JPH036145B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規プロスタシクリン誘導体およびそ
の製法に関する。 血小板凝集における主要因の１つである、プロ
スタシクリン（PGI₂）は種々の毛細血管に対し
て拡張作用を有し（“Science”196，1072）、した
がつて血圧を降下させる剤と見ることができる。
しかしPGI₂は医薬に必要な安定性を持つていな
い。すなわち生理的PH値および室温でのPGI₂の
半減期は数分にすぎない。西ドイツ国特許出願公
開第2753244号からエノールエーテル二重結合に
おけるシアノ基によつて安定性が著しく高められ
たプロスタシクリン誘導体が既に公知である。 この５−シアノプロスタシクリンの選択性、作
用時間および有効性を場合により５−シアノプロ
スタシクリンの側鎖における付加的なアルキル基
とともに18位に三重結合を導入することによつて
更に改善し得ることが判明した。 本発明による化合物は血圧降下および気管支拡
張作用を有する。その上に該化合物は血小板凝集
を抑制するのに好適である。 一般式： 〔式中R₁は基OR₂を表わし、ここでR₂は水素
又はＣ−原子数１〜４のアルキル基を表わしてよ
く、またはR₁は基NHR₃を表わし、ここでR₃は
メタンスルホニル基またはＣ−原子数１〜10のア
ルカノイル基または水素原子を表わし、ＢはＣ−
原子数３の直鎖アルキレン基を表わし、Ｗはヒド
ロキシメチレン基または

【式】基を表わし、 ここでOH基はα位またはβ位であつてよく、R₄
はヒドロキシ基を表わし、R₅，R₆は水素原子ま
たはＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わし、
R₉はＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わし、
かつR₂が水素原子を表わす場合には、生理学的
に認容性の塩基との塩を表わす〕の５−シアン−
プロスタシクリン誘導体に関する。 アルキル基R₂としてはＣ−原子数１〜４の直
鎖または分枝鎖アルキル基が挙げられ、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチルである。アルキル基R₂は場合により
ハロゲン原子、Ｃ−原子数１〜４のアルコキシ
基、場合により置換されたアリール基、Ｃ−原子
数１〜４のジアルキルアミンおよびトリアルキル
アンモニウム１〜数個によつて置換されていても
よい。１個の置換基を有するアルキル基が優れて
いる。置換基としては例えばフツ素、塩素または
臭素原子、フエニル、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、メトキシ、エトキシが挙げられる。有利
なアルキル基R₂としてＣ−原子数１〜４のもの、
例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミ
ノプロピル、イソブチル、ブチルが挙げられる。
R₃としてはメタンスルホニル基またはＣ−原子
数１〜10のアルカノイル基または水素原子が挙げ
られる。 例えばアルカノイル基としては次のカルボン酸
からのものが挙げられる：ギ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、ラク酸、イソラク酸、バレリアン酸、イソ
バレリアン酸、カプロン酸、エナント酸、カプリ
ン酸、トリメチル酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル
酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢
酸、シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクレヘキサンカルボン酸、シクロペンチ
ルプロピオン酸。 R₄およびＷ中のヒドロキシ基は例えばエーテ
ル化またはエステル化により官能的に変換されて
いてよく、その際Ｗ中の遊離のまたは変換された
ヒドロキシ基はα位またはβ位であつてよく、か
つその際遊離のヒドロキシ基が優れている。エー
テルおよびアシル基としては当業者に公知の基が
挙げられる。容易に分離可能なエーテル基、例え
ばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、α−エトキシエチル、トリメチルシリル、ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルおよびトリベンジルシ
リル基が優れている。アシル基としてはC₁〜C₄
−アルカノイル基、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリルまたはベンゾイルが挙げられる。 アルキル基R₅，R₆，R₉としてはＣ−原子数１
〜５の直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられ、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
およびネオペンチルである。優れた基はメチルお
よびエチルである。 塩形成には生理学的に認容性の塩の形成で当業
者に公知である無機および有機塩基が好適であ
る。例えばアルカリ水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸
化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニア、ア
ミン、例えばエタノーアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミ
ン、モルホリン、トリス−（ヒドロキシメチル）−
メチルアミン等が挙げられる。 更に本発明は本発明による一般式の化合物の
製法に関し、該方法は一般式： 〔式中Ｂ，R₅，R₆およびR₉は前記のものを表
わし、かつR₄とＷの遊離ヒドロキシ基は保護さ
れている〕の化合物を酸化し、場合により引続き
任意の順序で異性体を分離し、保護されたヒドロ
キシ基を遊離し、かつ／または遊離のヒドロキシ
基をエステル化し、エーテル化し、かつ／または
遊離のカルボキシル基をエステル化し、かつ／ま
たはエーテル化されているカルボキシル基を鹸化
し、またはカルボキシル基を一般式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₃ 〔式中R₃は前記のものを表わす〕の化合物と
反応させ、またはカルボキシル基を生理学的に認
容性の塩基を用いて塩に変えることより成る。 １−ヒドロキシ基の酸化は当業者による公知の
方法により行なわれる。酸化剤としては次のもの
が用いられる。：ピリジニウムジクロメート
（“Tetrahedron Letters”，1979，399）、ジヨー
ンズ試薬（“J.Chem.Soc.”1953，2555）または
白金／酸素〔“AdV.in Carbohydrate Chem.”，
17，169（1962）〕。 ピリジニウムジクロメートでの酸化は温度０〜
100℃、有利に20〜40℃で酸化剤に不活性の溶剤、
例えばジメチルホルムアミド中で行なわれる。 ジヨーンズ試薬での酸化は温度−40〜＋40℃、
有利に０〜30℃で溶剤としてアセトン中で行なわ
れる。 白金／酸素での酸化は温度０〜60℃、有利に20
〜40℃で酸化剤に対して不活性の溶剤、例えば酢
酸エステル中で行なわれる。 プロスタシクリンエステルの鹸化は当業者に公
知の方法により、例えば塩基性触媒を用いて実施
される。 R₂がＣ−原子数１〜４のアルキル基を表わす
場合の、R₁に関するエステル基OR₂の導入は当
業者に公知の方法により行なれる。カルボキシ化
合物は例えばジアゾ炭化水素と自体公知の方法で
反応させる。ジアゾ炭化水素でのエステル化は例
えば不活性溶剤、有利にジエチルエーテル中のジ
アゾ炭化水素の溶液を同一の溶剤または他の不活
性溶剤、例えば塩化メチレン中のカルボキシ化合
物と混合することにより行なわれる。１〜30分で
反応が終了後溶剤を除去し、かつエステルを常法
で精製する。反応に必要なジアゾアルカンは公知
であるか、または公知方法により製造することが
できる〔“Org.Reactions”第８巻、389〜394頁
（1954年）。 R₁がヒドロキシ基を表わす一般式のプロス
タシクリン誘導体は好適な量の相応する無機塩基
を用いて中和下に塩に変えることができる。例え
ば相応するプロスタシクリン酸を化学量論的量の
塩基を含む水に溶かし、水を蒸発させるかまたは
水と混合可能な溶剤、例えばアルコールまたはア
セトンを添加して固体の無機塩を得る。 常法によるアミン塩の製造にはPG−酸を例え
ば好適な溶剤、例えばエタノール、アセトン、ジ
エチルエーテルまたはベンゼンに溶かし、かつこ
の溶液に少なくとも化学量論的量のアミンを添加
する。その際塩は通常固体で生じるかまたは常法
で溶剤を蒸発の後単離される。 R₄またはＷ中の遊離のOH基の官能的変換は当
業者に公知の方法により行なわれる。エーテル保
護基の導入には例えば塩化メチレンまたはクロロ
ホルム中で酸性縮合剤、例えばＰ−トルエンスル
ホン酸の使用下にジヒドロピランと反応させる。
ジヒドロピランは過剰で、有利に理論的に必要な
量の４〜10倍で使用する。反応は通常０〜30℃で
15〜30分後に終了する。 アシル保護基の導入は一般式の化合物を自体
公知の方法でカルボン酸誘導体、例えば酸クロリ
ド、酸無水物等と反応させて行なわれる。 官能的に変換されたOH基を遊離して一般式
の化合物にするのは公知方法により行なわれる。
例えばエーテル保護基の分離は有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸等の水溶液または無機酸、例え
ば塩酸の水溶液中で実施される。溶解性を改善す
るために有利に水と混合可能な不活性有機溶剤を
添加する。好適な有機溶剤は例えばアルコール、
例えばメタノールおよびエタノール、およびエー
テル、例えばジメトキシエタン、ジオキサンおよ
びテトラヒドロフランである。テトラヒドロフラ
ンが有利に使用される。分離は有利に温度20℃〜
80℃で実施される。 シリエーテル保護基の分離は例えばテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドまたはKFを用いて冠
状エーテルの存在で行なわれる。溶剤としては例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、塩化メチレン等が好適である。分離は
有利に温度０℃〜80℃で実施される。 アシル基の鹸化は例えばアルカリまたはアルカ
リ土類金属炭酸塩またはアルカリまたはアルカリ
土類金属水酸化物を用いてアルコールまたはアル
コールの水溶液中で行なわれる。アルコールとし
ては脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、ブタノール等が挙げられ、メタノールが
有利である。アルカリ炭酸塩およびアルカリ水酸
化物としてはカルウム塩およびナトリウム塩が挙
げられるが、カルウム塩が優れている。アルカリ
土類金属炭酸塩およびアルカリ土類金属水酸化物
としては例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ムおよび炭酸バリウムが好適である。反応は−10
℃〜70℃、有利に25℃で行なわれる。 R₂が水素原子を表わす一般式の化合物と一
般式のイソシアネートとの反応は場合により第
３アミン、例えばトリエチルアミンまたはピリジ
ンの添加下に行なわれる。反応は溶剤なしでまた
は不活性溶剤、有利にアセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、
塩化メチレン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルスルホキシド中で室温を上回
る、または不回る温度で、例えば−80℃〜100℃
で、有利に０℃〜30℃で行なつてよい。 出発生成物がプロスタン残基中にOH基を含む
場合にはこれらのOH基も反応させる。プロスタ
ン残基中に遊離のヒドロキシ基を含む最終生成物
が所望の場合には有利に容易に除去可能なエーテ
ルまたはアシル基によつてOH基が保護された出
発生成物から出発する。 出発物質として使用される一般式の化合物は
例えば自体公知の方法で式： のアルデヒド〔コーリー（E.J.Corey）他著、
“JMCS”、第91巻、5675（1969年）；ヤンキー（E.
W.Yankee）他著、“JACS”、第96巻、5865（1974
年）〕を一般式： 〔式中R₅，R₆およびR₉は前記のものを表わす〕
のホスホネートとオレフイン化反応で反応させて
一般式： のケトンとすることにより製造することができ
る。 15−ケト基をホウ水素化亜鉛またはホウ水素化
ナトリウムで還元するかまたはアルキルマグネシ
ウムブロミドまたはアルキルリチウムと反応させ
ることによりエピマ−の15α−および15β−アル
コール（PG位置番号）が得られ、これらは場合
により分離してもよく、かつ場合によりエステル
化またはエーテル化により一般式： の化合物に変えてもよい。 一般式のラクトンを、一般式： のニトリルとリチウムイソプロピルアミドから製
造されるカルバニオン１種と反応させ、触媒量の
酸、例えば三フツ化ホウ素またはｐ−トルエンス
ルホン酸で処理し、引続き遊離のヒドロキシ基を
エステル化により保護して一般式： のエノールエーテルが得られる。 シリエーテル保護基の分離により一般式の化
合物が得られる。ＷおよびR₄における官能的に
変換されたヒドロキシ基の表わすものに応じてシ
リルエーテル分離をテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドまたは有機酸、例えば酢酸の水溶液で行
なわれる。 前記の反応によつて製造されたシアン二重結合
で異性体のシアノプロスタシクリンは場合により
常用の分離方法で、例えばカラムクロマトグラフ
イーまたは層クロマトグラフイーによつて分離す
ることができる。 一般式のホスホネートの製造は自体公知の方
法で一般式： Hal−CH₂−Ｃ≡Ｃ−R₉ のアルキルハロゲニドと一般式XI： のホスホネートのジアニオンと反応させることに
より行なわれる。 一般式のホスホネートを得るためのもう１つ
の方法はメチルホスホン酸ジメチルエステルのア
ニオンと一般式XII： 〔式中R₅，R₆およびR₉は前記のもを表わし、
かつR₁₀はＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わ
す〕のエステルとを反応させる、該エステルは相
応するマロン酸エステルから一般式のハロゲニ
ドでアルキル化し、かつ引続き脱カルブアルコキ
シルすることにより得られる。 前記の方法で使用される一般式のニトリルは
例えば１，５−ペンタンジオールから選択的シリ
ル化、トシル化し、引続きシアン化カリウムと反
応させることにより製造することができる。 本発明の化合物は血圧降下および気管支拡張作
用をする。更に該化合物は血小板凝集を抑制する
のに好適である。したがつて式の新規プロスタ
シクリン誘導体は有用な製薬作用物質である。そ
の上に該化合物は相応するプロスタグランジンと
比べて類似の作用スペクトルで高い特異性および
とりわけ著しく長い作用を有する。PGI₂と比べ
て該化合物はより大きな安定性に優れている。新
規プロスタグランジンの高い組織特異性は平滑筋
器官、例えばモルモツト回腸まは分離したウサギ
の気管での試験で示され、該器官では天然のE.A
またはＦ型を投与する場合よりも著しく小さな刺
激が認められる。 新規プロスタグランジン類縁体はプロスタシク
リンに典型的な性質、例えば末梢動脈および冠状
血管抵抗の降下、血小板凝集の抑制と血小板血栓
の溶解、心筋細胞保護およびしたがつて（同時に
拍出量および冠状血液潅流を低下させずに）全身
系血圧の降下；卒中発作の治療、冠状心疾病、冠
状血栓生成、心臓硬塞、末梢動脈症、動脈硬化症
および血栓生成の予防と治療、シヨツクの治療、
気管支括約の抑制、胃酸分泌の抑制および胃−お
よび腸粘膜の細胞保護；抗アレルギー性、肺血管
抵抗および肺血圧の降下、腎臓血液潅流の促進、
血液濾過の透析でヘパリンの代わりにまたはアジ
ユバントとして使用、保存血漿、特に保存血小板
の保存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、脳
の血液潅流の増加等を示す。その上に新規プロス
タグランジン類縁体は抗増殖性を有する。 化合物の用量はヒトの患者に投与する場合には
１〜1500μｇ／Kg／日である。製薬的に認容性の
担体用の単位用量は0.01〜100mgである。 起きている、高血圧のラツテに体重１Kg当り
５，20および100μｇの用量で静脈内注射する際
に本発明による化合物は、PGE₂のように下痢ま
たはPGA₂のように心臓の不整脈を招かずに
PGE₂およびPGA₂よりも強い血圧降下作用およ
びより持続性の作用を示す。 麻酔したウサギに静脈内注射する際に本発明に
よる化合物はPGE₂とPGA₂に比べて他の平滑筋
器官または器官機能に影響を与えずにより強い、
かつ著しく持続性の血圧降下を示す。新規化合物
はプロスタグランジンE₁よりも良好な血小板凝
集抑制作用を示すが、その際血圧を下げることは
ない。新規化合物は比較可能な化合物、５−シア
ノ−５−｛（1S，5R，6R，）−７−ヒドロキシ−６
−〔（Ｅ）−（3S，4RS）−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−１−オクテニル〕−２−オキサビシクロ
〔３・３・０〕オクタン−３−イリデン｝−ペンタ
ン酸よりも著しい作用分離によつて優れている。 腸管外投与には減菌、注射可能な、水性または
油性溶液が利用される。経口投与には例えば錠
剤、糖衣錠またはカプセルが好適である。 したがつて本発明は一般式の化合物および常
用の助剤および賦形剤から成る医薬に関する。 本発明による作用物質は公知の常用の助剤と結
合して、例えば血圧降下剤の製造に用いられる。 薬理実験 血小板凝集の抑制 人血清の血小板を多く含む血漿においてADP
により惹起される血小板凝集の抑制をボルン
（Born）−凝集測定装置を用いて測定した。結果
を相対的有効値（英国特許第2001650号の例20に
よる化合物＝１）として表わした。

【表】 例 １ ５−シアノ−18，19−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン ジメチルホルムアミド５ml中の５−シアノ−２
−デスカルボキシ−２−ヒドロキシメチル18，19
−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15−
ジアセテート325mgの溶液にピリジニウム−ジク
ロマート880mgを加え、かつ混合物を室温で29時
間撹拌する。引続き水60mlで希釈し、エーテル／
ンタン（２＋１）の混合物各80mlで３度抽出し、
有機抽出物を水各20mlと一緒に３度振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮
する。残分をケイ酸ゲルで濾過によりエーテル／
酢酸エステル（１＋１）を用いて５−シアノ−
18，19−テトラデヒドロプロスタシクリン−11，
15−ジアセテート240mgが得られる。 ジアセテートをメタノール12ml中に溶かし、無
水の炭酸カリウム280mgを加え、かつ室温で16時
間撹拌する。引続き10％−クエン酸溶液でPH５に
し、塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を食塩水
と一緒に３度振盪し、かつ硫酸マグネシムを介し
て乾燥する。蒸発濃縮残分をケイ酸ゲルで塩化メ
チレン／イソプロパノール（85＋15）を用いてク
ロマトグラフイー処理する。その際標題の化合物
170mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600，3420（広幅）、2920，2200，1713，
1650，970／cm。 前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される： 1a （1s，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（3S）−３
−ベンゾイルオキシ−１−オクテン−６−イニ
ル〕−７−ベンゾイルオキシ、−２−オキサビシ
クロ〔３・３・０〕−オクタン−３−オン ピリジン18ml中の（1S，5R，6R，7R，）−６−
〔（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテン−
６−イニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキ
サビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン（西ド
イツ国特許出願公開第2729960号公報）3.8ｇの溶
液に氷浴温度で塩化ベンゾイル2.3mlを加え、か
つ室温で18時間撹拌する。引続き水１mlを加え、
２時間撹拌し、混合物をエーテル250mlで希釈し、
水とともに１度、10％−硫酸で２度、５％−重炭
酸ナトリウム溶液で１度かつ水で３度振盪する。
硫酸マグネシウムを介して乾燥し、真空中で蒸発
濃縮し、かつ残分をケイ酸ゲルで濾過する。エー
テル／ヘキサン（８＋２）を用いてジベンゾエー
ト4.6ｇが無色の油状物として得られる。 IR：2970，2923，1770，1715，1602，1585，
1270，968／cm。 1b ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，
15−ジアセテート ジイソプロピルアミン2.55mlに−25℃で15分以
内でヘキサン中のブチルリチウムの1.53モル溶液
11.8mlを加え、かつ−25℃で１時間撹拌する。引
続きヘキサメチル−リン酸トリアミド3.2mlを加
え、かつ−70℃で30分以内でこの混合物にテトラ
ヒドロフラン４ml中の６−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリルオキシ）−ヘキサンニトリル4.1ｇの溶液
を滴下する。−70゜で20分撹拌し、エーテル15mlと
テトラヒドロフラン15ml中の例1aで製造された
ジベンゾエート2.4ｇの溶液を加え、20分撹拌し、
かつ反応混合物を10％−クエン酸溶液に注ぐこと
によりPH５にする。エーテルで抽出し、有機相を
水で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウム上で
乾かし、かつ蒸発濃縮残分を酢酸エステルととも
にケイ酸ゲルで濾過する。その際有機金属的反応
の生成物1.7ｇが11，15−ジヒドロキシ化合物と
して得られる。 水を分離するために前記の反応生成物を無水エ
ーテル800ml中に溶かし、希釈エーテル性三フツ
化ホウ素溶液（製造：45％−三フツ化ホウ素−エ
ーテレート溶液0.5mlを無水エーテル45mlで希釈）
50mlを添加し、かつ室温で１時間撹拌する。引続
き５％−重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、水で中性
になるまで洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、か
つ真空中で蒸発濃縮する。 残分をピリジン６mlに溶かし、無水酢酸２mlを
添加し、かつ室温で16時間撹拌する。引続き真空
中で蒸発濃縮し、かつ残分をケイ酸ゲルでクロマ
トグラフイー処理する。ヘキサン／エーテル（３
＋２）を用いて先ず標題の化合物（5E−立体配
置）720mgおよび極性成分として異性体の（5Z）
−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−18，19
−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15−
ジアセテート610mgが得られる。 IR：2953，2930，2860，2200，1732，1651，
1240，970，835／cm。 1c ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−18，19−テトラデヒドロ−プロ
スタシクリン−11，15−ジアセテート 例1bにより製造されたジアセテート0.7ｇを氷
酢酸／水／テトラヒドロフラン（65＋35＋10）か
ら成る混合物20mlとともに室温で16時間撹拌し、
引続き真空中で蒸発濃縮する。残分をケイ酸ゲル
でエーテル／酢酸エステル（１＋１）を用いてク
ロマトグラフイー処理により標題化合物530mgが
無色油状物として得られる。 IR：3610，2960，2200，1732，1650，1240，
970／cm。 1d ６−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）
−ヘキサンニトリル ジメチルホルムアミド100ml中の１，５−ペン
タンジオール62.5およびイミダゾール102ｇの溶
液に氷浴温度でジメチル−ｔ−ブチルシリルクロ
リド90.5ｇを添加し、かつ０℃で16時間撹拌す
る。引続き水900ml上に注ぎ、ヘキサン／エーテ
ル（１＋１）の混合物各500mlで３度抽出し、有
機抽出物を水で中性になるまで洗い、かつ硫酸マ
グネシウムで乾かす。真空中で蒸発濃縮し、かつ
残分を0.6mmHgの真空で蒸溜する。その際76〜80
℃でモノシリルエーテル55ｇが無色液体として得
られる。 トシル化のためにピリジン185ml中に溶かし、
ｐ−トルエンスルホン酸クロリド74ｇを添加し、
かつ室温で16時間撹拌し、エーテル１，３で希
釈し、順次10％−硫酸、水、５％−重炭酸ナトリ
ウム溶液および水で振盪する。硫酸マグネシウム
上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。 残分をジメチルスルホキシド185mlに溶かし、
シアン化ナトリウム22ｇを添加し、かつ80℃でア
ルゴン下に18時間撹拌する。引続き水700mlを加
え、エーテル／ヘキサン（１＋４）の混合物各
400mlで３度抽出し、有機抽出物を水で中性にな
るまで洗い、かつ硫酸マグネシウムで乾かす。真
空中で蒸発濃縮し、かつ残分を0.1mmHgの真空で
蒸溜する。その際75〜77℃で標題化合物43ｇが無
色液体として得られる。 IR2930，2855，2242，1250，1095，830／cm。 例 ２ ５−シアノ−（16RS−16−メチル−18，19−テ
トラデヒドロ−プロスタシクリン ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−（16RS）−16−メチル−18，19−テ
トラデヒドロ−プロスタシクリン11，15−ジアセ
テート670mg、ピリジニウム−ジクロマート1.8ｇ
およびジメチルホルムアミド10mlの混合物を室温
で30時間撹拌する。引続き水で希釈し、エーテ
ル／ペンタン（２＋１）の混合物で抽出し、有機
抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、
かつ真空中で蒸発濃縮する。残分をケイ酸ゲルで
濾過により、エーテル／酢酸エステル（１＋１）
を用いて５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15
−ジアセテート460mgが得られる。 ジアセテートを室温でメタノール22ml中で炭酸
カリウム（無水）550mgとともに16時間撹拌する。
引続き10％−クエン酸溶液でPH５にし、塩化メチ
レンで抽出し、有機抽出物を塩水で３度振盪し、
かつ硫酸マグネシウムで乾かす。蒸発濃縮残分を
ケイ酸ゲルで塩化メチレン／イソプロパノール
（85＋15）でクロマトグラフイー処理する。その
際標題化合物220mgが油状物として得られる。 IR：3610，3400（広幅）、2925，2200，1712，
1650，972／cm。 前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される。： 2a （1S，5R，6R，7R，）−６−〔（Ｅ）−（3S，
4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４−メチル−
１−オクテン−６−イン−イル）−７−ベンゾ
イルオキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オ
クタン−３−オン 例1aと同様にして（1S，5R，6R，7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S，4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−オクテン−６−イニル〕−７−ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタ
ン−３−オン4.1ｇから標題化合物4.9ｇが無色の
油状物として得られる。 IR：2965，2920，1770，1715，1602，1585，
1450，1315，2170，1110.969／cm。 2b ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−
（16RS）−16−メチル−18，19−テトラデヒド
ロ−プロスタシクリン−11，15−ジアセテート ジイソプロピルアミン2.6mlにヘキサン中のブ
チルリチウムの1.5モル溶液12mlを−25℃で滴下
し、１時間撹拌し、次いでヘキサメチルリン酸ト
リアミド3.3mlを加える。この混合物に−70℃で
テトラヒドロフラン５ml中の６−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシ）−ヘキサンニトリル4.2ｇ
の溶液を滴下し、−70℃で20分撹拌し、かつエー
テル15mlおよびテトラヒドロフラン15ml中の例
2aにより製造されたジベンゾエート2.5ｇの溶液
を添加する。20分後反応混合物を10％−クエン酸
溶液に注ぐことによつてPH５にし、エーテルで抽
出し、有機抽出物を水で振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。残分
を酢酸エステルを用いてケイ酸ゲルで濾過する。
その際有機金属反応の反応生成物1.6ｇが11，15
−ジオールとして得られ、これをエーテル80mlに
溶かし、かつ希エーテル性三フツ化ホウ素溶液
（製造例1b）50mlとともに室温で１時間撹拌す
る。引続き５％−重炭酸ナトリウム溶液上に注
ぎ、水で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウム
上で乾し、かつ真空中で蒸発濃縮する。 残分を室温でピリジン６mlと無水酢酸２mlとと
もに16時間撹拌する。引続き真空中で蒸発濃縮
し、かつ残分をケイ酸ゲルルでクロマトグラフイ
ー処理する。ヘキサン／エーテル（３＋２）を用
いて先ず標題化合物（5E−立体配置）690mg、お
よび極性成分として異性体の（5z）５−シアノ−
２−デスカルボキシ−２−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリルオキシメチル）−（16RS）−16−メチル−
18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−
11，15−ジアセテート580mgが得られる。 IR：2955，2935，2860，2200，1731，1650，
1240，970，835／cm。 2c ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシルメチル−（16RS）−16−メチル−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，
15−ジアセテート 例1cと同様にして例2bにより製造されたジア
セテート0.6ｇから標題化合物480mgが無色油状物
として得られる。 IR：3600，3400，2965，2860，2200，1730，
1651，1240，972／cm。 例 ３ （5z）−５−シアノ−（16RS）−16−メチル−
18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン （5z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２
−ヒドロキシメチル−（16RS）−16−メチル−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15
−ジアセテート340mg、ピリジニウム−ジクロマ
ート950mgおよびジメチルホルムアミド５mlの混
合物を室温で28時間撹拌する。引続き水で希釈
し、エーテル／ペンタン（２＋１）の混合物で抽
出し、有機抽出物を水とともに振盪し、硫酸マグ
ネシウム上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。残分をケイ酸ゲルで濾過によりエーテル／酢
酸エステル（１＋１）を用いて（5z）−５−シア
ノ−（16RS）−16−メチル−18，19−テトラデヒ
ドロ−プロスタシクリン−11，15−ジアセテート
220mgが得られる。ジアセトートを室温でメタノ
ール10ml中で炭酸カリウム（無水）280mgととも
に16時間撹拌し、引続き10％−クエン酸溶液で酸
性にし、塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を水
とともに振盪し、かつ硫酸マグネシウム上で乾か
す。蒸発濃縮残渣をケイ酸ゲルでクロマトグラフ
イーの後塩化メチレン／イソプロパノール（85＋
15）を用いて標題化合物105mgが油状物として得
られる。 IR：3600，3400，2925，2200，1710，1654，
972／cm。 前記の標題化合物の出発物質は次のようにして
製造される。： 3a （5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−
２−ヒドロキシメチル−（16RS）−16−メチル
−18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン
−11，15−ジアセテート （5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−２
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−
（16RS）−16−メチル−18，19−テトラデヒドロ
−プロスタシクリン−11，15−ジアセテート0.55
ｇを氷酢酸／水／テトラヒドロフラン（65＋35＋
10）の混合物16mlとともに室温で16時間撹拌し、
引続き真空中で蒸発濃縮する。ケイ酸ゲルで残分
をクロマトグラフイー処理によりエーテル／酢酸
エステル（１＋１）を用いて標題化合物400mgが
無色の油状物として得られる。 IR：3600，3410，2962，2860，2200，1734，
1653，1240，970／cm。 例 ４ ５−シアノ−16，16−ジメチル−18，19−テト
ラデヒドロ−プロスタシクリン 例１と同様にして５−シアノ−２−デスカルボ
キシ−２−ヒドロキシメチル−16，16−ジメチル
−18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−
11，15−ジアセテート0.48ｇから標題化合物230
mgが無色油状物として得られる。 IR：3600，3400，2925，2200，1712，1650，
973／cm。 前記の標題化合物の出発物質は以下のようにし
て製造される： 4a （1S，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（3R）−
３−ベンゾイルオキシ−４，４−ジメチル−１
−オクテン−６−イニル〕−７−ベンゾイルオ
キシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン
−２−オン 例1aと同様にして（1S，5R，6R.7R）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチ
ル−１−オクテン−６−イニル〕−７−ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタ
ン−３−オン1.5ｇ、ピリジン６mlおよび塩化ベ
ンゾイル1.2mlから標題化合物1.85ｇが油状物と
して得られる。 IR：2965，2925，1770，1715，1600，1586，
1270，970／cm。 4b ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルオキメチル）−16，
16−ジメチル−18，19−テトラヒドロ−プロス
タシクリン−11，15−ジアセテート 例1bと同様にして例4aにより製造されたジベ
ンゾエート1.3ｇから標題化合物320mgが無色油状
物として得られる。 IR：2955，2925，2200，1733，1650，1240，
972，835／cm。 4c ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−16，16−ジメチル−18，19−テ
トラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15−ジ
アセテート 例1cと同様にして例4bにより製造されたジア
セテート0.3ｇから標題化合物205mgが無色油状物
として得られる。 IR：3600，3400，2960，2862，2200，1732，
1650，972／cm。 例 ５ ５−シアノ−（15RS）−15−メチル−18，19−
テトラデヒドロ−プロスタシクリン 例１と同様にして５−シアノ−２−デスカルボ
キシ−２−ヒドロキシメチル−（15RS）−15−メ
チル−18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリ
ン−11−アセテート0.7ｇから標題化合物370mgが
無色油状物として得られる。 IR：3610，3400，2920，2200，1712，1650，
972／cm。 前記の標題化合物の出発物質は次のようにして
製造される： 5a ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−
（15RS）−15−メチル−18，19−テトラデヒド
ロ−プロスタシクリン−11−アセテート 例1bと同様にして（1S，5R，6R，7R）−６−
〔（Ｅ）−（3RS）−３−ヒドロキシ−３−メチル−
１−オクテン−６−イニル〕−７−ベンゾイルオ
キシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−
３−オン4.7ｇおよび６−（ジメチル−ｔ−ブチル
−シリルオキシ）−ヘキサンニトリル８ｇから標
題化合物920mgが油状物として得られる。 IR：2950，2925，2860，2200，1733，1650，
1240，972，835／cm。 5b ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−（15RS）−15−メチル−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11−
アセテート 例1cと同様にして例5aにより製造されたアセ
テート0.8ｇから標題化合物0.6ｇが無色油状物と
して得られる。 IR：3600，3400，2960，2860，2200，1732，
1651，1240，972／cm。 例 ６ ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
19−テトラデヒド−プロスタシクリン ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒドロ
キシメチル−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15
−ジアセテート0.7ｇ、ピリジニウム−ジクロマ
ート1.9ｇおよびジメチルホルムアミド10mlの混
合物を室温で30時間撹拌する。引続き水で希釈
し、エーテル／ペンタン（２＋１）の混合物で抽
出し、有機抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。残分を
ケイ酸ゲルで濾過の後エーテル／酢酸エステル
（１＋１）を用いて５−シアノ−（16RS）−16，20
−ジメチル−18，19−テトラデヒドロ−プロスタ
シクリン−11，15−ジアセテート0.5ｇが得られ
る。ジアセテートをメタノール24ml中で炭酸カリ
ウム0.6ｇとともに室温で16時間撹拌する。引続
き10％−クエン酸でPH５にし、塩化メチレンで抽
出し、有機抽出物を塩水と振盪し、かつ硫酸マグ
ネシウムで乾かす。蒸発残分を塩化メチレン／イ
ソプロパノール（85＋５）を用いてケイ酸ゲルで
クロマトグラフイー処理する。その際標題化合物
310mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600，3400，2925，2200，1713，1651，
973／cm。 前記の標題化合物の出発物質を以下のようにし
て製造する： 6a （1S，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（3S，
4RS）−３−ベンゾイルオキシ−４−メチル−
１−ノネン−６−イニル〕−７−ベンゾイルオ
キシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン
−３−オン 例1aと同様にして（1S，5R，6R，7R）−６−
〔（Ｅ）−（3S，4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル−１−ノネン−６−イニル〕−７−ベンゾイル
オキシ−２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン
−３−オン3.5ｇから標題化合物４ｇが油状物と
して得られる。 IR：2960，2925，1771，1715，1602，1586，
1450，1315，1270，1100，970／cm。 6b ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−（ジ
メチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−
（16RS）−16，20−ジメチル−18，19−テトラ
デヒドロ−プロスタシクリン−11，15−ジアセ
テート ジイソプロピルアミン5.2mlに1.5モル−ブチル
リチウム溶液（ヘキサン中）24.2mlを−25℃で滴
下し、１時間撹拌し、次いでヘキサンメチルリン
酸トリアミド７mlを加える。この混合物にテトラ
ヒドロフラン10ml中の６−（ジメチル−ｔ−ブチ
ルシリルオキシ）−ヘキサンニトリル8.5ｇの溶液
を−70℃で滴下し、−70℃で20分撹拌し、かつエ
ーテル30mlおよびテトラヒドロフラン30ml中の例
12aにより製造されたジベンゾエート５ｇの溶液
を加える。20分後反応混合物を10％−クエン酸溶
液に注いでPH５にし、エーテルで抽出し、有機抽
出物を水と振盪し、硫酸マグネシウムで乾かし、
かつ真空中で蒸発濃縮する。残分を酢酸エステル
とともにケイ酸ゲルを介して濾過する。その際有
機金属反応の生成物3.3ｇが11，15−ジオールと
して得られ、これをエーテル200mlに溶かし、か
つ希釈エーテル性三フツ化ホウ素溶液（製造：例
1b）120mlとともに室温で１時間撹拌する。引続
き５％−重炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、水で中
性になるまで洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、
かつ真空中で洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、
かつ真空中で蒸発濃縮する。残分をピリジン12ml
と無水酢酸４mlとともに室温で16時間撹拌する。
引続き真空中で蒸発濃縮し、かつ残分をケイ酸ゲ
ルでクロマトグラフイー処理する。ヘキサン／エ
ーテル（３＋２）を用いて先ず標題化合物（5E
−立体配置）1.4ｇが、そして極性成分として異
性体の（5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ
−２−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリルオキシメ
チル）−（16RS）−（６，20−ジメチル−18，19−
テトラデヒドロ−プロスタシクリン−11，15−ジ
アセテート1.2ｇが得られる。 IR：2960，2935，2862，2200，1732，1650，
1240，972，835／cm。 6c ５−シアノ−２−デスカルボキシ−２−ヒド
ロキシメチル−（16RS）−16，20−ジメチル−
18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−
11，15−ジアセテート 例1cと同様にして例12bにより製造されるジア
セテート1.3ｇから標題化合物１ｇが油状物とし
て得られる。 IR：3600，3410，2963，2860，2200，1730，
1650，1240，972／cm。 6d ３−メチル−２−オキソ−オククト−５−
イニル−ホスホン酸−ジメチルエステル エチルアルコール344ml中のナトリウム15.8ｇ
の溶液にメチルマロン酸ジエチルエステル120ｇ
を室温で滴下する。30分後１−ブロム−２−ペン
チン（ペント−２−イン−１−オールから三臭化
リンを用いてピリジン中で製造される）118ｇを
滴下し、かつ還流下に16時間加熱する。引続き反
応混合物を濾過し、塩化メチレンで洗い、かつ真
空中で蒸発濃縮する。残分を塩化メチレン500ml
に溶かし、水各50mlで２度振盪し、硫酸マグネシ
ウムで乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。残分
を12mmHgの真空中で蒸溜する。135℃でアルキル
化メチルマロン酸エステル147ｇが得られ、これ
をジメチルスルホキシド1.2および水11ml中で
塩化リチウム51.6ｇとともに4.5時間還流加熱す
る。引続き氷水4.5上に注ぎ、エーテルで抽出
し、有機抽出物を水と２度振盪し、硫酸マグネシ
ウムで乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。残分
の蒸溜により84℃および12mmHgで２−メチル−
ヘプト−４−イン酸エチルエステル82.5ｇが無色
液体として得られる。 テトラヒドロフラン２中のメタンリン酸ジメ
チルエステル176ｇの溶液にヘキサン中の1.52−
ブチルリチウム溶液646mlを−70℃で滴下し、15
分撹拌し、かつテトラヒドロフラン320ml中の２
−メチル−ヘプト−４−イン酸エチルエステル
82.5ｇの溶液を徐々に添加する。−70℃で４時間
撹拌し、酢酸で中和し、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。残分に水200mlを加え、塩化メチレン各600ml
で３度抽出し、有機抽出物を水100mlと１度振盪
し、硫酸マグネシウムで乾かし、かつ真空中で蒸
発濃縮する。残分を0.6mmHgの真空で120℃で蒸
溜して標題化合物85ｇが無色液体として得られ
る。 6e （1S，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（4RS）−
３−オキソ−４−メチル−１−ノネン−６−イ
ニル〕−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビ
シクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン ジメトキシエタン170ml中の水素化ナトリウム
（油中の50％−懸濁液）1.4ｇの懸濁液に室温でジ
メトキシエタン30ml中の例6dにより製造された
ホスホネート8.2ｇの溶液を滴下し、かつ室温で
アルゴン下に撹拌する。引続き−20℃でジメトキ
シエタン80ml中の（1S，5R，6R，7R）−６−ホ
ルミル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサビシ
クロ〔3.3.0〕−オクタン−３−オン7.6ｇの溶液を
加え、−20℃で２時間撹拌し、酢酸で中和し、エ
ーテルで希釈し、４％−重炭酸溶液および水と振
盪し、硫酸マグネシウムで乾かし、かつ真空中で
蒸発濃縮する。残分をケイ酸ゲルでクロマトグラ
フイー処理してエーテル／ヘキサン（６＋４）を
用いて標題化合物8.2ｇが無色の油状物として得
られる。 IR：2962，2230，1772，1718，1690，1625，
1600，975／cm。 6f （1S，5R，6R，7R）−６−〔（Ｅ）−（3S，
4RS）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−ノ
ネン−６−イニル〕−７−ベンゾイルオキシ−
２−オキサビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−
オン メタノール200ml中の例6eにより製造されたケ
トン６ｇの溶液に−40℃で水素化ホウ素ナトリウ
ム3.4ｇを少量ずつ添加し、かつ−40℃で１時間
アルゴン下に撹拌する。引続きエーテルで希釈
し、水で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウム
で乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮する。エーテ
ル／ヘキサン（８＋２）で溶離してケイ酸ゲルで
カラムクロマトグラフイー処理し先ず標題化合物
（3α−ヒドロキシ）2.6ｇが得られ、並びに極性成
分として相応する異性体の3β−ヒドロキシ化合
物1.9ｇが得られる。 IR（α−アルコール）：3600，3500，2965，
1772，1718，1603，1275，975／cm。 例 ７ （5Z）−５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチ
ル−18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリ
ン 例３と同様にして（5Z）−５−シアノ−２−デ
スカルボキシ−２−ヒドロキシメチル−（16RS）
−16，20−ジメチル−18，19−テトラデヒドロ−
プロスタシクリン−11，15−ジアセテート165mg
から標題化合物65mgが無色油状物として得られ
る。 IR：3610，3400，2930，2200，1710，1654，
974／cm。 前記の標題化合物の出発物質は以下のようにして
製造される： 7b （5Z）−５−シアノ−２−デスカルボキシ−
２−ヒドロキシメチル−（16RS）−16，20−ジ
メチル−18，19−テトラデヒドロ−プロスタシ
クリン−11，15−ジアセテート 例3aと同様にして（5Z）−５−シアノ−２−デ
スカルボキシ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシメチル）−（16RS）−16，20＋ジメチル−
18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−
11，15−ジアセテート0.4ｇから標題化合物0.29
ｇが油状物として得られる。 例 ８ ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，19−
テトラデヒドロ−プロスタシクリンメチルエス
テル 塩化メチレン10ml中の例２により製造された酸
100mgの溶液に０℃でエーテル性ジアゾメタン溶
液を少量ずつ黄色化が残るようになるまで加え
る。溶液を真空中で蒸発濃縮の後残分を塩化メチ
レンとともに少量のケイ酸ゲルを介して濾過し、
かつメチルエステル87mgが無色油状物として得ら
れる。 IR：3600，3410，2965，2200，1732，1650，
972／cm。 例 ９ ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
19−テトラデヒドロ−プロスタシクリンメチル
エステル 例８と同様にして例６により製造された酸120
mgから標題化合物110mgが無色油状物として得ら
れる。 IR：3610，3400，2960，2200，1732，1652，
974／cm。 例 10 ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，19−
テトラデヒドロ−Ｎ−メタンスルホニルプロス
タシクリン−カルボキサミド アセトニトリル６ml中の５−シアノ−（16RS）
−16−メチル−18，19−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン−11，15−ジアセテート（例２で製
造）200mgの溶液にトリエチルアミン60mgを添加
し、かつアセトニトリル４ml中のメチルスルホニ
ルイソシアネート75mgの溶液を加える。20℃で４
時間撹拌し、真空中で蒸発濃縮し、水10mlを加
え、10％−クエン酸溶液で中和し、かつエーテル
で抽出する。有機抽出物を塩水と振盪し、硫酸マ
グネシウムで乾かし、かつ真空中で蒸発濃縮す
る。残分を調製薄層クロマトグラフイー処理によ
り塩化メチレン／イソプロパノール（99＋１）を
用いて精製してメタンスルホニルカルボキサミド
172mgが得られる。 アセテート保護基を分離するためにメタノール
10mlに溶かし、炭酸カリウム120mgを加え、かつ
20℃で３時間アルゴン下に撹拌する。引続き塩水
で希釈し、混合物を１％−クエン酸溶液でPH７に
調節し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を塩水と
振盪し、硫酸マグネシウムで乾かし、かつ真空中
で蒸発濃縮する。ケイ酸ゲルで塩化メチレン／イ
ソプロパノール（９＋１）を用いての濾過により
標題化合物85mgが油状物として得られる。 IR：3600，3400，2935，2865，2200，1720，
1651，1340，975／cm。 例 11 ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
19−テトラデヒドロ−Ｎ−メタンスルホニルプ
ロスタシクリン−カルボキサミド 例10と同様にして５−シアノ−（16RS）−16，
20−ジメチル−18，19−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン−11，15−ジアセテート280mgから標
題化合物106mgが無色油状物として得られる。 IR：3600，3410，2935，2864，2200，1720，
1651，1340.974／cm。 例 12 ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，19−
テトラデヒドロ−Ｎ−アセチルプロスタシクリ
ン−カルボキサミド アセトニトリル６ml中の５−シアノ−（16RS）
−16−メチル−18，19−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン−11，15−ジアセテート200mgからな
る溶液にアセトニトリル６ml中のトリエチルアミ
ン75mgからなる溶液を加え、かつ０℃でアセトニ
トリル５ml中のアセチルイソシアネート55mgから
なる溶液を混合する。室温で２時間撹拌し、真空
中で濃縮し、水10mlを加え、１％クエン酸溶液で
PH７に調節し、エーテルで抽出する、抽出物を塩
と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。分取層クロマトグラフイー
（エーテル／ヘキサン８＋２）により精製した後、
アセチルカルボキサミド155mgが得られる。 アセテート基の脱離のためにメタノール５ml中
に溶かし、炭酸カリウム100mgと混合し、20℃で
３時間アルゴン雰囲気下に撹拌する。引き続き食
塩水で希釈し、該混合物を１％クエン酸溶液でPH
７に調節し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を食
塩水と共に振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、かつ真空中で濃縮する。珪酸ゲルで塩化メチ
レン／イソプロパノール（９＋１）を用いてクロ
マトグラフイーを行うと表題化合物100mgが油状
物として得られる。 IR：3600，3400，2960，2200，1731，1705，
1650，972／cm。 例 13 ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル−18，
19−テトラデヒドロ−Ｎ−アセチルプロスタシ
クリン−カルボキサミド 例12と同様にして５−シアノ−（16RS）−16，
20−ジメチル−18，19−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン−11，15−ジアセテート（例６で製造
5170mgから標題化合物85mgが無色油状物として得
られる。 IR：3610，3400，2960，2200，1732，1706，
1651，974／cm。 例 14 ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，19−
テトラデヒドロ−プロスタシクリンのトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩 アセトニトリル３ml中の５−シアノ−（16RS）
−16−メチル−18，19−テトラデヒドロ−プロス
タシクリン（製造：例２）98mgの溶液に80℃で撹
拌下に水0.1ml中のトリス−（ヒドロキシメチル）
−アミノメタン30mgの溶液を添加し、かつ室温で
16時間撹拌する。溶剤を分離して標題化合物103
mgがろう状物質として得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R₁は基OR₂を表わし、ここでR₂は水素
   又はＣ−原子数１〜４のアルキル基を表わしてよ
   く、またはR₁は基NHR₃を表わし、ここでR₃は
   メタンスルホニル基またはＣ−原子数１〜10のア
   ルカノイル基または水素原子を表わし、ＢはＣ−
   原子数３の直鎖アルキレン基を表わし、Ｗはヒド
   ロキシメチレン基または【式】基を表わし、 ここでOH基はα位またはβ位であつてよく、R₄
   はヒドロキシ基を表わし、R₅，R₆は水素原子ま
   たはＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わし、
   R₉はＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わし、
   かつR₂が水素原子を表わす場合には、生理学的
   に認容性の塩基との塩を表わす〕の５−シアン−
   プロスタシクリン誘導体。 ２ ５−シアノ−18，19−テトラデヒドロ−プロ
   スタシクリンである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，19
   −テトラデヒド−プロスタシクリンである、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ （5z）−５−シアノ−（16RS）−16−メチル−
   18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ５−シアノ−16，16−ジメチル−18，19−テ
   トラデヒドロ−プロスタシクリンである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ５−シアノ−（15RS）−15−メチル−18，19
   −テトラデヒドロ−プロスタシクリンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル−
   18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （5z）−５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメ
   チル−18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリ
   ンである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，19
   −テトラデヒドロ−プロスタシクリン−メチル−
   エステルである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １０ ５−シアノ（16RS）−16，20−ジメチル−
   18，19−テトラデヒドロ−プロスタシクリン−メ
   チルエステルである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １１ ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，
   19−テトラデヒドロ−Ｎ−メタンスルホニル−プ
   ロスタシクリン−カルボキサミドである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル
   −18，19−テトラデヒドロ−Ｎ−メタンスルホニ
   ルプロスタシクリン−カルボキサミドである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，
   19−テトラデヒドロ−Ｎ−アセチル−プロスタシ
   クリン−カルボキサミドである、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １４ ５−シアノ−（16RS）−16，20−ジメチル
   −18，19−テトラデヒドロ−Ｎ−アセチル−プロ
   スタシクリン−カルボキサミドである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １５ ５−シアノ−（16RS）−16−メチル−18，
   19−テトラデヒドロ−プロスタシクリンのトリス
   −（ヒドロキシメチル）−アミノメタン塩である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 一般式： 〔式中R₁は基OR₂を表わし、ここでR₂は水素
   又はＣ−原子数１〜４のアルキル基を表わしてよ
   く、またはR₁は基NHR₃を表わし、ここでR₃は
   メタンスルホニル基またはＣ−原子数１〜10のア
   ルカノイル基または水素原子を表わし、ＢはＣ−
   原子数３の直鎖アルキレン基を表わし、Ｗはヒド
   ロキシメチレン基または【式】基を表わし、 ここでOH基はα位またはβ位であつてよく、R₄
   はヒドロキシ基を表わし、R₅，R₆は水素原子ま
   たはＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わし、
   R₉はＣ−原子数１〜５のアルキル基を表わし、
   かつR₂が水素原子を表わす場合には、生理学的
   に認容性の塩基との塩を表わす〕の５−シアン−
   プロスタシクリン誘導体を製造するための方法に
   おいて、 一般式： 〔式中Ｂ，R₅，R₆およびR₉が前記のものを表
   わし、かつR₄とＷの遊離ヒドロキシ基は保護さ
   れている〕の化合物を酸化剤としてピリジニウム
   ジクロメート、ジヨーンズ試薬または白金／酸素
   を用いて酸化し、引続き異性体を分離し、保護さ
   れたヒドロキシ基を遊離し、かつ／または遊離の
   ヒドロキシ基をエステル化し、エーテル化し、か
   つ／または遊離のカルボキシル基をエステル化
   し、またはカルボキシル基を一般式： Ｏ＝Ｃ
   ＝Ｎ−R₃ 〔式中R₃は前記のものを表わす〕の化合物と
   反応させ、またはカルボキシル基を生理学的に認
   容性の塩基を用いて塩に変えることを特徴とす
   る、５−シアン−プロスタシクリン誘導体の製
   法。