成物15が得
られる。 元素分析 計算値 実測値 C₁₆H₁₆N₄O₇ 51.06 51.04 4.29 4.22 14.89 14.76 実施例 14 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル 乾燥トルエン（35ml）中のジアゾ化合物15（500
mg、1.33ミリモル）及び２酢酸ロジウム（15mg）
の懸濁液を撹拌しながら80−5゜に2.5時間加熱す
る。触媒を去した後、液を真空中で濃縮する
と生成物が白色の固体、融点92−8゜、が得られ
る。 実施例 15 （5R，6S）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−３−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）アミノエチルチオ〕−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタン−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル 操作Ａ：トリフロロメチルスルホニルの活性化 乾燥した塩化メチレン（１ml）中のビシクロケ
トン16（100mg、0.287ミリモル）の懸濁液に、撹
拌しながら０℃、窒素雰囲気下、乾燥CH₂Cl₂
（0.4ml）中のジイソプロピルエチルアミン（62
mg、0.481ミリモル）の溶液を滴加する。生成し
た混合物を15分間熟成し、次いで無水トリフロロ
メタンスルホン酸（90mg、0.319ミリモル）を加
えて、透明な液とする。この溶液に０℃で
CH₂Cl₂（0.3ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（250mg、1.94ミリモル）の溶液を加え、次い
でＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルシス
テアミン（77mg、0.30ミリモル）を固体のまゝ加
える。この混合物を30分間撹拌する。この間に生
成物が無色の固体として析出してくる。この固型
物を過して集め、CH₂Cl₂で洗う。液をうす
いNaHCO₃水で洗うことにより、更に生成物が
得られる。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で
濃縮する。残渣をEtOAcから結晶化すると純粋
な生成物17が得られる。 操作Ｂ：トシレートの活性化 アセトニトリル（３ml）中のビシクロケトン16
（50mg、0.144ミリモル）の懸濁液に、−５℃に於
て窒素雰囲気下、１mlのCH₃CN中のジイソプロ
ピルエチルアミン（22mg、0.171ミリモル）の溶
液を滴加する。この温度で10分間熟成した後、１
mlのCH₃CN中の無水ｐ−トルエンスルホン酸
（51mg、0.156ミリモル）の溶液を加える。生成し
た混合物を、０℃で２時間撹拌する。この溶液を
真空中で約１mlに濃縮し、次いで３mlの乾燥した
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）を加え、
残つているCH₃CNを真空中で除去する。この
DMF溶液に−５℃に於て、0.5mlのDMF中のジ
イソプロピルエチルアミン（40mg、0.31ミリモ
ル）の溶液を加え、次いでＮ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルシステアミン（39mg、0.15ミ
リモル）を加え、生成した混合物を冷蔵庫中で70
時間保存する。この溶液を塩水でうすめ、
CH₂Cl₂で５回抽出する。抽出液を合せ、食塩水
で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で濃縮する。
残渣を酢酸エチルエーテル混液から結晶化する
と、純粋な生成物が無色の固体として得られる。 操作Ｃ：ホスフエートの活性化 CH₃CN（１ml）中のビシクロケトン16（100mg、
0.29ミリモル）の懸濁液に、０℃、窒素雰囲気
下、0.4mlのCH₃CN中のジイソプロピルエチルア
ミン（37mg、0.29ミリモル）の溶液を滴加する。
生成した混合物を15分間撹拌し、次いで0.4mlの
CH₃CN中のジフエニルクロロホスフエート（77
mg、0.29ミリモル）を加える。この混合物を０℃
で15分間、次いで室温で15分間撹拌する。この混
合物を再び0゜に冷却し、0.4mlのCH₃CN中のジイ
ソプロピルエチルアミン（38.7mg、0.30ミリモ
ル）の溶液を加え、次いでＮ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルシステアミン（77mg、0.30ミ
リモル）を加える。この反応混合物を、フリーザ
ー中で１晩保存し、EtOAcでうすめ、過する
と純粋な生成物17が無色の固体として得られる。 実施例 16 チエナマイシン テトラヒドロフラン（２ml）、水（１ml）及び
0.5Mのモルホリノプロパンスルホン酸（水酸化
ナトリウムを加えてPH7.0に調節）（0.5ml）中の
保護したチエナマイシン17（4.9mg、8.362×10^-6モ
ル）及び酸化白金（3.4mg）の混合物を、パール
シエーカー上、40psiで60分間水素添加する。こ
の懸濁液を過して触媒を除き、触媒を水で洗う
（２×20ml）。液をEtOAc（２×15ml）で洗う
と、純粋なチエナマイシンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ジボラン、９−ボラビシクロ〔３・３・１〕
   −ノナン、ジベンゾイルオキシボラン、モノクロ
   ロボラン、ジクロロボラン、カテコールボランか
   らなる群から選ばれたボランにより を処理し、次いで還元剤で処理し、ソルボリシス
   によつて をつくり、酸で処理することによつてラクトン を製造するための立体選択的な還元方法（式中、
   R¹は１−６の炭素原子を有するアルキル、又は
   ベンジルであり、Ｒは（Ｒ）−又は（Ｓ）−α−メ
   チルベンジルである）。 ２ R¹がメチルである特許請求の範囲第１項記
   載の方法。