JPH0248556B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0248556B2 JPH0248556B2 JP54053532A JP5353279A JPH0248556B2 JP H0248556 B2 JPH0248556 B2 JP H0248556B2 JP 54053532 A JP54053532 A JP 54053532A JP 5353279 A JP5353279 A JP 5353279A JP H0248556 B2 JPH0248556 B2 JP H0248556B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- butyldimethylsilyl
- ethyl
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は既知抗生物チエナマイシン（）
の全合成に関する。
Ｌ−アスパラギン酸から出発し、下記の中間体
、、 【式】 【式】 【式】 を経由して立体選択的に合成を進行させる。式
中、Ｘは通常の脱離基、例えば
HSCH2CH2NHR1（R1除去可能なＮ−保護基であ
る）との反応で脱離する基であり、Ｒは水素、通
常の容易に除去されるカルボキシル保護基又は塩
陽イオンである。全合成の詳細は以下に記すとお
りである。 本発明の方法は、以下の反応図式により都合良
くまとめることができる。 上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン
酸１〜は良く知られている方法によつてエステル化
される。典型的には、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム等の溶媒中の１〜を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、HCl、HBr等の存在下ベンジルアルコー
ル、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のエステル化剤により０から110℃の温度で１
ないし24時間処理して所望する反応を遂行し、カ
ルボキシル官能基を保護する。得られた２〜をエー
テル、THF、DME等の溶媒中トリメチルクロロ
シラン等で、次いでEtMgBr、MeMgI、
φMgBr、ｔ−BuMgCl等で−40から50℃の温度
に於て１ないし72時間処理し、アゼチジノン３〜を
得る。３〜をNaBH4等の還元剤で、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等の溶媒中−10か
ら40℃の温度で１ないし６時間還元すると４〜が得
られる。（ここでの目的のために記号Et、Me、
φ、iPr及びｔ−Buはそれぞれエチル、メチル、
フエニル、イソプロピル、３級ブチルを表す。） ４〜を塩化メチレン、CHCl3等の溶媒中、メタン
スルホニルクロリド、無水メタンスルホニン酸等
によりEt3N、iPr2NEt等の塩基の存在下処理し、
次いで化学量論的にアセトン中の５倍過剰量のヨ
ウ化ナトリウムで処理すると4a〜を経由して５〜が
得られる。 ５〜→６〜の変換によつて保護基R1を結合させる。
この保護基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル等のトリオルガ
ノシリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベン
ジル等であることができる。シリル基による保護
が好ましく、典型的には、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の溶媒中５〜をｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン等のシ
リル化剤により−20゜から25℃の温度で、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは
イミダゾール等の塩基の存在下0.5ないし24時間
処理することによつてR1を結合させる。 ６〜→７〜の変換は６〜をテトラヒドロラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的
に次式 で表されるカルバニオンで処理することによつて
行われる。式中Ｍは、例えばリチウム、カリウ
ム、銅、マグネシウム等の金属カチオンであり、
R2、R3及びR4は例えばメチル、エチル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、トリチル及びフエニルの
ようなアルキル、アリール又はアルアルキルの中
から選ばれ、温度は−100゜から０℃の間であり、
時間は0.5から４時間の間である。典型的にはカ
ルバニオン試薬は、基質６〜を添加する直前にトリ
オルガノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド（LDA）等の強塩基で処理
することによつて調製する。 アルキル化７〜→８〜は、７〜をテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキ
サメチルホスホラミド等の溶媒中、−100゜から−
20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、水素化カ
リウム等の強塩基で処理し、次いで当量ないし10
倍過剰量のアセトアルデヒドを添加することによ
つて行う。この反応は異性体の混合物を与え、こ
れから所望するトランス−Ｒ型はクロマトグラフ
イー又は結晶化によつて都合良く分離することが
できる。 ８〜→９〜の変換は、８〜をメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、水などの溶媒中、０から
80℃の温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ
酸銀３硝酸タリウム等のルイス酸で処理すること
によつて行う。R5の価は反応に用いたアルコー
ルの同一性によつて決まる。 ９〜→10〜の変換により水酸基の保護基R2を結合
させる。最も好ましい保護基R2はｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、ト
リフエニルシリル等のトリオルガノシリル基であ
る。典型的にはシリル化は、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶
媒中、９〜を相当するトリオルガノシリルクロリド
で−20から80℃の温度に於て0.5ないし24時間処
理することにより行う。 10〜→11〜の還元はトルエン、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で
10〜をジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリド等の還元剤で−100゜から−40℃の温度に
於て１ないし10時間処理することによつて行う。 11〜→12〜の付加はテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中11〜を−
100゜から０℃の温度に於て15分間ないし２時間、
LiCH2CO2R6（R6はベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル等であり、こ
の試薬は典型的には適当なR6アセテートをLDA、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリド等の強塩基で
処理して反応液中に発生させてそのまま使う）の
存在下に処理することにより行う。 もし所望するならば、最初に導入した基R6を
カルボキシル保護基R7によつて置換し、カルボ
キシル保護基をより容易に除去し得る保護基に変
えることも可能である。この変換12〜→13〜→14〜は水
素添加又は加水分解によつて選択的に12〜を脱保護
化して13〜をつくることによつて行う。典型的に
は、メタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、１ないし４気圧
の水素化圧のもとで、パラジウム付チヤコール、
Pd（OH）2等の触媒の存在下0.1ないし10時間12〜を
処理することによつて反応を行う。中間体13〜（Ｍ
はＨ、Na、Ｋ又は例えばEt3NH等のアンモニウ
ムであれば良い）を単離する必要はない。中間体
14〜はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、R7を結合
させることのできると思われる選ばれた試薬（例
えばアルアルキルハライド）を用い、0゜から50℃
の温度に於て0.5ないし18時間処理することによ
り本素添加反応混合物から得られる。R7の典型
的なものは、例えばｐ−ニトロベンジルまたはｏ
−ニトロベンジルのようなアルアルキル基であ
る。 酸化14〜→15〜は、塩化メチレン、アセトニトリル
等の溶媒中14〜をジピリジンクロミウム（）オキ
シド、３，５−ジメチルピラゾールクロミニウム
（）オキシド、ピリジウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、無水トリフルオロ酢
酸−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド等の酸化系を用い−78℃から25℃の
温度に於て５分間ないし８時間処理することによ
り行う。 保護基R1及びR2の除去（15〜→16〜）は、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０
ないし100℃の温度に於て、２ないし18時間15〜を
酸性で水性加水分解することによつて行う。 ジアゾ化合物17〜は、CH3CN、CH2Cl2、THF
等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、
（C2H5）2NH等の塩基の存在下に16〜をｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホ
ニルアジド、メタンスルホニルアジド等のアジド
で１ないし50時間０〜25℃で処理することにより
16〜から調製される。 環化（17〜→18〜）はベンゼン、トルエン、THF
等の溶媒中、50〜110℃の温度に於て１〜５時間、
ビス（アセチルアセトナート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4、Cu粉、Rh（OAc）2又はPd
（OAc）2等の触媒の存在下に17〜を処理することに
よつて行う。別法として、この環化はベンゼン、
CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜25℃
の温度に於て0.5ないし２時間パイレツクスフイ
ルター（波長300nｍ以上）を通して17〜を照射す
ることによつても行うことができる。〔“OAc”
はアセテートのことである〕 脱離基Ｘの結合（18〜→19〜）はケトエステル18〜を
無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフ
エニルスルホン酸、無水２，４，６−トリイソプ
ロピルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン
酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルクロリド等のアシル化剤R0Xで
アシル化することによつて行う。ここでＸはトル
エンスルホニル、ｐ−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基及び
常法によつて結合させることができ、更に当業界
で良く知られている他の脱離基である。そのよう
な脱離基Ｘの代表的な例は、前述したものも含め
て以下に示すものがある。 (1) 硫酸及びスルホン酸の残基（Ｘ＝OSO2OH、
OSO2OR′、OSO2R′）： 【式】 OSO2C4F9 【式】 OSO2CH2CF3 【式】 OSO2（CH2）nN （CH3）3 OSO2CH3 OSO2F OSO2CF3 【式】 (2) リン酸及び亜リン酸の残基（Ｘ＝OPO
（OR′）2、OPO（OR′）R″）： (a) ジアリールホスフエート類（OPO
（OAr）2）： 【式】 【式】 (b) 置換ジアリールホスフエート類： 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】及び (c) ジアルキルホスフエート類（OPO
（OAl）1）： (3) ハロゲン（Ｘ＝Cl、Br、ｌ）： (4) カルボン酸の残基（Ｘ＝OCOR）： 【式】 （Ｆ、Cl、NO2で置換 可） 【式】 （Ｆ、Clで置換可） (5) ピリジニウムオキシ誘導体残基 【式】 典型的には、脱離基Ｘを結合させるための上述
のアシル化は、塩化メチレン、アセトニトリル又
はジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノ−ピリジン等の温基の存在下、−20な
いし40℃の温度に於て0.5ないし５時間行う。中
間体19〜の脱離基Ｘはハロゲンであつても良い。ハ
ロゲン脱離基はφ3PCl2、φPBr2、（φO）3PBr2、
オキガリルクロリド等のハロゲン化剤を用いて、
CH2Cl2、CH3CN、THF等の溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下18〜を
処理することによつて結合させる。〔φはフエニ
ルである〕 反応19〜→20〜は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量
ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH2NHR8（式
中、R8は、水素又はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の容易に除去し得るＮ−保護基である）の存
在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下、−40℃ないし25℃の温度
に於て１ないし72時間19〜を処理することによつて
行なう。メルカプタン試薬HSCH2CH2NHR8は
典型的には所望する酸クロリドの存在下、重炭酸
ナトリウム、水酸化ナトウム等の塩基の存在下水
性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性アセ
トン等の溶媒中０から25℃の温度に於て、0.5な
いし４時間アミノエチルメルカプタンを処理する
ことによつて調製される。最終脱保護段階20〜→
は加水分解又は水素添加等の常法に従つて行う。
典型的には、ジオキサン−水−エタノール、テト
ラヒドロフラン−水性リン酸水素２カリウム−イ
ソプロパノール等の溶媒中20〜を１ないし４気圧の
水素圧のもとで、パラジウム付チヤコール、水酸
化パラジウム等の水素添加触媒の存在下０ないし
50℃の温度に於て0.5ないし４時間処理して１を
供給する。 ヒドロキシエチル側鎖を導入するための上述の
アルドール反応７〜→８〜に於て、反応式は直接に異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ及び
シス−Ｒ）を与えるように進行し、この混合物か
ら所望するトランス−Ｒ異性体をクロマトグラフ
イーにより、或は結晶化により分離することがで
きる。次式の反応により、間接的なアルドール反
応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異性体を
与える： 式中すべての記号は前に定義した通りである。 上述の反応図式に関していえば、段階Ａは既に
上で説明してある。直接のアセチル化、段階Ｂは
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又
はジメトキシエタン等の溶媒中、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジド等の塩基２当量以上を用いて７を−100゜か
ら−20℃の温度に於てＮ−アセチルイミダゾール
等のアシル化剤と共に処理することによつて行
う。７と塩基の混合物をアシル化剤に添加するの
が好ましい。 酸化段階Ｃはジピリジンクロミウム（）オキ
シド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキ
シド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメ
ート、無水酢酸−ジメチルスルホキシド等の酸化
剤を用い、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶
媒中、−78゜から25℃の温度に於て５分間ないし５
時間行う。 還元段階Ｄは、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、リチウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤とケトンを−20から25℃の
温度で接触させることによつて行う。この反応は
ヨウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合
塩の存在下都合良く行うことが可能である。 チエナマイシン全合成の上述した反応図式の記
述に於て、正確な反応パラメーターを選択する
際、かなりの許容範囲があることが理解されなけ
ればならない。この許容範囲及びその広さの指示
は、同等の溶媒系、温度範囲、保護基の列挙、使
用する試薬の同一性の範囲によつて一般的に示さ
れる。更に、一定の順序の異なる段階からなる合
成図式の表示は、その性質に於て必然的なもので
あるよりは硬宜的に記述したものであるというこ
とが理解されるべきである。述つて、機械的に分
割された図式は合成の統一した図式を表すもので
あり、実際の施行に於ては、あるいくつかの段階
は併合したり、同時に行つたり或は、物質的に合
成の進行を変えることなく反応順序を変えること
が可能であるということが認められるであろう。 以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙して
いる。この詳細な説明の目的は全合成を更に詳し
く図示するものであり、何らの制約をおしつける
ものではないことが理解されなければならない。 参考例 １ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ンの製造 工程Ａ ベンジル（Ｓ）−アセチジン−２−オン−カル
ボキシレート 1000mlの分液ロートにベンジル（Ｓ）−アスパ
ラギン酸−ｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、
0.1モル）、氷冷したジエチルエーテル（300ml）、
氷冷水（100ml）及び氷冷した飽和炭酸カリウム
水溶液（50ml）を加える。この混合物を激しく撹
拌し、２層を分離する。水層をさらにジエチルエ
ーテル（２×100ml）で抽出する。エーテル溶液
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮することにより、ジベンジ
ル（Ｓ）−アスパラギン酸（31.4ｇ、0.1モル）
を、無色の液体として得る。 無水ジエチルエーテル中、このジベンジル
（Ｓ）−アスパラギン酸を窒素気流下、氷浴中で
冷却する。この溶液を撹拌しながらトリメチルク
ロロシラン（12.7ml、0.1モル）を加えると白色
の沈澱が得られる。次に、この混合物にトリエチ
ルアミン（14.0ml、0.1モル）を加える。氷浴を
除去し、混合物を室温（22〜25℃）、２時間撹拌
する。この混合物を焼結ガラスロート、マグネチ
ツクスターラー及び窒素−真空導入口を付けた
1.0リツトルの三つ口丸底フラスコに直接、過
する。この操作は窒素のブランケツト中で行な
い、大気中の湿気を除くように注意する。次に焼
結カラスロートを共栓に換え、エーテルを撹拌し
ながら、除去することにより、ベンジル（Ｓ）−
Ｎ−トリメチルシリル−アスパルテート（35.5
ｇ、0.092モル）を油状物質として得る。 次に無水ジエチルエーテル（250ml）を、シリ
ル誘導体を含むフラスコに加え、マグネチツクス
ターラーをメカニカルスターラーと換える。得ら
れた溶液を、窒素気流下、氷浴で冷却しながら、
撹拌する。次に、エチルマグネシウムブロマイド
のエーテル溶液（2.94M溶液を34ml、0.1モル）
を40分間にわたつて、滴下することにより、クリ
ーム色をした、さらさらの沈澱が得られる。次に
氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌する。1.5時
間後に粘性のあるガム状物質が生成する。この混
合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷
却したメタノール浴で冷却し、塩化アンモニウム
で飽和した２規定塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくり加える。得られた混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）で希釈し、２層を分離す
る。水層はさらに酢酸エチル（３×100ml）で抽
出する。有機層を集め、水（200ml）、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）水（100ml）及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
別する。溶媒を減圧することにより細かい粒状の
沈澱が混ざつた赤褐色の油状物質（25.3ｇ）が得
られる。この物質を温クロロホルム（75ml）に溶
解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、結晶の
たねを植え、容器の壁をこすり、氷浴で冷却す
る。得られた沈澱を集め石油エーテルで洗浄し、
真空下、乾燥することにより、ベンジル−（Ｓ）
−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート
（3.85ｇ）を、白色の固体として得る。次に母液、
及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希釈して全
量を500mlとし、結晶の種を植え、冷蔵庫中に数
目間放置する。得られた沈澱を集め、石油エーテ
ルで洗浄し、真空下、乾燥することによりさらに
生成物（0.82ｇ）淡黄色の結晶として得られる。
試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶する
ことにより、生成物が小さな白色の板状晶として
得られる：融点141〜143゜；〔α〕D＝−43.4゜
（c3.275、CHCl3）；IR（CHCl3）3425、1778、
1746cm-1； 1HNMR（CDCl3）δ3.00（ddd、１、
Ｊ＝1.9、3.2及び14.6Hz、Ｈ−3a）、δ3.35（ddd、
１、Ｊ＝1.5、5.4及び14.6Hz、Ｈ−3b）、δ4.20
（dd、１、Ｊ＝3.2及び5.4Hz、Ｈ−４）、δ5.22（ｓ、
２、OCH2Ph）、δ6.48（ｍ、１、NH）、δ7.38（ｓ、
５、フエニル）；マススペクトルｍ／e205（M+）、
163、91、70、43。 元素分折：C11H11NO3に対する 計算値：C64.38、H5.40、N6.83 実験値：C64.10、H5.70、N6.77 工程Ｂ ４−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン
−２−オン ０℃に於て、300mlの無水メタノールに懸濁し
たベンジル４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４
−カルボキシレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）に
水素化ホウ素ナトリウム（3.69ｇ、97.5ミリモ
ル）を一度に加える。この混合物を、30℃以下に
なるように周期的に冷却しながら、ゆつくり加温
する。２時間、撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、
390ミリモル）を加え反応混合物を真空下濃縮す
る。残渣を500mlのクロロホルムに溶解し過す
る。液を真空下濃縮し、残渣を250ｇのシリカ
ゲル（４：１、クロロホルム：メタノール）によ
りクロマトを行なうことにより４（Ｓ）−ヒドロ
キシメチルアゼチジン−２−オンを白色の固体と
して得る：融点51〜53℃；〔α〕D＝＋68.0゜
（c2.676、CHCl3）；IR（CHCl3）3410、1765cm-1、
1H−NMR（CDCl3）δ7.07（1H、br.S、ＮＨ）、
δ4.05（1H、br.s、ＯＨ）、δ3.77（2H、ｍ、H4、Ｈ
−5a又はｂ）、δ3.58（1H、dd、Ｊ＝11、６、Ｈ−
5a又は5b）、δ2.97（1H、ddd、Ｊ＝14.5、4.8、
1.3、H3b）、δ2.7（1H、br.d、Ｊ＝14.5、H3a）；
マススペクトルｍ／e101（M+）、83。 工程Ｃ ４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチル
アゼチジン−２−オン ０℃に於て、無水塩化メチレン（15ml）中の４
−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン（10.1ｇ、100ミリモル）とトリエチルア
ミン（10.1ｇ、100ミリモル）の溶液に、メタン
スルホニルクロリド（11.46ｇ、100ミリモル）を
注射器で滴下する。（アルコールを溶解させる為
に、加熱することが必要であるが、その他の試薬
を加える前までに溶液は０℃に下げる。）このよ
うにして得られた溶液を０℃、１時間撹拌し、こ
の間に、大量の沈澱が生成する。１時間後、反応
混合物を過し、液は真空下濃縮する。２つの
残渣を合わせ、これに500mlのクロロホルムを加
える。得られた混合物を過することにより殆ん
ど純粋な４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ
メチルアゼチジン−２−オンを白色の固体として
得る。液は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が
含まれているが、これを真空下濃縮を行ない、
200ｇのシリカゲル（４：１、クロロホルム：メ
タノール）でクロマトを行なうことによりさらに
メシル化物が得られる。ここで得られた物質と前
に得られた物質を合わせ、クロロホルムから再結
晶すると15.5ｇ（87％）の４（Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オンを
無色針状結晶として得る：融点109.5〜110.5℃
〔α〕D25.8゜（c1.025、H2O）；NMR（D2O）δ4.62
（1H、dd、Ｊ＝11.2、3.0、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.43
（1H、dd、Ｊ＝11.2、６、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.12
（1H、ｍ、H4）、δ3.26（3H、ｓ、【式】）、 δ3.19（1H、dd、Ｊ＝15、4.5、H3b）、δ2.88（1H、
dd、Ｊ＝15、2.5、H3a）；マススペクトルｍ／
e179（M+）、136； 元素分析： 計算値：C33.51、H5.06、N7.82、S17.89 実験値：C33.54、H5.08、N7.72、S17.93 工程Ｄ ４（Ｓ）−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−
オン 130mlのアセトン中の４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシアゼチジン２−オン（11.8ｇ、
65.9ミリモル）とヨウ化ナトリウム（（19.8ｇ、
132ミリモル）粉末の混合物を６時間加熱還流す
る。得られた混合物を真空下濃縮し、200mlのク
ロロホルムを加え、過する。液を50mlの水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。有
機層を過し、真空下濃縮し、250ｇのシリカゲ
ル（酢酸エチル）でクロマトすることにより、
11.94ｇ（86％）の４（Ｓ）−４−ヨウ化メチル
−アゼチジン−２−オンを白色の固体として得
る。この物質をエーテル−石油エーテルから再結
晶すること白色の結晶が得られる：融点91〜92
℃；〔α〕D＝−23.7゜（c1.354、CHCl3）；IR
（CHCl3）3450、1765cm-1、 1HNMR（CHCl3）
δ6.13（br.s、Ｎ−Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、Ｈ−Ｃ）、
δ3.36（ｍ、2H、Hd及びｅ）、δ3.16（ddd、1H、Ｊ
＝14.9、5.4、2.3、Ha）、δ2.72（ddd、1H、Ｊ＝
14.9、2.1、２、Hb）マススペクトルｍ／e211
（M+）、168、142、127、84。 参考例 ２ （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−ヨウドメチル−アゼチジン−２−オンの製
造 （４Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２
−オン（10ｇ、47.4ミリモル）とトリエチルアミ
ン（5.04ｇ、49.8ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド（100ml）溶液を氷冷、撹拌しこれにｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ、49.8ミ
リモル）を一度に加える。大量の白色の沈澱がす
ぐに析出する。反応混合物を０〜5゜で１時間撹拌
し、次に、室温まで暖める。真空下、大部分の溶
媒を除くことにより、残渣が得られ、これを、ジ
エチルエーテル（250ml）と水の間で分配する。
エーテル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50
ml）及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過後、真空下濃縮することにより、
（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
ヨウドメチル−アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）
を白色の固体として得る。石油エーテル−エーテ
ルによる再結晶により無色板状結晶が得られる。
融点71〜72゜；NMR（CDCl3）δ3.8（ｍ、１）、δ2.6
〜3.6（AB型のｄが重なつている、４）、δ1.0（ｓ、
９）、δ0.3（ｓ、６）、δ0.25（ｓ、６）。 参考例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのTHF（150ml）
に溶解したトリ（メチルチオ）メタン（7.47ｇ、
48.5ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘ
キサン溶液19.4ml、48.5ミリモル）を注射器でゆ
つくり加える。次に得られた溶液を−78℃で30分
撹拌し、続いて50mlのTHF中の（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウドメチル
アゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモル）
を加える。この溶液を−78℃30分撹拌し、次に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了さ
せる。反応混合物を室温迄、暖め、次に、これを
250mlのエーテルに注ぎ、水（２×150ml）、飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。真空下、溶媒を除去することにより
油状物質が得られ、これを石油エーテルから再結
晶することにより、13.3ｇ（82％）の（4S）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル）アゼチジン−２
−オンを無色柱状結晶として得る：融点61〜62
℃；IR（CHCl3）2918、2850、1730cm-1；NMR
（CDCl3）δ4.0（ｍ、１）、δ3.55（dd、１、Ｊ＝5.5
、
16）、δ2.83（dd、１、Ｊ＝３、16）、δ2.5（ABq2）
、
δ2.15（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.25（ｓ、６
）。 参考例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−ア
ゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロ
フラン（THF）（180ml）に溶解したジイソプロ
ピルアミン（3.74ｇ、37.0ミリモル）にｎ−ブチ
ルリチウム（2.5Nヘキサン溶液を14.8ml、37.0ミ
リモル）を注射器より加える。この溶液を−78℃
で15分撹拌し、続いて35ml中のTHF中の（4S）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）を加える。こ
の溶液を−78℃で10分間撹拌した後、アセトアル
デヒド（4.62ｇ、105ミリモル）を加える。この
溶液をさらに−78℃で５分撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えることにより、反応を
終了せしめ、次に、溶液を室温まで暖める。この
混合物を250mlのエーテル中に注ぎ、水（２×100
ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。真空下で溶媒を除去することにより油
状物質が得られ、これをシリカゲルカラム（１：
１、エーテル：石油エーテル）でクロマトを行な
うことにより（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕−アゼチジン−２−オン（7.0ｇ、50.4％）を
Rf＝0.2で得る。生成物は石油エーテルから再結
晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗反
応混合物を直接石油エーテルから結晶化すること
により得られる。 参考例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オンの製造 Ａ −78℃に於て蒸留したばかりのTHF（25ml）
に溶解したジイソプロピルアミン（591mg、
5.84ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.4M
溶液を2.43ml、5.84ミリモル）を注射器で加え
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌した後、テ
トラヒドロフラン（５ml）中の（４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−
２−オン（1.00ｇ、2.85ミリモル）を加える。
この溶液を−78℃、15分間撹拌した後、−78℃
で、25mlのTHF中のＮ−アセチルイミダゾー
ル（642mg、5.84ミリモル）をテフロン管を通
して加える。得られた黄色の反応混合物を−78
℃、10分間、撹拌し、続いて、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止させる。この
混合物をエーテル（200ml）で希釈し、2.5規定
塩酸（50ml）、水（50ml）及び飽和食塩水（50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物
質をシリカゲル（石油エーテル中30％エーテ
ル）でクロマトを行なうことにより（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−３
−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オ
ンを得る：NMR（CDCl3）δ4.42（ｍ、１）、
δ4.32（ｄ、１）、δ2.35（ｍ、２）、δ2.32（ｓ、
３）、δ2.2（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.3（2s
、
６）。 Ｂ −78℃に於て、無水塩化メチレン（２ml）中
のジメチルスルホキシド（2.53ミリモル）に無
水トリフルオロ酢酸（400mg、1.905ミリモル）
を注射器で加える。この混合物を−78℃で30分
撹拌し、続いて、無水塩化メチレン（１ml）中
の（３，RS，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン（500mg、1.27ミリ
モル）を加える。得られた溶液を30分撹拌し、
続いてトリエチルアミン（360mg、3.56ミリモ
ル）を加える。次に冷却浴を除く。40分後、反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和
食塩水で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空下で溶媒を除去することにより油状物
質が得られ、これを上述と同様に精製する。収
量432mg（86％）。 参考例 ６ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４
−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕
アゼチジン−２−オンの製造 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテル
（８ml）中のヨウ化カリウム（126mg、10.758ミリ
モル）と（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）混合物中に
Ｋ−セレクトライド（0.5M溶液を3.64ml、1.82ミ
リモル）を注射器で加える。この溶液を室温、
2.5時間撹拌し、次に酢酸（218mg、3.64ミリモ
ル）を加えて反応を終了する。得られた混合物を
酢酸エチル（25ml）で希釈し、セライトで過す
る。真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質を
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トを行なうことにより、252mgの（３Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ
（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを
得る：NMR（Ｒ−異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15
（dq、１）δ3.95（ddd、Ｊ＝9.5、2.3）、δ3.26（dd
、
1H、Ｊ＝８、2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（ｓ、
９）、δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（ｓ、９）、
δ0.26（ｓ、６）。 参考例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カ
ルボメトキシメチル−アゼチジン−２−オンの
製造 ０℃に於て、250mlの無水メタノールに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（6.0ｇ、15.2ミリモル）に塩化第
二水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を一度に加え
る。得られた混合物（白色沈澱）を０℃３分、撹
拌した後、炭酸水素ナトリウム（8.99ｇ、107ミ
リモル）を加え反応を停止させる。この混合物を
過し、固体残渣をメタノールで洗浄する。液
と洗浄液を合わせ、真空下濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分
配を行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニ
ウム、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を真空下除去することによ
り油状物質が得られ、これを、シリカゲルカラム
（３：２、シクロヘキサン：酢酸エチル）でクロ
マトを行なうと（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２
−オンが得られる。 参考例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル
−アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、15mlの無水ジメチルホルムアミド
に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエル〕−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）にｔ−ブチルジメチル
クロロシラン（940mg、6.25ミリモル）を一度に
加える。15分０℃に放置した後、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温で24時間、撹拌する。次に
エーテル（100ml）を加え、この混合物を過後、
2.5規定塩酸（20ml）、水（３×20ml）及び飽和食
塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカ
ゲル（７：３、石油エーテル：エーテル）でクロ
マトを行なうことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンを得
る：NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、２）、δ3.68（ｓ、
３）、δ3.03（dd、１、Ｊ＝4.3、2.7）、δ2.8（ABq、
２）、δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ0.98（ｓ、９）
、
δ0.89（ｓ、９）、δ0.23（ｓ、６）、δ0.1（ｓ、６
）。 参考例 ９ （3s，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのトルエン（25
ml）に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメト
キシメチル−アゼチジン−２−オン（936mg、
2.26ミリモル）に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（0.91Mヘキサン溶液を3.72ml、3.38ミリモル）
を、注射器でゆつくり加える。得られた溶液を−
78℃、３時間撹拌し、次に2.5規定塩酸（５ml）
を加えて、反応を終了させる。得られた混合物を
２分間、撹拌した後100mlのエーテル、及び酒石
酸で飽和した1.25N塩酸が入つた分液ロート中に
注ぐ。有機層を分離し、水層をエーテル（２×50
ml）で抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下、除去することにより白色の固体が得ら
れ、これをエーテル−石油エーテルから再結晶す
ることにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソエ
チル）−アゼチジン−２−オンを得る：融点115〜
116℃：NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、１）、δ4.03（ｍ、
１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）、δ1.23（ｄ、３、Ｊ＝
6.4）、δ1.08（ｓ、９）、δ0.9（ｓ、９）、δ0.25（
ｓ、
６）、δ0.1（ｓ、６）、δ9.83（ｔ、1H、Ｊ＝1.4）。 参考例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造 −78℃に於て、９mlの蒸留したばかりのTHF
に溶解したジイソプロピルアミン（1.81ミリモ
ル）にｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を−78℃、15分間撹拌す
る。次にベンジルアセテート（1.81ミリモル）を
注射器で滴下し、得られた溶液を−78℃20分間撹
拌する。次にこの溶液に、３mlのTHFに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチ
ジン−２−オン（1.64ミリモル）を注射器でゆつ
くり加える。反応混合物を−78℃でさらに15分撹
拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
反応を終了させる。次に酢酸エチル（50ml）を加
え、有機層を分離し、水（２×10ml）、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムでで乾燥する。溶
媒を真空下除去することにより得られた白色固体
を、短かいシリカゲルカラム（石油エーテル中
440％エーテル）でクロマトを行なうことにより、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチジン−２
−オンを得る：NMR（CDCl3）δ7.32（ｓ、５）、
δ5.1（ｓ、２）、δ4.0（ｍ、３）、δ2.4〜3.8（ｍ、
４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.25（重さなり合つたｄ、
３）、δ0.95（ｓ、９）、δ0.9（ｓ、９）、δ0.3（ｓ
、
６）、δ0.18（ｓ、６）。 参考例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造 20mlの４：１、THF−H2O中の、（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕
−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシプロピル）−アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（1.00ミリ
モル）及び10％Pd／Ｃの混合物をパーシエーカ
ー（Parr shaker）中、30分、40psiで水素添加
を行なう。この混合物をセライトで過を行な
い、触媒を10mlの水で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、２ml迄濃縮し、凍結乾燥する。得られた
ふんわりした白色の固体を５mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、臭化ｐ−ニトロベンジル（216
mg、1.00ミリモル）を一度に加える。得られた溶
液を室温３時間撹拌し、次にエーテル（50ml）で
希釈し、水（３×10ml）及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下
除去し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトす
ることにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（（ｔブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニト
ロベンジル）−オキシカルボニル−２−ヒドロキ
シプロピル〕アゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.26
（ｓ、２）、δ4.2（ｍ、３）、δ2.5〜3.6（ｍ、ｓ）
、
δ2.0（ｍ、２）、δ1.4（２つの重さなり合つたｄ、
３）、δ1.0（2s、18）、δ0.25（2s、12）。 参考例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンの製造 30mlの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジ
ン（20ミリモル）に無水３酸化クロム（10ミリモ
ル）を加える。15分室温で撹拌後、反応混合物を
無水塩化メチレン（８ml）に溶解した。（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕−アゼ
チジン−２−オンに、一度に加える。得られた混
合物を室温５分間撹拌する。塩化メチレン層を黒
いタール状の残渣から傾斜法で分離し、残渣は塩
化メチレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレ
ン層を真空下濃縮する。得られた残渣をエーテル
で抽出し、このエーテル抽出物を別する。得ら
れた液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下濃縮する
ことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.27（ｓ、
２）、δ4.05（ｍ、２）、δ3.6（ｓ、２）、δ2.4〜3.
2
（ddがABqと重なり合つている、３）、δ1.2（ｄ、
３、Ｊ＝6.6）、δ0.9（2s、18）、δ0.22（ｓ、６）、
δ0.05（ｓ、６）。 参考例 13 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキシプロピル〕−アゼチジ
ン−２−オンの製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を160mlの９：１
（Ｖ／Ｖ）メタノール−水に溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に濃塩酸（2.75ml）を加え、０℃
15分間撹拌し、次に室温まで暖める。この溶液を
室温2.5時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
濃縮することにより、（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る： 参考例 14 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、無水アセトニトリル中の（3S，
4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）〕オキシカルボニル
−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（253mg、0.72ミリモル）及びｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）
にトリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を注
射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温、１時間撹拌する。次に混
合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、過する。
液を真空下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル）でクロマトを行なうことによ
り、（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンを収量222mg（（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オ
ンから81％の収率）で白色の固体として得る：融
点（分解）163℃；1R（CHCl3、cm-1）3410、
2132、1756、1718、1650、1350、1280、1120；
NMR（CDCl3）δ7.9（2d−芳香族、４）、δ5.4（ｓ、
２）、δ6.2（br.s、１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3
.6
（ｍ、４）、δ1.32（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。 実施例 １ （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレートの製造 無水ベンゼン（３ml）中（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
（56.4mg、0.15ミリモル）及びロジウム（）ア
セテート（0.1mg）の懸濁液を窒素ガスを通しな
がら10分間、脱酸素を行なう。次に、この混合物
を78℃、１時間、加熱する。加熱中に固体である
出発物質は徐々に溶液となる。次にこの混合物冷
却し、過することにより触媒を除き、液を真
空下濃縮することにより、（5R，6S）−ｐ−ニト
ロベンジル−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタン−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（51mg、
98％）を無色、油状物質として得、これは、室温
（22℃）でゆつくり結晶化する。 物理的性質： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz、CDCl3）δ8.26、δ7.54（芳香
族水素、４）、δ5.29（AB、２）、δ4.77（ｓ、１）、
δ4.32（dq、１、Ｊ＝6.6、７）、δ4.16（ddd、１、
Ｊ＝7.、7.5、2.2）、δ3.21（dd、１、Ｊ＝７、2.2）
、
δ2.94（dd、１、Ｊ＝19.5、７）、δ2.50（dd、１、
Ｊ＝19.5、7.5）δ2.2（br.s、１）、δ1.37（ｄ、３、
Ｊ＝6.6）。IR：（CHCl3、cm-1）1770、1858、
1610、1522、1353。融点110〜111℃。 参考例 15 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75
mlのH2Oを撹拌し、これに3.2ｇのシステアミン
塩酸塩（MW＝114；28.1ミリモル）を加える。
これに、75mlH2O中の7.14ｇNaHCO3（MW＝
84；85ミリモル）溶液を加える。氷浴を除き、室
温に於て、270mlEt2Oに溶解した6.75ｇのｐ−ニ
トロベンジルクロロホルメート（MW＝21631.3
ミリモル）を１時間に渡つて滴下する。その後10
分、経過すると２層が分離する。エーテル層を
150mlの0.25NHCl、続いて200mlの飽和食塩水で
抽出する。次にこれらの水層を100mlのEt2Oで十
分に洗浄する。得られたEt2O層を合わせ、無水
MgSO4で乾燥し、過後、窒素気流下で濃縮す
る。結晶性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、
過を行ない得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥
することにより4.7ｇのｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノエタンチオールを得る（収率
65％）。 NMR（CDCl3）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに
対し、オルトの芳香族水素）、5.27（−NH−）、
5.20（ｓ、−ＣＨ 2−NH−）、2.67（ｍ、−ＣＨ 2−
SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−ＳＨ）；IR（CHCl3
溶液）：1725cm-1（カルボニル）。MS；分子イオン
ピーク256、209（Ｍ−47）、120（Ｍ−136）、136
（+CH2φPNO2） 実施例 ２ （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザ−ビシクロ〔３，２，０〕−ヘ
プタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ートの製造 （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−６−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプタン−３，７−ジオン−２−
カルボキシレート（51mg、0.147ミリモル）をア
セトニトリル（３ml）に溶解し、この溶液を０℃
に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（22
mg、0.17ミリモル）を注射器により加え、得られ
た溶液を０℃、１分撹拌し、続いて無水アセトニ
トリル中の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、
0.156ミリモル、再結したてのもの）を加える。
得られた単離できる中間体、（5S，6R）ｐ−ニト
ロベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−６〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレートを含む溶液を０℃、
１時間撹拌し、−25℃に冷却する。ジイソプロピ
ルアミン（80.5mg、0.624ミリモル）を注射器で
加え、そのすぐ後に１mlの無水アセトニトリルを
溶解したＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルシステアミン（40mg、0.156ミリモル）を加え
る。この反応混合物を、次に70時間、冷蔵庫中に
放置する。この混合物を25mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を真空下除去することにより黄色状
物質が得られ、これをシリカゲルの薄層クロマト
グラフイー（酢酸エチル、Rf＝0.4）で精製する
ことにより、（5R，6S）ｐ−ニトロベンジル−３
〔２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタ
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを
黄色固体として得る：融点167〜169℃；IR（又ジ
ヨール）1773及び1690cm-1；NMR（CDCl3）
δ7.54〜8.26（重なりあつたABq、４）、δ5.40
（ABq、２）、δ5.22（ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２）、
δ3.47（ｍ）δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）、δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。 実施例 ３ チエナマイシンの製造 テトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸２カ
リ溶液（1.4ml）及び２−プロパノール（0.2ml）
の混合液中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルチエナマイシンｐ−ニトロベンジルエステ
ル（10mg、0.017ミリモル）及び10％Pd／Ｃ−ボ
ルホフアー型（Bolhofer type）の混合物をパー
シエーカー（Parr shaker）中、40psiで30分、
水素添加を行なう。次にこの混合物を過し、触
媒を水（３×３ml）で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、
次に３mlに濃縮し、凍結乾燥する。得られた白色
の粉末は天然のチエナマイシンと全ての点で同一
である。
、、 【式】 【式】 【式】 を経由して立体選択的に合成を進行させる。式
中、Ｘは通常の脱離基、例えば
HSCH2CH2NHR1（R1除去可能なＮ−保護基であ
る）との反応で脱離する基であり、Ｒは水素、通
常の容易に除去されるカルボキシル保護基又は塩
陽イオンである。全合成の詳細は以下に記すとお
りである。 本発明の方法は、以下の反応図式により都合良
くまとめることができる。 上述の図式に関して云えば、Ｌ−アスパラギン
酸１〜は良く知られている方法によつてエステル化
される。典型的には、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム等の溶媒中の１〜を、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、HCl、HBr等の存在下ベンジルアルコー
ル、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のエステル化剤により０から110℃の温度で１
ないし24時間処理して所望する反応を遂行し、カ
ルボキシル官能基を保護する。得られた２〜をエー
テル、THF、DME等の溶媒中トリメチルクロロ
シラン等で、次いでEtMgBr、MeMgI、
φMgBr、ｔ−BuMgCl等で−40から50℃の温度
に於て１ないし72時間処理し、アゼチジノン３〜を
得る。３〜をNaBH4等の還元剤で、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等の溶媒中−10か
ら40℃の温度で１ないし６時間還元すると４〜が得
られる。（ここでの目的のために記号Et、Me、
φ、iPr及びｔ−Buはそれぞれエチル、メチル、
フエニル、イソプロピル、３級ブチルを表す。） ４〜を塩化メチレン、CHCl3等の溶媒中、メタン
スルホニルクロリド、無水メタンスルホニン酸等
によりEt3N、iPr2NEt等の塩基の存在下処理し、
次いで化学量論的にアセトン中の５倍過剰量のヨ
ウ化ナトリウムで処理すると4a〜を経由して５〜が
得られる。 ５〜→６〜の変換によつて保護基R1を結合させる。
この保護基は例えばｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔ−ブチルジフエニルシリル、トリフエニルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル等のトリオルガ
ノシリル基、又は例えば３，４−ジメトキシベン
ジル等であることができる。シリル基による保護
が好ましく、典型的には、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の溶媒中５〜をｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフエニル
クロロシラン、トリフエニルクロロシラン等のシ
リル化剤により−20゜から25℃の温度で、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは
イミダゾール等の塩基の存在下0.5ないし24時間
処理することによつてR1を結合させる。 ６〜→７〜の変換は６〜をテトラヒドロラン、ジメト
キシエタン、ジエチルエーテル等の容媒中総括的
に次式 で表されるカルバニオンで処理することによつて
行われる。式中Ｍは、例えばリチウム、カリウ
ム、銅、マグネシウム等の金属カチオンであり、
R2、R3及びR4は例えばメチル、エチル、ベンジ
ル、メトキシベンジル、トリチル及びフエニルの
ようなアルキル、アリール又はアルアルキルの中
から選ばれ、温度は−100゜から０℃の間であり、
時間は0.5から４時間の間である。典型的にはカ
ルバニオン試薬は、基質６〜を添加する直前にトリ
オルガノチオメタンをｎ−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウム、フエニルリチウム、リチウムジ
イソプロピルアミド（LDA）等の強塩基で処理
することによつて調製する。 アルキル化７〜→８〜は、７〜をテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ヘキ
サメチルホスホラミド等の溶媒中、−100゜から−
20℃の温度でリチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム、２，
２，６，６−テトラメチルピペリジド、水素化カ
リウム等の強塩基で処理し、次いで当量ないし10
倍過剰量のアセトアルデヒドを添加することによ
つて行う。この反応は異性体の混合物を与え、こ
れから所望するトランス−Ｒ型はクロマトグラフ
イー又は結晶化によつて都合良く分離することが
できる。 ８〜→９〜の変換は、８〜をメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、水などの溶媒中、０から
80℃の温度に於て塩化水銀、テトラフルオロホウ
酸銀３硝酸タリウム等のルイス酸で処理すること
によつて行う。R5の価は反応に用いたアルコー
ルの同一性によつて決まる。 ９〜→10〜の変換により水酸基の保護基R2を結合
させる。最も好ましい保護基R2はｔ−ブチルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル、ト
リフエニルシリル等のトリオルガノシリル基であ
る。典型的にはシリル化は、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶
媒中、９〜を相当するトリオルガノシリルクロリド
で−20から80℃の温度に於て0.5ないし24時間処
理することにより行う。 10〜→11〜の還元はトルエン、塩化メチレン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等の溶媒中で
10〜をジイソブチルアルミニウムヒドリド、ナトリ
ウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリド等の還元剤で−100゜から−40℃の温度に
於て１ないし10時間処理することによつて行う。 11〜→12〜の付加はテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン等の溶媒中11〜を−
100゜から０℃の温度に於て15分間ないし２時間、
LiCH2CO2R6（R6はベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、２，４−ジメトキシベンジル等であり、こ
の試薬は典型的には適当なR6アセテートをLDA、
リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，
２，６，６−テトラメチルピペリド等の強塩基で
処理して反応液中に発生させてそのまま使う）の
存在下に処理することにより行う。 もし所望するならば、最初に導入した基R6を
カルボキシル保護基R7によつて置換し、カルボ
キシル保護基をより容易に除去し得る保護基に変
えることも可能である。この変換12〜→13〜→14〜は水
素添加又は加水分解によつて選択的に12〜を脱保護
化して13〜をつくることによつて行う。典型的に
は、メタノール、エタノール、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、１ないし４気圧
の水素化圧のもとで、パラジウム付チヤコール、
Pd（OH）2等の触媒の存在下0.1ないし10時間12〜を
処理することによつて反応を行う。中間体13〜（Ｍ
はＨ、Na、Ｋ又は例えばEt3NH等のアンモニウ
ムであれば良い）を単離する必要はない。中間体
14〜はジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミド等の溶媒中、R7を結合
させることのできると思われる選ばれた試薬（例
えばアルアルキルハライド）を用い、0゜から50℃
の温度に於て0.5ないし18時間処理することによ
り本素添加反応混合物から得られる。R7の典型
的なものは、例えばｐ−ニトロベンジルまたはｏ
−ニトロベンジルのようなアルアルキル基であ
る。 酸化14〜→15〜は、塩化メチレン、アセトニトリル
等の溶媒中14〜をジピリジンクロミウム（）オキ
シド、３，５−ジメチルピラゾールクロミニウム
（）オキシド、ピリジウムクロロクロメート、
ピリジニウムジクロメート、無水トリフルオロ酢
酸−ジメチルスルホキシド、無水酢酸−ジメチル
スルホキシド等の酸化系を用い−78℃から25℃の
温度に於て５分間ないし８時間処理することによ
り行う。 保護基R1及びR2の除去（15〜→16〜）は、メタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の溶媒中、塩酸、硫酸、酢酸等の存在下０
ないし100℃の温度に於て、２ないし18時間15〜を
酸性で水性加水分解することによつて行う。 ジアゾ化合物17〜は、CH3CN、CH2Cl2、THF
等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、
（C2H5）2NH等の塩基の存在下に16〜をｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホ
ニルアジド、メタンスルホニルアジド等のアジド
で１ないし50時間０〜25℃で処理することにより
16〜から調製される。 環化（17〜→18〜）はベンゼン、トルエン、THF
等の溶媒中、50〜110℃の温度に於て１〜５時間、
ビス（アセチルアセトナート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4、Cu粉、Rh（OAc）2又はPd
（OAc）2等の触媒の存在下に17〜を処理することに
よつて行う。別法として、この環化はベンゼン、
CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、０〜25℃
の温度に於て0.5ないし２時間パイレツクスフイ
ルター（波長300nｍ以上）を通して17〜を照射す
ることによつても行うことができる。〔“OAc”
はアセテートのことである〕 脱離基Ｘの結合（18〜→19〜）はケトエステル18〜を
無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロフ
エニルスルホン酸、無水２，４，６−トリイソプ
ロピルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホン
酸、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルクロリド等のアシル化剤R0Xで
アシル化することによつて行う。ここでＸはトル
エンスルホニル、ｐ−ニトロフエニルスルホニル
オキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフ
エニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基及び
常法によつて結合させることができ、更に当業界
で良く知られている他の脱離基である。そのよう
な脱離基Ｘの代表的な例は、前述したものも含め
て以下に示すものがある。 (1) 硫酸及びスルホン酸の残基（Ｘ＝OSO2OH、
OSO2OR′、OSO2R′）： 【式】 OSO2C4F9 【式】 OSO2CH2CF3 【式】 OSO2（CH2）nN （CH3）3 OSO2CH3 OSO2F OSO2CF3 【式】 (2) リン酸及び亜リン酸の残基（Ｘ＝OPO
（OR′）2、OPO（OR′）R″）： (a) ジアリールホスフエート類（OPO
（OAr）2）： 【式】 【式】 (b) 置換ジアリールホスフエート類： 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】及び (c) ジアルキルホスフエート類（OPO
（OAl）1）： (3) ハロゲン（Ｘ＝Cl、Br、ｌ）： (4) カルボン酸の残基（Ｘ＝OCOR）： 【式】 （Ｆ、Cl、NO2で置換 可） 【式】 （Ｆ、Clで置換可） (5) ピリジニウムオキシ誘導体残基 【式】 典型的には、脱離基Ｘを結合させるための上述
のアシル化は、塩化メチレン、アセトニトリル又
はジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジイソプロ
ピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノ−ピリジン等の温基の存在下、−20な
いし40℃の温度に於て0.5ないし５時間行う。中
間体19〜の脱離基Ｘはハロゲンであつても良い。ハ
ロゲン脱離基はφ3PCl2、φPBr2、（φO）3PBr2、
オキガリルクロリド等のハロゲン化剤を用いて、
CH2Cl2、CH3CN、THF等の溶媒中、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、又は４
−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下18〜を
処理することによつて結合させる。〔φはフエニ
ルである〕 反応19〜→20〜は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ当量
ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH2NHR8（式
中、R8は、水素又はｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等の容易に除去し得るＮ−保護基である）の存
在下、そして炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の塩基の存在下、−40℃ないし25℃の温度
に於て１ないし72時間19〜を処理することによつて
行なう。メルカプタン試薬HSCH2CH2NHR8は
典型的には所望する酸クロリドの存在下、重炭酸
ナトリウム、水酸化ナトウム等の塩基の存在下水
性ジエチルエーテル、水性ジオキサン、水性アセ
トン等の溶媒中０から25℃の温度に於て、0.5な
いし４時間アミノエチルメルカプタンを処理する
ことによつて調製される。最終脱保護段階20〜→
は加水分解又は水素添加等の常法に従つて行う。
典型的には、ジオキサン−水−エタノール、テト
ラヒドロフラン−水性リン酸水素２カリウム−イ
ソプロパノール等の溶媒中20〜を１ないし４気圧の
水素圧のもとで、パラジウム付チヤコール、水酸
化パラジウム等の水素添加触媒の存在下０ないし
50℃の温度に於て0.5ないし４時間処理して１を
供給する。 ヒドロキシエチル側鎖を導入するための上述の
アルドール反応７〜→８〜に於て、反応式は直接に異
性体の混合物（トランス−Ｒ、トランス−Ｓ及び
シス−Ｒ）を与えるように進行し、この混合物か
ら所望するトランス−Ｒ異性体をクロマトグラフ
イーにより、或は結晶化により分離することがで
きる。次式の反応により、間接的なアルドール反
応は立体選択的に所望するトランス−Ｒ異性体を
与える： 式中すべての記号は前に定義した通りである。 上述の反応図式に関していえば、段階Ａは既に
上で説明してある。直接のアセチル化、段階Ｂは
例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又
はジメトキシエタン等の溶媒中、リチウムジイソ
プロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジド等の塩基２当量以上を用いて７を−100゜か
ら−20℃の温度に於てＮ−アセチルイミダゾール
等のアシル化剤と共に処理することによつて行
う。７と塩基の混合物をアシル化剤に添加するの
が好ましい。 酸化段階Ｃはジピリジンクロミウム（）オキ
シド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキ
シド−トリエチルアミン、ピリジニウムジクロメ
ート、無水酢酸−ジメチルスルホキシド等の酸化
剤を用い、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶
媒中、−78゜から25℃の温度に於て５分間ないし５
時間行う。 還元段階Ｄは、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、トルエン等の溶媒中、カリウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、リチウムトリ
（二級−ブチル）ボロヒドリド、ナトリウムボロ
ヒドリド、ナトリウムトリス（メトキシエトキ
シ）アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤とケトンを−20から25℃の
温度で接触させることによつて行う。この反応は
ヨウ化カリウム、臭化マグネシウム等の添加複合
塩の存在下都合良く行うことが可能である。 チエナマイシン全合成の上述した反応図式の記
述に於て、正確な反応パラメーターを選択する
際、かなりの許容範囲があることが理解されなけ
ればならない。この許容範囲及びその広さの指示
は、同等の溶媒系、温度範囲、保護基の列挙、使
用する試薬の同一性の範囲によつて一般的に示さ
れる。更に、一定の順序の異なる段階からなる合
成図式の表示は、その性質に於て必然的なもので
あるよりは硬宜的に記述したものであるというこ
とが理解されるべきである。述つて、機械的に分
割された図式は合成の統一した図式を表すもので
あり、実際の施行に於ては、あるいくつかの段階
は併合したり、同時に行つたり或は、物質的に合
成の進行を変えることなく反応順序を変えること
が可能であるということが認められるであろう。 以下の実施例は全合成の正確な図式を列挙して
いる。この詳細な説明の目的は全合成を更に詳し
く図示するものであり、何らの制約をおしつける
ものではないことが理解されなければならない。 参考例 １ ４（Ｓ）−４−ヨードメチルアゼチジン−２−オ
ンの製造 工程Ａ ベンジル（Ｓ）−アセチジン−２−オン−カル
ボキシレート 1000mlの分液ロートにベンジル（Ｓ）−アスパ
ラギン酸−ｐ−トルエンスルホン酸塩（48.6ｇ、
0.1モル）、氷冷したジエチルエーテル（300ml）、
氷冷水（100ml）及び氷冷した飽和炭酸カリウム
水溶液（50ml）を加える。この混合物を激しく撹
拌し、２層を分離する。水層をさらにジエチルエ
ーテル（２×100ml）で抽出する。エーテル溶液
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮することにより、ジベンジ
ル（Ｓ）−アスパラギン酸（31.4ｇ、0.1モル）
を、無色の液体として得る。 無水ジエチルエーテル中、このジベンジル
（Ｓ）−アスパラギン酸を窒素気流下、氷浴中で
冷却する。この溶液を撹拌しながらトリメチルク
ロロシラン（12.7ml、0.1モル）を加えると白色
の沈澱が得られる。次に、この混合物にトリエチ
ルアミン（14.0ml、0.1モル）を加える。氷浴を
除去し、混合物を室温（22〜25℃）、２時間撹拌
する。この混合物を焼結ガラスロート、マグネチ
ツクスターラー及び窒素−真空導入口を付けた
1.0リツトルの三つ口丸底フラスコに直接、過
する。この操作は窒素のブランケツト中で行な
い、大気中の湿気を除くように注意する。次に焼
結カラスロートを共栓に換え、エーテルを撹拌し
ながら、除去することにより、ベンジル（Ｓ）−
Ｎ−トリメチルシリル−アスパルテート（35.5
ｇ、0.092モル）を油状物質として得る。 次に無水ジエチルエーテル（250ml）を、シリ
ル誘導体を含むフラスコに加え、マグネチツクス
ターラーをメカニカルスターラーと換える。得ら
れた溶液を、窒素気流下、氷浴で冷却しながら、
撹拌する。次に、エチルマグネシウムブロマイド
のエーテル溶液（2.94M溶液を34ml、0.1モル）
を40分間にわたつて、滴下することにより、クリ
ーム色をした、さらさらの沈澱が得られる。次に
氷浴を除去し、混合物を室温で撹拌する。1.5時
間後に粘性のあるガム状物質が生成する。この混
合物を室温で１晩放置する。次にこの混合物を冷
却したメタノール浴で冷却し、塩化アンモニウム
で飽和した２規定塩酸（100ml）を撹拌しながら
ゆつくり加える。得られた混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）で希釈し、２層を分離す
る。水層はさらに酢酸エチル（３×100ml）で抽
出する。有機層を集め、水（200ml）、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液（100ml）水（100ml）及び飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
別する。溶媒を減圧することにより細かい粒状の
沈澱が混ざつた赤褐色の油状物質（25.3ｇ）が得
られる。この物質を温クロロホルム（75ml）に溶
解し、石油エーテル（125ml）で希釈し、結晶の
たねを植え、容器の壁をこすり、氷浴で冷却す
る。得られた沈澱を集め石油エーテルで洗浄し、
真空下、乾燥することにより、ベンジル−（Ｓ）
−アゼチジン−２−オン−４−カルボキシレート
（3.85ｇ）を、白色の固体として得る。次に母液、
及び洗浄液を合わせ、石油エーテルで希釈して全
量を500mlとし、結晶の種を植え、冷蔵庫中に数
目間放置する。得られた沈澱を集め、石油エーテ
ルで洗浄し、真空下、乾燥することによりさらに
生成物（0.82ｇ）淡黄色の結晶として得られる。
試料をクロロホルム−石油エーテルで再結晶する
ことにより、生成物が小さな白色の板状晶として
得られる：融点141〜143゜；〔α〕D＝−43.4゜
（c3.275、CHCl3）；IR（CHCl3）3425、1778、
1746cm-1； 1HNMR（CDCl3）δ3.00（ddd、１、
Ｊ＝1.9、3.2及び14.6Hz、Ｈ−3a）、δ3.35（ddd、
１、Ｊ＝1.5、5.4及び14.6Hz、Ｈ−3b）、δ4.20
（dd、１、Ｊ＝3.2及び5.4Hz、Ｈ−４）、δ5.22（ｓ、
２、OCH2Ph）、δ6.48（ｍ、１、NH）、δ7.38（ｓ、
５、フエニル）；マススペクトルｍ／e205（M+）、
163、91、70、43。 元素分折：C11H11NO3に対する 計算値：C64.38、H5.40、N6.83 実験値：C64.10、H5.70、N6.77 工程Ｂ ４−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン
−２−オン ０℃に於て、300mlの無水メタノールに懸濁し
たベンジル４（Ｓ）−アゼチジン−２−オン−４
−カルボキシレート（20.0ｇ、97.5ミリモル）に
水素化ホウ素ナトリウム（3.69ｇ、97.5ミリモ
ル）を一度に加える。この混合物を、30℃以下に
なるように周期的に冷却しながら、ゆつくり加温
する。２時間、撹拌した後、氷酢酸（23.4ｇ、
390ミリモル）を加え反応混合物を真空下濃縮す
る。残渣を500mlのクロロホルムに溶解し過す
る。液を真空下濃縮し、残渣を250ｇのシリカ
ゲル（４：１、クロロホルム：メタノール）によ
りクロマトを行なうことにより４（Ｓ）−ヒドロ
キシメチルアゼチジン−２−オンを白色の固体と
して得る：融点51〜53℃；〔α〕D＝＋68.0゜
（c2.676、CHCl3）；IR（CHCl3）3410、1765cm-1、
1H−NMR（CDCl3）δ7.07（1H、br.S、ＮＨ）、
δ4.05（1H、br.s、ＯＨ）、δ3.77（2H、ｍ、H4、Ｈ
−5a又はｂ）、δ3.58（1H、dd、Ｊ＝11、６、Ｈ−
5a又は5b）、δ2.97（1H、ddd、Ｊ＝14.5、4.8、
1.3、H3b）、δ2.7（1H、br.d、Ｊ＝14.5、H3a）；
マススペクトルｍ／e101（M+）、83。 工程Ｃ ４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシメチル
アゼチジン−２−オン ０℃に於て、無水塩化メチレン（15ml）中の４
−（Ｓ）−４−ヒドロキシメチルアゼチジン−２
−オン（10.1ｇ、100ミリモル）とトリエチルア
ミン（10.1ｇ、100ミリモル）の溶液に、メタン
スルホニルクロリド（11.46ｇ、100ミリモル）を
注射器で滴下する。（アルコールを溶解させる為
に、加熱することが必要であるが、その他の試薬
を加える前までに溶液は０℃に下げる。）このよ
うにして得られた溶液を０℃、１時間撹拌し、こ
の間に、大量の沈澱が生成する。１時間後、反応
混合物を過し、液は真空下濃縮する。２つの
残渣を合わせ、これに500mlのクロロホルムを加
える。得られた混合物を過することにより殆ん
ど純粋な４（Ｓ）−４−メタンスルホニルオキシ
メチルアゼチジン−２−オンを白色の固体として
得る。液は殆んどのトリエチルアミン塩酸塩が
含まれているが、これを真空下濃縮を行ない、
200ｇのシリカゲル（４：１、クロロホルム：メ
タノール）でクロマトを行なうことによりさらに
メシル化物が得られる。ここで得られた物質と前
に得られた物質を合わせ、クロロホルムから再結
晶すると15.5ｇ（87％）の４（Ｓ）−４−メタン
スルホニルオキシメチルアゼチジン−２−オンを
無色針状結晶として得る：融点109.5〜110.5℃
〔α〕D25.8゜（c1.025、H2O）；NMR（D2O）δ4.62
（1H、dd、Ｊ＝11.2、3.0、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.43
（1H、dd、Ｊ＝11.2、６、Ｈ−5a又はｂ）、δ4.12
（1H、ｍ、H4）、δ3.26（3H、ｓ、【式】）、 δ3.19（1H、dd、Ｊ＝15、4.5、H3b）、δ2.88（1H、
dd、Ｊ＝15、2.5、H3a）；マススペクトルｍ／
e179（M+）、136； 元素分析： 計算値：C33.51、H5.06、N7.82、S17.89 実験値：C33.54、H5.08、N7.72、S17.93 工程Ｄ ４（Ｓ）−４−ヨウ化メチルアゼチジン−２−
オン 130mlのアセトン中の４（Ｓ）−４−メタンス
ルホニルオキシアゼチジン２−オン（11.8ｇ、
65.9ミリモル）とヨウ化ナトリウム（（19.8ｇ、
132ミリモル）粉末の混合物を６時間加熱還流す
る。得られた混合物を真空下濃縮し、200mlのク
ロロホルムを加え、過する。液を50mlの水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。有
機層を過し、真空下濃縮し、250ｇのシリカゲ
ル（酢酸エチル）でクロマトすることにより、
11.94ｇ（86％）の４（Ｓ）−４−ヨウ化メチル
−アゼチジン−２−オンを白色の固体として得
る。この物質をエーテル−石油エーテルから再結
晶すること白色の結晶が得られる：融点91〜92
℃；〔α〕D＝−23.7゜（c1.354、CHCl3）；IR
（CHCl3）3450、1765cm-1、 1HNMR（CHCl3）
δ6.13（br.s、Ｎ−Ｈ）、δ3.94（ｍ、1H、Ｈ−Ｃ）、
δ3.36（ｍ、2H、Hd及びｅ）、δ3.16（ddd、1H、Ｊ
＝14.9、5.4、2.3、Ha）、δ2.72（ddd、1H、Ｊ＝
14.9、2.1、２、Hb）マススペクトルｍ／e211
（M+）、168、142、127、84。 参考例 ２ （４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−ヨウドメチル−アゼチジン−２−オンの製
造 （４Ｓ）−４−ヨウ化メチル−アゼチジン−２
−オン（10ｇ、47.4ミリモル）とトリエチルアミ
ン（5.04ｇ、49.8ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド（100ml）溶液を氷冷、撹拌しこれにｔ
−ブチルジメチルクロロシラン（7.51ｇ、49.8ミ
リモル）を一度に加える。大量の白色の沈澱がす
ぐに析出する。反応混合物を０〜5゜で１時間撹拌
し、次に、室温まで暖める。真空下、大部分の溶
媒を除くことにより、残渣が得られ、これを、ジ
エチルエーテル（250ml）と水の間で分配する。
エーテル層を2.5規定塩酸（50ml）、水（３×50
ml）及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、過後、真空下濃縮することにより、
（４Ｓ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−
ヨウドメチル−アゼチジン−２−オン（15.1ｇ）
を白色の固体として得る。石油エーテル−エーテ
ルによる再結晶により無色板状結晶が得られる。
融点71〜72゜；NMR（CDCl3）δ3.8（ｍ、１）、δ2.6
〜3.6（AB型のｄが重なつている、４）、δ1.0（ｓ、
９）、δ0.3（ｓ、６）、δ0.25（ｓ、６）。 参考例 ３ （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）４
−（２，２，２−トリ（メチルチオ）−エチル）
アゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのTHF（150ml）
に溶解したトリ（メチルチオ）メタン（7.47ｇ、
48.5ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.5Mヘ
キサン溶液19.4ml、48.5ミリモル）を注射器でゆ
つくり加える。次に得られた溶液を−78℃で30分
撹拌し、続いて50mlのTHF中の（４Ｓ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−ヨウドメチル
アゼチジン−２−オン（15.0ｇ、46.15ミリモル）
を加える。この溶液を−78℃30分撹拌し、次に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応を終了さ
せる。反応混合物を室温迄、暖め、次に、これを
250mlのエーテルに注ぎ、水（２×150ml）、飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。真空下、溶媒を除去することにより
油状物質が得られ、これを石油エーテルから再結
晶することにより、13.3ｇ（82％）の（4S）−１
−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−（２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル）アゼチジン−２
−オンを無色柱状結晶として得る：融点61〜62
℃；IR（CHCl3）2918、2850、1730cm-1；NMR
（CDCl3）δ4.0（ｍ、１）、δ3.55（dd、１、Ｊ＝5.5
、
16）、δ2.83（dd、１、Ｊ＝３、16）、δ2.5（ABq2）
、
δ2.15（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.25（ｓ、６
）。 参考例 ４ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕−ア
ゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのテトラヒドロ
フラン（THF）（180ml）に溶解したジイソプロ
ピルアミン（3.74ｇ、37.0ミリモル）にｎ−ブチ
ルリチウム（2.5Nヘキサン溶液を14.8ml、37.0ミ
リモル）を注射器より加える。この溶液を−78℃
で15分撹拌し、続いて35ml中のTHF中の（4S）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オン（12.34ｇ、35.16ミリモル）を加える。こ
の溶液を−78℃で10分間撹拌した後、アセトアル
デヒド（4.62ｇ、105ミリモル）を加える。この
溶液をさらに−78℃で５分撹拌した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えることにより、反応を
終了せしめ、次に、溶液を室温まで暖める。この
混合物を250mlのエーテル中に注ぎ、水（２×100
ml及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。真空下で溶媒を除去することにより油
状物質が得られ、これをシリカゲルカラム（１：
１、エーテル：石油エーテル）でクロマトを行な
うことにより（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕−アゼチジン−２−オン（7.0ｇ、50.4％）を
Rf＝0.2で得る。生成物は石油エーテルから再結
晶され得る。一方、トランス−Ｒの生成物は粗反
応混合物を直接石油エーテルから結晶化すること
により得られる。 参考例 ５ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２
−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２
−オンの製造 Ａ −78℃に於て蒸留したばかりのTHF（25ml）
に溶解したジイソプロピルアミン（591mg、
5.84ミリモル）にｎ−ブチルリチウム（2.4M
溶液を2.43ml、5.84ミリモル）を注射器で加え
る。この溶液を−78℃で15分間撹拌した後、テ
トラヒドロフラン（５ml）中の（４Ｒ）−１−
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−４−〔２，２，
２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−
２−オン（1.00ｇ、2.85ミリモル）を加える。
この溶液を−78℃、15分間撹拌した後、−78℃
で、25mlのTHF中のＮ−アセチルイミダゾー
ル（642mg、5.84ミリモル）をテフロン管を通
して加える。得られた黄色の反応混合物を−78
℃、10分間、撹拌し、続いて、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止させる。この
混合物をエーテル（200ml）で希釈し、2.5規定
塩酸（50ml）、水（50ml）及び飽和食塩水（50
ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
真空下で溶媒を除去し、得られた黄色の油状物
質をシリカゲル（石油エーテル中30％エーテ
ル）でクロマトを行なうことにより（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）−３
−（１−オキソエチル）−４−〔２，２，２−ト
リ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オ
ンを得る：NMR（CDCl3）δ4.42（ｍ、１）、
δ4.32（ｄ、１）、δ2.35（ｍ、２）、δ2.32（ｓ、
３）、δ2.2（ｓ、９）、δ0.98（ｓ、９）、δ0.3（2s
、
６）。 Ｂ −78℃に於て、無水塩化メチレン（２ml）中
のジメチルスルホキシド（2.53ミリモル）に無
水トリフルオロ酢酸（400mg、1.905ミリモル）
を注射器で加える。この混合物を−78℃で30分
撹拌し、続いて、無水塩化メチレン（１ml）中
の（３，RS，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシエチル〕
−４−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン（500mg、1.27ミリ
モル）を加える。得られた溶液を30分撹拌し、
続いてトリエチルアミン（360mg、3.56ミリモ
ル）を加える。次に冷却浴を除く。40分後、反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和
食塩水で希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空下で溶媒を除去することにより油状物
質が得られ、これを上述と同様に精製する。収
量432mg（86％）。 参考例 ６ （３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４
−〔２，２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕
アゼチジン−２−オンの製造 室温に於て、蒸留したばかりのエチルエーテル
（８ml）中のヨウ化カリウム（126mg、10.758ミリ
モル）と（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−（１−オキソエチル）−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）エチル〕アゼチジン
−２−オン（298mg、0.758ミリモル）混合物中に
Ｋ−セレクトライド（0.5M溶液を3.64ml、1.82ミ
リモル）を注射器で加える。この溶液を室温、
2.5時間撹拌し、次に酢酸（218mg、3.64ミリモ
ル）を加えて反応を終了する。得られた混合物を
酢酸エチル（25ml）で希釈し、セライトで過す
る。真空下、溶媒を除去し、得られた油状物質を
シリカゲル（エーテル：石油エーテル）でクロマ
トを行なうことにより、252mgの（３Ｓ，４Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，２，２−トリ
（メチルチオ）エチル〕アゼチジン−２−オンを
得る：NMR（Ｒ−異性体、CDCl3＋D2O）δ4.15
（dq、１）δ3.95（ddd、Ｊ＝9.5、2.3）、δ3.26（dd
、
1H、Ｊ＝８、2.3）、δ2.37（ｍ、２）、δ2.16（ｓ、
９）、δ1.37（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ1.0（ｓ、９）、
δ0.26（ｓ、６）。 参考例 ７ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−カ
ルボメトキシメチル−アゼチジン−２−オンの
製造 ０℃に於て、250mlの無水メタノールに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔２，
２，２−トリ（メチルチオ）−エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（6.0ｇ、15.2ミリモル）に塩化第
二水銀（12.37ｇ、45.6ミリモル）を一度に加え
る。得られた混合物（白色沈澱）を０℃３分、撹
拌した後、炭酸水素ナトリウム（8.99ｇ、107ミ
リモル）を加え反応を停止させる。この混合物を
過し、固体残渣をメタノールで洗浄する。液
と洗浄液を合わせ、真空下濃縮し、得られた残渣
を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分
配を行なう。有機層を分離し、飽和塩化アンモニ
ウム、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を真空下除去することによ
り油状物質が得られ、これを、シリカゲルカラム
（３：２、シクロヘキサン：酢酸エチル）でクロ
マトを行なうと（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）〕−４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２
−オンが得られる。 参考例 ８ （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−カルボメトキシメチル
−アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、15mlの無水ジメチルホルムアミド
に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエル〕−
４−カルボメトキシメチルアゼチジン−２−オン
（1.88ｇ、6.25ミリモル）にｔ−ブチルジメチル
クロロシラン（940mg、6.25ミリモル）を一度に
加える。15分０℃に放置した後、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温で24時間、撹拌する。次に
エーテル（100ml）を加え、この混合物を過後、
2.5規定塩酸（20ml）、水（３×20ml）及び飽和食
塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカ
ゲル（７：３、石油エーテル：エーテル）でクロ
マトを行なうことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−カ
ルボメトキシメチルアゼチジン−２−オンを得
る：NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、２）、δ3.68（ｓ、
３）、δ3.03（dd、１、Ｊ＝4.3、2.7）、δ2.8（ABq、
２）、δ1.17（ｄ、３、Ｊ＝6.6）、δ0.98（ｓ、９）
、
δ0.89（ｓ、９）、δ0.23（ｓ、６）、δ0.1（ｓ、６
）。 参考例 ９ （3s，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）ア
ゼチジン−２−オンの製造 −78℃に於て、蒸留したばかりのトルエン（25
ml）に溶解した（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−４−カルボメト
キシメチル−アゼチジン−２−オン（936mg、
2.26ミリモル）に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（0.91Mヘキサン溶液を3.72ml、3.38ミリモル）
を、注射器でゆつくり加える。得られた溶液を−
78℃、３時間撹拌し、次に2.5規定塩酸（５ml）
を加えて、反応を終了させる。得られた混合物を
２分間、撹拌した後100mlのエーテル、及び酒石
酸で飽和した1.25N塩酸が入つた分液ロート中に
注ぐ。有機層を分離し、水層をエーテル（２×50
ml）で抽出する。有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を真空下、除去することにより白色の固体が得ら
れ、これをエーテル−石油エーテルから再結晶す
ることにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル〕−４−（２−オキソエ
チル）−アゼチジン−２−オンを得る：融点115〜
116℃：NMR（CDCl3）δ4.1（ｍ、１）、δ4.03（ｍ、
１）、δ2.7〜3.2（ｍ、３）、δ1.23（ｄ、３、Ｊ＝
6.4）、δ1.08（ｓ、９）、δ0.9（ｓ、９）、δ0.25（
ｓ、
６）、δ0.1（ｓ、６）、δ9.83（ｔ、1H、Ｊ＝1.4）。 参考例 10 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカ
ルボニル−２−ヒドロキシプロピル）アゼチジ
ン−２−オンの製造 −78℃に於て、９mlの蒸留したばかりのTHF
に溶解したジイソプロピルアミン（1.81ミリモ
ル）にｎ−ブチルリチウム（1.81ミリモル）を注
射器で加える。この溶液を−78℃、15分間撹拌す
る。次にベンジルアセテート（1.81ミリモル）を
注射器で滴下し、得られた溶液を−78℃20分間撹
拌する。次にこの溶液に、３mlのTHFに溶解し
た（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−（２−オキソエチル）アゼチ
ジン−２−オン（1.64ミリモル）を注射器でゆつ
くり加える。反応混合物を−78℃でさらに15分撹
拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
反応を終了させる。次に酢酸エチル（50ml）を加
え、有機層を分離し、水（２×10ml）、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムでで乾燥する。溶
媒を真空下除去することにより得られた白色固体
を、短かいシリカゲルカラム（石油エーテル中
440％エーテル）でクロマトを行なうことにより、
（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル〕−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−ヒドロキシプロピル）−アゼチジン−２
−オンを得る：NMR（CDCl3）δ7.32（ｓ、５）、
δ5.1（ｓ、２）、δ4.0（ｍ、３）、δ2.4〜3.8（ｍ、
４）、δ2.0（ｍ、２）、δ1.25（重さなり合つたｄ、
３）、δ0.95（ｓ、９）、δ0.9（ｓ、９）、δ0.3（ｓ
、
６）、δ0.18（ｓ、６）。 参考例 11 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−ヒドロキシプロ
ピル〕アゼチジン−２−オンの製造 20mlの４：１、THF−H2O中の、（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕
−４−（３−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシプロピル）−アゼチジン−２−オン
（1.00ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（1.00ミリ
モル）及び10％Pd／Ｃの混合物をパーシエーカ
ー（Parr shaker）中、30分、40psiで水素添加
を行なう。この混合物をセライトで過を行な
い、触媒を10mlの水で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、２ml迄濃縮し、凍結乾燥する。得られた
ふんわりした白色の固体を５mlのジメチルホルム
アミドに溶解し、臭化ｐ−ニトロベンジル（216
mg、1.00ミリモル）を一度に加える。得られた溶
液を室温３時間撹拌し、次にエーテル（50ml）で
希釈し、水（３×10ml）及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を真空下
除去し、得られた残渣をシリカゲルでクロマトす
ることにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−３−〔（Ｒ）−１−（（ｔブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニト
ロベンジル）−オキシカルボニル−２−ヒドロキ
シプロピル〕アゼチジン−２−オンを得る：
NMR（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.26
（ｓ、２）、δ4.2（ｍ、３）、δ2.5〜3.6（ｍ、ｓ）
、
δ2.0（ｍ、２）、δ1.4（２つの重さなり合つたｄ、
３）、δ1.0（2s、18）、δ0.25（2s、12）。 参考例 12 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベン
ジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンの製造 30mlの無水塩化メチレンに溶解した無水ピリジ
ン（20ミリモル）に無水３酸化クロム（10ミリモ
ル）を加える。15分室温で撹拌後、反応混合物を
無水塩化メチレン（８ml）に溶解した。（3S，
4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−
〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキ
シカルボニル−２−ヒドロキシプロピル〕−アゼ
チジン−２−オンに、一度に加える。得られた混
合物を室温５分間撹拌する。塩化メチレン層を黒
いタール状の残渣から傾斜法で分離し、残渣は塩
化メチレンで洗浄する。次にこれらの塩化メチレ
ン層を真空下濃縮する。得られた残渣をエーテル
で抽出し、このエーテル抽出物を別する。得ら
れた液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
2.5NHCl、５％NaHCO3及び飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空下濃縮する
ことにより、（3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−３−〔（Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロ
ベンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る：NMR
（CDCl3）δ7.85（2d−芳香族、４）、δ5.27（ｓ、
２）、δ4.05（ｍ、２）、δ3.6（ｓ、２）、δ2.4〜3.
2
（ddがABqと重なり合つている、３）、δ1.2（ｄ、
３、Ｊ＝6.6）、δ0.9（2s、18）、δ0.22（ｓ、６）、
δ0.05（ｓ、６）。 参考例 13 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキシプロピル〕−アゼチジ
ン−２−オンの製造 （3S，4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−３−〔（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）
オキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチ
ジン−２−オン（7.9ミリモル）を160mlの９：１
（Ｖ／Ｖ）メタノール−水に溶解し、０℃に冷却
する。この溶液に濃塩酸（2.75ml）を加え、０℃
15分間撹拌し、次に室温まで暖める。この溶液を
室温2.5時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下
濃縮することにより、（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−ニトロベ
ンジル）オキシカルボニル−２−オキソプロピ
ル〕−アゼチジン−２−オンを得る： 参考例 14 （3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシ
カルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピ
ル〕アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に於て、無水アセトニトリル中の（3S，
4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−
〔３−（４−ニトロベンジル）〕オキシカルボニル
−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オン
（253mg、0.72ミリモル）及びｐ−カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド（196mg、0.84ミリモル）
にトリエチルアミン（263mg、2.6ミリモル）を注
射器で加える。添加を終了した時、冷却浴を除去
し、反応混合物を室温、１時間撹拌する。次に混
合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、過する。
液を真空下濃縮し、残渣を短かいシリカゲルカ
ラム（酢酸エチル）でクロマトを行なうことによ
り、（3S，4R）−３−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンを収量222mg（（3S，4R）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−３−〔（Ｒ）−
１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕
−４−〔３−（４−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オ
ンから81％の収率）で白色の固体として得る：融
点（分解）163℃；1R（CHCl3、cm-1）3410、
2132、1756、1718、1650、1350、1280、1120；
NMR（CDCl3）δ7.9（2d−芳香族、４）、δ5.4（ｓ、
２）、δ6.2（br.s、１）、δ4.1（ｍ、２）、δ2.6〜3
.6
（ｍ、４）、δ1.32（ｄ、３、Ｊ＝6.2）。 実施例 １ （5R，6S）ｐ−ニトロベンジル６−〔（Ｒ）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−３，７−ジオン−２−カル
ボキシレートの製造 無水ベンゼン（３ml）中（3S，4R）−３−
〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔３−（４−
ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−オキソ
−３−ジアゾプロピル〕アゼチジン−２−オン
（56.4mg、0.15ミリモル）及びロジウム（）ア
セテート（0.1mg）の懸濁液を窒素ガスを通しな
がら10分間、脱酸素を行なう。次に、この混合物
を78℃、１時間、加熱する。加熱中に固体である
出発物質は徐々に溶液となる。次にこの混合物冷
却し、過することにより触媒を除き、液を真
空下濃縮することにより、（5R，6S）−ｐ−ニト
ロベンジル−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタン−
３，７−ジオン−２−カルボキシレート（51mg、
98％）を無色、油状物質として得、これは、室温
（22℃）でゆつくり結晶化する。 物理的性質： PNB＝ｐ−ニトロベンジル NMR：（300MHz、CDCl3）δ8.26、δ7.54（芳香
族水素、４）、δ5.29（AB、２）、δ4.77（ｓ、１）、
δ4.32（dq、１、Ｊ＝6.6、７）、δ4.16（ddd、１、
Ｊ＝7.、7.5、2.2）、δ3.21（dd、１、Ｊ＝７、2.2）
、
δ2.94（dd、１、Ｊ＝19.5、７）、δ2.50（dd、１、
Ｊ＝19.5、7.5）δ2.2（br.s、１）、δ1.37（ｄ、３、
Ｊ＝6.6）。IR：（CHCl3、cm-1）1770、1858、
1610、1522、1353。融点110〜111℃。 参考例 15 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
タンチオールの製造 氷浴中600mlのジエチルエーテル（Et2O）−75
mlのH2Oを撹拌し、これに3.2ｇのシステアミン
塩酸塩（MW＝114；28.1ミリモル）を加える。
これに、75mlH2O中の7.14ｇNaHCO3（MW＝
84；85ミリモル）溶液を加える。氷浴を除き、室
温に於て、270mlEt2Oに溶解した6.75ｇのｐ−ニ
トロベンジルクロロホルメート（MW＝21631.3
ミリモル）を１時間に渡つて滴下する。その後10
分、経過すると２層が分離する。エーテル層を
150mlの0.25NHCl、続いて200mlの飽和食塩水で
抽出する。次にこれらの水層を100mlのEt2Oで十
分に洗浄する。得られたEt2O層を合わせ、無水
MgSO4で乾燥し、過後、窒素気流下で濃縮す
る。結晶性の残渣を少量のエーテルに懸濁し、
過を行ない得られる淡黄色の結晶を高真空で乾燥
することにより4.7ｇのｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノエタンチオールを得る（収率
65％）。 NMR（CDCl3）：8.18（ｄ、Ｊ＝８Hz、ニトロに
対し、オルトの芳香族水素）、5.27（−NH−）、
5.20（ｓ、−ＣＨ 2−NH−）、2.67（ｍ、−ＣＨ 2−
SH）、1.35（ｔ、Ｊ＝8.5Hz、−ＳＨ）；IR（CHCl3
溶液）：1725cm-1（カルボニル）。MS；分子イオン
ピーク256、209（Ｍ−47）、120（Ｍ−136）、136
（+CH2φPNO2） 実施例 ２ （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−３−〔２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）アミ
ノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザ−ビシクロ〔３，２，０〕−ヘ
プタ−２−エン−７−オン−２−カルボキシレ
ートの製造 （5R，6S）−ｐ−ニトロベンジル−６−〔（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−ヘプタン−３，７−ジオン−２−
カルボキシレート（51mg、0.147ミリモル）をア
セトニトリル（３ml）に溶解し、この溶液を０℃
に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（22
mg、0.17ミリモル）を注射器により加え、得られ
た溶液を０℃、１分撹拌し、続いて無水アセトニ
トリル中の無水ｐ−トルエンスルホン酸（51mg、
0.156ミリモル、再結したてのもの）を加える。
得られた単離できる中間体、（5S，6R）ｐ−ニト
ロベンジル−３−（ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−６〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレートを含む溶液を０℃、
１時間撹拌し、−25℃に冷却する。ジイソプロピ
ルアミン（80.5mg、0.624ミリモル）を注射器で
加え、そのすぐ後に１mlの無水アセトニトリルを
溶解したＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルシステアミン（40mg、0.156ミリモル）を加え
る。この反応混合物を、次に70時間、冷蔵庫中に
放置する。この混合物を25mlの酢酸エチルで希釈
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を真空下除去することにより黄色状
物質が得られ、これをシリカゲルの薄層クロマト
グラフイー（酢酸エチル、Rf＝0.4）で精製する
ことにより、（5R，6S）ｐ−ニトロベンジル−３
〔２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ア
ミノエチルチオ〕−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル〕−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−ヘプタ
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを
黄色固体として得る：融点167〜169℃；IR（又ジ
ヨール）1773及び1690cm-1；NMR（CDCl3）
δ7.54〜8.26（重なりあつたABq、４）、δ5.40
（ABq、２）、δ5.22（ｓ、２）、δ4.27（ｍ、２）、
δ3.47（ｍ）δ3.23（dd、１）、δ3.14（dd、１）、δ
3.40
（dd、１）、δ3.04（ｍ、２）、δ1.37（ｄ、３）。 実施例 ３ チエナマイシンの製造 テトラヒドロフラン（２ml）、0.1Mリン酸２カ
リ溶液（1.4ml）及び２−プロパノール（0.2ml）
の混合液中のＮ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルチエナマイシンｐ−ニトロベンジルエステ
ル（10mg、0.017ミリモル）及び10％Pd／Ｃ−ボ
ルホフアー型（Bolhofer type）の混合物をパー
シエーカー（Parr shaker）中、40psiで30分、
水素添加を行なう。次にこの混合物を過し、触
媒を水（３×３ml）で洗浄する。液と洗浄液を
合わせ、酢酸エチル−エチルエーテルで抽出し、
次に３mlに濃縮し、凍結乾燥する。得られた白色
の粉末は天然のチエナマイシンと全ての点で同一
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： の化合物（式中、Ｒは除去可能なカルボキシル保
護基、ＸはHSCH2CH2NHR1との反応で脱離し
うる基である）をHSCH2CH2NHR1（式中、R1は
水素或いは除去可能なＮ−保護基）と反応させる
ことを特徴とする次式： の化合物及びその薬学的に許容される塩及びエス
テル誘導体の製法。 ２ 次式： の化合物（式中、Ｒは除去可能なカルボキシル保
護基）を、HS〓〓〓NHR1（式中、R1は水素或
は除去可能なＮ−保護基）と反応して脱離しうる
基Ｘを有する活性化剤と反応させて、次式： の化合物を調整し、次に該化合物をHS〓〓〓
NHR1と反応させることを特徴とする次式： の化合物及びその薬学的に許容される塩、及びエ
ステル誘導体の製法。 ３ 次式： の化合物（式中、Ｒは除去可能なカルボキシル保
護基）を環化させ、次式： の化合物を調整し、次に、HS〓〓〓NHR1（式中
R1は水素、或は除去可能なＮ−保護基）と反応
して脱離しうる基Ｘを有する活性化剤と反応させ
て、次式： の化合物を調整し、次に、この化合物をHS〓〓
〓NHR1と反応させることを特徴とする次式： の化合物及びその薬学的に許容される塩、及びエ
ステル誘導体の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/933,323 US4174316A (en) | 1978-08-14 | 1978-08-14 | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5527169A JPS5527169A (en) | 1980-02-27 |
| JPH0248556B2 true JPH0248556B2 (ja) | 1990-10-25 |
Family
ID=25463739
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5353279A Granted JPS5527169A (en) | 1978-08-14 | 1979-05-02 | Manufacture of thienamycin and intermediate |
| JP63208472A Granted JPS6479182A (en) | 1978-08-14 | 1988-08-24 | Thienamycin synthesis intermediate and manufacture |
| JP2336948A Granted JPH03184954A (ja) | 1978-08-14 | 1990-11-30 | チエナマイシン合成中間体及びその製造方法 |
| JP2336947A Expired - Lifetime JPH0780884B2 (ja) | 1978-08-14 | 1990-11-30 | チエナマイシン合成中間体及びその製造方法 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63208472A Granted JPS6479182A (en) | 1978-08-14 | 1988-08-24 | Thienamycin synthesis intermediate and manufacture |
| JP2336948A Granted JPH03184954A (ja) | 1978-08-14 | 1990-11-30 | チエナマイシン合成中間体及びその製造方法 |
| JP2336947A Expired - Lifetime JPH0780884B2 (ja) | 1978-08-14 | 1990-11-30 | チエナマイシン合成中間体及びその製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4174316A (ja) |
| EP (1) | EP0007973B1 (ja) |
| JP (4) | JPS5527169A (ja) |
| DE (1) | DE2966598D1 (ja) |
| DK (1) | DK169971B1 (ja) |
| ES (2) | ES480127A1 (ja) |
| FI (1) | FI66001C (ja) |
| IE (1) | IE48728B1 (ja) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4275207A (en) * | 1978-08-14 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 7-(1-hydroxyethyl)-3-(2-aminoethylthio)-1-carbadethiaceph-3-em-3-carboxylic acid and intermediate therefor |
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
| EP0018594B1 (en) * | 1979-04-27 | 1985-08-21 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones |
| PT71552B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for preparation of thienamycin and intermediates |
| PT71553B (en) * | 1979-07-23 | 1981-12-14 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of thienamycin and intermediates |
| US4400323A (en) * | 1979-07-23 | 1983-08-23 | Merck & Co., Inc. | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one |
| EP0028151A1 (en) * | 1979-10-29 | 1981-05-06 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of antibiotics |
| US4262010A (en) * | 1979-12-03 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1,1-disubstituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| GR72296B (ja) * | 1979-12-03 | 1983-10-18 | Merck & Co Inc | |
| DE3167774D1 (en) * | 1980-02-28 | 1985-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-substituted-2-oxoazetidine compounds, processes for their preparation, and their use for preparing antibiotics |
| EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| IE52147B1 (en) * | 1980-03-27 | 1987-07-08 | Merck & Co Inc | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation |
| US4309346A (en) * | 1980-03-27 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via trithioorthoacetates |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| JPS56154484A (en) * | 1980-05-01 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | 1-carbapenems derived from-4azetidinone and manufacture of intermediate therefor |
| JPS5777670A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 2-azetidinone derivative |
| JPS57123182A (en) * | 1980-12-18 | 1982-07-31 | Merck & Co Inc | 6- and 4-substituted-1-azabicyclo(3,1,2,0)heptane- 3,7-dione-2-carboxylate |
| US4348325A (en) * | 1981-03-30 | 1982-09-07 | Merck & Co., Inc. | Methyl 3-azido-4-C-cyano-2,3,4,6-tetradeoxy-α-D-arabino-hexopyranoside |
| DE3276316D1 (en) * | 1981-08-27 | 1987-06-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenam compound and processes for the preparation thereof |
| WO1983002614A1 (fr) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de l'acide 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylique et leur procede de preparation |
| JPS5865291A (ja) * | 1981-10-14 | 1983-04-18 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製法 |
| CA1190236A (en) * | 1981-10-23 | 1985-07-09 | Edward J.J. Grabowski | Antibiotic synthesis |
| JPS58103391A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | １−オキサデチア−セフエム誘導体の製造法 |
| US4683301A (en) * | 1982-04-08 | 1987-07-28 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4710568A (en) * | 1982-04-09 | 1987-12-01 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4640799A (en) * | 1982-06-18 | 1987-02-03 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4665170A (en) * | 1982-06-18 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4732977A (en) * | 1982-09-28 | 1988-03-22 | Bristol Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4472576A (en) * | 1982-12-03 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
| EP0117053A1 (en) * | 1983-02-10 | 1984-08-29 | Ajinomoto Co., Inc. | Azetidinone derivatives |
| CA1220215A (en) * | 1983-03-07 | 1987-04-07 | Yasutsugu Ueda | Carbapenem intermediates |
| EP0133670A3 (de) * | 1983-08-09 | 1985-12-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren |
| JPS60260580A (ja) * | 1985-04-05 | 1985-12-23 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびその製造法 |
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US4783453A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-08 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4892869A (en) * | 1985-06-10 | 1990-01-09 | Merck & Co., Inc. | 2-aza substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4782051A (en) * | 1985-06-10 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3 carboxylic acids |
| US4833167A (en) * | 1985-06-10 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-substituted 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4751296A (en) * | 1986-08-06 | 1988-06-14 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates |
| JPS6345250A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-02-26 | Sankyo Co Ltd | β−ラクタム化合物 |
| JPS6354359A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-03-08 | Sankyo Co Ltd | ４―カルボキシメチルアゼチジノン誘導体の製法 |
| JP2503247B2 (ja) * | 1988-04-01 | 1996-06-05 | 三共株式会社 | アゼチジノン誘導体 |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
| US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
| EP0937725A3 (en) | 1992-04-28 | 2004-12-01 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for hydroxy group |
| US5587474A (en) * | 1992-06-18 | 1996-12-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Method for removing the protecting group for carboxyl group |
| BRPI0611257A2 (pt) * | 2005-05-06 | 2010-08-24 | Allergan Inc | beta-lactamas substituÍdas e uso em medicina do mesmo |
| US8202855B2 (en) | 2008-03-04 | 2012-06-19 | Allergan, Inc | Substituted beta-lactams |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122086A (en) * | 1977-07-26 | 1978-10-24 | Smithkline Corporation | Isopenicillins |
| JPS55147284A (en) * | 1979-04-17 | 1980-11-17 | Sanraku Inc | Novel beta-lactam derivative and its preparation |
-
1978
- 1978-08-14 US US05/933,323 patent/US4174316A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-20 IE IE374/79A patent/IE48728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-04-27 FI FI791378A patent/FI66001C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-30 ES ES480127A patent/ES480127A1/es not_active Expired
- 1979-05-01 DK DK178979A patent/DK169971B1/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-01 EP EP79101307A patent/EP0007973B1/en not_active Expired
- 1979-05-01 DE DE7979101307T patent/DE2966598D1/de not_active Expired
- 1979-05-02 JP JP5353279A patent/JPS5527169A/ja active Granted
-
1980
- 1980-05-30 ES ES492056A patent/ES492056A0/es active Granted
-
1988
- 1988-08-24 JP JP63208472A patent/JPS6479182A/ja active Granted
-
1990
- 1990-11-30 JP JP2336948A patent/JPH03184954A/ja active Granted
- 1990-11-30 JP JP2336947A patent/JPH0780884B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03184954A (ja) | 1991-08-12 |
| DK169971B1 (da) | 1995-04-18 |
| EP0007973B1 (en) | 1984-02-01 |
| DE2966598D1 (en) | 1984-03-08 |
| JPH05384B2 (ja) | 1993-01-05 |
| FI66001C (fi) | 1984-08-10 |
| US4174316A (en) | 1979-11-13 |
| JPS6479182A (en) | 1989-03-24 |
| FI791378A7 (fi) | 1980-02-15 |
| ES8104295A1 (es) | 1981-04-16 |
| FI66001B (fi) | 1984-04-30 |
| JPS5527169A (en) | 1980-02-27 |
| JPH03184979A (ja) | 1991-08-12 |
| IE48728B1 (en) | 1985-05-01 |
| ES492056A0 (es) | 1981-04-16 |
| DK178979A (da) | 1980-02-15 |
| JPH0780884B2 (ja) | 1995-08-30 |
| ES480127A1 (es) | 1980-09-01 |
| IE790374L (en) | 1980-02-14 |
| JPH0353313B2 (ja) | 1991-08-14 |
| EP0007973A1 (en) | 1980-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0353313B2 (ja) | ||
| US4290947A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0037080B1 (en) | 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation | |
| US4273709A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0078026B1 (en) | Antibiotic synthesis | |
| US4778883A (en) | 3-(CHFCH3)-azetidinone intermediates | |
| JPH0223558B2 (ja) | ||
| US4378315A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| EP0018594B1 (en) | Process for the preparation of 3-(1-hydroxyethyl)-azetidinones | |
| US4739048A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| JPS6228786B2 (ja) | ||
| US4400323A (en) | 3-[1-Hydroxyethyl]-4-carboxymethyl-azetidin-2-one | |
| US4610820A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| US4736025A (en) | Process for the preparation of thienamycin and intermediates | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| EP0066301B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing the same | |
| EP0026817B1 (en) | Preparation of azetidin-2-ones suitable for the synthesis of thienamycin and azetidin-2-ones useful in a synthesis of that kind | |
| JPS61194066A (ja) | １‐β‐メチルカルバペネム中間体のキラル合成法 | |
| US4356120A (en) | 3-(1-Hydroxyethyl)-4-(but-2-ene)-azetidin-2-one and derivatives | |
| FI78071C (fi) | Mellanprodukt anvaendbar vid framstaellning av tienamycin. | |
| IE48729B1 (en) | Intermediates for the preparation of thienamycin and process for preparing same | |
| EP0192171A1 (en) | Process for chiral synthesis of 1-bêta-methyl-carbapenem intermediates | |
| JPH0237360B2 (ja) | ||
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US4873324A (en) | Process for chiral synthesis of 1-beta-methyl-carbapenem intermediates |