JPH036149B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、治療的に価値ある活性を有する一般
式 〔式中、Ｒ及びR1は独立して水素又はメチル
であり、そして R2はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
又はターシヤリー−ブチルである〕 の１−〔３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミ
ノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−
１−プロパノンの新規誘導体及びそれらの酸付加
塩、それらの製造方法及びそれを有効成分として
含有する抗不整脈薬に関する。 本発明の方法は、一般式 〔式中、Ｒ及びR1は上記で定義されている如
くであり、そして Meはアルカリ金属のカチオンである〕 の化合物を式 のエピクロロヒドリンと反応させ、そしてこのよ
うにして得られた式 〔式中、Ｒ及びR1は上記で定義されている如
くである〕 の化合物を一般式 R2−NH2 （） 〔式中、R2は上記で定義されている如くであ
る〕 のアルキルアミンと反応させ、そして希望するな
ら得られた式（）の塩基を酸付加塩に転化する
ことからなつている。 一般式（）の新規化合物は種々な動物モデル
（animal models）に対して低い投与量ですでに
顕著な抗不整脈活性を有する。それらは経口投与
した時にも活性である。 好適な種類はR2がｎ−プロピルである式（）
の化合物のものである。 それらの製薬学的性質のために、新規化合物及
びそれらの酸付加塩は単独で又は他の活性物質と
混合して、心搏障害の治療用の普通の製剤の形で
（及び遅延形で）使用できる。 本発明に従う化合物（）と化合物（）の反
応は好適には不活性溶媒中で、特に好適には過剰
量のエピクロロヒドリン中で、110〜140℃の間の
温度において実施される。 中間生成物化合物（）と化合物（）の反応
は好適には不活性溶媒中で、特に好適には過剰量
のアミン（）中で、50〜100℃の間の温度にお
いて実施される。 式（）の化合物の酸付加塩はそれ自体は公知
の方法で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用
いて、遊離塩基に転化できる。無機又は有機酸、
特に治療上有用な塩を生成するのに適するもの、
との反応により上記の塩基から他の塩も回収でき
る。 新規化合物とそれらの塩との間の近い関係のた
めに、「遊離塩基」という表現は対応する塩も同
様にそして一般的に包含している。 式（）及び（）の出発物質は文献から公知
である。 式（）の化合物は遊離化合物（Me＝Ｈ）か
ら、最も簡便にはアルカリ性水酸化物、アルカリ
性水素化物又はアルカリ性アルコレートを用いて
製造できる。 式（）の遊離化合物は式（）の公知の化合
物から出発して下記の反応式に従い製造できる： 実施例 １−〔３−（２，３−エポキシプロポキシ）−
２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノ
ン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ） 1.74ｇ（0.076モル）のナトリウムを50mlの無
水メタノール中の溶解させ、17.55ｇ（0.076モ
ル）の１−（３−ヒドロキシ−２−チエニル］−３
−フエニル−１−プロパノン（式：Ｒ及びR1
＝Ｈ，Me＝Ｈ）を加え、そして溶液を蒸発（真
空中）乾固した。50mlのエピクロロヒドリン
（）を結晶性残渣（式：Ｒ及びR1＝Ｈ，Me
＝Na）に加え、そして４時間還流させた。反応
混合物をハイフロ上で過し、少量のベンゼンで
すすぎ、そして液を真空中で蒸発させた。結晶
性残渣を炭素が添加されている1250mlのシクロヘ
キサン中で加熱し、ハイフロ上で過し、そして
液を真空中で蒸発させた。結晶性残渣の重量は
16.9ｇ（77.6％）であつた。生成物はその後使用
するのに充分なほどの純度であつた。融点（シク
ロヘキサン）59〜61℃。 同様にして下記の化合物も製造できた。 １−〔３−（２，３−エポキシプロポキシ）−４
−メチル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−
プロパノン（式：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、油、単
離されず；１−〔３−（２，３−エポキシプロポキ
シ）−５−メチル−２−チエニル〕−３−フエニル
−１−プロパノン（式：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、
油、単離されず；１−〔４，５−ジメチル−３−
（２，３−エポキシプロポキシ）−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン（式：Ｒ及び
R1A＝CH3）、油、単離されず、n20 D＝1.5535。 １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
アミノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニ
ル−１−プロパノン−クロロヒドレート（式，
HCl：Ｒ及びR1＝Ｈ，R2＝ｎ−プロピル） 14.4ｇ（0.05モル）の粗１−〔３−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニ
ル−１−プロパノン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）を
40mlのｎ−プロピルアミン（式：R2＝プロピ
ル）中で撹拌しながら４時間にわたつて還流させ
た。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を250
mlのCH2Cl2及び150mlの1N塩酸の間に分配させ、
相を分離し、水相を２×50mlのCH2Cl2で抽出し、
一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、そして
真空中で蒸発させた。結晶形で得られた粗生成物
を炭素で含んでいるアセトン／メタノール８：２
（約120ml）から再結晶化させることができた。収
量、12.2ｇ（64％）の無色の結晶、融点150〜152
℃。 同様な方法で下記の化合物が得られた： １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ブチルア
ミノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニル
−１−プロパノン−クロロヒドレート（式：Ｒ
及びR1＝Ｈ，R2＝ｎ−ブチル）、融点（アセトン
から）：113〜114℃； １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ターシヤ
リー−ブチルアミノプロポキシ）−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン−クロロヒドレ
ート（式：Ｒ及びR1＝Ｈ，R2＝ターシヤリー
−ブチル）、融点（アセトンから）：143〜144℃； １−〔４−メチル−３−（２−ヒドロキシ−３−
ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン−クロロヒドレ
ート（式：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ，R2＝ｎ−プロ
ピル）、融点107〜111℃（メタノール／エーテ
ル）； １−〔５−メチル−３−（２−ヒドロキシ−３−
ｎ−プロピルアミノ−プロポキシ）−２−チエニ
ル〕−３−フエニル−１−プロパノン−クロロヒ
ドレート（式：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3，R2＝ｎ−
プロピル）、融点：203〜205℃（メタノールか
ら）；１−〔４，５−ジメチル−３−（２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−２
−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン−
クロロヒドレート（式：Ｒ及びR1＝CH3，R2
＝ｎ−プロピル）、融点：126〜128℃（トルエ
ン／エーテル）。 出発化合物は下記の如くして得られた。 ３−メトキシ−チオフエン−２−カルボン酸
（式：Ｒ及びR1＝Ｈ） 13.5ｇ（0085モル）の３−ヒドロキシチオフエ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（：Ｒ及び
R1＝Ｈ）を36ｇ（0.34モル）のNa2CO3の145ml
のH2O中溶液に加え、そして撹拌しながら短時
間沸とうさせた。次に15分以内に21.53ｇ（0.17
モル）の硫酸ジメチルをそれに滴下し、その間反
応混合物の温度は沸点のすぐ下に保つた。添加の
完了後に、加熱を還流下で20分間続け、反応混合
物を冷却しそしてCH2Cl2で５〜６回抽出した。
一緒にした有機相を2NNaOHで３回抽出し、乾
燥し（Na2SO4）、そして蒸発させた。３−メト
キシ−チオフエン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（：Ｒ及びR1＝Ｈ）からなる油状残渣は7.1
ｇの重量を有していた。この残渣を2.54ｇ
（0.045モル）のKOHの70mlのメタノール中溶液
の中に溶解させ、そして30分間還流させた。次に
メタノールを真空中で蒸留除去し、そして残渣を
水とCH2Cl2の間に分配させた。水相を濃HClで
酸性化し、そして沈殿した無色の結晶を別し
た。収量：5.7ｇ（54％）、融点180〜183℃。 同様な方法で下記の化合物も製造できた： ３−メトキシ−４−メチル−チオフエン−２−
カルボン酸（式：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、融点：
119〜121℃； ３−メトキシ−５−メチル−チオフエン−２−
カルボン酸（式：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、融点：
175〜177℃； ４，５−ジメチル−３−メトキシ−チオフエン
−２−カルボン酸（式：Ｒ＋R1＝CH3）、融
点：133〜135℃。 ３−メトキシチオフエン（：Ｒ及びR1＝Ｈ） 57ｇの３−メトキシチオフエン−２−カルボン
酸（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）を15ｇのCu−粉末と
共に研和し、そして収集手段を有する蒸留コンデ
ンサと連結している蒸留フラスコ中に移した。装
置中に65mmHgの真空を適用し、そして蒸留フラ
スコを150〜180℃に加熱した。蒸留した３−メト
キシチオフエンを収集装置中に集めた。収量：33
ｇ（80％）。 同様な方法で下記の化合物が得られた。 ３−メトキシ−４−メチル−チオフエン（式
：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、沸点：83℃／30mm
Hg； ３−メトキシ−５−メチル−チオフエン（式
：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、沸点：63〜65℃／16ミ
リバール； ４，５−ジメトキシ−３−メトキシ−チオフエ
ン（式：Ｒ及びR1＝CH3）、沸点：78〜84℃／
10mmHg。 １−（３−ヒドロキシ−２−チエニル）−３−フ
エニル−２−プロパノン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ） 44.9ｇ（0.266モル）のフエニルプロピオン酸
クロライドを400mlの無水CHCl3中に溶解させた。
次に50mlのCHCl3中の69.37ｇ（0.266モル）の
SnCl4をそれに滴下した。次に、混合物の温度を
15℃に高め、そして250mlのCHCl3中に溶解され
ている30.4ｇ（0.266モル）の３−メトキシチオ
フエン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）を30分以内にそ
れに滴下した。撹拌を20分間続けた。反応混合物
を中程度の濃HClに注ぎ、有機相を分離し、そし
てCH2Cl2で２回抽出した。一緒にした有機相を
NaHCO3の溶液で３回抽出し、乾燥し
（Na2SO4）、そして蒸発させた。主として１−
（３−メトキシ−２−チエニル）−３−フエニル−
１−プロパノン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）からな
る油状残渣（57％）を270mlのニトロベンゼン中
に溶解させ、そして62ｇの無水AlCl3の270mlの
ニトロベンゼン中溶液に加えた。反応混合物を70
〜90℃で1.5時間撹拌し、冷却し、氷／HClに注
ぎ、そして室温で一夜放置した。次に相を分離
し、水相をCH2Cl2で２回抽出し、一緒にした有
機相を2NNaOHで３回抽出し、一緒にした
NaOH−相を濃HClで酸性化し、そして沈殿した
生成物をCH2Cl2で３回抽出した。一緒にした
CH2Cl2−相を蒸発させた後に、濃色の結晶性残
渣をベンゼン中に溶解させ、シリカゲル上で過
し、そして充分洗浄した。液の蒸発後に、29.1
ｇ（47％）の純粋な生成物が得られた。 融点（メタノール）：50℃。 同様な方法が下記の化合物が得られた： １−（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−チエ
ニル）−３−フエニル−１−プロパノン（式、
Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、融点：36〜38℃（メタノー
ル）； １−（３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チエ
ニル）−３−フエニル−１−プロパノン（式；
Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、油、n20 D＝1.6014； １−（４，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−２
−チエニル）−３−フエニル−１−プロパノン
（式：Ｒ及びR1＝CH3）、融点（トルエン／エ
ーテル）：43〜46℃。 物質の抗不整脈能力を研究するときには、試験
中の化合物の投与後の心室の異所搏動又は心室細
動の減少により保護が測定される。病歴による
が、いずれの動物もそれら自身で対照用にもさ
れ、すなわち動物は対照群及び処置群の２群に分
けられる。 これらの化合物は予検技術として使用される異
なる実験的不整脈モデルにおけるそれらの活性に
従つてまず選択される。そこでクロロホルム、ア
コニチン及び塩化カルシウム試験が、J.W.ロー
ソン（Lawson）著、J.Pharmacol.exp.
Ther.160，22〜81（1968）“はつかねずみ中の急
速予検方法により測定されたある種のイソキノリ
ン誘導体の抗不整脈活性”に記されているように
本発明の化合物の試験用に使用される。 コード番号： LG80−６−00＝１−〔３−（２−ヒドロキシ−
３−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）−２−チ
エニル〕−３−フエニル−１−プロパノン−
クロロヒドレート LG80−６−01＝１−〔４−メチル−３−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−１−
プロパノン−クロロヒドレート、 LG80−６−02＝１−〔５−メチル−３−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−１−
プロパノン−クロロヒドレート Prop.＝プロパフエノン。 クロロホルム試験 研究中の化合物の静脈注射の５分後に、はつか
ねずみを20mlのクロロホルムに浸されているコツ
トンウールを含んでいる300mlのビーカー中にい
れた。動物を注意して観察しそして第二の呼吸停
止が生じるや否やビーカーからとり出した。次に
心臓を速やかに心室摶物の可視的検査にかけた
（ローソン、引用文献参照）。ED50はクロロホル
ムにより誘発される心室細動に対してはつかねず
みの50％を保護するような化合物の投与量であ
る。下表は新規化合物であるLG80−６−00、
LG81−６−01、LG81−６−02並びに参照化合物
であるプロパフエノンのED50を示している。 アコニチン試験 アコニチンにより誘発される不整脈に対する化
合物の保護効果を研究するためには研究者達はね
ずみを好むようである〔J.L.ジユニアン
（Junien）他著、Arzneim、Forsch.24，1743〜
1747（1974）；L.ゼケレス（Szekeres）他著、実
験的心臓不整脈及び抗不整脈薬、パブリツシン
グ・ハウス・オブ・ザ・ハンガリアン・アカデミ
イ・オブ・サイエンセス（Akademia Kiado）、
ブタベスト（1971）；M.R.マリノウ（Malinow）
他著、Arch.int.Pharmacodyn.102，55〜64
（1955）；C.ビアンチ（Bianchi）他著、Arzneim.
Forsch.18，845〜850（1968）；B.B.バルガフテイ
ツヒ（Vargaftig）他著、J.Pharm.Pharmacl.27，
697〜699（1975）；及びM.フエケテ（Fekete）他
著、Med.Exp.10，93〜102（1964）参照〕。 試験化合物をウレタンで麻酔をかけたねずみ
に、アコニチンの注射前に投与した。種々の抗不
整脈薬はアコニチン誘発性不整脈の開始を遅らす
ことができ、そしてこの不整脈のモデルは抗不整
脈活性を評価するのに適しているようである。 下表はLG80−６−00、LG81−６−01、LG81
−６−02並びにプロパフエノンのED50に関する
試験結果を示している。この方法で最良の化合物
はLG81−６−01であることが明白である。 塩化カルシウム試験 血清イオン水準が異常であるときに、特にカル
シウム水準が正常の濃度より４倍ほど高いとき
に、しばしば心臓不整脈が起きる。これは塩化カ
ルシウムの高服用量の静脈内投与がなぜ動物中の
律動不整の発達を誘発できる理由である。麻酔を
かけられたねずみでは塩化カルシウムの急速な静
脈注射は致死性の心室細動又は心室期外収縮を生
じる。塩化カルシウム注射の前に投与される試験
化合物の活性の評価は不整脈の開始を基にしてい
る〔M.R.マリノウ他著Arch.int.
Pharmacodyn.102，55〜64（1955）“ねずみにお
ける実験的心室不整脈の薬理学、抗ヒスタミン
剤”か、或いは時々の律動障害後の洞律動への戻
りを基にしている〔M.フエケテ他著Med.
Exp.10，93〜102（1964）“ある種のチモレプテイ
ツク（thymoleptics：アミトリプチリン、イミプ
ラミン、トリメプロピミン及びデスメチルイミプ
ラミン、の抗不整脈効果に関して”〕。 本発明の化合物は塩化カルシウム誘発された不
整脈に対して保護効果を有することが示されてい
る。対照用化合物であるプロパフエノンと比較し
ての本発明の化合物のED50を下表に示す。LG81
−６−01が塩化カルシウムにより誘発される不整
脈に対して最良の保護を与えることが明白であ
る。
式 〔式中、Ｒ及びR1は独立して水素又はメチル
であり、そして R2はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
又はターシヤリー−ブチルである〕 の１−〔３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミ
ノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−
１−プロパノンの新規誘導体及びそれらの酸付加
塩、それらの製造方法及びそれを有効成分として
含有する抗不整脈薬に関する。 本発明の方法は、一般式 〔式中、Ｒ及びR1は上記で定義されている如
くであり、そして Meはアルカリ金属のカチオンである〕 の化合物を式 のエピクロロヒドリンと反応させ、そしてこのよ
うにして得られた式 〔式中、Ｒ及びR1は上記で定義されている如
くである〕 の化合物を一般式 R2−NH2 （） 〔式中、R2は上記で定義されている如くであ
る〕 のアルキルアミンと反応させ、そして希望するな
ら得られた式（）の塩基を酸付加塩に転化する
ことからなつている。 一般式（）の新規化合物は種々な動物モデル
（animal models）に対して低い投与量ですでに
顕著な抗不整脈活性を有する。それらは経口投与
した時にも活性である。 好適な種類はR2がｎ−プロピルである式（）
の化合物のものである。 それらの製薬学的性質のために、新規化合物及
びそれらの酸付加塩は単独で又は他の活性物質と
混合して、心搏障害の治療用の普通の製剤の形で
（及び遅延形で）使用できる。 本発明に従う化合物（）と化合物（）の反
応は好適には不活性溶媒中で、特に好適には過剰
量のエピクロロヒドリン中で、110〜140℃の間の
温度において実施される。 中間生成物化合物（）と化合物（）の反応
は好適には不活性溶媒中で、特に好適には過剰量
のアミン（）中で、50〜100℃の間の温度にお
いて実施される。 式（）の化合物の酸付加塩はそれ自体は公知
の方法で、例えばアルカリ又はイオン交換体を用
いて、遊離塩基に転化できる。無機又は有機酸、
特に治療上有用な塩を生成するのに適するもの、
との反応により上記の塩基から他の塩も回収でき
る。 新規化合物とそれらの塩との間の近い関係のた
めに、「遊離塩基」という表現は対応する塩も同
様にそして一般的に包含している。 式（）及び（）の出発物質は文献から公知
である。 式（）の化合物は遊離化合物（Me＝Ｈ）か
ら、最も簡便にはアルカリ性水酸化物、アルカリ
性水素化物又はアルカリ性アルコレートを用いて
製造できる。 式（）の遊離化合物は式（）の公知の化合
物から出発して下記の反応式に従い製造できる： 実施例 １−〔３−（２，３−エポキシプロポキシ）−
２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノ
ン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ） 1.74ｇ（0.076モル）のナトリウムを50mlの無
水メタノール中の溶解させ、17.55ｇ（0.076モ
ル）の１−（３−ヒドロキシ−２−チエニル］−３
−フエニル−１−プロパノン（式：Ｒ及びR1
＝Ｈ，Me＝Ｈ）を加え、そして溶液を蒸発（真
空中）乾固した。50mlのエピクロロヒドリン
（）を結晶性残渣（式：Ｒ及びR1＝Ｈ，Me
＝Na）に加え、そして４時間還流させた。反応
混合物をハイフロ上で過し、少量のベンゼンで
すすぎ、そして液を真空中で蒸発させた。結晶
性残渣を炭素が添加されている1250mlのシクロヘ
キサン中で加熱し、ハイフロ上で過し、そして
液を真空中で蒸発させた。結晶性残渣の重量は
16.9ｇ（77.6％）であつた。生成物はその後使用
するのに充分なほどの純度であつた。融点（シク
ロヘキサン）59〜61℃。 同様にして下記の化合物も製造できた。 １−〔３−（２，３−エポキシプロポキシ）−４
−メチル−２−チエニル〕−３−フエニル−１−
プロパノン（式：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、油、単
離されず；１−〔３−（２，３−エポキシプロポキ
シ）−５−メチル−２−チエニル〕−３−フエニル
−１−プロパノン（式：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、
油、単離されず；１−〔４，５−ジメチル−３−
（２，３−エポキシプロポキシ）−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン（式：Ｒ及び
R1A＝CH3）、油、単離されず、n20 D＝1.5535。 １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
アミノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニ
ル−１−プロパノン−クロロヒドレート（式，
HCl：Ｒ及びR1＝Ｈ，R2＝ｎ−プロピル） 14.4ｇ（0.05モル）の粗１−〔３−（２，３−エ
ポキシプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニ
ル−１−プロパノン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）を
40mlのｎ−プロピルアミン（式：R2＝プロピ
ル）中で撹拌しながら４時間にわたつて還流させ
た。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣を250
mlのCH2Cl2及び150mlの1N塩酸の間に分配させ、
相を分離し、水相を２×50mlのCH2Cl2で抽出し、
一緒にした有機相を乾燥し（Na2SO4）、そして
真空中で蒸発させた。結晶形で得られた粗生成物
を炭素で含んでいるアセトン／メタノール８：２
（約120ml）から再結晶化させることができた。収
量、12.2ｇ（64％）の無色の結晶、融点150〜152
℃。 同様な方法で下記の化合物が得られた： １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ブチルア
ミノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニル
−１−プロパノン−クロロヒドレート（式：Ｒ
及びR1＝Ｈ，R2＝ｎ−ブチル）、融点（アセトン
から）：113〜114℃； １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−ターシヤ
リー−ブチルアミノプロポキシ）−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン−クロロヒドレ
ート（式：Ｒ及びR1＝Ｈ，R2＝ターシヤリー
−ブチル）、融点（アセトンから）：143〜144℃； １−〔４−メチル−３−（２−ヒドロキシ−３−
ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−２−チエニル〕
−３−フエニル−１−プロパノン−クロロヒドレ
ート（式：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ，R2＝ｎ−プロ
ピル）、融点107〜111℃（メタノール／エーテ
ル）； １−〔５−メチル−３−（２−ヒドロキシ−３−
ｎ−プロピルアミノ−プロポキシ）−２−チエニ
ル〕−３−フエニル−１−プロパノン−クロロヒ
ドレート（式：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3，R2＝ｎ−
プロピル）、融点：203〜205℃（メタノールか
ら）；１−〔４，５−ジメチル−３−（２−ヒドロ
キシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポキシ）−２
−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン−
クロロヒドレート（式：Ｒ及びR1＝CH3，R2
＝ｎ−プロピル）、融点：126〜128℃（トルエ
ン／エーテル）。 出発化合物は下記の如くして得られた。 ３−メトキシ−チオフエン−２−カルボン酸
（式：Ｒ及びR1＝Ｈ） 13.5ｇ（0085モル）の３−ヒドロキシチオフエ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（：Ｒ及び
R1＝Ｈ）を36ｇ（0.34モル）のNa2CO3の145ml
のH2O中溶液に加え、そして撹拌しながら短時
間沸とうさせた。次に15分以内に21.53ｇ（0.17
モル）の硫酸ジメチルをそれに滴下し、その間反
応混合物の温度は沸点のすぐ下に保つた。添加の
完了後に、加熱を還流下で20分間続け、反応混合
物を冷却しそしてCH2Cl2で５〜６回抽出した。
一緒にした有機相を2NNaOHで３回抽出し、乾
燥し（Na2SO4）、そして蒸発させた。３−メト
キシ−チオフエン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（：Ｒ及びR1＝Ｈ）からなる油状残渣は7.1
ｇの重量を有していた。この残渣を2.54ｇ
（0.045モル）のKOHの70mlのメタノール中溶液
の中に溶解させ、そして30分間還流させた。次に
メタノールを真空中で蒸留除去し、そして残渣を
水とCH2Cl2の間に分配させた。水相を濃HClで
酸性化し、そして沈殿した無色の結晶を別し
た。収量：5.7ｇ（54％）、融点180〜183℃。 同様な方法で下記の化合物も製造できた： ３−メトキシ−４−メチル−チオフエン−２−
カルボン酸（式：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、融点：
119〜121℃； ３−メトキシ−５−メチル−チオフエン−２−
カルボン酸（式：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、融点：
175〜177℃； ４，５−ジメチル−３−メトキシ−チオフエン
−２−カルボン酸（式：Ｒ＋R1＝CH3）、融
点：133〜135℃。 ３−メトキシチオフエン（：Ｒ及びR1＝Ｈ） 57ｇの３−メトキシチオフエン−２−カルボン
酸（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）を15ｇのCu−粉末と
共に研和し、そして収集手段を有する蒸留コンデ
ンサと連結している蒸留フラスコ中に移した。装
置中に65mmHgの真空を適用し、そして蒸留フラ
スコを150〜180℃に加熱した。蒸留した３−メト
キシチオフエンを収集装置中に集めた。収量：33
ｇ（80％）。 同様な方法で下記の化合物が得られた。 ３−メトキシ−４−メチル−チオフエン（式
：Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、沸点：83℃／30mm
Hg； ３−メトキシ−５−メチル−チオフエン（式
：Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、沸点：63〜65℃／16ミ
リバール； ４，５−ジメトキシ−３−メトキシ−チオフエ
ン（式：Ｒ及びR1＝CH3）、沸点：78〜84℃／
10mmHg。 １−（３−ヒドロキシ−２−チエニル）−３−フ
エニル−２−プロパノン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ） 44.9ｇ（0.266モル）のフエニルプロピオン酸
クロライドを400mlの無水CHCl3中に溶解させた。
次に50mlのCHCl3中の69.37ｇ（0.266モル）の
SnCl4をそれに滴下した。次に、混合物の温度を
15℃に高め、そして250mlのCHCl3中に溶解され
ている30.4ｇ（0.266モル）の３−メトキシチオ
フエン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）を30分以内にそ
れに滴下した。撹拌を20分間続けた。反応混合物
を中程度の濃HClに注ぎ、有機相を分離し、そし
てCH2Cl2で２回抽出した。一緒にした有機相を
NaHCO3の溶液で３回抽出し、乾燥し
（Na2SO4）、そして蒸発させた。主として１−
（３−メトキシ−２−チエニル）−３−フエニル−
１−プロパノン（式：Ｒ及びR1＝Ｈ）からな
る油状残渣（57％）を270mlのニトロベンゼン中
に溶解させ、そして62ｇの無水AlCl3の270mlの
ニトロベンゼン中溶液に加えた。反応混合物を70
〜90℃で1.5時間撹拌し、冷却し、氷／HClに注
ぎ、そして室温で一夜放置した。次に相を分離
し、水相をCH2Cl2で２回抽出し、一緒にした有
機相を2NNaOHで３回抽出し、一緒にした
NaOH−相を濃HClで酸性化し、そして沈殿した
生成物をCH2Cl2で３回抽出した。一緒にした
CH2Cl2−相を蒸発させた後に、濃色の結晶性残
渣をベンゼン中に溶解させ、シリカゲル上で過
し、そして充分洗浄した。液の蒸発後に、29.1
ｇ（47％）の純粋な生成物が得られた。 融点（メタノール）：50℃。 同様な方法が下記の化合物が得られた： １−（３−ヒドロキシ−４−メチル−２−チエ
ニル）−３−フエニル−１−プロパノン（式、
Ｒ＝CH3，R1＝Ｈ）、融点：36〜38℃（メタノー
ル）； １−（３−ヒドロキシ−５−メチル−２−チエ
ニル）−３−フエニル−１−プロパノン（式；
Ｒ＝Ｈ，R1＝CH3）、油、n20 D＝1.6014； １−（４，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−２
−チエニル）−３−フエニル−１−プロパノン
（式：Ｒ及びR1＝CH3）、融点（トルエン／エ
ーテル）：43〜46℃。 物質の抗不整脈能力を研究するときには、試験
中の化合物の投与後の心室の異所搏動又は心室細
動の減少により保護が測定される。病歴による
が、いずれの動物もそれら自身で対照用にもさ
れ、すなわち動物は対照群及び処置群の２群に分
けられる。 これらの化合物は予検技術として使用される異
なる実験的不整脈モデルにおけるそれらの活性に
従つてまず選択される。そこでクロロホルム、ア
コニチン及び塩化カルシウム試験が、J.W.ロー
ソン（Lawson）著、J.Pharmacol.exp.
Ther.160，22〜81（1968）“はつかねずみ中の急
速予検方法により測定されたある種のイソキノリ
ン誘導体の抗不整脈活性”に記されているように
本発明の化合物の試験用に使用される。 コード番号： LG80−６−00＝１−〔３−（２−ヒドロキシ−
３−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）−２−チ
エニル〕−３−フエニル−１−プロパノン−
クロロヒドレート LG80−６−01＝１−〔４−メチル−３−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−１−
プロパノン−クロロヒドレート、 LG80−６−02＝１−〔５−メチル−３−（２−
ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポ
キシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−１−
プロパノン−クロロヒドレート Prop.＝プロパフエノン。 クロロホルム試験 研究中の化合物の静脈注射の５分後に、はつか
ねずみを20mlのクロロホルムに浸されているコツ
トンウールを含んでいる300mlのビーカー中にい
れた。動物を注意して観察しそして第二の呼吸停
止が生じるや否やビーカーからとり出した。次に
心臓を速やかに心室摶物の可視的検査にかけた
（ローソン、引用文献参照）。ED50はクロロホル
ムにより誘発される心室細動に対してはつかねず
みの50％を保護するような化合物の投与量であ
る。下表は新規化合物であるLG80−６−00、
LG81−６−01、LG81−６−02並びに参照化合物
であるプロパフエノンのED50を示している。 アコニチン試験 アコニチンにより誘発される不整脈に対する化
合物の保護効果を研究するためには研究者達はね
ずみを好むようである〔J.L.ジユニアン
（Junien）他著、Arzneim、Forsch.24，1743〜
1747（1974）；L.ゼケレス（Szekeres）他著、実
験的心臓不整脈及び抗不整脈薬、パブリツシン
グ・ハウス・オブ・ザ・ハンガリアン・アカデミ
イ・オブ・サイエンセス（Akademia Kiado）、
ブタベスト（1971）；M.R.マリノウ（Malinow）
他著、Arch.int.Pharmacodyn.102，55〜64
（1955）；C.ビアンチ（Bianchi）他著、Arzneim.
Forsch.18，845〜850（1968）；B.B.バルガフテイ
ツヒ（Vargaftig）他著、J.Pharm.Pharmacl.27，
697〜699（1975）；及びM.フエケテ（Fekete）他
著、Med.Exp.10，93〜102（1964）参照〕。 試験化合物をウレタンで麻酔をかけたねずみ
に、アコニチンの注射前に投与した。種々の抗不
整脈薬はアコニチン誘発性不整脈の開始を遅らす
ことができ、そしてこの不整脈のモデルは抗不整
脈活性を評価するのに適しているようである。 下表はLG80−６−00、LG81−６−01、LG81
−６−02並びにプロパフエノンのED50に関する
試験結果を示している。この方法で最良の化合物
はLG81−６−01であることが明白である。 塩化カルシウム試験 血清イオン水準が異常であるときに、特にカル
シウム水準が正常の濃度より４倍ほど高いとき
に、しばしば心臓不整脈が起きる。これは塩化カ
ルシウムの高服用量の静脈内投与がなぜ動物中の
律動不整の発達を誘発できる理由である。麻酔を
かけられたねずみでは塩化カルシウムの急速な静
脈注射は致死性の心室細動又は心室期外収縮を生
じる。塩化カルシウム注射の前に投与される試験
化合物の活性の評価は不整脈の開始を基にしてい
る〔M.R.マリノウ他著Arch.int.
Pharmacodyn.102，55〜64（1955）“ねずみにお
ける実験的心室不整脈の薬理学、抗ヒスタミン
剤”か、或いは時々の律動障害後の洞律動への戻
りを基にしている〔M.フエケテ他著Med.
Exp.10，93〜102（1964）“ある種のチモレプテイ
ツク（thymoleptics：アミトリプチリン、イミプ
ラミン、トリメプロピミン及びデスメチルイミプ
ラミン、の抗不整脈効果に関して”〕。 本発明の化合物は塩化カルシウム誘発された不
整脈に対して保護効果を有することが示されてい
る。対照用化合物であるプロパフエノンと比較し
ての本発明の化合物のED50を下表に示す。LG81
−６−01が塩化カルシウムにより誘発される不整
脈に対して最良の保護を与えることが明白であ
る。
【表】
本発明の化合物を人間の不整脈の治療に用いる
ときの投与量は、経口投与の場合１〜20mg／Kg、
静脈内注射の場合１〜５mg／Kgである。LG81−
６−01についての急性毒性試験の結果を下表に示
す。
ときの投与量は、経口投与の場合１〜20mg／Kg、
静脈内注射の場合１〜５mg／Kgである。LG81−
６−01についての急性毒性試験の結果を下表に示
す。
【表】
Ｍ：雄、Ｆ：雌
LD50：リツチフイールド・ウイルコクソン法に
より算定
より算定
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒ及びR1は独立して水素又はメチル
であり、そして R2はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
又はターシヤリー−ブチルである］ の１−［３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミ
ノプロポキシ）−２−チエニル］−３−フエニル−
１−プロパノン及びそれの酸付加塩。 ２ 特許請求の範囲第１項に従う、１−［３−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピルアミノプロポキ
シ）−２−チエニル］−３−フエニル−１−プロパ
ノン−クロロハイドレート。 ３ 特許請求の範囲第１項に従う、１−［３−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−ブチルアミノプロポキ
シ）−２−チエニル］−３−フエニル−１−プロパ
ノン−クロロハイドレート。 ４ 特許請求の範囲第１項に従う、１−［３−（２
−ヒドロキシ−３−ｎ−ターシヤリー−ブチルア
ミノプロポキシ）−２−チエニル］−３−フエニル
−１−プロパノン−クロロハイドレート。 ５ 特許請求の範囲第１項に従う、１−［４−メ
チル−３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
アミノ−プロポキシ）−２−チエニル］−３−フエ
ニル−１−プロパノン−クロロハイドレート。 ６ 特許請求の範囲第１項に従う、１−［５−メ
チル−３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プロピル
アミノ−プロポキシ）−２−チエニル］−３−フエ
ニル−１−プロパノン−クロロハイドレート。 ７ 特許請求の範囲第１項に従う、１−［４，５
−ジメチル−３−（２−ヒドロキシ−３−ｎ−プ
ロピルアミノ−プロポキシ）−２−チエニル］−３
−フエニル−１−プロパノン−クロロハイドレー
ト。 ８ 一般式 ［式中、Ｒ及びR1は独立して水素又はメチル
であり、そして R2はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
又はターシヤリー−ブチルである］ の１−［３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミ
ノプロポキシ）−２−チエニル］−３−フエニル−
１−プロパノン及びその酸付加塩を製造する方法
において、 ［式中、Ｒ及びR1は前記のとおりであり、そ
して M6はアルカリ金属カチオンである］ の化合物を式 のエピクロロヒドリンと反応させ、そしてこのよ
うにして得られた化合物 〔式中、Ｒ及びR1は前記のとおりである］ を一般式 R2−NH2 （） ［式中、R2は前記のとおりである］ のアルキルアミンと反応させ、そして希望により
得られた式（）の塩基を酸付加塩に転化するこ
とを特徴とする方法。 ９ 化合物（）と化合物（）の反応を不活性
溶媒中で110〜140℃の間の温度において実施す
る、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 化合物（）と化合物（）の反応を過剰
量のエピクロロヒドリン（）を用いて110〜140
℃の間の温度において実施する、特許請求の範囲
第９項記載の方法。 １１ 化合物（）と化合物（）の反応を不活
性溶媒中で50〜100℃の間の温度において実施す
る、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １２ 化合物（）と化合物（）の反応を過剰
量のアミン（）の中で50〜100℃の間の温度に
おいて実施する、特許請求の範囲第８項記載の方
法。 １３ 有効量の一般式 ［式中、Ｒ及びR1は独立して水素又はメチル
であり、そして R2はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
又はターシヤリー−ブチルである］ の１−［３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミ
ノプロポキシ）−２−チエニル］−３−フエニル−
１−プロパノン及びその酸付加塩を製薬学的に許
容できる担体又は希釈剤と共に含有することを特
徴とする、抗不整脈薬。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0581880A AT369739B (de) | 1980-11-28 | 1980-11-28 | Verfahren zur herstellung neuer 1-(3-(2-hydroxy-3alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1- propanone und ihrer saeureadditionssalze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57118582A JPS57118582A (en) | 1982-07-23 |
| JPH036149B2 true JPH036149B2 (ja) | 1991-01-29 |
Family
ID=3579917
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP56188511A Granted JPS57118582A (en) | 1980-11-28 | 1981-11-26 | Novel 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2- thienyl)-3-phenyl-1-propanones, their salts and manufacture |
Country Status (9)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS57118582A (ja) |
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