JPH036156B2 - - Google Patents
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- JPH036156B2 JPH036156B2 JP55079630A JP7963080A JPH036156B2 JP H036156 B2 JPH036156 B2 JP H036156B2 JP 55079630 A JP55079630 A JP 55079630A JP 7963080 A JP7963080 A JP 7963080A JP H036156 B2 JPH036156 B2 JP H036156B2
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- lactate
- cis
- platinum
- lactic acid
- water
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/08—Lactic acid
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- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は白金（）のある種の乳酸塩錯体に関
する。より詳細には、本発明はアミン部分がアン
モニア、アルキルアミンもしくは二座アルキレン
ジアミンである、シス白金（）乳酸アミン錯体
に関する。これらの化合物は一般式 cis−〔PtA2（lactate）2〕 式中Ａはアンモニアもしくはメチルアミンのよ
うなアルキルアミンであり、A2はエチレンジア
ミンのような二座アルキレンジアミン部分であ
る、 を有する。これらの化合物は高度に水溶性であ
り、腫瘍に対する活性は著しいが、動物毒性は低
いことを特徴とする。 第１図は実施例１のジアミン・シス白金（）
乳酸塩錯体の赤外スペクトルの複製である。 第２図は実施例２のビス−（メチルアミン）シ
ス−白金（）乳酸塩錯体の赤外スペクトルの複
製である。 第３図は実施例２のビス−（メチルアミン）シ
ス白金（）乳酸塩錯体の核磁気共鳴スペクトル
の複製である。 第４図は実施例３のエチレンジアミン・シス白
金（）乳酸塩錯体の赤外スペクトルの複製であ
る。 第５図は実施例３のエチレンジアミン・シス白
金（）乳酸塩錯体の核磁気共鳴スペクトルの複
製である。 第６図はこれら３種の化合物の紫外スペクトル
の複製である。 ローゼンベルグ（Rosenberg）とバン・キヤン
プ（Van Camp）はある種の白金配位化合物が
可能性のある抗腫瘍剤として興味があることを報
告した（ローゼンベルグとバン・キヤンプ、「白
金化合物：新しい種類の可能性のある抗腫瘍剤
（Platinum Compounds：Ａ New Class of
Potential Anti−Tumor Agents）」、ネイチユア
（Nature）、222巻、385〜86頁（1969年））。この
発見は同様な活性を求めて白金およびほかの遷移
金属の化合物の広範囲にわたる試験に導いてい
る。例えばM.J.クリアー（Cleare）、「がんの治
療における遷移金属錯体（Transition Metal
Complexes in Cancer Therapy）」、コーデイネ
ーシヨン・ケミストリー・レビユーズ
（Coordination Chemistry Reviews）」、12巻、
349〜405頁（1974年）参照。１，２−ジアミノシ
クロヘキサンを含んでいる白金乳酸塩錯体がマウ
スのL1210白血病に対して活性を示すことが報告
されている（リツジウエイ（Ridgway）ら、「ス
ルフアト１，２−ジアミノシクロヘキサン白金
（）の類似物・．残つているリガンドの改良
（Analogs of Sulfato １，２−
Diaminocyclohexane Platinum（）．I.
Modifications in leaving Ligand）」、ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・ヘマトロジー・アンド・
オンコロジー（Journal of Clinical
Hematology and Orcology）、７巻、１号、220
頁（1976年）およびスピアー（Speer）ら、「可
能性のある抗腫瘍剤としてのマロナト１，２−ジ
アミノシクロヘキサン白金（）の類似物
（Analogs of Malonato １，２−
Diaminocyclohexane Platinum（） as
Potential Anti−Tumor Agents）」、ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・ヘマトロジー・アンド・
オンコロジー、７巻、３号、856頁（1977年））。
抗腫瘍活性を与えたシス−〔PtA2X2〕（Ａ＝アミ
ン、Ｘ＝アニオン）種は非常に溶解性のよい類で
はない。例えばJ.L.マークス（Marx）、サイエン
ス（Science）、192巻、774頁（1976年）参照、観
察された溶解性（水もしくは食塩水中に37℃で）
はcis−〔Pt（NH3）2（malonate）〕に対する0.04
ｇ／100mlから cis−〔Pt（CT3NH2）2Cl2〕に対する1.38ｇ／100ml
までの範囲である（クリアーとヘーシエル
（Cleare and Hoeschele）、バイオインオーガニ
ツク・ケミストリー（Bioinorganic
Chemistry）、２巻、187頁（1973年））。低い水へ
の溶解性は径口もしくは静脈内投与に対するこれ
らの化合物の有用性を著しく減ずる。本発明の新
規の乳酸塩錯体は水に高い溶解性を有し（新しく
調製したとき10ｇ／100ml以上）、この問題を克服
するであろう。 本発明によつて２つの単座アミン部分
（moiety）もしくは１つの二座アミン部分に配位
した白金（）の新規の乳酸塩錯体を与える。こ
れらの化合物は溶解性が高く、新しく調製したと
き、そられは室温で水中に100ｇあたり10ｇ以上
の程度まで溶解する。これらの化合物はすべてす
ぐれた抗腫瘍活性を示し、それに加えて、それら
は低い哺乳動物への毒性を示す。結果として、本
発明の錯体は従来公知の抗新生物性白金（）錯
体（anti−neplastic platinum（）よりも有利
な治療指数を示す。 本発明の白金（）錯体は一般式 cis−〔Pt（）A2（C3H5O3）2〕 式Ａはアンモニア（NH3）もしくは式RNH2
によつて表わされる単座アルキルアミンであり、
Ｒは水素もしくは低級アルキルであるか、 A2は一般式 によつて表わされる二座ジアミン部分であり、
R1およびR2の各々は、別々に取られたとき、水
素もしくは低級アルキルである、 によつて表わしてもよい。ここで用いるように、
用語「低級アルキル」によつて、１から約６まで
の炭素、好ましくは１から約３までの炭素を有す
る直鎖もしくは枝分れ鎖アルキル鎖を意味する。
説明のアミンにはメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレン
ジアミン、１，２−プロピレンジアミンなどが含
まれる。好ましいジアミンはエチレンジアミンで
ある。 乳酸根部分（C3H5O3）は次の光学活性異性体
構造
する。より詳細には、本発明はアミン部分がアン
モニア、アルキルアミンもしくは二座アルキレン
ジアミンである、シス白金（）乳酸アミン錯体
に関する。これらの化合物は一般式 cis−〔PtA2（lactate）2〕 式中Ａはアンモニアもしくはメチルアミンのよ
うなアルキルアミンであり、A2はエチレンジア
ミンのような二座アルキレンジアミン部分であ
る、 を有する。これらの化合物は高度に水溶性であ
り、腫瘍に対する活性は著しいが、動物毒性は低
いことを特徴とする。 第１図は実施例１のジアミン・シス白金（）
乳酸塩錯体の赤外スペクトルの複製である。 第２図は実施例２のビス−（メチルアミン）シ
ス−白金（）乳酸塩錯体の赤外スペクトルの複
製である。 第３図は実施例２のビス−（メチルアミン）シ
ス白金（）乳酸塩錯体の核磁気共鳴スペクトル
の複製である。 第４図は実施例３のエチレンジアミン・シス白
金（）乳酸塩錯体の赤外スペクトルの複製であ
る。 第５図は実施例３のエチレンジアミン・シス白
金（）乳酸塩錯体の核磁気共鳴スペクトルの複
製である。 第６図はこれら３種の化合物の紫外スペクトル
の複製である。 ローゼンベルグ（Rosenberg）とバン・キヤン
プ（Van Camp）はある種の白金配位化合物が
可能性のある抗腫瘍剤として興味があることを報
告した（ローゼンベルグとバン・キヤンプ、「白
金化合物：新しい種類の可能性のある抗腫瘍剤
（Platinum Compounds：Ａ New Class of
Potential Anti−Tumor Agents）」、ネイチユア
（Nature）、222巻、385〜86頁（1969年））。この
発見は同様な活性を求めて白金およびほかの遷移
金属の化合物の広範囲にわたる試験に導いてい
る。例えばM.J.クリアー（Cleare）、「がんの治
療における遷移金属錯体（Transition Metal
Complexes in Cancer Therapy）」、コーデイネ
ーシヨン・ケミストリー・レビユーズ
（Coordination Chemistry Reviews）」、12巻、
349〜405頁（1974年）参照。１，２−ジアミノシ
クロヘキサンを含んでいる白金乳酸塩錯体がマウ
スのL1210白血病に対して活性を示すことが報告
されている（リツジウエイ（Ridgway）ら、「ス
ルフアト１，２−ジアミノシクロヘキサン白金
（）の類似物・．残つているリガンドの改良
（Analogs of Sulfato １，２−
Diaminocyclohexane Platinum（）．I.
Modifications in leaving Ligand）」、ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・ヘマトロジー・アンド・
オンコロジー（Journal of Clinical
Hematology and Orcology）、７巻、１号、220
頁（1976年）およびスピアー（Speer）ら、「可
能性のある抗腫瘍剤としてのマロナト１，２−ジ
アミノシクロヘキサン白金（）の類似物
（Analogs of Malonato １，２−
Diaminocyclohexane Platinum（） as
Potential Anti−Tumor Agents）」、ジヤーナ
ル・オブ・クリニカル・ヘマトロジー・アンド・
オンコロジー、７巻、３号、856頁（1977年））。
抗腫瘍活性を与えたシス−〔PtA2X2〕（Ａ＝アミ
ン、Ｘ＝アニオン）種は非常に溶解性のよい類で
はない。例えばJ.L.マークス（Marx）、サイエン
ス（Science）、192巻、774頁（1976年）参照、観
察された溶解性（水もしくは食塩水中に37℃で）
はcis−〔Pt（NH3）2（malonate）〕に対する0.04
ｇ／100mlから cis−〔Pt（CT3NH2）2Cl2〕に対する1.38ｇ／100ml
までの範囲である（クリアーとヘーシエル
（Cleare and Hoeschele）、バイオインオーガニ
ツク・ケミストリー（Bioinorganic
Chemistry）、２巻、187頁（1973年））。低い水へ
の溶解性は径口もしくは静脈内投与に対するこれ
らの化合物の有用性を著しく減ずる。本発明の新
規の乳酸塩錯体は水に高い溶解性を有し（新しく
調製したとき10ｇ／100ml以上）、この問題を克服
するであろう。 本発明によつて２つの単座アミン部分
（moiety）もしくは１つの二座アミン部分に配位
した白金（）の新規の乳酸塩錯体を与える。こ
れらの化合物は溶解性が高く、新しく調製したと
き、そられは室温で水中に100ｇあたり10ｇ以上
の程度まで溶解する。これらの化合物はすべてす
ぐれた抗腫瘍活性を示し、それに加えて、それら
は低い哺乳動物への毒性を示す。結果として、本
発明の錯体は従来公知の抗新生物性白金（）錯
体（anti−neplastic platinum（）よりも有利
な治療指数を示す。 本発明の白金（）錯体は一般式 cis−〔Pt（）A2（C3H5O3）2〕 式Ａはアンモニア（NH3）もしくは式RNH2
によつて表わされる単座アルキルアミンであり、
Ｒは水素もしくは低級アルキルであるか、 A2は一般式 によつて表わされる二座ジアミン部分であり、
R1およびR2の各々は、別々に取られたとき、水
素もしくは低級アルキルである、 によつて表わしてもよい。ここで用いるように、
用語「低級アルキル」によつて、１から約６まで
の炭素、好ましくは１から約３までの炭素を有す
る直鎖もしくは枝分れ鎖アルキル鎖を意味する。
説明のアミンにはメチルアミン、エチルアミン、
プロピルアミン、イソプロピルアミン、エチレン
ジアミン、１，２−プロピレンジアミンなどが含
まれる。好ましいジアミンはエチレンジアミンで
ある。 乳酸根部分（C3H5O3）は次の光学活性異性体
構造
【式】および
【式】
式中〓は結合した基が紙面の上にあることを意
味し、−−−−−は結合した基が紙面の下にある
ことを意味する、 を有する。錯体〔PtA2（C3H5O3）2〕の乳酸根部
分は光学活性乳酸根異性体もしくは両者のラセミ
混合物のどちらかから誘導することができる。 本発明の錯体は対応するアミンで錯体化したジ
アクオーシス白金（）塩を水媒体中で乳酸塩と
反応させることによつて製造する。 「ジアクオ」塩は式 cis−〔PtA2（H2O）2〕+2（X-(2-u)）1+u 式中A2は上で定義したものであり、Ｘは無機
アニオンであり、ｕは０もしくは１である、 によつて表わされる。適当なアニオンは酸媒体中
で安定なものである。それらには硫酸根、硝酸根
および過塩素酸根が含まれ、硝酸根が好ましい。
塩化物、臭化物およびヨウ化物のように水や乳酸
塩よりも大きい錯体形成能を有するアニオンは適
悩でない。 「ジアクオ」塩はジクロロ−シス白金アミン錯
体と銀塩、好ましくは硝酸銀との水媒体中におけ
る室温での化学量論的な反応から生成する。室温
が反応に対して好ましいにもかかわらず、高温も
しくは低温、例えば約０℃〜約50℃を用いてもよ
い。「ジアクオ」塩は溶液中で不安定であるが、
白金１ｇ原子あたり１ｇモルの塩基との反応によ
つて安定な固体cis−〔PtA2（OH）〕2（NO3）2に変え
てもよい。二量体錯体は酸によつてふたたびモノ
マーにかえても、乳酸塩化合物の製造に直接用い
てもよい。 用いる乳酸塩は水溶性の塩、好ましくは例えば
乳酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカ
リ金属の乳酸塩である。ジアクオ塩溶液は次に乳
酸塩と水媒体中で、好ましくは化学量論的な比
で、すなわち白金１ｇ原子あたり約２モルの乳酸
イオンと反応させる。白金１ｇ原子あたり乳酸塩
約1.8〜約2.2当量の比が一般に有用である。水媒
体中における反応物質の濃度はきわめて厳密なも
のではない。しかしながら、反応媒体は白金に関
して約0.2モル、すなわち約0.1〜約0.3モルの濃度
であるのが好ましい。混合物は室温で本発明の化
合物を形成させるに充分な時間かきまぜる。もし
望ましいならば、室温以上もしくは以下、例えば
約０℃〜50℃の温度を用いてもよい。反応時間は
条件によつて変えることができ、数分から数時間
でよい。しかしながら、単座カルボキシレートに
対するPt（）の低い親和性と結合したcis−
〔PtA2（C3H5O3）2〕の高い水溶性はこの反応混合
物からのcis−〔PtA2（C3H5O3）2〕の単離を困難に
する。 本発明の錯体はまたcis−〔PtA2Cl2〕から水も
しくはアルコール媒体中における金属乳酸塩、例
えば水に不溶の塩化銀を生ずる乳酸銀との直接反
応によつて製造してもよい。 cis−〔PtA2Cl2〕 ＋2C3H5O3AgH2O ―――→ cis−〔PtA2（C3H5O3）2〕＋2AgCl↓ 金属乳酸塩は反応混合物中に化学量論的な比
で、すなわちシス白金アミン・クロリド１モルに
対して乳酸塩２モルで存在する。反応媒体は水も
しくはアルコール、好ましくはメタノールもしく
はエタノールである。混合物は室温で本発明の化
合物を生ずるに充分な時間かきまぜる。より高温
もしくはより低温、すなわち約０℃〜約70℃を用
いてもよい。反応をメタノール媒体中で行うと
き、反応混合物は約60℃に加熱し、約１時間かき
まぜる。その後混合物は室温に冷却する。次に遠
心分離もしくは過によつて溶液から金属塩化物
を除くことができる。液は好ましくは室温にお
いて蒸発乾固させる。もし望ましいならば、この
ようにして回収したcis−〔PtA2（C3H5O3）2〕は
水、エタノールおよびアセトンの混合物から再結
晶してもよい。ＡがNH3であるとき、この第２
の操作は好ましくはcis−〔PtA2（C3H5O3）2〕が可
溶のアルコール溶媒、例えばメタノール中で行
う。アルコール溶媒は好ましくは真空下で留去さ
せる。次に残渣はアルコール−アセトン混合物か
ら再結晶させる。この操作はより少ない時間を要
し、より高い収率を得る。 本発明の錯体は腫瘍の化学療法にとくに有用で
あり、サルコマ180腸水（Sarcoma 180 ascites）
（S180a）に対して活性であることが見いだされ
ている。本化合物は水溶液として注入した。抗腫
瘍活性に対して必要な投与レベルはせまく厳密で
はない。最大活性の範囲は15mg／Kg〜120mg／Kg、
毒性投与に達する場合における毒性投与の約1/4
であつた。これは最大活性が約８〜10mg／Kg、毒
性投与の16mg／Kgの約1/2で起こるcis−〔Pt
（NH3）2Cl2〕に対して明らかに改良を表わす。結
果はこれらの化合物に対して治療指数の改良を示
す。 次の実施例は説明のためである。実施例におい
て、記号「en」はエチレンジアミン部分を示す。 実施例 １ シス−ジアミン白金（）乳酸塩 cis−〔Pt（NH3）2（C3H5O3）2〕の合成 (a) cis−〔Pt（NH3）2Cl2〕（1.5ｇ）を水（100ml）
に懸濁させ、それに水（20ml）中に乳酸銀
（2.15ｇ；Ag／Pt＝２：１）の懸濁液を加え
た。混合物は光から保護しながら室温で24時間
かきまぜた。過によつて塩化銀を除き、水で
洗つた。液および洗液を好ましくは真空下室
温で蒸発乾固させ、淡黄色の油が残つた。これ
を水（７ml）とエタノール（90ml）混合物に溶
解させ、次に溶液をフリーザーに貯蔵しながら
アセトン（150ml）を断続的に加えた。１週間
後、生成した白色固体を過し、冷エタノール
で洗い、室温で真空乾燥した。収量は0.74ｇ
（36.4％）であつた。 分 析：cis−〔Pt（NH3）2（C3H5O3）2〕 計算値：Ｃ，17.69％；Ｈ，3.93％；Ｎ，6.87％ 分析値：Ｃ，17.37％；Ｈ，3.30％；Ｎ，6.94％ (b) cis−〔Pt（NH3）2Cl2〕（0.3ｇ）をメタノール
（25ml）中に懸濁させ、固体乳酸銀（0.43ｇ；
Ag／Pt＝２：１）を直接加えた。混合物を60
℃にあたため、次に１時間かきまぜながら冷や
した。塩化銀を別し、メタノールで洗い、
液と洗液をロータリー・エバポレーターで蒸発
乾固させた。残渣をメタノール約10ml中に溶解
させ、次に溶液がにごるまでアセトンを加え
た。それをフリーザーに終夜貯蔵した。白色の
固体生成物を過し、アセトンで洗い、真空乾
燥した。収量は0.29ｇ（71.4％）であつた。 分 析：cis−〔Pt（NH3）2（C3H5O3）2〕 計算値：Ｃ，17.69％；Ｈ，3.93％；Ｎ，6.87％ 分析値：Ｃ，18.93％；Ｈ，3.59％；Ｎ，6.61％ 本錯体の赤外スペクトルを第１図に複製する。
帰属を第表に表示する。紫外スペクトルは第６
図に曲線Ａとして複製する。 実施例 ２ シス−ビス（メチルアミン）白金（）乳酸塩 cis−〔Pt（CH3NH2）2（C3H5O3）2〕の合成 cis−〔Pt（CH3NH2）2Cl2〕（1.065ｇ）を水中に
懸濁させ、固体の乳酸銀（1.396ｇ；Ag／Pt＝
２：１）を直接加えた。光から保護しながら終夜
かきまぜた後、塩化銀を別し、水で洗つた。
液および洗液を真空下室温で蒸発乾固させ、ガラ
ス状の残渣が残つた。これをエタノール（15ml）
に溶解させ、アセトン（25ml）を加え、混合物を
フリーザーに終夜貯蔵した。白色固体生成物を
過し、アセトンとエーテルで洗い、真空乾燥し
た。収量は0.81ｇ（57.4％）であつた。生成物は
吸湿性であり、光にさらしたとき分解するであろ
う。従つて、本化合物は光から保護し、デシケー
ター中に貯蔵せねばならない。 分 析：cis−〔Pt（CH3NH2）2（C3H5O3）2〕 分析値：Ｃ，22.07％；Ｈ，4.63％；Ｎ，6.43％ 計算値：Ｃ，22.26％；Ｈ，3.98％；Ｎ，６，
33％ 赤外スペクトルは第２図に複製し、バンドの帰
属は第表にあげる。核磁気共鳴スペクトルは第
３図に複製する。紫外スペクトルは第６図の曲線
Ｂとして複製する。 実施例 ３ エチレンジアミン白金（）乳酸塩 〔Pt（en）（C3H5O3）2〕の合成 〔Pt（en）Cl2〕（3.26ｇ）を水中に懸濁させ、
乳酸塩（4.3ｇ；Ag／Pt＝２：１）を加えた。光
から保護しながら終夜かきまぜた後、塩化銀を
別し、液を真空下室温で蒸発乾固させた。残渣
は水に溶解させ、液によつて不溶性の不純物を
除き、エタノール（10ml）とアセトン（55ml）を
約５日間フリーザーで冷却しながら断続的に加え
た。白色の結晶性生成物を過し、アセトンで洗
い、真空乾燥した。収量は3.17ｇ（73.2％）であ
つた。生成物は光にさらすときゆつくりと分解
し、貯蔵するとき光から保護せねばならない。 分 析：〔Pt（C2H8N2）（C3H5O3）2〕 分析値：Ｃ，22.17％；Ｈ，4.19％；Ｎ，6.46％ 計算値：Ｃ，22.17％；Ｈ，3.49％；Ｎ，６，
05％ 赤外スペクトルは第４図に複製し、バンドの帰
属は第表にあげる。核磁気共鳴スペクトルは第
５図に複製する。紫外スペクトルは第６図の曲線
Ｃとして複製する。
味し、−−−−−は結合した基が紙面の下にある
ことを意味する、 を有する。錯体〔PtA2（C3H5O3）2〕の乳酸根部
分は光学活性乳酸根異性体もしくは両者のラセミ
混合物のどちらかから誘導することができる。 本発明の錯体は対応するアミンで錯体化したジ
アクオーシス白金（）塩を水媒体中で乳酸塩と
反応させることによつて製造する。 「ジアクオ」塩は式 cis−〔PtA2（H2O）2〕+2（X-(2-u)）1+u 式中A2は上で定義したものであり、Ｘは無機
アニオンであり、ｕは０もしくは１である、 によつて表わされる。適当なアニオンは酸媒体中
で安定なものである。それらには硫酸根、硝酸根
および過塩素酸根が含まれ、硝酸根が好ましい。
塩化物、臭化物およびヨウ化物のように水や乳酸
塩よりも大きい錯体形成能を有するアニオンは適
悩でない。 「ジアクオ」塩はジクロロ−シス白金アミン錯
体と銀塩、好ましくは硝酸銀との水媒体中におけ
る室温での化学量論的な反応から生成する。室温
が反応に対して好ましいにもかかわらず、高温も
しくは低温、例えば約０℃〜約50℃を用いてもよ
い。「ジアクオ」塩は溶液中で不安定であるが、
白金１ｇ原子あたり１ｇモルの塩基との反応によ
つて安定な固体cis−〔PtA2（OH）〕2（NO3）2に変え
てもよい。二量体錯体は酸によつてふたたびモノ
マーにかえても、乳酸塩化合物の製造に直接用い
てもよい。 用いる乳酸塩は水溶性の塩、好ましくは例えば
乳酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカ
リ金属の乳酸塩である。ジアクオ塩溶液は次に乳
酸塩と水媒体中で、好ましくは化学量論的な比
で、すなわち白金１ｇ原子あたり約２モルの乳酸
イオンと反応させる。白金１ｇ原子あたり乳酸塩
約1.8〜約2.2当量の比が一般に有用である。水媒
体中における反応物質の濃度はきわめて厳密なも
のではない。しかしながら、反応媒体は白金に関
して約0.2モル、すなわち約0.1〜約0.3モルの濃度
であるのが好ましい。混合物は室温で本発明の化
合物を形成させるに充分な時間かきまぜる。もし
望ましいならば、室温以上もしくは以下、例えば
約０℃〜50℃の温度を用いてもよい。反応時間は
条件によつて変えることができ、数分から数時間
でよい。しかしながら、単座カルボキシレートに
対するPt（）の低い親和性と結合したcis−
〔PtA2（C3H5O3）2〕の高い水溶性はこの反応混合
物からのcis−〔PtA2（C3H5O3）2〕の単離を困難に
する。 本発明の錯体はまたcis−〔PtA2Cl2〕から水も
しくはアルコール媒体中における金属乳酸塩、例
えば水に不溶の塩化銀を生ずる乳酸銀との直接反
応によつて製造してもよい。 cis−〔PtA2Cl2〕 ＋2C3H5O3AgH2O ―――→ cis−〔PtA2（C3H5O3）2〕＋2AgCl↓ 金属乳酸塩は反応混合物中に化学量論的な比
で、すなわちシス白金アミン・クロリド１モルに
対して乳酸塩２モルで存在する。反応媒体は水も
しくはアルコール、好ましくはメタノールもしく
はエタノールである。混合物は室温で本発明の化
合物を生ずるに充分な時間かきまぜる。より高温
もしくはより低温、すなわち約０℃〜約70℃を用
いてもよい。反応をメタノール媒体中で行うと
き、反応混合物は約60℃に加熱し、約１時間かき
まぜる。その後混合物は室温に冷却する。次に遠
心分離もしくは過によつて溶液から金属塩化物
を除くことができる。液は好ましくは室温にお
いて蒸発乾固させる。もし望ましいならば、この
ようにして回収したcis−〔PtA2（C3H5O3）2〕は
水、エタノールおよびアセトンの混合物から再結
晶してもよい。ＡがNH3であるとき、この第２
の操作は好ましくはcis−〔PtA2（C3H5O3）2〕が可
溶のアルコール溶媒、例えばメタノール中で行
う。アルコール溶媒は好ましくは真空下で留去さ
せる。次に残渣はアルコール−アセトン混合物か
ら再結晶させる。この操作はより少ない時間を要
し、より高い収率を得る。 本発明の錯体は腫瘍の化学療法にとくに有用で
あり、サルコマ180腸水（Sarcoma 180 ascites）
（S180a）に対して活性であることが見いだされ
ている。本化合物は水溶液として注入した。抗腫
瘍活性に対して必要な投与レベルはせまく厳密で
はない。最大活性の範囲は15mg／Kg〜120mg／Kg、
毒性投与に達する場合における毒性投与の約1/4
であつた。これは最大活性が約８〜10mg／Kg、毒
性投与の16mg／Kgの約1/2で起こるcis−〔Pt
（NH3）2Cl2〕に対して明らかに改良を表わす。結
果はこれらの化合物に対して治療指数の改良を示
す。 次の実施例は説明のためである。実施例におい
て、記号「en」はエチレンジアミン部分を示す。 実施例 １ シス−ジアミン白金（）乳酸塩 cis−〔Pt（NH3）2（C3H5O3）2〕の合成 (a) cis−〔Pt（NH3）2Cl2〕（1.5ｇ）を水（100ml）
に懸濁させ、それに水（20ml）中に乳酸銀
（2.15ｇ；Ag／Pt＝２：１）の懸濁液を加え
た。混合物は光から保護しながら室温で24時間
かきまぜた。過によつて塩化銀を除き、水で
洗つた。液および洗液を好ましくは真空下室
温で蒸発乾固させ、淡黄色の油が残つた。これ
を水（７ml）とエタノール（90ml）混合物に溶
解させ、次に溶液をフリーザーに貯蔵しながら
アセトン（150ml）を断続的に加えた。１週間
後、生成した白色固体を過し、冷エタノール
で洗い、室温で真空乾燥した。収量は0.74ｇ
（36.4％）であつた。 分 析：cis−〔Pt（NH3）2（C3H5O3）2〕 計算値：Ｃ，17.69％；Ｈ，3.93％；Ｎ，6.87％ 分析値：Ｃ，17.37％；Ｈ，3.30％；Ｎ，6.94％ (b) cis−〔Pt（NH3）2Cl2〕（0.3ｇ）をメタノール
（25ml）中に懸濁させ、固体乳酸銀（0.43ｇ；
Ag／Pt＝２：１）を直接加えた。混合物を60
℃にあたため、次に１時間かきまぜながら冷や
した。塩化銀を別し、メタノールで洗い、
液と洗液をロータリー・エバポレーターで蒸発
乾固させた。残渣をメタノール約10ml中に溶解
させ、次に溶液がにごるまでアセトンを加え
た。それをフリーザーに終夜貯蔵した。白色の
固体生成物を過し、アセトンで洗い、真空乾
燥した。収量は0.29ｇ（71.4％）であつた。 分 析：cis−〔Pt（NH3）2（C3H5O3）2〕 計算値：Ｃ，17.69％；Ｈ，3.93％；Ｎ，6.87％ 分析値：Ｃ，18.93％；Ｈ，3.59％；Ｎ，6.61％ 本錯体の赤外スペクトルを第１図に複製する。
帰属を第表に表示する。紫外スペクトルは第６
図に曲線Ａとして複製する。 実施例 ２ シス−ビス（メチルアミン）白金（）乳酸塩 cis−〔Pt（CH3NH2）2（C3H5O3）2〕の合成 cis−〔Pt（CH3NH2）2Cl2〕（1.065ｇ）を水中に
懸濁させ、固体の乳酸銀（1.396ｇ；Ag／Pt＝
２：１）を直接加えた。光から保護しながら終夜
かきまぜた後、塩化銀を別し、水で洗つた。
液および洗液を真空下室温で蒸発乾固させ、ガラ
ス状の残渣が残つた。これをエタノール（15ml）
に溶解させ、アセトン（25ml）を加え、混合物を
フリーザーに終夜貯蔵した。白色固体生成物を
過し、アセトンとエーテルで洗い、真空乾燥し
た。収量は0.81ｇ（57.4％）であつた。生成物は
吸湿性であり、光にさらしたとき分解するであろ
う。従つて、本化合物は光から保護し、デシケー
ター中に貯蔵せねばならない。 分 析：cis−〔Pt（CH3NH2）2（C3H5O3）2〕 分析値：Ｃ，22.07％；Ｈ，4.63％；Ｎ，6.43％ 計算値：Ｃ，22.26％；Ｈ，3.98％；Ｎ，６，
33％ 赤外スペクトルは第２図に複製し、バンドの帰
属は第表にあげる。核磁気共鳴スペクトルは第
３図に複製する。紫外スペクトルは第６図の曲線
Ｂとして複製する。 実施例 ３ エチレンジアミン白金（）乳酸塩 〔Pt（en）（C3H5O3）2〕の合成 〔Pt（en）Cl2〕（3.26ｇ）を水中に懸濁させ、
乳酸塩（4.3ｇ；Ag／Pt＝２：１）を加えた。光
から保護しながら終夜かきまぜた後、塩化銀を
別し、液を真空下室温で蒸発乾固させた。残渣
は水に溶解させ、液によつて不溶性の不純物を
除き、エタノール（10ml）とアセトン（55ml）を
約５日間フリーザーで冷却しながら断続的に加え
た。白色の結晶性生成物を過し、アセトンで洗
い、真空乾燥した。収量は3.17ｇ（73.2％）であ
つた。生成物は光にさらすときゆつくりと分解
し、貯蔵するとき光から保護せねばならない。 分 析：〔Pt（C2H8N2）（C3H5O3）2〕 分析値：Ｃ，22.17％；Ｈ，4.19％；Ｎ，6.46％ 計算値：Ｃ，22.17％；Ｈ，3.49％；Ｎ，６，
05％ 赤外スペクトルは第４図に複製し、バンドの帰
属は第表にあげる。核磁気共鳴スペクトルは第
５図に複製する。紫外スペクトルは第６図の曲線
Ｃとして複製する。
【表】
【表】
実施例 ４
抗腫瘍活性の評価
本化合物は雌のCFWスイスマウスのS180腹水
に対する抗腫瘍活性を次の操作によつて評価し
た。 平均20ｇのCFWマウスを直接検査し、新しく
作つたかごに入れた。第０日にマウスに１ml中に
腫瘍細胞１×107を含んでいる新しく調製した食
塩懸濁液（0.15M NaCl）0.2ml、すなわち全体で
２×106個の細胞を接種する。この接種物は前の
週に腫瘍細胞を注射した「トランスフアー」マウ
スを用いて新しく調製する。この接種物は(1)殺し
たトランスフアーマウスの腹腔からの細胞の除
去、(2)随時血液とほかの望ましくない成分を除く
ための交互の遠心分離−洗浄（冷食塩水で２〜３
回）、そして最後に(3)つまつた細胞体積の食塩水
による希釈（１：３）（最後の遠心分離は
1000rpmで２分間行う）を含む一連の段階の最終
生成物である。細胞の計数はクールター・カウン
ター（Coulter Counter）によつてこの１：３懸
濁液の2000倍希釈について行う。１×107細胞／
mlへの最後の希釈は平均した計数値にもとづいて
行う。第１日、試験化合物の溶液を調製し、マウ
スに注射した。一組４匹のマウスからなる各々の
マウスに同じ試験化合物を同じ投与レベルで注射
する。 また、この日、２種のコントロール（マウス６
匹／組）を用いる。(1)正常（１組）：試験化合物
に対して用いられる溶剤媒体0.5ml、および(2)陽
性コントロール（１組）：生物学的系の応答を試
験するために用いる、８mg／Kgの食塩水中の公知
の抗腫瘍剤cis−〔Pt（NH3）2Cl2）。 化合物の有効性はコントロールに対する試験動
物の寿命の増加によつて測る（腫瘍の接種の日
（第０日）から計算）。試験データを標準化し、相
互の比較を可能にするために、評価の日は正常の
コントロールの平均寿命（すなわち平均の死亡日
の２倍に対応する日として任意にとる。これは到
達しうるILSに対して100％の実際上の上限を設
定する。計算のため、評価の日の生存数はその日
に死んでいたと考える。％ILSは次のような式で
表わされる。 ％ILS＝試験マウスの平均寿命／コントロールマウス
の平均寿命−１）×100％ 50％以上のILS値はかなりの活性を表わし、75
％以上の値はすぐれた活性を表わす。 cis−〔PtA2（lactate）2〕に対する抗腫瘍スクリ
ーニングの結果を第表に要約する。
に対する抗腫瘍活性を次の操作によつて評価し
た。 平均20ｇのCFWマウスを直接検査し、新しく
作つたかごに入れた。第０日にマウスに１ml中に
腫瘍細胞１×107を含んでいる新しく調製した食
塩懸濁液（0.15M NaCl）0.2ml、すなわち全体で
２×106個の細胞を接種する。この接種物は前の
週に腫瘍細胞を注射した「トランスフアー」マウ
スを用いて新しく調製する。この接種物は(1)殺し
たトランスフアーマウスの腹腔からの細胞の除
去、(2)随時血液とほかの望ましくない成分を除く
ための交互の遠心分離−洗浄（冷食塩水で２〜３
回）、そして最後に(3)つまつた細胞体積の食塩水
による希釈（１：３）（最後の遠心分離は
1000rpmで２分間行う）を含む一連の段階の最終
生成物である。細胞の計数はクールター・カウン
ター（Coulter Counter）によつてこの１：３懸
濁液の2000倍希釈について行う。１×107細胞／
mlへの最後の希釈は平均した計数値にもとづいて
行う。第１日、試験化合物の溶液を調製し、マウ
スに注射した。一組４匹のマウスからなる各々の
マウスに同じ試験化合物を同じ投与レベルで注射
する。 また、この日、２種のコントロール（マウス６
匹／組）を用いる。(1)正常（１組）：試験化合物
に対して用いられる溶剤媒体0.5ml、および(2)陽
性コントロール（１組）：生物学的系の応答を試
験するために用いる、８mg／Kgの食塩水中の公知
の抗腫瘍剤cis−〔Pt（NH3）2Cl2）。 化合物の有効性はコントロールに対する試験動
物の寿命の増加によつて測る（腫瘍の接種の日
（第０日）から計算）。試験データを標準化し、相
互の比較を可能にするために、評価の日は正常の
コントロールの平均寿命（すなわち平均の死亡日
の２倍に対応する日として任意にとる。これは到
達しうるILSに対して100％の実際上の上限を設
定する。計算のため、評価の日の生存数はその日
に死んでいたと考える。％ILSは次のような式で
表わされる。 ％ILS＝試験マウスの平均寿命／コントロールマウス
の平均寿命−１）×100％ 50％以上のILS値はかなりの活性を表わし、75
％以上の値はすぐれた活性を表わす。 cis−〔PtA2（lactate）2〕に対する抗腫瘍スクリ
ーニングの結果を第表に要約する。
【表】
すべての化合物は水溶液として投与した。すべ
てがこの腫瘍系に対しすぐれた活性を示すが、投
与レベルは異なる。 cis−〔Pt（NH3）2（lactate）2〕は15および30mg／
Kgで高度に活性であるが、60mg／Kgで毒性であ
る。 cis−〔Pt（CH3NH2）2（lactate）2〕はNH3類似物
よりも抗腫瘍剤として効力がかなりおとるが、約
30mg／Kgに活性のしきい値を有し、120mg／Kgで
すぐれた活性を有する。毒性レベルは達しなかつ
た。 〔Pt（en）（lactate）2〕は20および40mg／Kgで
非常に活性であり、160mg／Kgで毒性である。 リツジウエイらはワドレイ・インスチチユート
（Wadley Institute）で1976年10月に開催され、
ジヤーナル・オブ・クリニカル・ヘマトロジー・
アンド・オンコロジー（J.ofClinical
Hematology and Oncology），第７巻，第１号
225頁および第３号，856頁（1977年）に報告され
た「ガンの化学療法における白金配位錯体につい
ての第３回国際シンポジユウムのプロシーデイン
グス（Proceedings of the Third International
Symposium on Platinum Coordination
Complexes in Cancer、Chemotherapy）」、にお
いて、ジアミノシクロヘキサン白金（）の乳酸
塩錯体cis−〔Pt（DACHXN）（lactate）2〕をあげ
ており、cis−〔Pt（NH3）2Cl2〕に対する3.3に対し
てこの化合物に対してロイケミア（Leukemia）
L1210に対する22のＭ（評価の値）を与えた。こ
こで Ｍ＝LD50×Best％ILS／ID99.9×100 従来の技術のcis−〔Pt（DACHXN）（lactate）2〕
を比較のため本発明の白金乳酸塩錯体とともに試
験したとき、25mg／Kgでもつとも活性であり、
100mg／Kgで毒性であることが見いだされた。 上の出版物には溶解性のデータが与えられてい
ない。本発明の方法によつて製造したcis−〔Pt
（DACHXN）（lactate）2〕は0.1ｇ／100ml以下し
か水に溶けず、それは本発明の白金アミン乳酸塩
錯体の溶解度（新しく調製したとき水に10ｇ／
100ml以上）よりもはるかに小さい。低い水溶性
は経口もしくは静脈内投与に対する本化合物の有
用性を著しく減ずる。 もしもこれらの化合物に対して観察された活性
および毒性投与量を各々の化合物の白金含量によ
つて「規格化」するならば、依然として活性およ
び毒性投与量の広い差異が観察される。異なつた
アミンリガンドから生ずる白金含量の差は活性お
よび毒性投与量の差を説明しない。 cis−〔Pt（NH3）2（lactate）2〕はまたナシヨナ
ル・カンサー・インスチチユート（National
Cancer Institute）によつてマウスのL1210・リ
ムホイド・ロイケミア（Lumphoidleukemia）に
対して試験した。この試験の結果を第表に要約
する。
てがこの腫瘍系に対しすぐれた活性を示すが、投
与レベルは異なる。 cis−〔Pt（NH3）2（lactate）2〕は15および30mg／
Kgで高度に活性であるが、60mg／Kgで毒性であ
る。 cis−〔Pt（CH3NH2）2（lactate）2〕はNH3類似物
よりも抗腫瘍剤として効力がかなりおとるが、約
30mg／Kgに活性のしきい値を有し、120mg／Kgで
すぐれた活性を有する。毒性レベルは達しなかつ
た。 〔Pt（en）（lactate）2〕は20および40mg／Kgで
非常に活性であり、160mg／Kgで毒性である。 リツジウエイらはワドレイ・インスチチユート
（Wadley Institute）で1976年10月に開催され、
ジヤーナル・オブ・クリニカル・ヘマトロジー・
アンド・オンコロジー（J.ofClinical
Hematology and Oncology），第７巻，第１号
225頁および第３号，856頁（1977年）に報告され
た「ガンの化学療法における白金配位錯体につい
ての第３回国際シンポジユウムのプロシーデイン
グス（Proceedings of the Third International
Symposium on Platinum Coordination
Complexes in Cancer、Chemotherapy）」、にお
いて、ジアミノシクロヘキサン白金（）の乳酸
塩錯体cis−〔Pt（DACHXN）（lactate）2〕をあげ
ており、cis−〔Pt（NH3）2Cl2〕に対する3.3に対し
てこの化合物に対してロイケミア（Leukemia）
L1210に対する22のＭ（評価の値）を与えた。こ
こで Ｍ＝LD50×Best％ILS／ID99.9×100 従来の技術のcis−〔Pt（DACHXN）（lactate）2〕
を比較のため本発明の白金乳酸塩錯体とともに試
験したとき、25mg／Kgでもつとも活性であり、
100mg／Kgで毒性であることが見いだされた。 上の出版物には溶解性のデータが与えられてい
ない。本発明の方法によつて製造したcis−〔Pt
（DACHXN）（lactate）2〕は0.1ｇ／100ml以下し
か水に溶けず、それは本発明の白金アミン乳酸塩
錯体の溶解度（新しく調製したとき水に10ｇ／
100ml以上）よりもはるかに小さい。低い水溶性
は経口もしくは静脈内投与に対する本化合物の有
用性を著しく減ずる。 もしもこれらの化合物に対して観察された活性
および毒性投与量を各々の化合物の白金含量によ
つて「規格化」するならば、依然として活性およ
び毒性投与量の広い差異が観察される。異なつた
アミンリガンドから生ずる白金含量の差は活性お
よび毒性投与量の差を説明しない。 cis−〔Pt（NH3）2（lactate）2〕はまたナシヨナ
ル・カンサー・インスチチユート（National
Cancer Institute）によつてマウスのL1210・リ
ムホイド・ロイケミア（Lumphoidleukemia）に
対して試験した。この試験の結果を第表に要約
する。
【表】
本化合物は30mg／Kgにピーク活性を示し（Ｔ／
Ｃ−138）、S180aの結果と一致した。比較によつ
て、NCIのcis−〔Pt（NH3）2Cl2〕陽性コントロー
ルは第１，５および９日の投与法を用いて5.0
mg／Kgで152の最大Ｔ／Ｃを示した。
Ｃ−138）、S180aの結果と一致した。比較によつ
て、NCIのcis−〔Pt（NH3）2Cl2〕陽性コントロー
ルは第１，５および９日の投与法を用いて5.0
mg／Kgで152の最大Ｔ／Ｃを示した。
第１図、第２図および第４図はそれぞれ実施例
１のジアミン・シス白金（）乳酸塩錯体、実施
例２のビス−（メチルアミン）・シス白金（）乳
酸塩錯体、実施例３のエチレンジアミン・シス白
金（）乳酸塩錯体の赤外吸収スペクトルを示
し、第３図および第５図はそれぞれ実施例２のビ
ス−（メチルアミン）・シス白金（）乳酸塩錯
体、実施例３のエチレンジアミン・シス白金
（）乳酸塩錯体の核磁気共鳴スペクトルを示し、
第６図はこれら３種の化合物の紫外スペクトルを
示す。
１のジアミン・シス白金（）乳酸塩錯体、実施
例２のビス−（メチルアミン）・シス白金（）乳
酸塩錯体、実施例３のエチレンジアミン・シス白
金（）乳酸塩錯体の赤外吸収スペクトルを示
し、第３図および第５図はそれぞれ実施例２のビ
ス−（メチルアミン）・シス白金（）乳酸塩錯
体、実施例３のエチレンジアミン・シス白金
（）乳酸塩錯体の核磁気共鳴スペクトルを示し、
第６図はこれら３種の化合物の紫外スペクトルを
示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 cis−〔Pt（）A2（C3H5O3）2〕 式中、Pt（）は２価の状態の白金を表わし、 Pt（）はシス配置でＡに配位しており、 Ａは、式RNH2 ここで、Ｒは水素又は１乃至３個の炭素原子を
有する低級アルキルである、 を表わすか、又は２個のＡが互いに結合して式 ここで、R1およびR2の各々は水素及び／又は
１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキルであ
る、 を表わし、 C3H5O3は乳酸アニオンである、 によつて表わされる白金（）の乳酸アミン錯
体。 ２ Ａが式RNH2 ここで、Ｒは水素又は１乃至３個の炭素原子を
有する低級アルキルである、 を表わす特許請求の範囲第１項記載の乳酸アミン
錯体。 ３ Ｒが水素である特許請求の範囲第２項記載の
乳酸アミン錯体。 ４ Ｒが１乃至３個の炭素原子を有する低級アル
キルである特許請求の範囲第２項記載の乳酸アミ
ン錯体。 ５ Ｒがメチルである特許請求の範囲第４項記載
の乳酸アミン錯体。 ６ ２個のＡが互いに結合して式 ここで、R1およびR2の各々は水素及び／又は
１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキルであ
る、 を表わす特許請求の範囲第１項記載の乳酸アミン
錯体。 ７ R1およびR2がそれぞれ水素である特許請求
の範囲第６項記載の乳酸アミン錯体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/050,235 US4271085A (en) | 1979-06-20 | 1979-06-20 | Cis-platinum (II) amine lactate complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5645495A JPS5645495A (en) | 1981-04-25 |
| JPH036156B2 true JPH036156B2 (ja) | 1991-01-29 |
Family
ID=21964121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7963080A Granted JPS5645495A (en) | 1979-06-20 | 1980-06-14 | Cissplatinum*ii* lactic amine complex |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4271085A (ja) |
| JP (1) | JPS5645495A (ja) |
| AU (1) | AU537574B2 (ja) |
| CA (1) | CA1134378A (ja) |
| DE (1) | DE3023111A1 (ja) |
| FR (1) | FR2459246A1 (ja) |
| GB (1) | GB2053212B (ja) |
| IT (1) | IT1149202B (ja) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5716895A (en) * | 1980-07-05 | 1982-01-28 | Otsuka Chem Co Ltd | Platinum 2 complex and antitumor agent containing the same as active principle |
| JPS57123198A (en) * | 1981-01-23 | 1982-07-31 | Shionogi & Co Ltd | Novel platinum complex |
| JPS59112995A (ja) * | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | 新規グリコ−ル酸白金錯体 |
| US4598091A (en) * | 1983-02-18 | 1986-07-01 | Degussa Aktiengesellschaft | (1,2-diphenyl)-ethylenediamine)-platinum (II) complex compounds |
| US4720504A (en) * | 1983-05-10 | 1988-01-19 | Andrulis Research Corporation | Use of bis-platinum complexes as antitumor agents |
| EP0137900B1 (en) * | 1983-05-10 | 1990-05-09 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| US4565884A (en) * | 1983-05-10 | 1986-01-21 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
| JPS59222498A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Shionogi & Co Ltd | 新規グリコ−ル酸系白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| US4562275A (en) * | 1984-03-23 | 1985-12-31 | Bristol-Myers Co. | Antitumor platinum complexes |
| JPS617283A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Shionogi & Co Ltd | 新規白金錯体および抗悪性腫瘍剤 |
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5384127A (en) * | 1985-10-18 | 1995-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds |
| US5117022A (en) * | 1985-10-18 | 1992-05-26 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5393909A (en) * | 1988-11-22 | 1995-02-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5434256A (en) * | 1988-11-22 | 1995-07-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Diamine platinum complexes as antitumor agents |
| US5041578A (en) * | 1988-11-22 | 1991-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (IV) complexes as antitumor agents |
| US5130450A (en) * | 1990-04-25 | 1992-07-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Platinum complexes |
| HK1049787B (en) | 1999-10-01 | 2014-07-25 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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