JPH0635436B2 - エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤 - Google Patents

エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤

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JPH0635436B2
JPH0635436B2 JP60002304A JP230485A JPH0635436B2 JP H0635436 B2 JPH0635436 B2 JP H0635436B2 JP 60002304 A JP60002304 A JP 60002304A JP 230485 A JP230485 A JP 230485A JP H0635436 B2 JPH0635436 B2 JP H0635436B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エテニルフェノールインドール誘導体及びそ
れらの塩、これらの製造方法、薬剤としての使用、これ
らを含有する組成物並びに中間体に関する。
しかして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ） 〔ここで、Ｒ及びＲ１は、それぞれ、水素原子、１〜５
個の炭素原子を含有する線状アルキル基、３〜５個の炭
素原子を含有する分岐状アルキル基、３〜７個の炭素原
子を含有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を
含有するシクロアルキルアルキル基、又は７〜１２個の
炭素原子を含有する置換されていてもよいアラールキル
基を表わし、或いはＲとＲ１は一緒になつてピロリジ
ン、ピペリジン又はモルホリンを形成し、 ａはｘとともにオキソ官能基を表わし、又はｂとともに
炭素−炭素結合を表わし、 ｘは水素原子を表わし、又はａとともにオキソ官能基を
表わし、 ｂは水素原子を表わし、又はａとともに炭素−炭素結合
を表わし、 点線は炭素−炭素結合が存在できることを表わし、 Ａは 又は-(CH2)n-鎖（ここでｎは２、３、４又は５の値をと
り得る）を表わし、 Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状ア
ルキル基又は３〜５個の炭素原子を含有する分岐状アル
キル基を表わす。ただし、式(I)の誘導体は点線が炭素
−炭素結合を表わすときはtrans配置であり、またＡが 鎖を表わすときはＲ及びＲ１は同時に水素原子を表わし
得ないものとする〕 に相当することを特徴とするエテニルフエノールインド
ールの新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
塩にある。
一般式(I)及び以下において、用語「１〜５個の炭素原
子を含有する線状アルキル基」は、好ましくはメチル、
エチル又はプロピル基を意味する。用語「３〜５個の炭
素原子を含有する分岐状アルキル基」は、好ましくはイ
ソプロピル又はｔ−ブチル基を意味する。用語「３〜７
個の炭素原子を含有するシクロアルキル基」は、好まし
くはシクロペンチル基を意味する。用語「４〜７個の炭
素原子を含有するシクロアルキルアルキル基」は、好ま
しくはシクロプロピルメチル基を意味する。用語「７〜
１２個の炭素原子を含有するアラールキル基」は、好ま
しくはベンジル又はフエネチル基（これらはハロゲン、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオルメ
チル、メチルチオ、アミノ及びニトロよりなる群から選
ばれる１、２又は３個の基で置換されていてもよい）を
意味する。Ｒ及びＲ１が窒素原子とともに複素環を形成
するときは、それは例えばピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ環であつてよい。
無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こは
く酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、
アスパラギン酸、メタン又はエタンスルホン酸のような
アルカンスルホン酸、ベンゼン又はｐ−トルエンスルホ
ン酸のようなアリールスルホン酸及びアリールカルボン
酸で形成された塩であつてよい。
本発明の主題をなす化合物のうちでも、Ｒ２が水素原子
を表わし、Ａが 鎖を表わし、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子又はアルキ
ル基を表わす（ただし、Ｒ及びＲ１は同時に水素原子を
表わし得ないものとする）ことを特徴とする上記の式
(I)で規定されるエテニルフエノールインドール誘導体
並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩が特にあげら
れる。
また、本発明の主題をなす化合物のうちでも、Ｒ２が水
素原子を表わし、Ａが-(CH2)n-鎖（ここでｎは前記の通
りである）であり、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子又は
アルキル基を表わすことを特徴とする上記の式(I)のエ
テニルフエノールインドール誘導体並びにそれらの無機
又は有機酸との付加塩があげられる。
また、本発明の主題をなす化合物のうちでも、側鎖 がｏ−位置に結合していることを特徴とする上記の式
(I)のエテニルフエノールインドール誘導体並びにそれ
らの無機又は有機酸との付加塩があげられる。
上記の好ましい化合物のうちでも、Ｒが水素原子を表わ
し、ａとｂが一緒になつて炭素−炭素結合を表わすこと
を特徴とする上記の式(I)の誘導体並びにそれらの無機
又は有機酸との付加塩、そして特に １−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔４
−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フ
エノキシ〕−２−プロパノール、 １−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔２
−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル〕フエ
ノキシ−２−プロパノール、 １，３−ジヒドロ−４−〔２−〔２−〔３−〔（１，１
−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕フエニル〕エテニル〕−２Ｈ−インドール−２−オ
ン、 Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔２−〔２−
（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル〕フエノキシ〕
プロパンアミン、 並びにこれらの無機又は有機酸付加塩 があげられる。
また、本発明は、前記の式(I)で規定される誘導体並び
にそれらの塩の製造方法を主題とし、この方法は次式
（II） （ここでＲ２は既に示した意味を有する） の４−ホルミルインドールを次式（III） （ここでヒドロキシル基は２、３又は４位置にあり、Ha
lは塩素又は臭素原子を表わす） のハロゲン化ヒドロキシベンジルトリフエニルホスホニ
ウムと反応させて次式（IV） （ここでＲ２は既に示した意味を有する） の誘導体を得、式（IV）の化合物に (a)次式（Ｖ） （ここでHalは既に示した意味を有する） のハロゲン化物を反応させて次式（VI） （ここでHalは既に示した意味を有する） の誘導体を得、この化合物に次式（VII） （ここでＲ及びＲ１は既に示した意味を有する） の第一又は第二アミンを反応させて次式（ＩＡ） （ここで、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、又は水素化して次式（ＩＢ） （ここでＲ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有する） の化合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、或い
は (b)次式（Ｖ′） Hal-(CH2)n-OR3 （Ｖ′） （ここでHal及びｎは既に示した意味を有し、Ｒ３はト
シル基又は水素原子を表わす） のハロゲン化物を反応させて次式（VI′） （ここでｎ、Hal及びＲ２は既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物に前記の式（VII）のアミン
を反応させて次式（Ｉ′Ａ） （ここでｎ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、又は水素化して次式（Ｉ′Ｂ） （ここでｎ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有す
る） の化合物を得、次いで所望ならば式（ＩＡ）、
（ＩＢ）、（Ｉ′Ａ）及び（Ｉ′Ｂ）の化合物にハロゲ
ン化剤を作用させて次式（VIII） （ここでＡ、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及び点線は既に示
した意味を有する） の化合物を得、この化合物を加水分解して次式（ＩＣ） （ここでＡ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及び点線は既に示した意味
を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする。
４−ホルミルインドールと式（III）の化合物との反応
は、ヘキサン又はテトラヒドロフランのような溶媒中で
直接行うことができるが、好ましくはブチルリチウム又
はアルカリアルコラートのような有機塩基或いはリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなアルカリアミドの存在
下に行うことができる。
式（IV）の化合物と式（Ｖ）のハロゲン化物との反応
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、そして好ましくはアセトンのような不活性溶媒
中で行うことができる。この反応は、好ましくは、水酸
化ナトリウム、トリエチルアミン、又は炭酸カリウム若
しくはナトリウムのような炭酸アリカリの如き塩基のよ
うな縮合剤の存在下に行われる。
式（VII）のアミンによるエポキシドの開環は溶媒とし
て働くアミン中で直接に、或いはエタノールのような脂
肪族アルコールの如き溶媒中で行うことができる。
式（IV）の化合物と式（Ｖ′）のハロゲニドとの反応
は、Ｒ３が水素原子を表わす場合には、好ましくはトリ
フエニルホスフイン及びアゾジカルボン酸ジエチルの存
在下で行うことができる。Ｒ３がトシル基を表わす場合
には、反応は、好ましくは、水酸化ナトリウム若しくは
カリウム又はナトリウムエチラートのようなアルカリア
ルコラートの如く塩基の存在下に、或いは水素化ナトリ
ウムのような水素化アルカリの存在下に行われる。
式（ＩＡ）及び（Ｉ′Ａ）の化合物の水素化は、例えば
ヒドラジンにより又は触媒を用いて化学的に行うことが
できる。後者の場合には水素は白金又はパラジウム、或
いは好ましくはラネーニツケルの存在下に用いられる。
式（ＩＡ）、（Ｉ′Ａ）、（ＩＢ）及び（Ｉ′Ｂ）の化
合物のハロゲン化は、例えば、臭素化の場合には次式 のピリジンの臭素化錯体によつて行うことができる。ま
た、ハロゲン化は、Ｎ−ハロスクシンイミド、好ましく
はＮ−ブロム又はＮ−クロルスクシンイミドによつて有
利に行われる。そして、ジオキサン又は好ましくは酢酸
中で行われる。得られる式（VIII）の化合物は好ましく
は塩素化化合物である。
式（VIII）の化合物の加水分解は、好ましくはりん酸、
硫酸又は好ましくは塩酸のような無機酸の水溶液によつ
て行われる。この溶液は濃厚液で用いてもよいが、好ま
しくは希釈液で、例えば１規定溶液で用いられる。
式（Ｉ′Ａ）の化合物を製造するための別法において、 ａ）式（IV）の化合物を次式（Ｖ″） Hal-(CH2)n-Hal′ （Ｖ″） （ここでHalは既に示した意味を有し、Hal′はHalの意
味を有する） のハロゲン化物と反応させて対応するハロゲン化縮合生
成物を得、これに次式（VII） （ここでＲ及びＲ′は既に示した意味を有する） のアミンを反応させて式（Ｉ′Ａ）の所期化合物を得る
ことができ、或いは ｂ）式（IV）の化合物に前記の式（Ｖ）のハロゲン化物
との反応と類似の条件下で次式（Ｖ） （ここでHal、Ｒ及びＲ１は既に示した意味を有する） のハロゲン化物を反応させて式（Ｉ′Ａ）の所期化合物
を得ることができる。
他の別法において、置換基Ｒ２がアルキル基を表わすと
きは、それは方法の最終段階で、例えば、Ｒ２が水素原
子を表わす式(I)の化合物にアルキルハロゲン化物（塩
化物、臭化物又はよう化物）を、好ましくは前記のよう
な塩基の存在下に、作用させることによつて結合させる
ことができる。
式（II）の化合物は、特にJ.Org.Chem.(1980)、４５、
p.３３５０以下に記載されている。式（III）の化合物
は既知の化合物である。その製造は、特にTetrahedron
１９８１、Vol.３７、No.１６、p.２８６７以下に記載
されている。
式(I)の誘導体は、塩基性を示す。式(I)の誘導体の付加
塩は、無機又は有機酸を式(I)の誘導体と実質上化学量
論的割合で反応させることによつて有利に製造すること
ができる。塩は、対応する塩基を単離することなく製造
することができる。
本発明の主題をなす誘導体は、非常に有益な薬理学的性
質を持つている。特に、それらは、遅いカルシウム−ナ
トリウムチヤンネルをしや断する特性及び降圧活性を付
与されている。また、ある種の誘導体はさらにα−及び
（又は）β−しや断性を持つている。
また、それらは不整脈防止性を付与されている。これら
の性質は実験の部でさらに説明する。これらの性質は、
式(I)のエテニルフエノールインドール誘導体並びにそ
れらの製薬上許容できる塩を薬剤として使用することを
正当化するものである。
また、本発明は、式(I)で規定されるエテニルフエノー
ルインドール誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸
付加塩の薬剤としての使用を主題とする。
本発明の主題である薬剤のうちでも、好ましくは、Ｒ２
が水素原子を表わし、Ａが 鎖を表わし、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子又はアルキ
ル基を表わす（ただし、Ｒ及びＲ１は同時に水素原子を
表わし得ないものとする）ことを特徴とする式(I)で規
定されるエテニルフエノールインドールの新誘導体並び
にそれらの無機又は有機酸との付加塩よりなることを特
徴とする薬剤があげられる。
また、本発明に従う薬剤のうちでも、Ｒ２が水素原子を
表わし、Ａが-(CH2)n-鎖（ここでｎは前記した通りであ
る）であり、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子又はアルキ
ル基を表わすことを特徴とする式（Ｉ）の誘導体並びに
それらの無機又は有機酸との付加塩よりなることを特徴
とするものがあげられる。
また、本発明に従う薬剤のうちでも、側鎖 がｏ−位置に結合していることを特徴とする式(I)の誘
導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩よりなる
ことを特徴とするものがあげられる。
上記の各種の好ましい薬剤のうちでも、特に、Ｒが水素
原子を表わし、ａとｂが一緒になつて炭素−炭素結合を
表わすことを特徴とする式(I)の誘導体並びにそれらの
無機又は有機酸との付加塩、そして特に化合物名が下記
の通りの誘導体からなるものがあげられる。
１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔４
−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フ
エノキシ〕−２−プロパノール、 １−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３−〔２
−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル〕フエ
ノキシ〕−２−プロパノール、 １，３−ジヒドロ−４−〔２−〔２−〔３−〔（１，１
−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロポキ
シ〕フエニル〕エテニル〕−２Ｈ−インドール−２−オ
ン、 Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔２−〔２−
（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル〕フエノキシ〕
プロパンアミン 並びにこれらの無機又は有機酸付加塩。
本発明に従う薬剤は、例えば、本態性動脈高血圧、五十
才台の高血圧、閉経、糖尿病、肥満症及び多血症の治療
に、並びに老令の又は動脈硬化を受けた患者の動脈高血
圧の治療及び腎臓に帰因する高血圧の治療に用いること
ができる。また、それらは、心臓機能不全、全ての形態
のアンギナの治療に並びに不整脈の治療にも用いること
ができる。
有効薬量は、用いる誘導体、患者及び疾病によつて変る
が、例えば、１日当り１０mg〜５００mgであつてよい。
男性の場合に経口投与では、例３の誘導体は、例えばア
ンギナの治療に対しては毎日１０mg〜１００mgの薬量
で、又は体重１kg当りほぼ0.１５mg〜1.５mgで投与する
ことができる。
最後に、本発明は、上記の誘導体の少なくとも１種、又
はその製薬上許容できる酸付加塩の少なくとも１種を活
性成分として含有する製薬組成物を主題とする。
薬剤としての式(I)の誘導体並びにそれらの製薬上許容
できる酸付加塩は、消化器経路で又は非経口的に投与す
る製薬組成物中に配合することができる。
これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であつてよ
く、人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば
錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、坐薬及び注射用調
合剤として提供できる。それらは通常の方法で製造され
る。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用され
ている補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトー
ス、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、氷性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪
物質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分
散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。
さらに、本発明は、特に、前記の式(I)の誘導体の製造
に有用な新規な工業用化合物、即ち、次式（IV） （ここでＲ２は既に示した意味を有する） の化合物まで及ぶ。
下記の例は本発明を例示するものであつて、それを何ら
制約しない。
例１：１−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル〕エテニル〕フエノキシ〕−３−〔（１−メチルエチ
ル）アミノ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 工程Ａ：２−〔（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニ
ル〕フエノール 不活性雰囲気下に３１ｇの臭化ｏ−ヒドロキシベンジル
トリフエニルホスホニウムを３５０ccのテトラヒドロフ
ランに懸濁させ、次いで１時間にわたり８６ccの1.６Ｍ
ブチルリチウムヘキサン溶液を加える。全体をかきまぜ
ながら３０分間放置し、次いで５ｇの４−ホルミルイン
ドールを１５０ccのテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を３０分間で加え、全体を再び２４時間かきまぜ続
ける。５００ccの水で希釈した後、炭酸カリウムを飽和
するまで加え、酢酸エチルで抽出を行う。シリカでのク
ロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレン）によりＲｆ
＝2.０の画分を分離し、得られた結晶を塩化メチレン中
ですり砕き、次いで過し、減圧乾燥し、7.４ｇの所期
生成物を得た。ｍｐ＝１４０℃。塩化メチレンより再結
晶した後、ｍｐ＝１４２℃。
工程Ｂ：４−〔２−（２−〔２−オキシラニル）メトキ
シ〕フエニル）エテニル〕−１Ｈ−インドール 7.２５ｇの上で得られた生成物を不活性雰囲気下にかき
まぜながら１５０ccのアセトン、4.４ｇの炭酸カリウム
及び３ccのエピクロルヒドリンと共に２４時間還流させ
る。過し、溶媒を５０℃で減圧下に除去し、シリカで
のクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレン）により
Ｒｆ＝0.４０の画分を分離し、溶媒を除去した後、5.８
ｇの黄色油状物を得た。
工程Ｃ：１−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エテニル〕フエノキシ〕−３−〔１−メチルエチ
ル）アミノ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 4.８ｇの工程Ｂで得られた油状物を5.７ccのイソプロピ
ルアミン中で不活性雰囲気下に２０時間かきまぜる。溶
媒を５０℃で減圧下に蒸発させ、得られた結晶を石油エ
ーテル（ｂｐ＝６０〜８０℃）中ですり砕き、次いで
過し、減圧乾燥し、シリカでのクロマトグラフイー（溶
離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１）により精
製し、５ｇの所期生成物である塩基を得た。ｍｐ＝１１
０℃。
塩酸塩の形成 上記の塩基を１００ccの酢酸エチルに溶解し、酢酸エチ
ルの塩酸飽和溶液を加える。濃縮し、冷却し、過し、
減圧乾燥した後、生成物を得、これを２００ccのイソプ
ロパノールと４００ccのメタノール中で還流させた後再
結晶し、４ｇの所期生成物を得た。ｍｐ２５４℃。
分析：C22H26N2O2,HCl＝３８6.９２５ 計算：C% 68.29 H% 7.03 N% 7.27 Cl% 9.16 実測： 68.2 7.1 7.3 9.3 例２：１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３
−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニ
ル〕フエノキシ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 例１に記載の方法と類似の方法で実施し、イソプロピル
アミンをｔ−ブチルアミンで代えることによつて所期生
成物を塩酸塩として得た。ｍｐ２３０℃。
分析：C22H29N2ClO2＝４０0.９５２ 計算：C% 68.90 H% 7.29 N% 6.99 Cl% 8.84 実測： 68.9 7.4 6.8 8.8 例３：１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３
−〔４−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニ
ル〕フエノキシ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 工程Ａ：４−〔（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニ
ル〕フエノール ３１ｇの臭化ｐ−ヒドロキシベンジルトリフエニルホス
ホニウムを不活性雰囲気下に３５０ccのテトラヒドロフ
ラン中に懸濁させ、８６ccの1.６Ｍブチルリチウムヘキ
サン溶液を１時間で加える。３０分間かきまぜ続けた
後、５ｇの４−ホルミルインドールを１００ccのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を３０分間で加え、全
体を２４時間かきまぜ続ける。５００ccの水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した後、シリカでのクロマトグラフイ
ー（溶離剤：塩化メチレン）によりＲｆ＝0.１５の画分
を単離する。得られた結晶を石油エーテル（ｂｐ＝６０
℃〜８０℃）ですり砕き、過し、減圧乾燥し、７ｇの
所期生成物を得た。ｍｐ１４５℃。
工程Ｂ：４−〔（２−〔４−〔（２−オキシラニル）メ
トキシ〕フエニル〕エテニル〕−１Ｈ−インドール 5.８ｇの上で得た生成物を１２０ccのアセトン、3.６ｇ
の炭酸カリウム及び9.６ccのエピクロルヒドリンととも
に不活性雰囲気下にかきまぜながら２４時間還流させ
る。9.６ccのエピクロルヒドリンを加え、５時間還流し
続ける。過し、溶媒を６０℃で減圧下に除去し、シリ
カでのクロマトグラフイー（溶離剤：塩化メチレン）に
よりＲｆ＝0.３５の画分を分離した後、5.２５ｇの所期
生成物を得た。ｍｐ１２８℃。
工程Ｃ：１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−
３−〔４−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテ
ニル〕フエノキシ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 7.５ｇの上記工程で得た生成物を２７ccのｔ−ブチルア
ミンとともに１００ccのエタノール中で不活性雰囲気下
にかきまぜながら還流させる。溶媒を５０℃で減圧下に
蒸発させ、シリカでのクロマトグラフイー（溶離剤：ク
ロロホルム−アセトン−トリエチルアミン６−３−１）
により精製した後、9.４ｇの所期化合物の塩基が得られ
た。
塩酸塩の形成 9.４ｇの上記の塩基を４００ccのイソプロパノールに溶
解し、過剰の塩酸酢酸エチル飽和溶液を加える。濃縮
し、冷却し、過し、減圧下に乾燥した後、9.６ｇの粗
生成物が得られた。５ｇの粗生成物を３００ccのイソプ
ロパノール及び２００ccのメタノール中で還流させてか
ら再結晶し、4.５ｇの所期生成物が得られた。ｍｐ２
５６℃。
分析：C23H28N2O2・HCl＝４０0.９５２ 計算：C% 68.90 H% 7.29 N% 6.99 Cl% 8.84 実測： 68.9 7.4 7.0 8.9 例４：１−〔４−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エテニル〕フエノキシ〕−３−〔１−メチルエチ
ル）アミノ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 例１について記載した方法と類似の方法で実施し、そし
て臭化ｏ−ヒドロキシベンジルトリフエニルホスホニウ
ムをｐ−ヒドロキシベンジルトリフエニルホスホニウム
塩で代えることにより、所期化合物を得た。
塩酸塩：ｍｐ２５０℃。
分析：C22H27N2ClO2＝３８6.９２５ 計算：C% 68.29 H% 7.03 N% 7.27 Cl% 9.16 実測： 68.3 7.1 7.1 9.2 例５：１，３−ジヒドロ−４−〔２−〔４−〔３−
〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕フエニル〕エテニル〕−２Ｈ−インドー
ル−２−オン及びその塩酸塩 ハロゲン化 4.２４ｇの例３の生成物の塩基を1.７ｇのＮ−クロルス
クシンイミドとともに６０ccの酢酸中で不活性雰囲気下
に２時間かきまぜる。水で希釈し、アンモニアでアルカ
リ性となし、炭酸カリウムを飽和させ、酢酸エチルで抽
出し、シリカでのクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エ
チル−トリエチルアミン９−１）によりＲｆ＝0.２０の
画分を単離することによつて3.６ｇの塩素化生成物を得
た。
加水分解 上記の塩素化生成物を５０ccのエタノールと１００ccの
１Ｎ塩酸中で不活性雰囲気下にかきまぜながら２時間加
熱還流する。冷却し、２００ccの水で希釈し、冷却し、
過し、エタノールで洗い、８０℃で減圧乾燥した後、
2.1ｇの所期生成物の塩酸塩を得た。ｍｐ２８０℃。
母液を水酸ナトリウムの添加によりアルカリ性となし、
酢酸エチルで抽出する。シリカでのクロマトグラフイー
（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルアミン９−１１）に
より精製した後、５００mgの所期生成物の塩基を得た。
ｍｐ１１０℃。
分析：C23H29N2ClO3＝４１6.９５１ 計算：C% 66.26 H% 7.01 N% 6.72 Cl% 8.50 実測： 66.0 7.2 6.6 8.6 例６：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔２−
〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フエ
ノキシ〕プロパンアミン及びそのこはく酸塩 工程Ａ：４−〔２−〔２−（３−クロルプロポキシ）フ
エニル〕エテニル〕−１Ｈ−インドール 不活性雰囲気下に２３５mgの２−〔（１Ｈ−インドール
−４−イル）エテニル〕フエノールを２０ccのテトラヒ
ドロフラン中で0.１５ccのアゾジカルルボン酸ジエチ
ル、0.１ccの３−クロル−１−プロパノール及び２６２
mgのトリフエニルホスフインとともに５時間かきまぜ
る。次いで0.１ccの３−クロル−１−プロパノール、0.
１５ccのアゾジカルボン酸ジエチル及び２６２mgのトリ
フエニルホスフインを加え、周囲温度で１５時間かきま
ぜ、濃縮乾固し、シリカでのクロマトグラフイー（溶離
剤：ベンゼン）により精製した後、３１０mgの所期生成
物を得た。
工程Ｂ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔２−
〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フエ
ノキシ〕プロパンアミン及びそのこはく酸塩 ２５０mgの上記生成物を２ccのジメチルホルムアミドに
溶解し、２ccのｔ−ブチルアミンと１１０mgの炭酸カリ
ウムを加え、その混合物を５kgの圧力下に１２０℃で３
時間加熱する。水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水洗
した後、２９５mgの樹脂状物を得、これをシリカでのク
ロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチル−トリエチルア
ミン９−１１）により精製し、２３５mgの所期生成物の
塩基を得た。
こはく酸塩の形成 8.９ｇの上記のように製造した塩基を３００ccのイソプ
ロパノールに溶解し、３ｇのこはく酸を添加し、次いで
全体を加熱還流する。２００ccまで濃縮し、冷却し、
過し、減圧乾燥した後、8.７ｇの所期のこはく酸塩を得
た。ｍｐ＝２００℃。
例７：１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３
−〔３−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニ
ル〕フエノキシ〕−２−プロパノール及びその塩酸塩 例１に記載の方法と類似の方法によつて実施し、そして
ｍ−ヒドロキシベンジルトリフエニルホスホニウム塩よ
り出発して、アセトニトリルより再結晶した後、所期生
成物を得た。ｍｐ１８４℃。
分析：C22H27N2ClO2＝３８6.９２５ 計算：C% 68.29 H% 7.03 N% 7.27 Cl% 9.16 実測： 68.0 7.0 7.1 9.0 例８：１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−３
−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチ
ル〕フエノキシ〕−２−プロパノール ３６５mgの例２の塩基を２０ccのエタノール中で１００
mgの１０％パラジウム担持炭の存在下に１時間水素化す
る。過し、溶媒を５０℃で減圧下に除去することによ
つて３２５mgの所期生成物が得られた。
ＮＭＲ（２５０ＭHz）、ＣＤＣｌ３ ｔ−ブチルのＨ ２７５Hz 窒素のα位のＣＨ２ ６８５〜７３２Hz エチルのＣＨ２ ７５２〜８０２Hz 酸素のα位のＣＨ２ ９７７〜１０２５Hz 塩酸塩の形成 4.５ｇの上記のように得た生成物を２００ccのイソプロ
パノールに溶解し、イソプロパノール塩酸塩飽和溶液を
加える。これを減圧下に１００ccの容積に濃縮し、次い
で冷却し、分離し、６０℃で減圧下に乾燥することによ
つて4.７ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１０５℃。
例９：１，３−ジヒドロ−４−〔２−〔２−〔３−
〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕フエニル〕エテニル〕−２Ｈ−インドー
ル−２−オン及びその塩酸塩 工程Ａ：ハロゲン化 例５におけるように実施し、１０ｇの例２で得た塩基よ
り出発することによつて6.９ｇの塩素化誘導体を得た。
工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−〔２−〔２−〔３−
〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ〕フエニル〕エテニル〕−２Ｈ−インドール
−２−オン及びその塩酸塩 6.９ｇの工程Ａで得た生成物、１００ccのエタノール及
び２００ccの１Ｎ塩酸を２時間加熱還流する。１００cc
の冷水で希釈し、水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性
となし、酢酸エチルで抽出し、シリカでのクロマトグラ
フイー（溶離剤：クロロホルム−アセトン−トリエチル
アミン６−３−１）によつて4.３ｇの所期生成物を回収
した。ｍｐ＝１１２℃。
塩酸塩の形成 得られた塩基を２００ccのイソプロパノールに溶解し、
イソプロパノール塩酸飽和溶液を加え、全体を３０分間
加熱還流する。次いで１００ccの容積まで濃縮し、分離
し、８０℃で減圧下に乾燥する。3.６５ｇの所期生成物
が得られた。ｍｐ２６０℃。
分析：C23H28N2O3・HCl＝４１6.９６１ 計算：C% 66.26 H% 7.01 N% 6.72 Cl% 8.50 実測： 66.3 7.1 6.8 8.7 例１０：１−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−
３−〔２−〔２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４
−イル）エテニル〕フエノキシ〕−２−プロパノール
（trans Ｅ）及びその中性しゆ酸塩 9.４ｇの例２で得た塩基、１００ccのジメチルホルムア
ミド及び1.２ｇの水素化ナトリウムよりなる懸濁液を４
０〜５０℃に３０分間加熱する。
次いでこれを０〜５℃に冷却し、1.７ccのよう化メチル
を加え、その後再び４０℃に３時間加熱する。周囲温度
に戻し、２００ccの水で希釈した後、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を５０℃で減圧下
に除去する。シリカでのクロマトグラフイー（溶離剤：
クロロホルム−アセトン−トリエチルアミン６−３−
１）によつて５ｇの所期生成物を得た。
中性しゆう酸塩の形成 ５ｇの上で得た塩基を２００ccのイソプロパノールに溶
解し、まず1.７ｇのしゆう酸、次いで５００ccのメタノ
ールを加え、全体を溶離し終るまで加熱還流する。１０
０ccの容積まで濃縮し、冷却し、分離し、８０℃で減圧
下に乾燥した後、得られた生成物をエタノールとメタノ
ールとの混合物から再結晶し、3.９ｇのしゆう酸塩を回
収した。ｍｐ＝２２５℃。
例１１：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−〔２−
〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フエ
ノキシ〕エタンアミン（trans Ｅ）及びその酸性酒石
酸塩 工程Ａ：４−〔２−〔２−〔（２−クロル）エトキシ〕
フエニル〕エテニル〕−１Ｈ−インドール（trans
Ｅ） 例１の工程Ａにおけるようにして得た４ｇの２−〔（１
Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フエノールを１
００ccの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で、６ｇの２−ク
ロルエタノールトシラートを加えた後、６時間加熱還流
する。これを周囲温度で１６時間放置し、次いで水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を減圧下に除去し、
シリカでのクロマトグラフイー（溶離剤：ベンゼン）を
した後、２ｇの所期生成物を回収した。
工程Ｂ：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−２−〔２−
〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル〕フエ
ノキシ〕エタンアミン（trans Ｅ）及びその酒石酸塩 上記工程Ａで得た1.６５ｇの生成物、２０ccのジメチル
ホルムアミド、１５ccのｔ−ブチルアミン及び７７０mg
の炭酸カリウムを１２０℃で４時間加熱する。
反応混合物を１００ccの水で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。抽出物を水洗し、乾燥し、５０℃で減圧乾燥し、
次いでシリカでクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エチ
ル−トリエチルアミン９−１）し、1.７ｇの所期生成物
が得られた。
酸性酒石酸塩の形成 上記のように製造した1.９ｇの塩基を２００ccのイソプ
ロパノールと１００ccのメタノールに溶解し、次いで８
５０mgのＤＬ−酒石酸を加え、全体を３０分間加熱還流
する。熱過し、濃縮し、冷却し、８０℃で減圧乾燥し
た後、2.５５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１８０°〜
１８２℃。
例１２：Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−〔２−
〔２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル〕フエノ
キシ〕プロパンアミンの中性こはく酸塩 2.５ｇの例６のこはく酸塩を５００ccのメタノール中で
８５０mgの１０％パラジウム担持炭の存在下に水素化す
る。過し、５０℃で減圧下に５０ccの容積まで濃縮
し、冷却し、過し、減圧乾燥した後、2.２５ｇの所期
生成物を得た。ｍｐ＝１９０℃。
例１３：Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−
４−イル）エチル〕フエノキシ〕エチル〕−２−メチル
−２−プロパンアミン及びその酸性酒石酸塩 例８におけるように実施し、例１１の工程Ｂにおけるよ
うにして得た５５０mgの生成物より出発して、６４３mg
の所期生成物を得、これをシリカでのクロマトグラフイ
ー（溶離剤：シクロヘキサン−クロロホルム−トリエチ
ルアミン６−３−１）によつて精製し、５１０mgの純生
成物を得た。
酸性酒石酸塩の形成 上記のように製造した1.７ｇの塩基を２００ccのイソプ
ロパノールに溶解し、７６０mgのＤＬ−酒石酸を加え、
全体を１５分間加熱還流する。過し、１００ccの容積
まで濃縮し、冷却し、分離し、８０℃で減圧下に乾燥し
た後、1.７５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１５８℃。
分析：C22H28N2O・C4H6O4＝４８6.５７ 計算：C% 64.18 H% 7.04 N% 5.76 実測： 63.9 7.3 5.8 例１４：Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−
４−イル）エテニル〕フエノキシ〕エチル〕ベンゼンエ
タンアミン（Ｅ）及びその中性フマル酸塩 例１１の工程Ａにおけるようにして得た3.４８ｇの生成
物を２５ccのエタノールに溶解してなる溶液に8.８ccの
２−フエニルエチルアミンを加え、全体を２８時間加熱
還流する。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、エーテル
で抽出する。抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固する。その残留物をシリ
カでクロマトグラフイー（溶離剤：シクロヘキサン−ク
ロロホルム−トリエチルアミン６−３−１）し、3.５４
ｇの所期生成物を得た。
中性フマル酸塩の製造 1.６１ｇの上で得た塩基を３２ccのエタノールに溶解し
てなる溶液に、0.２４ｇのフマル酸を１５ccのエタノー
ルに溶解してなる溶液を加え、１時間３０分かきまぜな
がら保つ。過し、エタノールで洗い、乾燥した後、1.
４１ｇの中性フマル酸塩を得、これをメタノールから再
結晶し、0.７１ｇの純生成物を回収した。ｍｐ＝１８４
〜１８５℃。
分析：C26H26N2O・1/2C4H4O4＝８８1.０８５ 計算：C% 76.33 H% 6.4 N% 6.35 実測： 76.0 6.5 6.4 例１５：Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−
４−イル）エチル〕フエノキシ〕エチル〕ベンゼンエタ
ンアミン及びその塩酸塩 3.５４ｇの例１４で得た塩基を１１０ccのエタノール中
で1.１８ｇの１０％パラジウム担持炭の存在下に水素化
し、次いで過し、溶媒を減圧下に除去することによつ
て3.３２ｇの所期生成物を得た。
塩酸塩の形成 3.２ｇの上で得た塩基を６５ccのイソプロパノールに溶
解し、過剰の酢酸エチル塩酸飽和溶液を加える。結晶化
を開始させ、次いで冷却し、過し、減圧乾燥する。2.
８ｇの所期生成物を得、これをイソプロパノールより再
結晶する。1.６４ｇの純生成物が回収された。ｍｐ＝１
７７〜１７８℃。
分析：C26H28N2O・HCl＝４２0.９９１ 計算：C% 74.17 H% 6.94 Cl% 8.42 N% 6.65 実測： 73.9 7.0 8.6 6.6 本発明の方法によれば、また下記のような化合物を製造
することができる。
Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エチル〕フエノキシ〕エチル〕ジメチルアミン、 Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エテニル〕フエノキシ〕エチル〕ジメチルアミン、 Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エチル〕フエノキシ〕エチル〕ジエチルアミン、 Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エテニル〕フエノキシ〕エチル〕ジエチルアミン、 Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エチル〕フエノキシ〕エチル〕ピペリジン、 Ｎ−〔２−〔２−〔２−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）エテニル〕フエノキシ〕エチル〕ピペリジン、 並びにこれら塩類。
例１６ 下記の処方の錠剤を調製した。
例３の化合物（塩酸塩）……２０mg 補助剤……１錠１００mgとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 例１７ 下記の処方の錠剤を調製した。
例２の化合物（塩酸塩）……５０mg 補助剤……１錠１００mgとするに要する量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 １）インビトロでの抗石灰（anti-calcic）活性の試験 ら旋状に切断したラットの尾部の動脈を張力センサーに
結合させ、そしてＯ２：９５％−CO2：５％の混合物を
通した３７℃の２５μのKrebs緩衝液−重炭酸ナトリ
ウム液（NaCl：１２0.８ｍＭ、KCl：5.９ｍＭ、MgCl2：
1.２ｍＭ、NaH2PO4：1.２ｍＭ、NaHCO3：１5.５ｍＭ、
グルコース：１2.６ｍＭ）のタンク内に保持する。
これらの標本をＫ＋イオンが１００ｍＭの濃度の緩衝溶
液（NaCl：２6.７ｍＭ、KCl：１００ｍＭ、MgCl2：1.２
ｍＭ、NaH2PO4：1.２ｍＭ、NaHCO3：１5.５ｍＭ、グル
コース：１2.６ｍＭ）によつて減極させる。
次いで、塩化カルシウムを２５０μの容量で加えてCa
2+イオン濃度が0.１から3.０ｍＭまで増大するような濃
度範囲を得る。動脈の収縮を記録し、この方法で対照例
範囲を定める。あるCa2+イオン範囲について１５分毎に
操作を繰り返し、そして各範囲の後に標本を４回洗う。
安定な応答が得られたならば、あるCa2+イオン範囲によ
る操作を種々の濃度の被検化合物の存在下で、安定な応
答が得られるまで行う。
動脈の収縮は、平滑筋の細胞中にCa2+イオンが入る程度
に左右され、そしてＫ＋イオンによる平滑筋の減極並び
に前シナプシスのレベルで遊離するノルアドレナリンの
作用によつて誘発される。６−ＯＨドーパミンの作用に
より神経支配からはずされた動脈で操作を繰り返すこと
によつてノルアドレナリンに帰因する特異的作用が抑制
される。
結果は、Ｋ＋イオンに帰因する濃度を５０％まで抑止す
る被検化合物の濃度であるＩＣ５０（抑止濃度５０）で
表わされる。
下記の表に示された結果から、本発明の化合物が強い抗
石灰活性を有することがわかる。
２）ラツトでの不整脈防止作用 1.２０ｇ／kgのウレタンを腹腔内投与により麻酔させた
体重３００〜３５０ｇの雄のラツトを気管切開し、人口
呼吸させる（３ｍ／minを４０〜５０回吹入れる）。
針を皮下挿入して誘導ＤIIのシグナルでラツトの心電図
を記録する。
被検化合物を静脈内投与する。
被検化合物を投与して５分後にラツトの頸静脈に１０μ
ｇ／minのアコニチン溶液をみなぎらせ、心臓リズムの
乱れの出現時間を記録する。
結果は、対照例と比較して、そして被検化合物の薬量の
関数として心臓リズムの乱れの出現時間の延長率（％）
で表わされる。
下記の表に記載の結果は、本発明の化合物が良好な不整
脈防止作用を付与されていることを示す。
３）降圧活性の決定 ナトリウムペントバルビタール（静脈内投与で５０mg／
kg）で麻酔させた体重約３００ｇのウイスター種の雄の
ラツトについて降圧活性を研究した。
被検化合物は、頸静脈に静脈内投与した。
頸動脈の圧力を被検化合物の投与前後で測定した。
下記の表は、対照例の初期動脈圧と比較することによつ
て、被検化合物の投与後の動脈圧の％で表わされた変化
率を示す。
４）α２アドレナリン産生（adrenergic）受容器に対す
る親和性 平均体重１５０ｇの雄のラツトの脳から切除した１０個
の皮質を９０ｍの0.３２Ｍサツカロース中でホモジナ
イズする。ホモジナイズした混合物を０℃で1,０００Ｇ
で１０分間遠心処理した後、上澄液を０℃〜＋４℃で３
0,０００Ｇで１０分間遠心処理する。その残留物を２４
０ｍのTris HCl５０ｍＭ緩衝液（pH7.７）に懸濁さ
せ、０℃〜＋４℃で３0,０００Ｇで１５分間遠心処理す
る。新たに得られた残留物を４８０ｍのNaKPO4５０ｍ
Ｍ緩衝液（pH7.４）に懸濁させる。
この後、この懸濁液の２ｍを0.１５ｍＭの濃度の３Ｈ
ラウウオルシンの存在下に、 ｉ）単独で、 ii）被検化合物とともにその濃度を増大させながら、又
は iii）非特異的結合を決定するために１０−５Ｍの濃度
の非放射性フエントールアミンとともに、２５℃で４５
分間インキユベートする。
インキユベートした懸濁液をWhatman ＧＦ／Ｃで過
し、フイルターを０℃で５ｍのNaKPO4緩衝液（pH7.
４）で３回洗う。
フイルターの放射能を液体シンチレーシヨンによつて測
定する。
α２アドレナリン産生受容器に対する被検化合物の親和
性は、参照物質としてのフエントールアミンと比較して
与えられる。ここで、 ＣＤ＝３Ｈラウウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
るフエントールアミンの濃度、 ＣＸ＝３Ｈラウウオルシンの特異的結合を５０％抑止す
る被検化合物の濃度 とする。
相対的親和性は次式で与えられる。
下記の結果が得られた。
これらの結果は、本発明の化合物がα２アドレナリン産
生受容器に対して著しい親和性を与えることを示す。
５）β１アドレナリン産生受容器に対する親和性 平均体重１５０ｇの雄のラツトの脳から切除した１０個
の皮質を９０ｍの0.３２Ｍサツカロース中でホモジナ
イズする。ホモジナイズした混合物を０℃で1,０００Ｇ
で２０分間遠心処理した後、上澄液を０℃〜＋４℃で３
0,０００Ｇで１５分間遠心処理する。その残留物を１２
０ｍのTris HCl５０ｍＭ緩衝液（pH7.７）に懸濁さ
せ、０℃〜＋４℃で３0,０００Ｇで１５分間遠心処理す
る。新たに得られた残留物を４８０ｍのKrebs Tris H
Cl ５０ｍＭ緩衝液（pH7.７）に懸濁させる。
この後、この懸濁液の２ｍを１０−９Ｍの濃度の３Ｈ
ジヒドロアルプレノロールの存在下に、 ｉ）単独で、 ii）被検化合物とともにその濃度を増大させながら、又
は iii）非特異的結合を決定するために１０−５Ｍの濃度
の非放射性プロプラノールとともに、３７℃で１０分間
インキユベートする。
インキユベートした懸濁液をWhatman ＧＦ／Ｃで過
し、フイルターを０℃で５ｍのKrebs Tris HCl緩衝液
（pH7.７）で３回洗う。
フイルターの放射能を液体シンチレーシヨンによつて測
定する。
β１アドレナリン産生受容器に対する被検化合物の親和
性は、参照物質としてのプロプラノロールと比較して与
えられる。ここで、 ＣＤ＝３Ｈジヒドロアルプレノロールの特異的結合を５
０％抑止するプロプラノロールの濃度、 ＣＸ＝３Ｈジヒドロアルプレノロールの特異的結合を５
０％抑止する被検化合物の濃度 とする。
相対的親和性は次式で与えられる。
下記の結果が得られた。
これらの結果は、本発明の化合物がβ１アドレナリン産
生受容器に対して著しい親和性を与えることを示す。
６）β２アドレナリン産生受容器に対する親和性 平均体重１５０ｇの雄のラツトの脳から切除した小脳を
９０ｍの0.３２Ｍサツカロース中でホモジナイズす
る。ホモジナイズした混合物を０℃で1,０００Ｇで２０
分間遠心処理した後、上澄液を０℃〜＋４℃で３0,００
０Ｇで１５分間遠心処理する。その残留物を１２０ｍ
のTris HCl５０ｍＭ緩衝液（pH7.７）に懸濁させ、０℃
〜＋４℃で３0,０００Ｇで１５分間遠心処理する。新た
に得られた残留物を４８０ｍのKrebs Tris HCl ５０
ｍＭ緩衝液（pH7.７）に懸濁させる。
この後、この懸濁液の２ｍを１０−９Ｍの濃度の３Ｈ
ジヒドロアルプレノロールの存在下に、 ｉ）単独で、 ii）被検化合物とともにその濃度を増大させながら、又
は iii）非特異的結合を決定するために１０−５Ｍの濃度
の非放射性プロプラノロールとともに、３７℃で１０分
間インキユベートする。
インキユベートした懸濁液をWhatman ＧＦ／Ｃで過
し、フイルターを０℃で５ｍのKrebs Tris HCl緩衝液
（pH7.７）で３回洗う。
フイルターの放射能を液体シンチレーシヨンによつて測
定する。
β２アドレナリン産生受容器に対する被検化合物の親和
性は、参照物質としてのプロプラノロールと比較して示
される。ここで、 ＣＤ＝３Ｈジヒドロアルプレノロールの特異的結合を５
０％抑止するプロプラノロールの濃度、 ＣＸ＝３Ｈジヒドロアルプレノロールの特異的結合を５
０％抑止する被検化合物の濃度 とする。
相対的親和性は次式で与えられる。
下記の結果が得られた。
これらの結果は、本発明の化合物がβ２アドレナリン産
生受容器に対して著しい親和性を与えることを示す。
７）急性毒性の研究 各種の被検化合物の致死量ＬＤ０をマウスに経口投与し
た後に評価した。
８日間で死亡率を生じない最大薬量をＬＤ０という。
得られた結果は次の通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＮ ＡＣＶ ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 209/34 9284−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） ［ここで、Ｒ及びＲ１は、それぞれ、水素原子、１〜５
    個の炭素原子を含有する線状アルキル基、３〜５個の炭
    素原子を含有する分岐状アルキル基、３〜７個の炭素原
    子を含有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を
    含有するシクロアルキルアルキル基、又は７〜１２個の
    炭素原子を含有する置換されていてもよいアラールキル
    基を表わし、或いはＲとＲ１は一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジン又はモルホリン環を形成し、 ａはｘとともにオキソ官能基を表わし、又はｂとともに
    炭素−炭素結合を表わし、 ｘは水素原子を表わし、又はａとともにオキソ官能基を
    表わし、 ｂは水素原子を表わし、又はａとともに炭素−炭素結合
    を表わし、 点線は炭素−炭素結合が存在できることを表わし、 Ａは 又は-(CH2)n-鎖（ここでｎは２、３、４又は５の値をと
    り得る）を表わし、 Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状ア
    ルキル基又は３〜５個の炭素原子を含有する分岐状アル
    キル基を表わす。ただし、式(I)の誘導体は点線が炭素
    −炭素結合を表わすときはtrans配置であり、またＡが 鎖を表わすときはＲ及びＲ１は同時に水素原子を表わし
    得ないものとする］ に相当することを特徴とするエテニルフェノールインド
    ール誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。
  2. 【請求項２】Ｒ２が水素原子を表わし、Ａが 鎖を表わし、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子又はアルキ
    ル基を表わす（ただし、Ｒ及びＲ１は同時に水素原子を
    表わし得ないものとする）ことを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載の式（Ｉ）で規定されるエテニルフェノ
    ールインドール誘導体並びにそれらの無機又は有機酸と
    の付加塩。
  3. 【請求項３】Ｒ２が水素原子を表わし、Ａが-(CH2)n-鎖
    （ここで、ｎは特許請求の範囲第１項記載の通りであ
    る）であり、Ｒ及びＲ１はそれぞれ水素原子又はアルキ
    ル基を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項記
    載のエテニルフェノールインドール誘導体並びにそれら
    の無機又は有機酸との付加塩。
  4. 【請求項４】側鎖 がｏ−位置に結合していることを特徴とする特許請求の
    範囲第１〜３項のいずれかに記載のエテニルフェノール
    インドール誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
    加塩。
  5. 【請求項５】Ｒが水素原子を表わし、ａとｂが一緒にな
    って炭素−炭素結合を表わすことを特徴とする特許請求
    の範囲第１〜４項のいずれかに記載のエテニルフェノー
    ルインドール誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との
    付加塩。
  6. 【請求項６】化合物名が下記の通りのいずれか一つであ
    る特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物： １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［４
    −［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エテニル］フ
    ェノキシ］−２−プロパノール、 １−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［２
    −［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）エチル］フェ
    ノキシ］−２−プロパノール、 １，３−ジヒドロ−４−［２−［２−［３−［（１，１
    −ジメチルエチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロポキ
    シ］フェニル］エテニル］−２Ｈ−インドール−２−オ
    ン Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−［２−［２−
    （１Ｈ−インドール−４−イル）エチル］フェノキシ］
    プロパンアミン 並びにこれらの無機又は有機酸との付加塩。
  7. 【請求項７】次の一般式（Ｉ） ［ここで、Ｒ及びＲ１は、それぞれ、水素原子、１〜５
    個の炭素原子を含有する線状アルキル基、３〜５個の炭
    素原子を含有する分岐状アルキル基、３〜７個の炭素原
    子を含有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を
    含有するシクロアルキルアルキル基、又は７〜１２個の
    炭素原子を含有する置換されていてもよいアラールキル
    基を表わし、或いはＲとＲ１は一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジン又はモルホリン環を形成し、 ａはｘとともにオキソ官能基を表わし、又はｂとともに
    炭素−炭素結合を表わし、 ｘは水素原子を表わし、又はａとともにオキソ官能基を
    表わし、 ｂは水素原子を表わし、又はａとともに炭素−炭素結合
    を表わし、 点線は炭素−炭素結合が存在できることを表わし、 Ａは 又は-(CH2)n-鎖（ここでｎは２、３、４又は５の値をと
    り得る）を表わし、 Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状ア
    ルキル基又は３〜５個の炭素原子を含有する分岐状アル
    キル基を表わす。ただし、式(I)の誘導体は点線が炭素
    −炭素結合を表わすときはtrans配置であり、またＡが 鎖を表わすときはＲ及びＲ１は同時に水素原子を表わし
    得ないものとする］ に相当するエテニルフェノールインドール誘導体並びに
    それらの無機又は有機酸との付加塩を製造するにあた
    り、次式（II） （ここで、Ｒ２は既に示した意味を有する） の４−ホルミルインドールを次式（III） （ここで、ヒドロキシル基は２、３又は４位置にあり、
    Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わす） のハロゲン化ヒドロキシベンジルトリフェニルホスホニ
    ウムと反応させて次式（IV） （ここで、Ｒ２は既に示した意味を有する） の誘導体を得、式（IV）の化合物に (a)次式（Ｖ） （ここで、Ｈａｌは既に示した意味を有する） のハロゲン化物を反応させて次式（VI） （ここで、Ｒ２は既に示した意味を有する） の誘導体を得、この化合物に次式（VII） （ここで、Ｒ及びＲ１は既に示した意味を有する） の第一又は第二アミンを反応させて次式（ＩＡ） （ここで、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
    し、又は水素化して次式（ＩＢ） （ここで、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、所望ならばこの化合物を塩形成し、或い
    は (b)次式（Ｖ′） Hal-(CH2)n-OR3 （Ｖ′） （ここで、Ｈａｌ及びｎは既に示した意味を有し、Ｒ３
    はトシル基又は水素原子を表わす） のハロゲン化物を反応させて次式（VI′） （ここで、ｎ、Ｈａｌ及びＲ２は既に示した意味を有す
    る） の化合物を得、この化合物に前記の式（VII）のアミン
    を反応させて次式（Ｉ′Ａ） （ここで、ｎ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有
    する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
    し、又は水素化して次式（Ｉ′Ｂ） （ここで、ｎ、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は既に示した意味を有
    する） の化合物を得、次いで所望ならば、式（ＩＡ）、
    （ＩＢ）、（Ｉ′Ａ）及び（Ｉ′Ｂ）の化合物にハロゲ
    ン化剤を作用させて次式（VIII） （ここで、Ａ、Ｈａｌ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及び点線は既に
    示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を加水分解して次式（ＩＣ） （ここで、Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及び点線は既に示した意
    味を有する） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
    することを特徴とする式（Ｉ）のエテニルフェノールイ
    ンドール誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
    塩の製造法。
  8. 【請求項８】次の一般式（Ｉ） ［ここで、Ｒ及びＲ１は、それぞれ、水素原子、１〜５
    個の炭素原子を含有する線状アルキル基、３〜５個の炭
    素原子を含有する分岐状アルキル基、３〜７個の炭素原
    子を含有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を
    含有するシクロアルキルアルキル基、又は７〜１２個の
    炭素原子を含有する置換されていてもよいアラールキル
    基を表わし、或いはＲとＲ１は一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジン又はモルホリン環を形成し、 ａはｘとともにオキソ官能基を表わし、又はｂとともに
    炭素−炭素結合を表わし、 ｘは水素原子を表わし、又はａとともにオキソ官能基を
    表わし、 ｂは水素原子を表わし、又はａとともに炭素−炭素結合
    を表わし、 点線は炭素−炭素結合が存在できることを表わし、 Ａは 又は-(CH2)n-鎖（ここでｎは２、３、４又は５の値をと
    り得る）を表わし、 Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状ア
    ルキル基又は３〜５個の炭素原子を含有する分岐状アル
    キル基を表わす。ただし、式(I)の誘導体は点線が炭素
    −炭素結合を表わすときはtrans配置であり、またＡが 鎖を表わすときはＲ及びＲ１は同時に水素原子を表わし
    得ないものとする］ に相当することを特徴とするエテニルフェノールインド
    ール誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩を
    活性成分として含有することを特徴とする抗不整脈薬。
  9. 【請求項９】次の一般式（Ｉ） ［ここで、Ｒ及びＲ１は、それぞれ、水素原子、１〜５
    個の炭素原子を含有する線状アルキル基、３〜５個の炭
    素原子を含有する分岐状アルキル基、３〜７個の炭素原
    子を含有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を
    含有するシクロアルキルアルキル基、又は７〜１２個の
    炭素原子を含有する置換されていてもよいアラールキル
    基を表わし、或いはＲとＲ１は一緒になってピロリジ
    ン、ピペリジン又はモルホリン環を形成し、 ａはｘとともにオキソ官能基を表わし、又はｂとともに
    炭素−炭素結合を表わし、 ｘは水素原子を表わし、又はａとともにオキソ官能基を
    表わし、 ｂは水素原子を表わし、又はａとともに炭素−炭素結合
    を表わし、 点線は炭素−炭素結合が存在できることを表わし、 Ａは 又は-(CH2)n-鎖（ここでｎは２、３、４又は５の値をと
    り得る）を表わし、 Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する線状ア
    ルキル基又は３〜５個の炭素原子を含有する分岐状アル
    キル基を表わす。ただし、式(I)の誘導体は点線が炭素
    −炭素結合を表わすときはtrans配置であり、またＡが 鎖を表わすときはＲ及びＲ１は同時に水素原子を表わし
    得ないものとする］ に相当することを特徴とするエテニルフェノールインド
    ール誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩を
    活性成分として含有することを特徴とする抗高血圧薬。
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