JPH0510330B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規５−フルオルカルバシクリン誘
導体及びその製法に関する。西ドイツ国特許公開
第2845770号明細書、同第2900352号明細書、同第
2902442号明細書、同第2904655号明細書、同第
2909088号明細書、同第3048909号明細書及び同第
2912409号明細書中に（5E）−及び（5Z）−6a−カ
ルバプロスタグランジン−I₂−類縁体が挙げられ
ている。本発明による化合物の名称はモルトン及
びブロウカウ（Morton及びBrokaw共著、“J.
Org.Ohem.”44巻、2280頁（1979年）〕の提案に
基いている。これらの化合物の合成で、（5E）又
は（5Z）により特徴付けられる二重結合異性体
２種が常に生じる。この基本型の両方の異性体を
次の構造式により明記することができる。 プロスタシクリン及びその類縁体に関する広範
な技術水準から、この物質群類がその生物学的及
び薬理学的性質によりヒトを含めて哺乳動物の治
療に好適であることが知られている。しかし医薬
としてのその使用にはしばしば困難が伴う。それ
というのもそれは治療目的には非常に短い作用時
間を有するからである。すべての構造的変更には
作用時間並びに有効作用の選択性を高めるという
目的がある。 ところで、カルバシクリンの５位の水素原子を
弗素原子で置換することにより長時間の作用、高
い選択性及び良好な有効作用が達成されることが
判明した。本発明による化合物は降圧作用及び気
管支拡張作用を有する。更に、血管拡張、血小板
凝集阻害及び胃酸分泌の抑制に好適である。 本発明は、一般式： ［式中 R₁は−CH₂OH基、

【式】（R₂水素原 子、アルキル基、又は

【式】アリール基 を表わす）基、

【式】（R₃は水素原子又 はＣ原子２個を有するアルカノイル基を表わす）
基又は

【式】基を表わし、 Ａはトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−
基を表わし、 Ｄは

【式】基又はＣ原子３〜４個を 有する飽和アルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ≡Ｃ−基又は

【式】基を表わ し、 R₄はアルキル基を表わし、 R₅は遊離か又はエーテル化又はエステル化さ
れたヒドロキシ基を表わす〕の５−フルオルカル
バシクリン又はR₂が水素原子を表わす場合には
生理学的に認容な塩基とのその塩に関する。 一般式の化合物は（5E）異性体並びに（5Z）
異性体を含む。 アルキル基R₂としてはＣ原子１〜10個を有す
る直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシル
が該当する。 場合により、アルキル基R₂はハロゲン原子、
ヒドロキシ基、C₁〜C₄−アルコキシ基、場合に
より置換されているC₆〜C₁₀−アリール基、ジ−
C₁〜C₄−アルキルアミン及びトリ−C₁〜C₄−ア
ルキルアンモニウム１〜数個により置換されてい
てよい。１個所で置換されているようなアルキル
基が優れている。 例えば、置換基としては弗素原子、塩素原子、
臭素原子、フエニル、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。 優れているアルキル基R₂としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピ
ル、イソブチル、ブチルのようなＣ原子１〜４個
を有するものが挙げられる。 R₂が

【式】アリール基である場合のア リール基はフエニル、α−又はβ−ナフチルであ
つてよく、これはＦ，Cl又はBrのようなハロゲ
ン原子１〜３個により置換されていてよいフエニ
ル基１〜３個、C₁〜C₄−アルコキシ基１〜３個
又はハロゲン原子１〜３個により置換されていて
よい。フエニル、C₁〜C₂−アルコキシ、塩素又
は臭素による１個の置換が優れている。 ヒドロキシ基R₅は例えばエーテル化及びエス
テル化により官能的に変換されていてよい。 エーテル基及びアシル基としては当業者に公知
の基が該当する。例えばテトラヒドロピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、α−エトキシエチ
ル基、トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチ
ル−シリル基及びトリ−ベンジル−シリル基のよ
うな容易に脱離し得るエーテル基が優れている。
アシル基としてはR₃に挙げたものと同じものが
該当し、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ベンゾイルが挙げられる。 アルキル基R₄としては直鎖状及び分枝鎖状、
飽和及び不飽和の（殊に飽和の）Ｃ原子１〜10、
特に１〜７個を有するアルキル基が該当し、場合
によりこれは置換されていてよいアリールにより
置換されていてよく、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ブテニ
ル、イソブテニル、プロペンチル、ペテニル、ヘ
キセニル、ベンジル及びｐ−クロルベンジルが挙
げられる。 遊離酸（R₂＝Ｈ）の造塩には、生理的に認容
な塩の形成に関して当業者に公知であるような無
機又は有機の塩基が好適である。例えば次のもの
が該当する：水酸化ナトリウム及び水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリ、水酸化カルシウムの
ような水酸化アルカリ土類、アンモニア、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、
トリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン等の
ようなアミン。 更に、本発明は本発明による一般式の５−フ
ルオルカルバシクリン誘導体の製法に関し、これ
は公知方法で一般式： ［式中R₄，Ａ，Ｄ及びＥは前記のものを表わ
し、R₅は保護されたヒドロキシ基を表わし、か
つR₈，R₉及びR₁₀は同じか又は異なつていてよ
く、Ｃ原子１〜10個を有する直鎖状又は分枝鎖状
アルキル基又はアリール基を表わす］の化合物
を、シリル基の脱離に好適な試薬と反応させ、か
つ引続いて異性体を分離し、１−ヒドロキシ基を
１−カルボキシル基（R₁＝COOH）に酸化しか
つ保護ヒドロキシ基を遊離させ、かつ所望の場合
には生理的に認容な塩基を用いて塩に変換するこ
とを特徴とする。 一般式の化合物中のシリルエーテル基の脱離
は、テトラアルキルアンモニウムフルオリド、殊
にテトラブチルアンモニウムフルオリド、又は弗
化アルカリ又は弗化アルカリ土類を用いて例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、塩化メチレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のよう
な不活性溶剤中で温度０〜80℃、殊に20〜45℃で
行なう。 １−ヒドロキシ基の酸化は当業者に公知の方法
により行なう。例えば、酸化剤としては次のもの
を使用することができる：ジクロム酸ピリジニウ
ム（“Tetrahedron Letters.”1979巻、399頁）、
ジヨーンズ試薬（“J.Chem.Soc.”1953巻、2555
頁）、白金／酸素（“Adv.in Carbohydrate
Chem.”17巻、169頁、1962年）又はコリンズ酸
化（Collins−Oxidation）及び引続くジヨーンズ
酸化（Jones−Oxidation）。クロム酸ピリジニウ
ムを用いる酸化は酸化剤に対して不活性な溶剤、
例えばジメチルホルムアミド中温度０〜100℃、
殊に20〜40℃で実施する。 ジヨーンズ試薬による酸化は温度−40〜＋40
℃、殊に０〜30℃で溶剤としてのアセトン中で実
施する。 白金／酸素による酸化は温度０〜60℃、殊に20
〜40℃で酸化剤に対して不活性な溶剤、例えば酢
酸エステル中で実施する。 カルバシクリンエステルのけん化は、例えば塩
基性触媒を用いるような当業者に公知の方法によ
り実施する。 エステル基

【式】（R₂はＣ原子１〜10個 を有するアルキル基である）であるR₁は当業者
に公知の方法により導入する。例えばカルボキシ
化合物をジアゾ炭化水素と公知方法で反応させ
る。例えばジアゾ炭化水素によるエステル化は不
活性溶剤、殊にジエチルエーテル中のジアゾ炭化
水素の溶液を同じか又は他の不活性溶剤、例えば
塩化メチレン中のカルボキシ化合物と混合するこ
とにより行なう。１〜30分間の反応の終結後に溶
剤を除去しかつエステルを常法で精製する。ジア
ゾアルカンは公知であるか又は公知方法により製
造することができる〔“Org.Reactions”、８巻、
389〜394頁（1954年）〕。 R₁に関してエステル基

【式】の導入はカ ルボキシレートアニオンを相応するアルキルハロ
ゲニド又はω−ハロゲンケトン
（

【式】、その際にArはC₁〜C₂− アルコキシあるいは塩素又は臭素により置換され
ていてよいフエニル、ジフエニルである）と反応
させることにより行なうこともできる。 R₁に関して△²−オキサゾリン基

【式】の導入は西ドイツ国特許公開第 3047759号明細書、同第3115997号明細書及び同第
3145830号明細書に記載の方法により行なう。例
えば、カルボキシ化合物を相応するアミノアルコ
ールの存在において第三ホスフイン、特にトリフ
エニルホスフインにより、特に四塩化炭素のよう
なハロゲン化合物及び第三塩基、殊にトリエチル
アミン又はDBNの存在において△²−オキサゾリ
ンに変換する。 R₂が水素原子である一般式のカルバシクリ
ン誘導体は好適な量の相応する無機塩基を用いて
中和下に塩に変換することができる。例えば、相
応する酸を化学量論的量の塩基を含有する水中に
溶解する際に、水の蒸発後に又は水と混合可能な
溶剤、例えばアルコール又はアセトンの添加後に
固体の無機塩が得られる。 アミン塩の製造は常法で行なう。そのため、カ
ルバシクリン酸を例えばエタノール、アセトン、
ジエチルエーテル又はベンゼンのような好適な溶
剤中に溶解しかつ少なくとも化学量論的量でアミ
ンをこの溶液に添加する。その際、一般にこの塩
は固体形で生じるか又は溶剤の蒸発後に常法で単
離する。 遊離OH基の官能的変換は当業者に公知の方法
により行なう。エーテル保護基の導入に当り、例
えばジヒドロピランと塩化メチレン又はクロロホ
ルム中で例えばｐ−トルエン−スルホン酸のよう
な酸性縮合剤の使用下に反応させる。ジヒドロピ
ランは過剰量で、殊に理論的必要量の４〜10倍量
で使用する。一般に、反応は０〜30℃で15〜30分
後に終結する。 アシル保護基の導入は、一般式の化合物を公
知方法で例えば酸塩化物、酸無水物のようなカル
ボン酸誘導体と反応させることにより行なう。 官能的に変換されたOH基の一般式の化合物
への有利は公知方法により行なう。例えば、エー
テル保護基の脱離は例えば酢酸、プロピオン酸等
のような有機酸の水溶液中又は例えば塩酸のよう
な無機酸の水溶液中で行なう。溶解性を改良する
ために、水と混合可能な不活性有機溶剤を添加す
ると有利である。例えば、好適な有機溶剤はメタ
ノール及びエタノールのようなアルコール並びに
ジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロ
フランのようなエーテルである。テトラヒドロフ
ランを使用すると優れている。脱離は温度20〜80
℃で行なうと有利である。 例えば、シリルエーテル保護基の脱離はテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドを用いて行なう。
例えば、溶剤としてはテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン等であ
る。脱離は温度０〜80℃で実施すると有利であ
る。 例えば、アシル基のけん化は炭酸アルカリ又は
炭酸アルカリ土類もしくは水酸化アルカリ又は水
酸化アルカリ土類を用いてアルコールの水溶液中
で行なう。アルコールとしては、脂肪族アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、ブタノール
等、殊にメタノールが該当する。炭酸アルカリ又
は水酸化アルカリとしてはカリウム塩及びナトリ
ウム塩が挙げられるが、カリウム塩が優れてい
る。例えば、炭酸アルカリ土類及び水酸化アルカ
リ土類としては炭酸カルシウム、水酸化カルシウ
ム及び炭酸バリウムが好適である。反応は−10〜
70℃、殊に25℃で行なう。 R₁に関してアミド基

【式】の導入は当 業者に公知の方法により行なう。一般式のカル
ボン酸（R₂＝Ｈ）を初めに例えばトリエチルア
ミンのような第三アミンの存在においてクロル蟻
酸イソブチルエステルにより混合無水物に変換す
る。混合無水物と相応するアミドのアルカリ塩又
はアンモニア（R₃＝Ｈ）との反応は不活性溶剤
又は溶剤混合物、例えばテトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド中で温度−30〜＋60℃、
殊に０〜30℃で行なう。 R₁に関してアミド基

【式】を導入する ための他の可能性は、場合により遊離ヒドロキシ
基が中間的に保護されている一般式（R₂＝Ｈ）
の１−カルボン酸と一般式： Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₃ （） 〔式中R₃は前記のものを表わす〕の化合物と
を反応させることである。 場合により、一般式（R₂＝Ｈ）の化合物と
一般式のイソシアネートとの反応は例えばトリ
エチルアミン又はピリジンのような第三アミンの
添加下に行なう。この反応は溶剤を使わずに又は
不活性溶剤、殊にアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、トルエン中で温度
−80〜100℃、殊に０〜30℃で行なうことができ
る。 出発物質がプロスタン残基中にOH基を含有す
る場合、これらのOH基も反応する。プロスタン
残基中に遊離ヒドロキシル基を含有する最終生成
物が所望である場合、遊離ヒドロキシル基が殊に
容易に脱離可能なエーテル基又はアシル基により
中間保護されている出発物質から出発すると有利
である。 例えば、出発物質として使用する一般式の化
合物は、公知方法で式： のアルデヒド（西ドイツ国特許公開第2845770号
明細書）を一般式： 〔式中Ｄ，Ｅ及びR₄は前記のものを表わす〕
のホスホネートと、例えば水素化ナトリウム又は
カリウム−ｔ−ブチラートのような脱プロトン化
剤の存在において反応させて下記の一般式（Ｘ
＝Ｈ）のケトンに又は付加的に例えばＮ−ブロム
スクシンイミドのような臭素化剤の存在において
反応させて下記の一般式（Ｘ＝Br）のケトン
に変換させる。 ケト基の硼水素化亜鉛又は硼水素化ナトリウム
による還元又は臭化アルキルマグネシウム又はア
ルキルリチウムとの反応及び次のエピマー分離
後、一般式： の化合物が得られる。 例えばメタノール中で炭酸カルシウムを用いて
行なうエステル基のけん化、並びに場合により二
重結合の水素化又は場合によりジヒドロピランに
よるエーテル化及び次のジメチルスルホキシド中
の例えばカリウム−ｔ−ブチラートを用いて行な
う臭化水素の脱離、水性酢酸によるケタール脱離
並びに場合により例えばジヒドロピランでエーテ
ル化することによる遊離ヒドロキシ基の官能的変
換により、一般式： のケトンが得られる。 該ケトンと一般式： 〔式中R₈，R₉，R₁₀は前記のものを表わしかつ
R₁₁はＣ原子１〜５個を有するアルキル基を表わ
す〕のエステルとリチウムジイソプロピルアミド
とから製造したカルバニオンとの反応により、例
えばアルコール性カセイカリでけん化後、一般式
： の酸が得られる。 一般式のヒドロキシカルボン酸をジメチルホ
ルムアミドアセテートか又はアリールスルホン酸
クロリド及びピリジンを用いて及び次の中間β−
ラクトンの熱処理により脱水脱カルボキシルする
ことにより一般式の５−フルオルオレフインが
得られる。 一般式のホスホネートの製造は公知方法でメ
チルホスホン酸ジメチルエステルのアニオンを一
般式： 〔式中Ｄ，Ｅ及びR₄は前記のものを表わしか
つR₁₁はＣ原子１〜５個を有するアルキル基を表
わす〕のエステルと反応させることにより行な
い、この式のエステルは場合により相応する
マロン酸エステルを一般式： Hal−Ｅ−R₄ （） 〔式中Halは塩素又は臭素を表わす〕のハロゲ
ニドでアルキル化し、次いで脱カルボアルコキシ
化により得られる。場合により、一般式のエ
ステルは一般式： 〔式中Ｄは前記のものを表わす〕のカルボン酸
を一般式のハドゲニドでアルキル化し、次い
でエステル化することによつても得られる。 一般式のフルオルエステルの製造は公知方法
で、１，４−ブタンジオールから、選択的にシリ
ル化し、次いで例えばコリンズ試薬又はジクロム
酸ピリジニウムで酸化することにより一般式
： のアルデヒドに変換して行なう。ホスホノフルオ
ル酢酸トリエチルエステルによるオレフイン化反
応及び引続く接触的水素化後に一般式のエステ
ルが得られる。 本発明の化合物は降圧及び気管支拡張の作用を
する。更に、それは血小板凝固の阻害に好適であ
る。それ故、式の新規カルバシクリン誘導体は
有用な製薬的作用物質である。更に、相応するプ
ロスタグランジンと比べて類似の作用スペクトル
で高い特異性及び就中著しく長時間の有効性を有
する。PGI₂に比べてより高い安定性の点で優れ
ている。この新規プロスタグランジンの高い組織
特異性は例えばモルモツト回腸又は剔出したラビ
ツトの気管のような平滑筋器官の試験で明らかで
あり、天然プロスタグランジンＥ−、Ａ−又はＦ
型の投与の場合よりも著しく低い刺激が見られ
る。 新規カルバシクリン類縁体はプロスタシクリン
の代表的な性質を有し、例えば末梢動脈及び冠状
血管の抵抗の低減、血小板凝固の阻害、血小板血
栓の溶解、心筋の細胞保護、それ故拍出量及び冠
状血液貫流量の低下なしに全身系血圧の降下、即
ち卒中発作の治療、冠状心疾患、冠血栓症、心臓
硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化症及び血栓の予防
及び治療、ZNS系の阻血性発作の予防及び治療、
シヨツクの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌の
抑制、胃粘膜及び胃粘膜の細胞保護、肝臓及び膵
臓の細胞保護、抗アレルギー性、肺動脈抵抗及び
肺動脈血圧の低減、腎臓血液貫流の促進、ヘパリ
ン部位へ又は血液透析のアジユバンドとしての使
用、保存血しよう、特に保存血小板の貯蔵、陣痛
の抑制、妊娠中毒症の治療、脳血液貫流の上昇等
である。更に、この新規カルバシクリン誘導体は
抗増殖性及び抗制潟発現性を有する。本発明によ
るカルバシクリンを例えばβ−遮断剤、利尿剤又
はホスホンジエステラーゼ阻害剤と組合せて使用
することもできる。 この化合物をヒトに投与する場合、その投与量
は１〜1500μｇ／Kg／日である。製薬的に認容な
賦形剤に関する単位用量は0.01〜100mgである。 覚醒している高張ラツトに体重１Kg当り用量
5.20及び100μｇで静脈内投与する際に本発明によ
る化合物は、PGE₂のような下痢及びPGA₂のよ
うな心臓不整脈を誘発せずにPGE₂及びPGA₂よ
りも強力な降圧作用及び長時間持続する作用を示
す。 麻酔処置したラビツトに静脈内投与する際に本
発明による化合物はPGE₂及びPGA₂に比べて、
他の平滑筋器官又は器官機能に作用を及ぼさずに
強力で著しく長時間持続する降圧作用を示す。 腸管外投与には滅菌した注射可能な水性又は油
性の溶液を使用する。例えば、経口投与には錠
剤、糖衣剤又はカプセル剤が好適である。 従つて、本発明は一般式の化合物と常用の助
剤及び賦形剤をベースとする医薬にも関する。 本発明による作用物質をガーレン式で公知の常
用の助剤と一緒にして例えば降圧剤の製造に使用
する。 例 １ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ テトラヒドロフラン30ml中の（5E，Ｚ）−
（16RS）−２−デスカルボキシ−５−フルオル−
16−メチル−２−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリ
ルオキシメチル）−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11
−，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
960mgの溶液にテトラブチルアンモニウムフルオ
リド0.93gを加えかつ25℃で６時間攪拌する。次
いで、エーテルで稀釈し、３回水と振盪し、硫酸
マグネシウム上で乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮す
る。残渣をヘキサン／エーテル（３＋２）を用い
て珪酸ゲルでクロマトグラフイ処理する。その際
に、無極性成分として（5E）−（16RS）−２−デ
スカルボキシ−５−フルオル−２−ヒドロキシメ
チル−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
360mg及び極性成分として（5Z）−（16RS）−２−
デスカルボキシ−５−フルオル−２−ヒドロキシ
メチル−16−メチル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
380mgが得られる。 IR（CHCl₃）：3650、2930、2865、1600、972／cm １−ヒドロキシ基の酸化に当り、5Z配置のフ
ルオルオレフイン380mgを塩化メチレン10ml中に
溶かし、０℃でコリンズ試薬（クロム酸−ピリジ
ン錯体）1.8gを加えかつ０℃で15分間攪拌する。
次いで、エーテル／ヘキサン（３＋２）の混合物
を加え、濾過し、濾液を順次水、10％−硫酸及び
水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥しかつ真空
中で蒸発濃縮する。次いで、得られたアルデヒド
をアセトン16ml中に溶かしかつ−20℃でジヨーン
ズ試薬1.6mlを滴加する。−20℃で30分間攪拌し、
イソプロピルアルコール２mlを添加し、エーテル
で稀釈し、３回水と振盪し、硫酸マグネシウム上
で乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。 保護基の脱離に当り、蒸発濃縮残渣を酢酸／
水／テトラヒドロフラン（65／35／10）30mlと25
℃で16時間攪拌する。トルエンの添加下に蒸発濃
縮しかつ残渣を珪酸ゲルで酢酸エステル／0.1〜
１％−酢酸を用いてクロマトグラフイ処理する
と、表題化合物245mgが無色の油状物として得ら
れる。 IR：3600、3400（広幅）、2920、2870、1719、
1602、1430、969／cm この化合物は、特願昭54−135037号公報による
アイロプロスト（ILOPROST）と同程度の降圧
作用を有するが、血小板凝固阻害作用ではアイロ
プロストよりも30％良好である。 前期表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： 1a （5E，Ｚ）−（16RS）−２−デスルボキシ−５
−フルオル−16−メチル−２−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシメチル）−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロプラニルエーテル） テトラヒドロフラン10ml中のジイソプロピルア
ミン2.8mlからの溶液にヘキサン中のブチルリチ
ウムの1.62モル−溶液12.3mlを−25℃で15分間で
加えかつ−25℃で１時間攪拌する。この混合物中
にテトラヒドロフラン５ml中の２−フルオル−６
−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−ヘキサ
ン酸エチルエステル5.8gからの溶液を−70℃10分
間で滴加する。−70℃で10分間攪拌し、ジエチル
エーテル15ml及びテトラヒドロフラン15ml中の
（1R，5S，6R，7R）−７−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−６−〔（Ｅ）−（3S，4RS）−４
−メチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−オクト−１−エン−６−イニル〕−ビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン2.28ｇの溶液を
添加し、−70℃で１時間攪拌し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液100mlを加えかつ10％−クエン酸溶液
でPH５に調節する。エーテルで抽出し、有機相を
水で中性になるまで洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。珪酸ゲルでヘ
キサン／エーテルを用いてクロマトグラフイ処理
後、α−フルオルエステル1.8ｇが得られ、これ
をけん化するためにエタノール性水酸化カリウム
溶液（製造：水酸化カリウム5gをエタノール187
ml及び水62ml中に溶かす）25mlと25℃で７時間攪
拌する。10％−クエン酸溶液でPH４にし、塩化メ
チレンで抽出し、有機抽出物を水で中性になるま
で洗いかつ硫酸マグネシウム上で乾燥する。 蒸発濃縮残渣をピリジン35ml中に溶かし、０℃
でベンゼンスルホン酸クロリド880mgを加えかつ
０℃で24時間攪拌する。次いで、水1.5mlを加え、
１時間攪拌し、エーテルで稀釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液と振盪し、３回水で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。
残渣をピリジン20ml中100℃で３時間攪拌しかつ
真空中でトルエンの添加下に蒸発濃縮する。残渣
を珪酸ゲルでヘキサン／エーテル（９＋１）でク
ロマトグラフイ処理する。その際表題化合物1.1g
が無色の油状物として得られる。 IR：2945、2868、1450、971、862、835／cm 1b ２−フルオル−６−（ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシ）−ヘキサン酸エチルエステルの製
造 ジメチルホルムアミド50ml中の１，４−ブタン
ジオール27gの溶液にイミダゾール51g及びジメ
チル−ｔ−ブチルシリルクロリド45gを０℃で加
えかつ０℃で24時間攪拌する。次いで、水400ml
上に注ぎ、エーテル／ペンタン（１＋１）からの
混合物で抽出し、有機相を連続的に５％−硫酸、
５％−重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗う。硫酸
マグネシウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮
する。珪酸ゲルを介してヘキサン／エーテル（１
＋１）で濾過後に１−（ジメチル−ｔ−ブチルシ
リルオキシ）−ブタン−４−オール18gが無色の
液体として得られる。 塩化メチレン600ml中の前記のモノシリルエー
テル12gの溶液に０℃でコリンズ試薬90gを加え
かつ０℃で30分間攪拌する。次いで、エーテルで
稀釈しかつ連続的に５％−重炭酸ナトリウム溶
液、水、10％−クエン酸溶液、５％−重炭酸ナト
リウム溶液及び水と振盪する。硫酸マグネシウム
上で乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。ジトキシ
ルエタン200ml中の水素化ナトリウム3.9gの懸濁
液（55％−鉱油懸濁液）にジメトキシエタン60ml
中のホスホノフルオル酢酸エチルエステル24gの
溶液を０℃で滴加し、1.5時間攪拌し、ジメトキ
シエタン50ml中の前記のアルデヒド16gの溶液を
加えかつ０℃で２時間攪拌する。その後、飽和塩
化アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出し、
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ真空中
で濃縮する。残渣を珪酸ゲルでヘキサン／エーテ
ル（４＋１）を用いてクロマトグラフイ処理した
後でα，β−不飽和エステル17gが得られる。 水素化するに当り、エステルをパラジウム（活
性炭上10％）1.6gを含む酢酸エステル750ml中で
水素雰囲気下に25℃で６時間振盪する。濾過しか
つ真空中で濃縮する。残渣を球管蒸留により0.2
mmHg及び140℃で精製する。その際に、表題化合
物11gが無色の液体として得られる。 IR：2950、2913、2858、1735、1460、1373、
1250、1100、831／cm 例 ２ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−５−フ
ルオル−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−５−フ
ルオル−２−ヒドロキシメチル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）（例１）200mgを酢酸／水／
テトラヒドロフラン（65＋35＋10）からの混合物
20mlと25℃で16時間攪拌する。トルエンの添加下
に蒸発濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルでクロマトグラ
フイ処理する。塩化メチレン／イソプロパノール
を用いて表題化合物115mgが無色の油状物として
得られる。 IR：3600、3410（広幅）、2925、2870、1602、
970／cm 例 ３ （5E）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、例１により製造した（5E）
−（16RS）−２−デスカルボキシ−５−フルオル
−２−ヒドロキシメチル−16−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）340mgから表題化合物195mg
が無色の油状物として得られる。 IR：3600、3410（広幅）、2922、1720、1601、
970／cm 例 ４ （5Z）−（16RS）−16，20−ジメチル−５−フル
オル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−（16RS）−２−
デスカルボキシ−５−フルオル−16，20−ジメチ
ル−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメ
チル）−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）840mg及びテ
トラブチルアンモニウムフルオリドから（5Z）−
（16RS）−２−デスカルボキシ−16，20−ジメチ
ル−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）290mgが得られる。酸
化及び保護基の脱離後、表題化合物170mgが無色
の油状物として得られる。 IR：3600、3410（広幅）、2921、2868、1719、
1601、970／cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る。 4a （5E，Ｚ）−（16RS）−２−デスカルボキシ−
５−フルオル−16，20−ジメチル−２−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−
プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テ
トラヒドロピラニルエーテル） 例１と同様にして、（1R，5S，5R，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（Ｅ）−（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−ノン−１−エン
−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−
３−オン1.8ｇから表題化合物0.7ｇが無色油状物
として得られる。 IR：2947、2870、1451、970、835／cm 例 ５ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，20
−ジメチル−５−フルオル−２−ヒドロキシメ
チル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−（16RS）−２−デス
カルボキシ−16，20−ジメチル−５−フルオル−
２−ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）180mgから表題化合物95mgが無色の油状物と
して得られる。 IR：3600、3400（広幅）、2925、2868、1601、
971／cm 例 ６ （5Z）−５−フルオル−20−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレ
ン−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様に、（5E，Ｚ）−２−デスカルボキ
シ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメ
チル）−５−フルオル−20−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）920mg及
びテトラブチルアンモニウムフルオリドから
（5Z）−２−デスカルボキシ−５−フルオル−２
−ヒドロキシメチル−20−メチル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）320mgが
得られる。酸化及び保護基の脱離後、表題化合物
220mgが無色の油状物として得られる。 IR：3610、3400（広幅）、2920、2870、1720、
1601、971／cm 前記の表題化合物の出発物質は次のように製造
する： 6a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−２−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−５−
フルオル−20−メチル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6R，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−３−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）−４，４−トリメチレン−ノン−１
−エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン1.4gから表題化合物0.55gが無色の
油状物として得られる。 IR：2950、2868、1451、971、835／cm 例 ７ （5Z）−２−デスカルボキシ−５−フルオル−
２−ヒドロキシメチル−20−メチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレ
ン−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−20−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，
16−トリメチレン−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）120mgから表題化合物70mgが無色
の油状物として得られる。 IR：3600、3410（幅広）、2925、2870、1601、
970／cm 例 ８ （5Z）−16，16−ジメチル−５−フルオル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−２−デスカル
ボキシ−16，16−ジメチル−２−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシメチル）−５−フルオル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テ
トラヒドロピラニルエーテル）0.9ｇ及びテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドから（5Z）−２−
デスカルボキシ−16，16−ジメチル−５−フルオ
ル−２−ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニル
エーテル）310mgが得られる。酸化及び保護基の
脱離後、表題化合物195mgが無色の油状物として
得られる。 IR：3600、3420（幅広）、2922、2868、1718、
1600、972／cm 前記の表題化合物の出発物質は次のように製造
する。 8a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−16，16−ジ
メチル−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシメチル）−５−フルオル−18，18，19，19
−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロ
ピラニルエーテル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6R，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクト−１−
エン−６−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
−３−オン1.6gから表題化合物0.7gが無色の油状
物として得られる。 IR：2950、2870、1450、972、835／cm 例 ９ （5Z）−２−デスカルボキシ−16，16−ジメチ
ル−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−16，16−ジメチル−５−フルオル−２−ヒド
ロキシメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）160mg
から表題化合物95mgが無色の油状物として得られ
る。 IR：3610、3400（広幅）、2926、2868、1600、
972／cm 例 10 （5Z）−５−フルオル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−２−デスカル
ボキシ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリオキシ
メチル）−５−フルオル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニルエーテル）1.1ｇ及びテト
ラブチルアンモニウムフルオリドから（5Z）−２
−デスカルボキシ−５−フルオル−２−ヒドロキ
シメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16，20−トリメチル−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）380mgが得られる。酸化及
び保護基の脱離後、表題化合物240mgが無色の油
状物として得られる。 IR：3610、3400（広幅）、2925、2870、1718、
1602、972／cm 前記の表題化合物の出発物質は次のように製造
する： 10a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−２−（ジメ
チル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−５−
フルオル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16，20−トリメチル−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6R，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（Ｅ）−（3R）−４，４−ジメチル−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イル）−ノン−１−エン−６
−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オ
ン1.8gから表題化合物0.95gが無色の油状物とし
て得られる。 IR：2952、2868、1450、972、835／cm 例 11 （5Z）−２−デスカルボキシ−５−フルオル−
２−ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テト
ラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−18，
18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20−トリ
メチル−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
95mgから表題化合物63mgが無色油状物として得ら
れる。 IR：3600、3410（広幅）、2925、2870、1602、
970／cm 例 12 （5Z）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，19−
ジデヒドロ−５−フルオル−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−２−デスカル
ボキシ−18，19−ジデヒドロ−16，19−ジメチル
−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチ
ル）−５−フルオル−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラ
ニルエーテル）2.1g及びテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドから（5Z）−２−デスカルボキシ−
18，19−ジデヒドロ−16，19−ジメチル−５−フ
ルオル−２−ヒドロキシメチル−6a−カルバ−
プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テト
ラヒドロピラニルエーテル）0.81ｇが得られる。
酸化及び保護基の脱離後、表題化合物420mgの無
色の油状物として得られる。 IR：3600、3420（広幅）、2925、2870、1720、
1601、974／cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る： 12a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−18，19−ジ
デヒドロ−16，19−ジメチル−２−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−５−フル
オル−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−
11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテ
ル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6R，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（Ｅ）−（3R，4RS）−４，７−ジメチル−３−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ
−１，６−ジエニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−オン1.7ｇから表題化合物0.84ｇが無色
の油状物として得られる。 IR：2955、2870、1450、974、835／cm 例 13 （5Z）−２−デスカルボキシ−18，19−ジデヒ
ドロ−16，19−ジメチル−５−フルオル−２−
ヒドロキシメチル−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−18，19−ジデヒドロ−16，19−ジメチル−５
−フルオル−２−ヒドロキシメチル−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニルエーテル）140mgから表題
化合物90mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3400（広幅）、2925、2870、1602、
974／cm 例 14 （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−５−フ
ルオル−16−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン
−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−２−デスカル
ボキシ−13，14−ジデヒドロ−２−（ジメチル−
ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−５−フルオル
−16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）2g及
びテトラブチルアンモニウムフルオリドから
（5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒド
ロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−16−
メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビ
ス−（テトラヒドロピラニルエーテル）0.79gが得
られる。酸化及び保護基の脱離後、表題化合物
400mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3405（広幅）、2928、2872、2221、
1720、1600／cm 前記の表題化合物の出発物質は次のように製造
する： 14a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
デヒドロ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシメチル）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−
（テトラヒドロピラニルエーテル） 例1aと同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（Ｅ）−（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−オクタ−１，６
−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−
オン2.0ｇから表題化合物1.05gが無色の油状物と
して得られる。 IR：2956、2875、2221、1458／cm 例 15 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−
16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−２−ヒ
ドロキシメチル−16−メチル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
ルエーテル）100mgから表題化合物55mgが無色の
油状物として得られる。 IR：3600、3402（広幅）、2930、2873、2223、
1105、1020／cm 例 16 （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−16，20
−ジメチル−５−フルオル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−２−デスカル
ボキシ−13，14−ジデヒドロ−16，20−ジメチル
−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチ
ル）−５−フルオル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−プロスタグランジン−I₂−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）1.90g及
びテトラブチルアンモニウムフルオリドから
（5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒド
ロ−16，20−ジメチル−５−フルオル−２−ヒド
ロキシメチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15
−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）0.71g
が得られる。酸化及び保護基の脱離後、表題化合
物320mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3405（広幅）、2926、2870、2221、
1715、1110、1025／cm 16a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
デヒドロ−16，20−ジメチル−２−（ジメチル
−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−５−フル
オル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−
ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S，4RS）−４−メチル−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン2.80
ｇから表題化合物1.39ｇが無色の油状物として得
られる。 IR：2951、2872、2220、1460／cm 例 17 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−16，20−ジメチル−５−フルオル−２−
ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−13，14−ジデヒドロ−16，20−ジメチル−５
−フルオル−２−ヒドロキシメチル−18，18，
19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒド
ロピラニルエーテル）120mgから表題化合物70mg
が無色の油状物として得られる。 IR：3600、3400（広幅）、2938、2875、2219、
1108、1021／cm 例 18 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−
20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂ 例１と同様にして（5E，Ｚ）−２−デスカルボ
キシ−13，14−ジデヒドロ−２−（ジメチル−ｔ
−ブチルシリルオキシメチル）−５−フルオル−
20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−
16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロスタ
グランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロ
ピラニルエーテル）2.0g及びテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドから（5Z）−２−デスカルボキ
シ−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−２−ヒ
ドロキシメチル−20−メチル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）0.75gが得ら
れる。酸化及び保護基の脱離後、表題化合物328
mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3420（広幅）、2930、2871、2220、
1718、1115、1020／cm 18a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
デヒドロ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシメチル）−５−フルオル−20−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−ト
リメチレン−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニ
ルエーテル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−４，４−トリメチレン−ノナ−１，６−
ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オ
ン2.5ｇから表題化合物1.21ｇが無色の油状物と
して得られる。 IR：2952、2868、2218、1458／cm 例 19 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−
20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
−16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−２−ヒ
ドロキシメチル−20−メチル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，15−ビス
−（テトラヒドロピラニルエーテル）100mgから表
題化合物52mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3410（広幅）、2932、2868、2223、
1130、1020／cm 例 20 （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20
−トリメチル−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂ 例１と同様にして、（5E，Ｚ）−２−デスカル
ボキシ−13，14−ジデヒドロ−２−（ジメチル−
ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−５−フルオル
−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20
−トリメチル−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I₂−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル）
2g及びテトラブチルアンモニウムフルオリドか
ら（5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20−
トリメチル−6a−カルバ−プロスタグランジン
−I₂−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）0.71gが得られる。酸化及び保護基の脱
離後、表裏化合物380mgが無色の油状物として得
られる。 IR：3600、3410（広幅）、2938、2870、2225、
1713、1120、1018／cm 20a （5E，Ｚ）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
デヒドロ−２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシメチル）−５−フルオル−18，18，19，
19−テトラデヒドロ−16，16，20−トリメチル
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂−11，
15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテル） 例1a）と同様にして、（1R，5S，6S，7R）−７
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−６−
〔（3S）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）−ノナ−１，６−ジイ
ニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−オン4.5
ｇから表題化合物2.45gが無色の油状物として得
られる。 IR：2951、2873、2220、1451／cm 例 21 （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジデヒ
ドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20
−トリメチル−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂ 例２と同様にして、（5Z）−２−デスカルボキ
シ−13，14−ジデヒドロ−５−フルオル−２−ヒ
ドロキシメチル−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−16，16，20−トリメチル−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I₂−11，15−ビス−（テトラ
ヒドロピラニルエーテル）150mgから表題化合物
82mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3405（広幅）、2935、2870、2220、
1128、1021／cm 例 22 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−メチルエステル ジクロルメタン10ml中の（5Z）−（16RS）−５−
フルオル−16−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂
150mgの溶液に０℃でジアゾメタンのエーテル性
溶液を滴加して黄色化する。更に５分後に、真空
中で濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルでクロマトグラフ
イ処理することにより精製する。トルエン／２％
−イソプロピルアルコールを用いて表題化合物
130mgが無色の油状物として遊離する。 IR：3600、2937、2866、1450、1435、1025、
976／cm 例 23 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−アセチルアミド アセトニトリル８ml中の（5Z）−（16RS）−５−
フルオル−16−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂
−11，15−ビス−（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）260mgの溶液に20℃でトリエチルアミン63mg
を加え、０℃に冷却しかつアセトニトリル５ml中
のアセチルイソシアネート47mgの溶液を滴加す
る。20℃で２時間後、真空中で濃縮し、クエン酸
塩緩衝液（PH５）100mlで稀釈し、エーテルで抽
出し、抽出物を連続的に炭酸水素ナトリウム溶液
及びブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥
しかつ真空中で蒸発濃縮する。保護基を脱離する
ため、残渣を氷酢酸／水／テトラヒドロフラン
（65／35／10）10mlと共に20℃で一晩攪拌しかつ
真空中で濃縮乾固する。残渣を珪酸ゲルでジクロ
ルメタン／１％−イソプロピルアルコールを用い
てクロマトグラフイ処理する。表題化合物98mgが
無色の油状物として得られる。 IR：3600、3410、2952、2835、1710、976／cm 例 24 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−カルボキサミド ジメチルホルムアミド６ml中の（5Z）−（16RS）
−５−フルオル−16−メチル−18，18，19，19−
テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I₂200mgの溶液にトリエチルアミン65mg及
びクロル蟻酸イソブチルエステル90mgを０℃で加
える。30分後に、15分間無水アンモニアガスを該
溶液中に導入する。20℃で２時間放置し、クエン
酸塩緩衝液（PH５）で稀釈し、酢酸エステルで数
回抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液及び
ブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥しか
つ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルでジク
ロルメタン／１〜５％−イソプロパノールを用い
てクロマトグラフイ処理した後で、表題化合物
152mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3500、3410、2952、2871、1666、
974／cm 例 25 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−（２，３−ジヒ
ドロキシ−プロピル）−アミド （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂240mgをアセトン５ml
中に溶解し、かつこれにトリエチルアミン74mg及
びクロル蟻酸イソブチルエステル100mgを０℃で
加える。20分後に、アセトン６ml及びアセトニト
リル６ml中の１−アミノ−２，３−ジヒドロキシ
プロパン300mgの溶液を加え、20℃で２時間攪拌
し、真空中で濃縮し、ジクロルメタン100mlで稀
釈し、ブライン５mlと振盪し、硫酸マグネシウム
上で乾燥しかつ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪
酸ゲルで塩化メチレン／20％−イソプロピルアル
コールを用いてクロマトグラフイ処理した後、表
題化合物195mgが無色の油状物として得られる。 IR：3600、3410（広幅）、2935、2865、1648、
1030、976／cm 例 26 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−フエナシルエス
テル （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂240mgをアセトン10ml
中に溶解し、ω−ブロムアセトフエノン150mg及
びトリエチルアミン２mlを加えかつ室温で一晩攪
拌する。エーテル200mlを加え、順次に水及びブ
ラインと振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥しか
つ真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルで塩化
メチレン／５％−アセトンを用いてクロマトグラ
フイ処理することにより精製すると表題化合物
235mgが得られる。 IR：3600、2935、2862、1740、1702、1601、
976／cm 例 27 （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−５−フ
ルオル−16−メチル−２−（２−オキサゾリン
−２−イル）−18，18，19，19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I₂189mgをヘキサメチル
ジシラザン５ml中に懸濁させかつアルゴン下に
1.5時間140℃に加熱する。過剰分の試薬を真空中
で除去する。残渣を無水アセトニトリル５ml中に
溶かし、トリフエニルホスフイン786mg及びトリ
エチルアミン1.05mlを添加しかつ氷冷下にアセト
ニトリル中のエタノールアミンの１モル溶液0.5
mlを滴加する。その後、アセトニトリル中の四塩
化炭素の１モル溶液1.5mlを加えかつ20℃で一晩
放置する。真空中で濃縮後、１回当り75mlのヘキ
サンで５回洗浄する。生成結晶を油状残渣から分
離しかつ油状残渣をメタノール15ml中に溶かしか
つそれに2N−カセイソーダ５mlを０℃で加えか
つ20℃で30分間攪拌する。真空中で約５mlに濃縮
後、水10mlを加えかつ１回当り10mlの酢酸エチル
で４回抽出する。硫酸マグネシウム上で乾燥しか
つ蒸発濃縮した後、油状残渣250mgが得られ、こ
れを珪酸ゲルジクロルメタン／５％−イソプロピ
ルアルコールでクロマトグラフイ処理する。表題
化合物120mgが油状物として得られる。 例 28 （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル−
18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I₂−トリス−（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン−塩 アセトニトリル35ml中の（5Z）−（16RS）−５−
フルオル−16−メチル−18，18，19，19−テトラ
デヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂
179mgの溶液に70℃で水0.2ml中のトリス−（ヒド
ロキシメチル）−アミノメタン60mgの溶液を加え
る。攪拌下に冷却し、16時間後に溶剤からデカン
テーシヨンしかつ残渣を真空中で乾燥する。表題
化合物154mgがロウ状物として単離する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中 R₁は−CH₂OH基、【式】（R₂水素原 子、アルキル基、又は【式】アリール基 を表わす）基、【式】（R₃は水素原子又 はＣ原子２個を有するアルカノイル基を表わす）
   基又は【式】基を表わし、 Ａはトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−
   基を表わし、 Ｄは【式】基又はＣ原子３〜４個を 有する飽和アルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ≡Ｃ−基又は【式】基を表わ し、 R₄はアルキル基を表わし、 R₅は遊離か又はエーテル化又はエステル化さ
   れたヒドロキシ基を表わす］の５−フルオルカル
   バシクリン又はR₂が水素原子を表わす場合には
   生理学的に認容な塩基とのその塩。 ２ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチル
   −18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カル
   バ−プロスタグランジン−I₂である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−５−
   フルオル−２−ヒドロキシメチル−16−メチル−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ （5E）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ５ （5Z）−（16RS）−16，20−ジメチル−５−フ
   ルオル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a
   −カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−16，
   20−ジメチル−５−フルオル−２−ヒドロキシメ
   チル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−
   カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７ （5Z）−５−フルオル−20−メチル−18，
   18，19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチ
   レン−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （5Z）−２−デスカルボキシ−５−フルオル
   −２−ヒドロキシメチル−20−メチル−18，18，
   19，19−テトラデヒドロ−16，16−トリメチレン
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （5Z）−16，16−ジメチル−５−フルオル−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １０ （5Z）−２−デスカルボキシ−16，16−ジ
   メチル−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル−
   18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
   −プロスタグランジン−I₂である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １１ （5Z）−５−フルオル−18，18，19，19−
   テトラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a
   −カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １２ （5Z）−２−デスカルボキシ−５−フルオ
   ル−２−ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テ
   トラデヒドロ−16，16，20−トリメチル−6a−
   カルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １３ （5Z）−（16RS）−16，19−ジメチル−18，
   19−ジデヒドロ−５−フルオル−6a−カルバ−
   プロスタグランジン−I₂である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １４ （5Z）−２−デスカルボキシ−18，19−ジ
   デヒドロ−16，19−ジメチル−５−フルオル−２
   −ヒドロキシメチル−6a−カルバ−プロスタグ
   ランジン−I₂である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １５ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−５
   −フルオル−16−メチル−18，18，19，19−テト
   ラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン
   −I₂である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
   デヒドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル
   −16−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ （5Z）−（16RS）−13，14−ジデヒドロ−
   16，20−ジメチル−５−フルオル−18，18，19，
   19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
   ランジン−I₂である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １８ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
   デヒドロ−16，20−ジメチル−５−フルオル−２
   −ヒドロキシメチル−18，18，19，19−テトラデ
   ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオ
   ル−20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロ
   スタグランジン−I₂である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２０ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
   デヒドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル
   −20−メチル−18，18，19，19−テトラデヒドロ
   −16，16−トリメチレン−6a−カルバ−プロス
   タグランジン−I₂である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ２１ （5Z）−13，14−ジデヒドロ−５−フルオ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，
   20−トリメチル−6a−カルバ−プロスタグラン
   ジン−I₂である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２２ （5Z）−２−デスカルボキシ−13，14−ジ
   デヒドロ−５−フルオル−２−ヒドロキシメチル
   −18，18，19，19−テトラデヒドロ−16，16，20
   −トリメチル−6a−カルバ−プロスタグランジ
   ン−I₂である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２３ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２４ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂−アセチルアミド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂−カルボキサミド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂−（２，３−ジヒ
   ドロキシ−プロピル）−アミドである特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ２７ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂−フエナシルエス
   テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２８ （5Z）−（16RS）−２−デスカルボキシ−５
   −フルオル−16−メチル−２−（２−オキサゾリ
   ン−２−イル）−18，18，19，19−テトラデヒド
   ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I₂である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２９ （5Z）−（16RS）−５−フルオル−16−メチ
   ル−18，18，19，19−テトラデヒドロ−6a−カ
   ルバ−プロスタグランジン−I₂−トリス−（ヒド
   ロキシメチル）−アミノメタン−塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ 一般式： ［式中 R₁は−CH₂OH基、【式】（R₂水素原 子、アルキル基、又は【式】アリール基 を表わす）基、【式】（R₃は水素原子又 はＣ原子２個を有するアルカノイル基を表わす）
   基又は【式】基を表わし、 Ａはトランス−CH＝CH−基又は−Ｃ≡Ｃ−
   基を表わし、 Ｄは【式】基又はＣ原子３〜４個を 有する飽和アルキレン基を表わし、 Ｅは−Ｃ≡Ｃ−基又は【式】基を表わ し、 R₄はアルキル基を表わし、 R₅は遊離か又はエーテル化又はエステル化さ
   れたヒドロキシ基を表わす］の５−フルオルカル
   バシクリン又はR₂が水素原子を表わす場合には
   生理学的に認容な塩基とのその塩を製造する方法
   において、公知方法で一般式： ［式中R₄，Ａ，Ｄ及びＥは前記のものを表わ
   し、R₅は保護されたヒドロキシ基を表わし、か
   つR₈，R₉及びR₁₀は同じか又は異なつていてよ
   く、Ｃ原子１〜10個を有する直鎖状又は分枝鎖状
   アルキル基又はアリール基を表わす］の化合物
   を、シリル基の脱離に好適な試薬と反応させ、か
   つ引続いて異性体を分離し、１−ヒドロキシ基を
   １−カルボキシル基（R₁＝COOH）に酸化しか
   つ保護ヒドロキシ基を遊離させ、かつ所望の場合
   には生理的に認容な塩基を用いて塩に変換するこ
   とを特徴とする５−フルオルカルバシクリンの製
   法。