JPH0360835B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドロベンゾオキサジンの新誘導体
及びそれらの塩類、これらの製造法並びにこれら
を含有する組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式′ （ここで、Ｒは水素原子又は置換されていても
よい７〜12個の炭素原子を含有するアラールキル
基を表わし、 R₁は水素又は臭素原子を表わし、 R′₂は水素原子又は置換されていてもよい１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） に相当することを特徴とするインドロベンゾオキ
シサジンの新誘導体並びにそれらの無機又は有機
酸との付加塩にある。 式′のインドロベンゾオキサジン誘導体の中
でも、本発明は、特に、次式 （ここで、Ｒ及びR₁は上で定義した通りであ
り、 R₂は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす） に相当するものがあげられる。 一般式′及びにおいて、用語「１〜５個の
炭素原子を含有するアルキル基」は、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル又はペンチル基を意味する。アルキル
基が置換されているときは、置換基はハロゲン原
子、特に塩素原子又はヒドロキシル基である。用
語「置換されていてもよい７〜12個の炭素原子を
含有するアラールキル基」は、例えばベンジル又
はフエネチル基であつて、その置換基が例えばク
ロル、ブロム、メチル、エチル、メトキシ、トリ
フルオルメチル又はメチルチオ基であり得るもの
を意味する。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭
化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、
酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、し
ゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタ
ン及びエタンスルホン酸のようなアルカンスルホ
ン酸、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸のよ
うなアリールスルホン酸、アリールカルボン酸で
形成された塩であつてよい。 なお、モルホリノ環において点線で示される結
合は、モルホリノ環とシクロヘキサン環との間の
結合がtransであることを示す。もちろん、ラセ
ミ異性体並びに対応する光学活性異性体も本発明
の範囲に入る。 本発明の主題をなす化合物の中でも、特に、Ｒ
が水素原子を表わし、R₂が水素原子又は１〜５
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わすこと
を特徴とする上記の式１に相当するインドロベン
ゾオキサジンの新誘導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩をあげることができる。 後者の化合物の中でも、特に、R₁が水素又は
臭素原子を表わし、R″₂が水素原子又は１〜５個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わすインド
ロベンゾオキサジンの新誘導体並びにそれらの無
機又は有機酸との付加塩、特に下記の実施例に記
載のものをあげることができる。 また、本発明の主題は、上記の式′のインド
ロベンゾオキサジンの新誘導体並びにそれらの酸
付加塩を製造するにあたり、次式 （ここでR″₂は水素原子又は１〜５個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わす） の化合物を還元して次式 （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを塩化クロルアセチルと反応
させて次式 （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを環化して次式 （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを還元して次式′_A （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物（これは、R′₂がR″₂の意味を有し、R₁
が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わす式
′の化合物に相当する）を得、式′_Aの化合物
を場合により、 ａ R″₂が水素原子を表わす場合には、次式 Hal−Ｒ₂ （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表
わし、Ｒ₂は既に示したR′₂の意味（ただし、水
素原子及びハロアルキルを除く）を有する） のハロゲン化物と反応させて次式′_B （ここでＲは既に示した意味を有する） の化合物（これは、R′₂がＲ₂の意味を有し、R₁
が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わす式
′の化合物に相当する）を得、式′_Bの化合物
を、所望ならば、Ｒ₂がヒドロキシアルキル基
を表わす場合には、ハロゲン化剤で処理して次式
″_B （ここでＲ′′′′₂はハロゲノアルキル基を表わす
） の化合物（これは、R′₂がＲ′′′′₂の意味を有し、
R₁が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わ
す式′の化合物に相当する）を得るか、或るい
は ｂ R″₂が水素原子を表わす場合には、メチル化
剤と反応させて次式′_C の化合物（これは、R′₂がメチル基を表わし、R₁
が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わす式
′の化合物に相当する）を得、前記の式′_A，
′_B，″_B及び′_Cの化合物を所望ならば水添分
解して次式′_D （ここでR′₂は、式′_A，′_B，″_B及び′_Cの
化合物における窒素原子の置換基の意味に相当す
る既に示した意味を有する） の化合物を得、この式′_Dの化合物（これは、
R′₂が上で示した意味を有し、Ｒ及びR₁が水素原
子を表わす式′の化合物に相当する）を所望な
らば、 単離するか、或るいは 次式 Hal−R′ （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表
わし、R′は置換されていてもよい７〜12個の炭
素原子を含有するアラールキル基を表わす） のハロゲン化物と反応させて次式″_D （ここでR′及びR′₂は既に示した意味を有する） の化合物（これは、R′₂が上で示した意味を有し、
R₁が水素原子を表わし、ＲがR′の意味を有する
式′の化合物に相当する）を得、次いで所望な
らば、前記の式′_A，′_B，″_B，′_C，′_D、
又は″_Dの化合物を塩形成することを特徴とする
インドロベンゾオキサジンの新誘導体並びにそれ
らの酸付加塩の製造法にある。 式の化合物の還元は、好ましくは水素化金
属、特に、ルイス酸、殊に塩化アルミニウムの存
在下での水素化アルミニウムリチウムによつて行
なわれる。この還元を行なうためには、ジメトキ
シエタンのような溶媒或るいはテトラヒドロフラ
ン又はジオキサンのようなその他のエーテルを用
いることができ、好ましくは後者が用いられる。 式の化合物と塩化クロルアセチルとの縮合
は、酸固定剤、好ましくは水素化ナトリウムの存
在下に、ジオキサン又はテトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒中で、好ましくはクロロホルム中で
有利に行なわれる。 式の化合物の環化は、例えば水酸化ナトリウ
ム若しくはカリウムのような水酸化アルカリ又は
ナトリウムエチラート若しくはｔ−ブチラートの
ようなアルカリアルコラートにより、また好まし
くは水素化ナトリウムにより行なわれる。これは
ジオキサン又はテトラヒドロフランのようなエー
テル中で、そして好ましくはジメトキシエタン中
で有利に行なわれる。 式の化合物の還元は、好ましくは水素化金
属、特に、エーテル、殊に還流テトラヒドロフラ
ン中での水素化アルミニウムリチウムにより行な
われる。 式のハロゲン化物は、塩化物又は臭化物であ
つてよいが、好ましくはよう化物である。これ
は、R″₂が水素原子を表わす式′_Aの第二アミン
と、酸固定剤、例えば炭酸カリウムのような炭酸
アルカリの存在下にジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で有利に反応する。 式′_Bの化合物に反応させるハロゲン化剤は、
好ましくは塩化メタンスルホニルのような塩素化
剤である。 式′_Cの化合物を導くメチル化はホルムアルデ
ヒドとぎ酸との混合物によつて行なうことができ
るが、好ましくはホルムアルデヒドがナトリウム
シアノボロヒドリドのような還元剤の存在下で用
いられる。用いられる溶媒は好ましくはアセトニ
トリルである。 式′_A，′_B，″_B又は′_Cの化合物の水添分
解は、好ましくはラネーニツケル、パラジウム担
持炭酸ストロンチウム又は水酸化パラジウムのよ
うな触媒の存在下に水素を作用させることにより
行なわれるが、特に好ましくはパラジウム担持炭
又はパラジウム担持タルクの存在下で行なわれ
る。 式′_Dの化合物の脱水素は、例えばけい皮酸若
しくは無水マレイン酸のような水素イオン受容体
により又は塩化第二銅により行なわれるが、好ま
しくは二酸化マンガンにより、所望ならばラネー
ニツケル又はパラジウムのような触媒の存在下で
行なわれる。この脱水素は塩化メチレン中で有利
に行なわれる。 式′_Bの化合物に反応させるハロゲン化剤は、
例えば、塩素化の場合にはＮ−クロルスクシンイ
ミド、臭素化の場合にはＮ−ブロムスクシンイミ
ド又は好ましくは次式 のピロリドンの臭素化錯体であつてよい。 式のハロゲン化物は、好ましくはよう化物で
ある。これは、水酸化又は炭酸アルカリ、例えば
炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような酸固
定剤の存在下で有利に反応する。 式，及びにおいて点線は、ヒドロキシル
及びアミノ置換基がtrans位置にあることを示す。 式′の誘導体は塩基性である。したがつて、
式′の誘導体の付加塩は、無機又は有機酸と式
′の誘導体とを実質上化学量論的割合で反応さ
せることによつて有利に製造することができる。
これらの塩は、対応する塩基を単離することなく
製造することができる。 式′のラセミ体は、それ自体周知の方法、例
えば光学活性酸による塩の形成によりそれらの光
学活性対掌体に分割することができる。 本発明の主題をなす誘導体は、極めて有益な薬
理学的諸性質を有し、特に、顕著なドーパミン様
作働性（dopaminergic agonistic property）並
びに降圧性及び抗高血圧性を有する。 これらの薬理学的性質をさらに後記実験の部に
示す。 これらの性質は、インドロベンゾオキサジンの
誘導体並びにその医薬上許容しうる塩の薬物とし
ての使用を正当化させる。 したがつて、本発明の主題はさらに、式′に
より定義されるインドロベンゾオキサジンの誘導
体、特に式により定義される誘導体並びにその
医薬上許容しうる酸との付加塩を薬物として使用
することである。 本発明による薬物のうち、好ましくは、式に
相当し、Ｒが水素原子を示しかつR₂が水素原子
又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示
すインドロベンゾオキサジンの新規誘導体により
並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩より構
成されることを特徴とする薬物が考えられる。 これらのうち、特に、式に相当し、R₁が水
素若しくは臭素原子を示しかつR₂が水素原子又
は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す
もの、並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
が考えられる。 これらのうち、特に、後記の例中に記載した誘
導体が考えられる。 本発明による薬物は、たとえば錐体外路起源の
神経症候群の処置、たとえばパーキンソン氏病の
処置及び脳炎後遺性パーキンソン症候群の処置に
使用され、さらに下垂体前葉によるプロラクチン
分泌過多症の処置、たとえば女性又は男性におけ
る性機能不全の処置にも使用することができる。
さらにまた、脳老衰の処置又は脳酸素欠乏症に関
連した症候の処置にも使用することができる。 これらは、その降圧性及び抗高血圧性のため、
本態性動脈高血圧及び50才代、閉経期、糖尿病、
肥満体及び多血症の高血圧の処置に、並びに老人
の動脈高血圧、アテローム性動脈硬化症の処置に
及び腎臓性の高血圧の処置にも使用することがで
きる。 使用する誘導体、処置すべき患者及び問題とな
る症状に応じて変化させうる通常の投与量は、た
とえば例９の誘導体をパーキンソン氏病の処置の
ため経口ルートで人間に投与する場合、１日当り
0.1〜50mgとすることができる。 最後に、本発明の主題は、少なくとも一種の上
記誘導体又はその医薬上許容しうる酸との付加塩
を活性成分として含有する医薬組成物である。 薬物として、式′に相当する誘導体及びその
医薬上許容しうる酸との付加塩は、消化器ルート
又は非経口ルートを目的とした医薬組成物と混合
することができる。 これら医薬組成物は、たとえば固体又は液体と
することができ、或るいは人間医薬として現在使
用されている医薬形態物、たとえば普通の若しく
は糖衣された圧搾錠、ゼラチンカプセル、顆粒、
坐薬及び注射製剤として提供することができ、こ
れらは常法により製造される。活性成分は、これ
ら医薬組成物中に通常使用される補形薬、たとえ
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、カカオ脂、水性若しくは非水
性ベヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤又は乳化剤及び（又は）保存料と混合する
ことができる。 また、本発明の式′の化合物は、５位と5a位
との間に二重結合を有する次式 の化合物の製造に使用することができる。 この方法は、例えば、式′_Dの化合物を脱水素
して次式′_E （ここでR′₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、この式′_Eの化合物を所望なら
ば、 単離するか、或るいは ハロゲン化剤で処理して次式′_F （ここでR′₁は塩素又は臭素原子を表わし、R′₂
は既に示した意味を有する） の化合物を得るか、或るいは 次式 Hal−R′ （ここで、Hal及びR′は上で示した通りであ
る） のハロゲン化物と反応させて次式′_G （ここでR′及びR′₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、この式′_Gの化合物を 単離するか、或るいは ハロゲン化剤で処理して次式′_H （ここでR′，R′₁及びR′₂は既に示した意味を有
する） の化合物を得、次いで所望ならば、前記の式′
_Ｅ，′_F，′_G又は′_Hの化合物を塩形成するこ
とからなる。 もちろん、得られた５位と5a位との間に二重
結合を有する化合物は、本願発明の化合物と全く
同一の薬理学的性質を示す。 式の誘導体は次のようにして製造することが
できる：ジヤナル・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエテイ、第78巻、第3087頁以降（1965）に記載
されている次式 のトシルオキシムにつきネーベル（Neber）転位
［ケミカル・レビユー、第64巻、第81頁（1964）］
を行ない、かく得られたアミノケトンをたとえば
硼水素化ナトリウムにより還元して、式におい
てR″₂が水素を示す生成物に相当する次式 の誘導体を得、これを必要に応じ好ましくはたと
えばアルカリ水酸化物のような塩基の存在下にト
リフルオル酢酸無水物と反応させて次式 の生成物を得、これをたとえばアルカリ炭酸塩若
しくは水酸化物のようなアルカリ剤又は第三アミ
ンの存在下に次式XI Hal−R₃ XI ［ここでHalは既に示した意味を有し、R₃は水
素以外の既に示したR″₂の意味を有する］ のハロゲン化物と反応させて次式XII ［ここでR₃は既に示した意味を有する］ の生成物を得、これをたとえば炭酸ナトリウムの
ようなトリフルオル酢酸アミドを選択的に加水分
解しうる試薬の作用にかけて、式の求める生成
物を得る。 式においてR″₂が水素原子を示す生成物の製
造例を以下の実験の部に示す。 以下、本発明を実施する例を示すが、本発明は
これらにより限定されるものでない。 例１：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル−
7H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン 段階Ａ：４−アミノ−１，２，2a，３，４（RS），
５（RS）−ヘキサヒドロ−１−フエニルメチル
ベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−５−オール 26ｇの４−アミノ−１−ベンゾイル−１，２，
2a，３，４（RS），５（RS）−ヘキサヒドロベンゾ
［ｃ，ｄ］インドール−５−オールを、ジオキサ
ン800ml中の26ｇの水素化リチウムアルミニウム
と13ｇの塩化アルミニウムとに不活性雰囲気下か
つ撹拌下で徐々に加え、全体を２時間還流させた
後、０℃に冷却し、＋５℃にて300mlの20％水和テ
トラヒドロフランと300mlの2N水酸化ナトリウム
とを滴加し、生成した沈殿を分離しかつ塩化メチ
レンで洗浄し、過物を1.5の塩化メチレンに
取り、水洗し、脱水しかつ蒸発乾固させて20ｇの
所期生成物を回収し、これは塩化メチレンから再
結晶させると融点166℃を示した。 段階Ｂ：２−クロル−Ｎ−［５−ヒドロキシ−１
−フエニルメチル−１，２，2a，３，４（RS）
−ヘキサヒドロ−４−ベンゾ［ｃ，ｄ］インド
リル］アセタミド 前段階で得られた生成物26ｇをクロロホルム
800ml中で撹拌し、水200ml中に溶解した水酸化ナ
トリウム26ｇを加え、次いで14.8mlの塩化クロロ
アセチルを滴加し、1.5時間後に水を加え、全体
をクロロホルムで抽水した後水洗し、脱水しそし
て減圧下に乾燥させ、数mlのエーテルを加え、分
離及び減圧下での乾燥を行ない、かくして融点
211℃の所期生成物29.5ｇを得た。 段階Ｃ：４，５，5a，６，6a（RS），７，９，
10a（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル
−8H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］
ベンゾオキサジン−８−オン 撹拌下かつ不活性雰囲気下に、ジメトキシエタ
ン35ml中の前段階で得られた356mgの生成物の生
ぬるい溶液を27.5mgの水酸化ナトリウム及び２ml
のジメトキシエタンに徐々に加え、１時間後に全
体を水50ml中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し
た後水洗し、脱水しかつ減圧下に蒸発乾固させ
て、融点260℃の所期生成物260mgを得た。 段階Ｄ：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，
10a（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル
−7H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］
ベンゾオキサジン １ｇの水素化リチウムアルミニウムを不活性雰
囲気下にテトラヒドロフラン100ml中で撹拌し、
前段階で得られた生成物１ｇを徐々に加え、全体
を１時間加熱還流させ、氷／メタノール浴にて冷
却し、50mlの20％水和テトラヒドロフランを滴加
し、過しそしてテトラヒドロフラン及び次いで
塩化メチレンで洗浄し、液をデカントして水洗
した後脱水しかつ減圧下で蒸発乾固させ、得られ
た樹脂をシリカ上でのクロマトグラフイー（溶出
剤：クロロホルム／メタノール＝95：５）により
精製してRf＝0.3の部分を回収し、エチルエーテ
ルからの再結晶の後融点130℃の所期生成物684mg
を得た。 例２：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−4H−インドロ［３，４
−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン 例１で得られた生成物８ｇを、水素の流通下に
パラジウム10％を含有する炭素２ｇの存在下で純
酢酸100mlと共に撹拌し、1.5時間後に全体を過
し、酢酸で洗浄した後、減圧下で乾固させ、250
mlの水を加え、全体を冷却し、水酸化ナトリウム
溶液にてアルカリ性となし、塩化メチレンで抽出
した後、水洗し、脱水しそして減圧下で乾燥さ
せ、得られた樹脂5.4ｇをシリカ上でのクロマト
グラフイー（溶出剤：クロロホルム／メタノール
＝95：５）により精製してRf＝0.2の部分を回収
し、メタノールからの再結晶後128℃にて溶融す
る所期生成物4.75ｇを得た。 参考例１：４，６，6a（RS），８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−7H−インドロ［３，４−ｇ，
ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン塩酸塩 例２で得られたインドリン4.4ｇを、不活性雰
囲気下で塩化メチレン250ml中にて活性化二酸化
マンガン17.6ｇと共に1.5時間撹拌し、全体を
過し、塩化メチレンで洗浄して減圧下に蒸発乾固
させ、得られた樹脂4.2ｇをシリカ上でのクロマ
トグラフイーにより精製し、酢酸エチル／メタノ
ール／アンモニア混合物（92：５：３）で溶出さ
せて、融点110℃の所期生成物1.3ｇを得た。 塩酸塩の調製 上記で得られた塩基2.38ｇを加熱しながら塩化
メチレン50ml中に溶解させ、全体を冷却した後５
mlの3N塩酸含有エーテルを加え、分離しかつ塩
化メチレンで洗浄し、生成した沈殿を乾燥して
2.25ｇの塩酸塩を回収し、これをメタノールから
再結晶して精製し、1.98ｇの所期塩酸塩を得た。
融点＞250℃。 分析値： C₁₃H₁₅N₂OCl＝250.7 計算値：Ｃ％62.28 Ｈ％6.03 Ｎ％11.17 Cl％14.14 実測値：Ｃ％62.4 Ｈ％6.1 Ｎ％11.2 Cl％14.2 例１における出発４−アミノ−１−ベンゾイル
−１，２，2a，３，４（RS），５（RS）−ヘキサヒ
ドロベンゾ［ｃ，ｄ］インドール−５−オールは
次のように調製することができる。カリウムエチ
ラートを20mlのエタノールと430mgの98％カリウ
ムとから調製し、全体を０℃に冷却し、エタノー
ル20mlとクロロホルム20mlとにおける１，２，
2a，３，４（RS），５（RS）−ヘキサヒドロベンゾ
［ｃ，ｄ］インドール−５−オン−［（４−メチル
フエニル）スルホニル］−オキシム4.46ｇの溶液
を加え、全体を０℃にて撹拌下に一晩放置した
後、減圧下で乾燥させ、200mlのエーテルを加え、
全体を塩酸の2N水溶液で抽出してデカントし、
水相を減圧下で蒸発させ、エタノールで数回溶解
させた後、減圧下に乾燥させた。エタノール25ml
中の95％硼水素化ナトリウム1.25ｇの溶液を撹拌
下に温度０℃にて、エタノール80ml中の上記で得
られた４−アミノ−１−ベンゾイル−１，２，
2a，３，４（RS），５（RS）−ヘキサヒドロベンゾ
［ｃ，ｄ］インドール−５−オン塩酸塩に滴加し、
１時間後に温度を再び22℃まで上昇させ、さらに
１時間後数mlの水を、次いで25mlの2N水酸化ナ
トリウムを加え、全体をクロロホルムで抽出した
後、水洗し、脱水しそして減圧下で乾燥させ、塩
化メチレンからの再結晶後に融点173℃を有する
所期生成物1.8を得た。 例３：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル−
７−メチル−4H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］
［１，４］ベンゾオキサジン 例１で得られた生成物10ｇを撹拌下かつ不活性
雰囲気下に約50℃のアセトニトリル200ml中に溶
解させ、全体を冷却した後19.6mlの30％ホルムア
ルデヒド水溶液を徐々に加え、次いで3.27ｇのシ
アノ硼水素化ナトリウムを加え、全体を１時間撹
拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、500mlの水
を加え、全体を塩化メチレンで抽出し、次いで水
洗し、脱水しそして減圧下で乾燥させ、得られた
10.2ｇの樹脂をシリカ上でのクロマトグラフイー
（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝95：５）
により精製してRf＝0.5の部分を回収し、イソプ
ロピルエーテルから再結晶した後106℃の融点を
有する所期生成物９ｇを得た。 例４：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−７−メチル−4H−イン
ドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキ
サジン 例３で得られた生成物９ｇを水素の流通下にパ
ラジウム10％を含有する炭素2.25ｇの存在下で酢
酸150ml中にて撹拌し、１時間20分後に全体を
過し、酢酸で数回洗浄して減圧下で乾燥させ、水
を加えた後に全体を冷却し、水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性となし、塩化メチレンで抽出し次
いで、水洗し、脱水した後に減圧下で蒸発乾固さ
せ、得られた樹脂７ｇをシリカ上でのクロマトグ
ラフイー（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝
95：５）により精製してRf＝0.3の部分を回収し、
イソプロピルエーテルから再結晶した後の融点
135℃、次いで148℃を有する所期生成物4.9ｇを
得た。 参考例２：６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−７−メチル−4H−インドロ
［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン
塩酸塩 塩化メチレン250ml中の例４で得られたインド
リン5.2ｇを不活性雰囲気下で活性化二酸化マン
ガン20.2ｇと共に一晩撹拌し、全体を過して塩
化メチレンで洗浄しそして減圧下で乾固させ、得
られた樹脂５ｇをシリカ上で精製し（クロロホル
ム／メタノール＝95：５混合物で溶出させ）て、
融点216℃の所期生成物3.4ｇを得た。 塩酸塩の調製 得られた塩基3.4ｇを塩化メチレン100ml中に溶
解させ、2N塩酸含有エーテル10mlを加え、得ら
れた沈殿を分離した後、塩化メチレンで洗浄して
乾燥させ、粗生成物3.65ｇを回収し、これをエタ
ノールから結晶化させることにより精製して所期
塩酸塩3.03ｇを得た。融点＞250℃。 分析値： C₁₄H₁₇N₂OCl＝264.75 計算値：Ｃ％63.51 Ｈ％6.47 Ｎ％10.58 Cl％13.39 実測値：Ｃ％63.6 Ｈ％6.5 Ｎ％10.5 Cl13.5 例５：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル−
７−プロピル−4H−インドロ［３，４−ｇ，
ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン 例１で得られた生成物10ｇを撹拌下かつ不活性
雰囲気下にジメチルホルムアミド500ml中に溶解
し、9.11ｇの炭酸カリウムと14.2mlの沃化プロピ
ルとを加え、全体を撹拌下に50℃にて３時間放置
し、冷却して1.5の水中に注ぎ込み、エーテル
で抽出しかつ水洗した後、脱水して減圧下に乾固
させ、シリカ上でのクロマトグラフイー（溶出
剤：ベンゼン／酢酸エチル＝５：５）により精製
し、イソプロピルエーテルから再結晶化させた後
105℃の融点を有する所期生成物8.9ｇを得た。 例６：５，5a，６，6a（RS）７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−７−プロピル−4H−イ
ンドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオ
キサジン 例５で得られた生成物8.75ｇを、水素を流しな
がらパラジウム10％を含有する炭素2.2ｇの存在
下に酢酸100ml中で撹拌し、1.5時間後に全体を
過し、酢酸で洗浄し、減圧下で乾燥させた後、水
150mlを加え、全体を冷却し、水酸化ナトリウム
溶液でアルカリ性となし、次いで塩化メチレンで
抽出し、水洗した後脱水して減圧下に乾固させ、
得られた樹脂6.5ｇをシリカ上でのクロマトグラ
フイー（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝
95：５）により精製してRf＝0.3の部分を回収し、
イソプロピルエーテルから再結晶化させた後85℃
の融点を有する所期生成物5.4ｇを得た。 参考例３：６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−７−プロピル−4H−インド
ロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサ
ジン塩酸塩 塩化メチレン250ml中における例６で得られた
インドリン5.2ｇを不活性雰囲気下に活性化二酸
化マンガン20.8ｇと共に一晩撹拌し、全体を過
し、塩化メチレンで洗浄して減圧下に乾固させ、
得られた樹脂5.02ｇをシリカ上でのクロマトグラ
フイーにより精製し、クロロホルム／メタノール
混合物（95：５）により溶出させて、融点216℃
を有する所期生成物3.18ｇを得た。 塩酸塩の調製 得られた塩基3.18ｇを加熱しながら塩化メチレ
ン150ml中に溶解し、2.5N塩酸含有エーテル10ml
を加え、得られた沈殿を分離し、塩化メチレンで
洗浄し、乾燥させて粗生成物3.65ｇを回収し、こ
れをエタノールからの結晶化により精製して融点
約240℃（分解を伴う）を有する所期塩酸塩2.56
ｇを得た。 分析値： C₁₆H₂₁N₂OCl＝292.80 計算値：Ｃ％65.63 Ｈ％7.23 Ｎ％9.57 Cl％12.11 実測値：Ｃ％65.2 Ｈ％7.4 Ｎ％9.4 Cl％12.2 参考例４：５−ブロム−７−プロピル−６，6a
（RS），７，８，９，10a（RS）−ヘキサヒドロ
−4H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］
ベンゾオキサジン塩酸塩 参考例３で得られた生成物の塩基３ｇを撹拌下
かつ不活性雰囲気下にジオキサン250ml中に溶解
させ、ジオキサン2000ml中のピロリドンヒドロ三
臭化物8.1ｇの溶液を45分間かけて加え、全体を
撹拌下に30分間放置し、溶媒を減圧下に蒸発させ
た後250mlの水を加え、全体を塩化メチレンで抽
出し、重炭酸ナトリウムの溶液および次いで水に
より洗浄し、脱水して減圧下に乾固させ、得られ
た樹脂3.8ｇをシリカ上でのクロマトグラフイー
（溶出剤：クロロホルム／メタノール＝95：５）
により精製してRf＝0.55の部分を回収し、所期生
成物2.7ｇを回収した。融点＞250℃。 塩酸塩の調製 得られた塩基2.7ｇを塩化メチレン30ml中に溶
解させ、2.5N塩酸含有エーテル10mlを加え、全
体を分離して塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後
にエタノールから再結晶させ、約275℃にて分解
する所期生成物2.02ｇを得た。 分析値： C₁₆H₂₀BrClN₂O＝371.71 計算値：Ｃ％51.69 Ｈ％5.42 Ｎ％7.54 Cl％9.54 Br％21.50 実測値：Ｃ％51.9 Ｈ％5.6 Ｎ％7.6 Cl％9.3 Br％21.6 参考例５：６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−４，７−ジメチル−4H−イ
ンドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオ
キサジン蓚酸塩 10mlのアンモニアを凝縮させ、次いで50mgのナ
トリウムを加えた。全体を−60℃にて撹拌下に10
分間保ち、次いで硝酸第二鉄９水塩５mgを加えそ
して全体を撹拌下に15分間保つた。エチルエーテ
ル７ml中の６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−７−メチル−4H−インドロ
［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン
（参考例２で得られたもの）の懸濁物0.228ｇを加
え、全体を撹拌下に５分間保ち、次いで0.15mlの
沃化メチルを加えた。温度を再び20℃まで上昇さ
せ、次いで10mlの水を加えた後、全体を塩化メチ
レンで抽出した。有機相を水洗しかつ脱水しそし
て溶媒を蒸発させた。0.25ｇの粗生成物が得ら
れ、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、ク
ロロホルム／メタノール混合物（95：５）により
溶出させた。0.21ｇの所期生成物が得られた。融
点＝129℃。 蓚酸塩の調製 上記のようにして得られた生成物2.3ｇをイソ
プロパノール40ml中に溶解させ、次いでイソプロ
パノール20ml中の脱水蓚酸1.26ｇを加えた。生成
した沈殿を分離し、エーテルで洗浄して所期生成
物3.1ｇを得た。融点＝228℃。 分析値： C₁₇H₂₀N₂O₅＝332.356 計算値：Ｃ％61.43 Ｈ％6.06 Ｎ％8.43 実測値：61.6 6.1 8.6 参考例６：６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−５−ブロム−７−メチル−
4H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン蓚酸塩 参考例２に記載したようにして得られた生成物
（塩基の型）2.5ｇをジオキサン150ml中に溶解さ
せ、ジオキサン2000ml中のピロリドン過臭化物
8.15ｇの溶液をゆつくり加えた。次いで全体を撹
拌下に15分間保ち、次いで溶媒を周囲温度にて蒸
発させた。残渣を塩化メチレンで溶解させ、重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、脱水した後
に蒸発乾固させた。残渣をシリカ上でクロマトグ
ラフにかけて所期生成物２ｇを得た。融点＞250
℃。 蓚酸塩の調製 上記で得られた生成物２ｇをイソプロパノール
40ml中に溶解させ、次いでイソプロパノール10ml
中の蓚酸二水塩0.82ｇの溶液を加えた。生成した
結晶を分離し、これをイソプロパノールで洗浄し
て所期生成物2.5ｇを得た。融点＞250℃。 IRスペクトル（ヌジオール） OH／NH吸収域 Ｃ＝Ｏ：1736，1722および 1697cm^-1 COO^-：1614cm^-1 芳香族帯：1560，1508および 1490cm^-1 NMRスペクトル（DMSO） ピーク：2.73p.p.m、CH₃のメチルの水素に基
づく。 ピーク：3.94〜4.11p.p.m、窒素と酸素との間
におけるCH₂の水素に基づく。 ピーク：6.89〜7.22p.p.m、芳香族水素に基づ
く。 例７：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル−
７−（２−ヒドロキシ）エチル−4H−インドロ
［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン 例１で得られた生成物19ｇを撹拌下かつ不活性
雰囲気下にジメチルホルムアミド350ml中に溶解
させ、炭酸カリウム17ｇを加えた。次いで9.2ml
のブロムエタノールを加え、全体を50℃にて撹拌
下に２時間保つた。これを冷却し、水を加えそし
て全体を塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗
し、脱水した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリ
カ上でクロマトグラフにかけ、クロロホルム／メ
タノール混合物（92：２）により溶出させて所期
生成物13ｇを得、これをイソプロピルエーテルか
ら再結晶化させた。融点＝108℃。 例８：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−４−フエニルメチル−
７−（２−クロル）エチル−4H−インドロ
［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン 例７で得られた生成物11.5ｇをピリジン100ml
と混合し、次いでメタンスルホニルクロライド７
mlをゆつくり加えた。全体を周囲温度で17時間保
ち、水／氷混合物中に注ぎ込み、アンモニアを添
加してアルカリ性となし、塩化メチレンで抽出
し、有機相を水洗しかつ脱水した後に溶媒を蒸発
させた。残渣をシリカ上でクロマトグラフにか
け、クロロホルム／メタノール混合物（95：５）
で溶出させて所期生成物9.7ｇを得た。融点＝112
℃。 例９：５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a
（RS）−オクタヒドロ−７−（２−クロル）エチ
ル−4H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，
４］ベンゾオキサジン 例８で得られた生成物0.37ｇと酢酸10mlとパラ
ジウム10％を含有する炭素0.9ｇとを水素の流れ
の下で撹拌した。３時間後、混合物を過しそし
て過物を酢酸で洗浄し、洗液を減圧下で蒸発乾
固させた。残渣に水を加え、全体を水酸化ナトリ
ウムの1N水溶液を加えてアルカリ性となし、塩
化メチレンで抽出し、有機相を水洗しかつ脱水し
た後、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上でクロ
マトグラフにかけてクロロホルム／メタノール混
合物（95：５）で溶出させ、0.2ｇの所期生成物
を得た。融点＝112℃。 参考例７：６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
−ヘキサヒドロ−７−（２−クロル）エチル−
4H−インドロ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベ
ンゾオキサジン 例９で得られた生成物0.06ｇと塩化メチレン４
mlと活性化二酸化マンガン0.24ｇとの混合物を不
活性雰囲気下に17時間撹拌した。これを過して
過物を塩化メチレンで洗浄し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、ク
ロロホルム／メタノール混合物（95：５）で溶出
させて所期生成物0.03ｇを得た。融点＝132℃。 製剤例 次の組成に相当する圧搾錠を製造した。 ５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）オ
クタヒドロ−７−プロピル−4H−インドロ［３，
４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン塩酸塩
2.5mg 右量の圧搾錠１個当りに要した補形薬 100mg （補形薬の詳細：乳糖、殿粉、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 薬理学的検討 １ ６−ヒドロキシドーパミンによる黒条紋束
（nigrostriatal bundle）の一側性病変後におけ
る回転挙動。 技 術 体重約220ｇの雄ラツテにおいて、黒条紋ドー
パミン作用束に8μｇの６−ヒドロキシドーパミ
ンを2μｇ／μの溶液として片側に注射するこ
とにより病変を行なわせた［ユー・ウンゲルステ
ツト、アクタ・フイジオロジク・スカンジナビツ
（1971）、第82巻、補遺367、第69〜93頁］。 この種の動物において、一般的ルートにより投
与したたとえばアポモルフインのような直接的ド
ーパミン様作働剤は、病変側に対し反対側の方向
に回転挙動をひき起こす。 検討化合物を病変の少なくとも５週間後に投与
した。動物を自動回転計中に入れ、この回転計は
各動物によりもたらされた回転数を両方向に計数
することができる。 検討した化合物は全て、腹腔内ルートによる１
mg／Kg以下の投与量で反対側回転をひき起こし、
その回転数及び持続時間は投与量の函数であつ
た。 ２ 急性毒性の検討 例６の誘導体に関する致死投与量LD₀を、ねず
みにおいて腹腔内ルートによる投与で評価した。 何らの死亡率をひき起こさない最大投与量を
LD₀と呼ぶ。 得られた結果は次の通りであつた：例６の化合
物のLD₀は80〜100mg／Kgであつた。 ３ 降圧活性の測定 体重約300ｇでありかつネムブタール（静脈内
ルートにより50mg／Kg）で麻酔したウイスター種
の雄ラツテにつき降圧活性を検討した。 試験化合物を頚静脈中への静脈内ルートにより
投与した。 頚動脈圧を試験化合物の投与前後に測定した。 下記の表は、初期比較動脈圧に対する試験化合
物投与後の動脈圧の変化を％で示している。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式′ （ここで、Ｒは水素原子又は置換されていても
   よい７〜12個の炭素原子を含有するアラールキル
   基を表わし、 R₁は水素又は臭素原子を表わし、 R′₂は水素原子又は置換されていてもよい１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） に相当することを特徴とするインドロベンゾオキ
   サジンの新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸
   との付加塩。 ２ 次の一般式 （ここで、Ｒ及びR₁は特許請求の範囲第１項
   記載の通りであり、 R₂は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
   するアルキル基を表わす） に相当することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載のインドロベンゾオキサジンの新誘導体並
   びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。 ３ Ｒが水素原子を表わし、R₂が水素原子又は
   １〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
   すことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の
   インドロベンゾオキサジンの新誘導体並びにそれ
   らの無機又は有機酸との付加塩。 ４ Ｒが水素原子を表わし、R₁が水素又は臭素
   原子を表わし、R₂が水素原子又は１〜５個の炭
   素原子を含有するアルキル基を表わす特許請求の
   範囲第２項記載のインドロベンゾオキサジンの新
   誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
   塩。 ５ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
   第１項記載の式′の化合物。 ５，5a，６，6a（RS），７，８，９，10a（RS）
   −オクタヒドロ−７−プロピル−4H−インドロ
   ［３，４−ｇ，ｈ］［１，４］ベンゾオキサジン、
   並びに この化合物の無機又は有機酸との付加塩。 ６ 次の一般式′ （ここで、Ｒは水素原子又は置換されていても
   よい７〜12個の炭素原子を含有するアラールキル
   基を表わし、 R₁は水素又は臭素原子を表わし、 R′₂は水素原子又は置換されていてもよい１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） に相当するインドロベンゾオキサジンの誘導体並
   びにそれらの無機又は有機酸との付加塩を製造す
   る方法であつて、次式 （ここでR″₂は水素原子又は１〜５個の炭素原
   子を含有するアルキル基を表わす） の化合物を還元して次式 （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを塩化クロルアセチルと反応
   させて次式 （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを環化して次式 （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを還元して次式′_A （ここでR″₂は既に示した意味を有する） の化合物（これは、R′₂がR″₂の意味を有し、R₁
   が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わす式
   ′の化合物に相当する）を得、式′_Aの化合物
   を場合により、 ａ R″₂ が水素原子を表わす場合には、次式 Hal−Ｒ₂ （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表
   わし、Ｒ₂は既に示したR′₂の意味（ただし、水
   素原子及びハロアルキルを除く）を有する） のハロゲン化物と反応させて次式′_B （ここでＲは既に示した意味を有する） の化合物（これは、R′₂がＲ₂の意味を有し、R₁
   が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わす式
   ′の化合物に相当する）を得、式′_Bの化合物
   を、所望ならば、Ｒ₂がヒドロキシアルキル基
   を表わす場合には、ハロゲン化剤で処理して次式
   ″_B （ここでＲ′′′′₂はハロアルキル基を表わす） の化合物（これは、R′₂がＲ′′′′₂の意味を有し、
   R₁が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わ
   す式′の化合物に相当する）を得るか、或るい
   は ｂ R″₂が水素原子を表わす場合には、メチル化
   剤と反応させて次式′_C の化合物（これは、R′₂がメチル基を表わし、R₁
   が水素原子を表わし、Ｒがベンジル基を表わす式
   ′の化合物に相当する）を得、前記の式′_A，
   ′_B，″_B及び′_Cの化合物を所望ならば水添分
   解して次式′_D （ここでR′₂は、式′_A，′_B，″_B及び′_Cの
   化合物における窒素原子の置換基の意味に相当す
   る既に示した意味を有する） の化合物を得、この式′_Dの化合物（これは、
   R′₂が上で示した意味を有し、Ｒ及びR₁が水素原
   子を表わす式′の化合物に相当する）を所望な
   らば単離するか、或るいは式′_Dの化合物を次式
   Hal−R′ （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子を表
   わし、R′は置換されていてもよい７〜12個の炭
   素原子を含有するアラールキル基を表わす） のハロゲン化物と反応させて次式″_D （ここでR′及びR′₂は既に示した意味を有する） の化合物（これは、R′₂が上で示した意味を有し、
   R₁が水素原子を表わし、ＲがR′の意味を有する
   式′の化合物に相当する）を得、次いで所望な
   らば、前記の式′_A，′_B，″_B，′_C，′_D、
   又は″_Dの化合物を塩形成することを特徴とする
   インドロベンゾオキサジンの新誘導体並びにそれ
   らの酸付加塩の製造法。 ７ ａ 式の化合物の環化を水素化ナトリウム
   により行ない、 ｂ 式の化合物を水素化アルミニウムリチウム
   により還元し、 ｃ 式′_A，′_B，″_B、及び′_Cの化合物の水
   添分解をパラジウムの存在下に水素により行な
   い、 ｄ 式′_Dの化合物の脱水素を二酸化マンガンに
   より行なう ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ８ 次の一般式′ （ここで、Ｒは水素原子又は置換されていても
   よい７〜12個の炭素原子を含有するアラールキル
   基を表わし、 R₁は水素又は臭素原子を表わし、 R′₂は水素原子又は置換されていてもよい１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） に相当するインドロベンゾオキサジンの誘導体並
   びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩の少
   なくとも１種を活性成分として含有することを特
   徴とするドーパミン様作働剤。 ９ 次の一般式′ （ここで、Ｒは水素原子又は置換されていても
   よい７〜12個の炭素原子を含有するアラールキル
   基を表わし、 R₁は水素又は臭素原子を表わし、 R′₂は水素原子又は置換されていてもよい１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす） に相当するインドロベンゾオキサジンの誘導体並
   びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩の少
   なくとも１種を活性成分として含有することを特
   徴とする降圧剤。