JPH0363277A - ３，５―ジヒドロイミダゾ［２，１―ｂ］キナゾリン―２（１□ＤＨ）―オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

ヨーロッパ特許出願公開第０．１１６．９４８号、同第
０．１５３，１５２号並びに米国特許第４，５９３．０
２’ｌｌ及び同第４．６７０．４３４号ｉニオいて、筋
変力作用陽性（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　１ｎｔｒｏｐｉｃ）
特性を有するホスホジェステラーゼ阻害剤として多数の
イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリノンが記載されている
。また同様な化合物がＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、。 １１．３０３〜３１８頁（１９８７）及び同誌１工、１
４５〜１５２頁（１９８８）に開示されている。 本発明は式 式中、Ｒは水素、Ｃ１〜、アルキル、随時各々独立にハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜、アルキルオキシ、０１〜．ア
ルキルもしくはトリフルオロメチルから選ばれる１〜３
個の置換基で置換されていてもよいフェニル：ピリジニ
ル：または随時ハロもしくはＣ１，＠アルキルで置換さ
れていてもよいチエニルでアリ： Ｒ１は水素またはＣ＋＋Ｓアルキルであり；Ｒ２は水素
ｓｃＩ〜、アルキル、ヒドロキシＣ１〜、アルキルまた
はフェニルであるか；或いは Ｒ１及びＲ１は一緒になってまたＣ１〜Ｓアルカンジイ
ル基を形成し； Ｘは式 ％式％（） Ｒ３は水素、トリ（Ｃ＋〜、アルキル）シリルまタハ随
時Ｃ０ＯＨ％Ｃ００Ｃ３〜４アルキル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ″
もしくはＣ００ＣＲ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ”で置換されていて
もよいＣＩ−、アルキルであり； Ｒ４ハＣ００Ｈ１ＣＯＯＣ１〜、アルキル、Ｃ０ＮＲ’
Ｒ’。 Ｃ００ＣＨｔＣＯＮＲ’Ｒ”ｔ　ｆＳ　ｌｉＫ時ｃＯＯ
Ｈ，Ｃ００Ｃ＋−４７ルキル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ＠モＬ　＜
　ｌ；ｋｃＯＯｃＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒａテ置！されていて
もよいＣ＋＋Ｓアルキルであり：Ｒ１は水素、Ｃ１〜、
アルキル、ヒドロキシｃ、＋４アルキル％Ｃ１〜、アル
コキシＣ１〜、アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ□１
アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４
アルキルであり： Ｒ６は水素、Ｃ１〜、アルキル、ヒドロキシＣｌ−４ア
ルキルまたはＣｓ−，シクロアルキルであるか：或いは Ｒ５及びＲ１はこれらのものが結合する窒素原子と一緒
になってピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニ
ル環を形成することができ、その際に該ピペラジニル環
は随時窒素原子上にて０１〜４アルキルもしくはヒドロ
キシ０１〜．アルキルで置換されていてもよく；そして Ｒ７及びＲ１は各々独立に水素、Ｃｌ−４アルキルまた
はヒドロキシＣ１−４アルキルである：を有する新規な
３．５−ジヒドロイミダゾ［２，ｌ−ｂ］キナゾリノン
２（ＩＨ）−オン誘導体、その製薬学的に許容し得る塩
及びその立体化学的異性体形に関する。 本発明を要約すれば、本発明は欝血性心麻痺にかかつて
いる定温動物の治療に有用である筋変力作用陽性及びル
シトロピツク（１ｕｓｉｔｒｏｐｉｃ）特性を有する新
規な筋変力作用陽性及びルシトロピツク３．５−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂｌ　キナゾリノン−２（ＩＨ）
−オン誘導体に関する。 上の定義において、ハロなる用語はフルオロ、クロロ、
ブロモ及びヨードを定義し；０１〜４アルキルは炭素原
子１〜４個を有する直鎖状及び分枝鎖状の不飽和炭化水
素基例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチ
ル、ブチル、ｌ−メチルプロピル、２−メチルプロピル
及び１．１−ジメチルエチルを定義し：Ｃ３〜、アルキ
ルはＣｌ−４アルキル及びそのより高級な同族体例えば
ペンチル、ヘキシルなどを定義し；Ｃ８〜、シクロアル
キルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを定義し；Ｃ４〜
、アルカンジイルは炭素原子１〜５個を有する直鎖状も
しく、は分枝鎖状の二価炭化水素基例えばメチレン、１
．２−エタンジイル、ｌ、３−プロパンジイル、１．４
−７’タンジイル、１．５−ペンタンジイル、１．ｌ−
エタンジイル、１．１−’ロバンジイル、ｌ、２−プロ
パンジイルなどを定義する。トリ（ｃｉ〜、アルキル）
シリルは殊にトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリルなどであり得る。 上記の製薬学的に許容し得る付加塩は式（Ｉ）の化合物
が形成し得る治療的に活性の無毒の付加塩形からなる。 該塩形は好ましくは式（Ｉ）の化合物の塩基形を適当な
酸例えば無機酸例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭
化水素酸など、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸
例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒド
ロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、エタン
ジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）
−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、
２−ヒドロキシブタンジオン酸、２゜３−ジヒドロキシ
ブタンシオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパ
ントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン
酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安
息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などで処
理することにより得ることができる。逆にアルカリで処
理することにより塩を遊離塩基形に転化し得る。 また酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物を適当な有機
及び無機塩基で処理することによりその治療的に活性な
無毒の金属またはアミン付加塩形に転化し得る。適当な
塩基塩形は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカ
リ土金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム塩など、有機塩基例えばベンザ
チン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒドラバミ
ン塩、及びアミノ酸例えばアルギニン、リジンなどとの
塩からなる。 また付加塩なる用語は式ＣＩ）の化合物が形成し得る水
和物及び溶媒付加形からなる。かかる形状の例には例え
ば水和物、アルコラードなどがある。 本発明の化合物はその構造に数個の不斉炭素原子を有し
得る。これらのキラル中心の各々は立体化学的記号Ｒ及
びＳにより示し得る。Ｘが式（ｂ）または（Ｃ）である
式（Ｉ）の化合物はＥ−及び２−形の混合物または純粋
なＥ−形もくしは純粋なＺ−形として生じ得る。このＲ
及びＳ表示並びにＥ及びＺ表示はＰｕｒｅ　Ａｐｐｌ、
Ｃｈｅｍ、、　　ｌ　９７６、±５．１１〜３０に記載
の方法に対応する。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形は本分野で
公知の方法の応用により得ることができる。ジアステレ
オ異性体は物理的方法例えば選択的結晶化及びクロマト
グラフィー技術例えば向流分配、液体クロマトグラフィ
ーなどにより分離することができ；そしてエナンチオマ
ーは従来公知の分割方法に従い、例えばキラルな酸を用
いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により
相互に分離し得る。また純粋な立体化学的異性体形は反
応が立体特異的に起こる場合に、適当な出発物質の対応
する純粋な立体化学的異性体形から誘導し得る。好まし
くは、特異的な立体異性体を望む場合、該化合物は立体
特異的製造方法により合皮される。これらの方法は有利
にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を用いる。式（
Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形は明らかに本発明の
範囲内に含まれる。 興味ある化合物の第一の群はＲ２が水素、Ｃ８〜。 アルキルまたはヒドロキシＣ２〜、アルキルであり；そ
して／またはＲ１及びＲ２が一緒になってまたＣ７〜．
アルカンジイル基を形成することができ；モして／また
はＲが随時各々独立にハロ、ヒドロキシ、ＣＩ−、アル
キルオキシ、ｃｌ〜、アルキルまたはトリフルオロメチ
ルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよ
いフェニルである、式ＣＩ）の化合物である。 興味ある化合物の第二の群はＲ２が水素、Ｃ１〜。 アルキルまたはヒドロキシＣ１−、アルキルであり；そ
して／またはＲ１及びＲ２が一緒になってまたＣ１〜．
アルカンジイル基を形成することができ；そしてＲが水
素、Ｃ１〜、アルキルまたはピリジニルである式（Ｉ）
の化合物である。 より興味ある化合物はＲ′が水素であり：そして／また
はＲ１が水素またはＣＩ〜６アルキルであり；そして／
またはＲが随時ハロ、Ｃ１〜、アルキルオキシまたはＣ
８〜、アルキルで置換されていてもよいフェニルであり
；そして／またはＸが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の
基であり；そして／またはＲ６が水素または０１〜４ア
ルキルであり；そして／またはＲ６がＣ３−４アルキル
またはＣ３〜。 シクロアルキルである興味ある化合物である。 殊に興味ある化合物はＲ１及びＲ２が水素であり；そし
て／またはＲが随時フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキ
シまたはメチルで置換されていてもよいフェニルであり
；そして／またはＸが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の
基であり：そして／またはＲ１が水素、　ＣＯＯＣ１〜
、アルキルまたはＣ０ＮＲ’Ｒ＠で置換された０１〜．
アルキル、その際にＲ８がＣｌ−４アルキルであり：そ
してＲ６がＣｓ〜７シクロアルキルであり；そして／ま
たはＲ４がＣ０ＯＨ。 Ｃ００Ｇ、４フルキルマｆ：１ｉｃＯＮＲ”Ｒ’テアリ
、ソ（７）ｍｌ：Ｒ６がＣ１〜４アルキルであり、モし
てＲ６がＣＩ−７シクロアルキルである興味ある化合物
である。 本発明の最も興味ある化合物は（Ｅ＋Ｚ）−３゜５−ジ
ヒドロ−７−［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル１
イミダゾ［２，１−ｂｌキナゾリン−２（ＩＨ）−オン
、（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−［［
［フェニル−（１，２。 ３．５−テトラヒドロ−２−オキンイミダゾ［２゜１−
ｂｌ−キナゾリン−７−イル）メチレン］アミノ〕オキ
シ］アセトアミド及び（Ｅ）−３，５−ジヒドロ−７−
［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル１イミダゾ［２
，１−ｂｌキナゾリン−２（ＩＨ）−オンである。 次の製造において化合物及びある中間体の構造代表例を
簡単にするために、３．５−ジヒドロ−イミダゾ［２，
１−ｂコキナゾリン−２（ｌ）ｉ）−オン部分を以後記
号りにより表わす。 式（Ｉ）の化合物は一般に式（Ｉ［）の中間体を適当な
溶媒中でＷｌが脱離基例えばトリハロメチル例えばトリ
クロロメチルまたはハロゲン化物、殊に臭化物を表わす
式（ＩＩ［）の試薬を用いて環化することにより製造し
得る。 （ｎ） 式（ｎ）及び（ＩＶ）においてＬは反応性脱離基例えば
Ｃ１〜、アルキルオキシ、フェノキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、イミダゾリルなどを表わす。該環化に適する溶媒
には例えば水；芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチル
ベンゼン、ジメチルベンゼンなど；アルコール例えばメ
タノール、エタノール、ｌ−プロパノール、２−プロパ
ノール、１−ブタノールなど、ジオール例えば１．２−
エタンジオールなど：双極性の非プロトン性溶媒例えば
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど；エーテ
ル例えばテ１−ラヒドロフラン、ｌ。 １′−オキシビスエタン、ｌ、４−ジオキサンなど；ハ
ロゲン化されｌ；炭化水素例えばトリクロロメタン、テ
トラクロロメタンなど；並びにその混合物がある。反応
は好ましくは最初は低温例えば−１０乃至５℃間、次に
室温で反応体を撹拌することにより行い得る。ある場合
に式（ｒＶ）の中間体のグアニジンをこの段階で単離し
得る。第二の環化段階の反応速度を高めるために、反応
混合物を昇温下、殊に反応混合物の還流温度で加熱する
ことが適当であり得る。 また式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体をＮ−シア
ノイミド−５，Ｓ−ジメチルジチオカーボネートまＩ；
はＲ１がアルキルであるＯ−アルキルイソウレアもしく
はＳ−アルキルイソチオウレアを用いて環化し、かくて
それぞれ式（ＩＶ−ａ　）のＮ−シアノグアニジンまた
は式（ＩＶ−ｂ　）のＮ−アルキルオキシ力ルポニルグ
アニジンを生皮させることにより得ることができる。 式（ＩＶ−ａ　）のＮ−シアノグアニジンは好ましくは
反応混合物の還流温度で、適当な溶媒例え１ｉ′アルカ
ノール例えばエタノール、プロノ（ノール、ブタノール
など中にて、そして酸例えば塩酸の存在下で加熱する際
に式（Ｉ）の化合物Ｉこ転化し得る。また式（ＩＶ−ｂ
）のＮ−アルコキシカルボニルグアニジンは随時昇温下
でのカルレノくメートの塩基加水分解及び続いての酸の
存在下での環イヒ番こより式（１）の化合物に転化し得
る。 上記のすべて及び次の製造におｌ／ｓて、反応生成物を
反応混合物から単離し、そして必要に応じて更に本分野
で一般的に公知である方法により精製し得る。 また式（Ｉ）の化合物はＬが前記の脱離基であり、モし
てＲ”がＣ１〜、アルキルまたはアリールである式（Ｖ
）のキナゾリン誘導体から、アンモニアまたはその塩例
えばハロゲン化アンモニウム例えば塩化アンモニウム：
炭酸アンモニウム；酢酸アンモニウムを用いて反応不活
性溶媒例えば水、アルカノール例えばメタノール、エタ
ノールなど、カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸など
、またほかかる溶媒の混合物中で環化することにより製
造し得る。反応、の速度を高めるために、反応混合物を
殊に反応混合物の還流温度に加熱することが有利であり
得る。 （Ｖ） Ｘが式（ｂ）の基であり、式（ｒ−ｂ）により表わされ
る式（Ｉ）の化合物はＸが式（ａ）の基であり、式（Ｉ
　−ａ　）により表わされる式（Ｉ）の化合物を適当な
式（ＶＩ）のヒドロキシルアミン誘導体またはその酸付
加塩と反応させることにより得ることができる。 （Ｉ−ａ） （１−ｂ） 該反応は試薬を適当な溶媒中にて昇温下、殊に反応混合
物の還流温度で撹拌し、そして加熱することにより行い
得る。適当な溶媒には例えば芳香族炭化水素例えばベン
ゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；ハロゲ
ン化された炭化水素例えばトリクロロエタン、テトラク
ロロメタンなど：エーテル例えばｌ、１′−オキシビス
エタン、テトラヒドロ７ラン、ｌ、４−ジオキサンなど
；双極性非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトアド
Ｕル、ピリジンなど、またはその混合物がある。 Ｘが式（ｃ）の基であり、式（Ｉ−ｃ）により表わされ
る式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）の化合物を式（■）
のリンイリド（ウイテツヒ反応）またはホスホネートか
ら製造される式（■）のイリド［ホーナーーエモンズ（
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応］と反応させること
により製造し得る。 （Ｒ”Ｏ）！ＰＯ−ＣＨＲ４（■） （ｉａ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
Ｉ−ｃ）式（■）においてＲ“はＣ１−、アルキルを表
わす。 反応は有利にはホスホニウム塩またはホスホネートを適
当な塩基例えばグチルリチウム、メチルリチウム、ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカ
リウムアルコラード、スルフィニルビス（メタン）ナト
リウム塩などの塩基を用いて、不活性雰囲気下及び反応
不活性溶媒例えば炭化水素例えばヘキサン、ヘプタン、
シクロヘキサンなど：エーテル例えば１．１’−オキシ
ビスエタン、テトラヒドロフラン、ｌ、２−ジメトキシ
エタンなど；双極性の非プロトン性溶媒例えばジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの溶
媒中にて処理し；統いてかくて得られるイリド（■）ま
たは（■）を随時やや高い温度で式（Ｉ−ａ）の化合物
を用いて処理することにより行い得る。 また式（Ｉ　−ｃ　）の化合物は式（Ｉ−ａ）の化合物
をＭが金属基例えばリチウム、ハロマグネシウム、鋼リ
チウムなどを表わす式ＣＩりの有機金属試薬と反応させ
；統いて式（Ｘ）のアルコールを例えば適当な酸例えば
塩酸または硫酸を用いて溶媒中で処理することにより脱
水することにより製造し得る。 （Ｉ−ａ）　　　　　　　　　　（Ｘ）　　　　　　　
（Ｉ−ｃ）有機金属試薬は従来公知の方法に従って、適
当なハロゲン化物を反応不活性溶媒例えばエーテル例え
ば１．１　’−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ラン
、ｌ、２−ジメトキシエタンなど中にて金属例えばリチ
ウムまたはマグネシウムと反応させることにより製造し
得る。 またＲ３が水素以外のものであり、式Ｒ３−“で表わさ
れ、式ＣＩ−ｂ−ｌ）で表わされる式（Ｉ−ｂ）の化合
物はＲ３が水素であり、式ＣＩ−ｂ−２）ｉこより表わ
される式（Ｉ−ｂ）の化合物から式Ｒ３−ａ−Ｗ！の適
当なアルキル化またはシリル化試薬を用いて０−アルキ
ル化または０−シリル化により得ることができる。 （１−ｂ−２）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ−ｂ
−１）該アルキル化またはシリル化試薬において、Ｗｚ
は脱離基例えばハロ例えばクロロ、ブロモ、ヨードまた
はスルホニルオキシ例えば４−メチルベンゼンスルホニ
ルオキシ キシ ンスルホニルオキシ、トリ７ルオロメタンスルホニルオ
キシ ル化及びＯ−シリル化反応は反応体を反応不活性溶媒中
にて塩基の存在下で撹拌することにより便利に行い得る
。適当な溶媒にはハロゲン化された炭化水素例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタンなど；エーテル例えば１
，ｌ′−オキシビスエタン、テトラヒドロ７ランなど：
双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、
アセトニトリルなどの溶媒がある。適当な塩基には第三
級アミン例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、４−メ
チルモルホリン、ピリジン、テトラメチルグアニジンな
どがある。 更にＥ−もしくは２−形またはその混合物として生じ得
る式（１−ｂ−２）の化合物は酸性媒質中での平衡によ
り異性化し得る。 （Ｉ−ｂ） ＣＩ−ｂ） Ｒ３−１がトリ（Ｃ＋−ａアルキル）シリルである式（
Ｉ−ｂ−１）の化合物は７ツ化物塩例えばフッ化カリウ
ム、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いる処理また
は溶媒例えばエーテル例えばｌ，ビーオキシビスエタン
、テトラヒドロ７ラン：またはその水性混合物中でのフ
ッ化水素酸との反応により式（Ｉ−ｂ）のオキシムに脱
シリル化し得る。 Ｒ３″′カトリ（Ｃ＋−ｓアルキル）シリルである式（
Ｉ−ｂ−１）の化合物は従来公知の方法例えば選択的結
晶化及びクロマトグラフィーに従ってＥ−及びＺ−立体
異性体に容易に分離し、そして上記のように脱シリル化
し得るため、この方法は上記の異性化法によっては製造
できない（Ｉ−ｂ）のこれらのステレオマ−を製造する
際に有効な方法を与える。 Ｒ３−がＣＯＯＨ，　ＣＯＯＣ１〜，アルキル、ＣＯＮ
Ｒ’Ｒ”もしくはＣＯＯＣＨｚＣＯＮＲ’Ｒ”で置換さ
れたＣＩ〜．アルキルである式（ｔ＝ｂ−１）の化合物
及びＲ１がＣｏｏｌ。 ＣＯＯＣ，、アルキル、ＣＯＮＲ’Ｒ＠、ＣＯＯＣＨ　
＊　ＣＯＮＲ　’　Ｒ番またはＣＯＯＨ％ＣＯＯＣ　ｒ
〜４アルキル、ＣＯＮＲ″Ｒ１もしくはＣＯＯＣＨ　ｔ
　ＣＯＮＲ　’　Ｒ・で置換されたＣ．〜．アルキルで
ある式（Ｉ−ｃ）の化合物は公知の方法例えばエステル
化、アミド化、エステル転移、エステル加水分解などの
方法に従って相互に転化し得る。 例えば、Ｒ　ｊ−’またはＲ４がＣＯＯＨで５！換され
た０１〜．アルキルであるか、またはＲ６がＣＯＯＨで
ある化合物はカルボン酸をエステル及び／またはアミド
を生皮し得る弐〇１〜４アルキルーＯＨのアルカノール
または式）１０ＣＨ，ＣＯＮＲ’Ｒ’のアルコールで処
理することによりＲ３−１またはＲ４がＣＯＯＣ　Ｉ〜
４アルキルまたはＣＯＯＣＨ　、ＣＯＮＲ　’　Ｒ　’
で置換されたＣ１−４アルキル゛であるか、またはＲ４
がｃｏｏｃ　、〜．アルキルまたはＣＯＯＣＨｚＣＯＮ
Ｒ’Ｒ”であるエステル、或いはＲ１−１またはＲ４が
ＣＯＮＲ’Ｒ’で置換された０１〜．アルキルであるか
、またはＲ６がＣＯＮＲ’Ｒ“であるアミドに転化し得
る。かかる試薬の代表例にはジシクロへキシルカルボジ
イミド、ヨウ化２−クロロ−ｌ−メチルピリジニウム、
五酸化リン、ｔ．ｉ’−カルボニルビス［ｌＨ−イミダ
ゾール］、１．１’−ススホニルビス［ＩＨ−イミダゾ
ール］などの試薬がある。また、該カルボン酸はアルカ
ノールＣ８〜。 アルキルＯＨ，式ＨＯＣＨ＊ＣＯＮＲ’Ｒ’のアルコー
ルまたはアミンＨＮＲ”Ｒ”との反応の前にその適当な
反応性の官能性誘導体例えばハロゲン化アシル、対称ま
たは混合された無水物、エステル、アミド、アシルアジ
ド、環式無水物、ラクトン、ラクタムなどの誘導体に転
化し得る。反応性の該官能性誘導体は従来公知の方法に
従って、例えばカルボン酸をハロゲン化剤例えば塩化チ
オニル、三塩化リン、ポリリン酸、塩化ホスホリル、塩
化オキサリルと反応させるか、または該カルボン酸をハ
ロゲン化アシル例えば塩化アセチルなどと反応させるこ
とにより製造し得る。反応性のカルボン酸の該官能性誘
導体はその場で発生し得るか、または必要に応じてこれ
らのものをアルカノールＣ１−４アルキル−ＯＨ１式Ｈ
ＯＣＨ，ＣＯＮＲ’Ｒ”ｔ７）フルコールマタハ７’ミ
ンＨＮＲ’Ｒ’と反応させる前に単離し、そして更に精
製し得る。 該エステル化及びアミド化反応は好ましくは随時適当な
反応不活性溶媒例えばハロゲン化された炭化水素例えば
ジクロロメタン、トリクロロメタンなど；芳香族炭化水
素例えばベンゼン、メチルベンなど：エーテル例えば１
．１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど；
または双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリ
ジンなど中で反応体を撹拌することにより行い得る。あ
る場合に溶媒として過剰の１つの試薬を用いることが適
当であり得る。反応の過程中に放出される水、酸、アル
コールまたはアミンは従来公知の方法例えば共沸蒸留、
錯形成、塩生成などの方法により除去し得る。ある場合
に殊に適当な塩基例えばアミン例えばＮ、Ｎ−ジメチル
エタンアミン、４−エチルモルフィリン、ピリジンまた
はＮ、Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンが適当であり
得る。更に、反応の速度を高めるために、該アシル化反
応はある程度の昇温下、殊に反応混合物の還流温度で行
うことが有利であり得る。 エステル転移はＲ３−またはＲ４がｃｏｏｃｌ〜４アル
キルまｆ：　ハＣ００ＣＨ２ＣＯＮＲ’Ｒ’　テ置換さ
れｆ：　Ｃｒ−＊　７　ルキルであるか、またはＲ４が
ｃｏｏｃ　、〜、アルキルまたハＣ００ＣＨ２ＣＯＮＲ
７Ｒａテアル化合物ヲ弐０１〜．アルキルＯＨの異なっ
たアルカノールまたは弐ＨＯＣＨ２ＣＯＮＲ’Ｒ’の異
なったアルコールと反応させることにより達威し得る。 エステル転移反応の平衡は従来公知の方法に従って、例
えば過剰の該アルコールを用いるか、または放出された
アルコールを留去することにより移行させ得る。アミノ
化転移はアミンＨＮＲ’Ｒ’との反応により同様に達成
し得る。 Ｒ３−１またはＲ４がｃｏｏｃ　、〜、アルキルもしく
はＣ００ＣＨｚＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されたＣ、〜６ア
ルキルであるか、またはＲ１がｃｏｏｃ、〜４アルキル
またはＣ００ＣＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ’である化合物はＲ）
−１またはＲ４がＣ０ＯＨで置換されたＣ１〜．アルキ
ルであるか、またはＲ４がＣｏｏｌである対応する化合
物に加水分解し得る。該加水分解は好ましくはエステル
を水性及び／またはアルコール性媒質例えば水、メタノ
ール、エタノールなど、またはその混合物中にて塩基例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
などの存在下で撹拌し、そして加熱することにより行い
得る。例えば１．１−ジメチルエチルエステルのある場
合にまた、該加水分解は上記の酸性の水性及び／または
アルコール性媒質中で撹拌し、そして随時加熱すること
により行い得る。 また、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物はＷ３が適当な反応性
脱離基例えばハロ例えばクロロまたはアセテートを表わ
す式（Ｕ）の中間体からか、または式（剛）の試薬との
反応により製造し得る。 （ｘｒｖ） 他の環化法に従って、式（Ｘ　Ｖ）の中間体も式（１）
の化合物に転化し得る。 （Ｉ［）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ−ｂ−１）ま
た式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩ［Ｉ）の中間体または式
（ｘｒｖ）の中間体を環化することにより製造し得る。 また式（Ｉ）の化合物はキナゾリン誘導体（ＸＶＩ）　
、（Ｘ■）または（Ｘ■）がら環化によっても生皮させ
得る。 （Ｘ　ＩＩＩ） （ｘｖ’ｉ） （Ｘ■） Ｈ （Ｘ■） 上記のすべての環化反応において、該環化は中間体出発
物質を随時適当な反応不活性溶媒中で撹拌し、そして必
要に応じて加熱することにより行い得る。該環化反応に
適する溶媒には例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなどＨ／％ロゲン化
された炭化水素例えばトリクロロメタン、テトラクロロ
メタン、クロロベンゼンなど；エーテル例えｌｆｌ、ｌ
’オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジ
オキサン、ｌ、２−ジメトキシエタン、メトキシベンゼ
ンなど；双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシドなど：またはかかる溶媒の混合物が
ある。環化反応中に放出される水、ハロゲン化水素酸ま
たはアンモニアは共沸蒸留、蒸留、錯形成、塩生成など
の方法により反応混合物から除去し得る。 前の反応式の中間体並びにその多くの先駆体は新規であ
り、そして特に本発明の化合物への転化のために発達さ
れた。 式（■）の中間体は従来公知の還元法に従って式（ＸＩ
Ｉ）の対応するニトロ誘導体から得ることができる。 （ｘ　ｎ） 例えば、式（Ｘａ）のニトロ誘導体は適当な溶媒例えば
メタノールまたはエタノール中にて水素及び適当な触媒
例えば木炭担持白金、木炭担持パラジウム、ラネー・ニ
ッケルなどの存在下で、随時昇温及び／または昇圧下で
接触水添により還元し得る。ある場合に適当な触媒毒例
えばチオフェンを反応混合物に加えることが有用であり
得る。 また、該ニトロ誘導体を還元剤例えば硫化ナトリウム、
硫化水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、三塩化チ
タン、ギ酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン；塩化鉄ア
ンモニウムなどで還元し得る。 中間体のニトロ誘導体（Ｘｆｆ）は式ＣＸＸ）の中間体
から式（Ｘｎ）のアミノ酸（Ｌ＝ＯＨ）またはその誘導
体（Ｌ−−０−Ｃ，〜、アルキル、−０−フェニル、−
アミノ）及び更に殊にその酸付加塩と反応させることに
より製造し得る。 （ＸＸ）　　　　　　　（ＸＸＩ） 式（Ｘ　Ｘ）において、Ｗ２は上記の適当な脱離基を表
わす。上記のＮ−アルキル化反応は有利には適当な反応
不活性溶媒中にて塩基の存在下で反応体を撹拌し、そし
、て必要に応じて加熱することにより行い得る。 適当な溶媒には例えば水：芳香族溶媒例えばベンゼン、
メチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベンゼン、
メトキシベンゼンなど；Ｃ１〜、アルカノール例えばメ
タノール、エタノール、ｌ−ブタノールなど；ケトン例
えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど
；エステル例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど
；エーテル例えば１．１’−オキシビスエタン、テトラ
ヒドロ７ラン、ｌ、４−ジオキサンなど；双極性の非プ
ロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
ピリジン、１．３−ジメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、１，１．３．３−テトラメチ
ルウレア、１−メチル−２−ピロリジノン、ニトロベン
ゼン、アセトニトリルなど；またはかかる溶媒の混合物
がある。塩形成を用いる場合に（ｘｎ）の塩基形を遊離
させ、そして反応の過程中に生成する酸を中和する！こ
めに、適当な塩基例えばアルカリ金属またはアルカリ土
金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、酸化物、カルボン
酸塩、アルコラード、水素化物またはアミド例えば炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、酸化カルシウム、酢酸ナトリウム、ナト
リウムメチラート、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ドなど、或いは有機塩基例えばアミン例えばＮ、Ｎ−ジ
エチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−
プロパンアミン、４−エチルモルホリン、１．４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］オクタン、ピリジンなどを加
え得る。 式（Ｘ　Ｘ）の中間体はヒドロキシ基を反応性脱離基に
転化する際の従来公知の方法に従って式（ＸＸＩ［）の
ベンジルアルコールから得ることができる。 適当な方法は例えばハロゲン化スルホニル例えば塩化メ
タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メ
チルベンゼンスルホニルなどの試薬との反応により式（
Ｘ■）のアルコールをスルホニルオキシエステルに転化
することからなる。 まＩ；は、ハロゲン化剤例えばハロゲン化水素酸例えば
塩酸もしくは臭化水素酸、塩化チオニル、塩化オキサリ
ル、塩化もしくは臭化ホスホリル、三塩化もしくは三臭
化リン、五塩化リン、トリフェニルホスフィン、テトラ
クロロメタンまたはテトラブロモメタンなどのハロゲン
化剤との反応により対応するハロゲン化物に転化し得る
。 中間体の式（Ｘ］Ｉ［）のベンジルアルコールは従来公
知の脱保護法により保護されたアルコールから誘導し得
る。 （ＸＸＩＩ［）　　　　　　　　　　　（Ｘ■）式（Ｘ
ＸＩ［）においてＰは適当な保護基例えばテトラヒドロ
ピラニル、２−メトキシエトキシメチル、２−メトキシ
グロビル、２−アセトキシプロピル、１−エトキシエチ
ルなど；トリアルキルシリル基例えばトリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの基を表わし得る。咳
脱保護反応はアセタール及びシリルエーテルを加水分解
する従来公知の方法に従って、例えば水性媒質中で酸加
水分解することにより容易に行い得る。逆に、式（ｘｘ
ＩＩ［）の保護された中間体はヒドロキシ基を保護する
際の従来公知の方法に従って式（Ｘ■）のアルカノール
から得ることができる。代表的にはかかる保護反応は不
活性溶媒中及び酸触媒の存在下でのビニルエーテル例え
ばジヒドロピランを用いる処理；或いは適当なアルキル
化試薬例えばハロゲン化トリアルキルシリル例えば塩化
トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを用
いるＯ−アルキル化または０−シリル化；などの保護反
応からなり得る。 Ｘが式（ｂ）または（ｃ）　であり、式（ｘｘｍ−ｂ）
及び（ＸＸＩ［−ｃ）により表わされる式（ＸＸＩ［［
）の中間体は式（Ｉ−ｂ）及び（Ｉ　−ｃ　）の化合物
への式（１−ａ）の化合物の転化に対する上記の方法に
従って、ＸがＯである式（ＸＸＩ［Ｉ−ａ）の中間体か
ら容易に製造し得る。 （ＸＸＩ［Ｉ−ａ）　　　　　　　（ＸＸＩＩ［−ｂ）
：Ｘ−Ｎ０Ｒ３（Ｘ　Ｘ　Ｉ［ｒ−ｃ）　：　Ｘ−ＣＨ
Ｒ’式（ＸＸＩＩ［−ａ）の中間体は例えばＪ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、　。 １９７５、■、２６７に記載の従来公知の酸化法に従っ
て式（ＸＸＩＶ）のシアナイドから製造し得るＯ （Ｘ　Ｘ■）　　　　　　　　　　　（Ｘ　ＸＩＩＩ−
ａ）式（ｘｘ■）のシアナイドは式（ＸＸＶＩ）のニト
ロベンゼン上の式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）のシアナイドの芳香族
親核置換反応により容易に得ることができる。 （ＸＸＶ）　　　（ＸＸＶＩ）　　　　　　　　　　（
ＸＸＩＶ）式（ＸＸＶＩ）においてＷ４は反応性脱離基
例えばハロ例えばクロロもしくはフルオロ、ニトロ、４
−メチルベンゼンスルホニルオキシ オキシ、アルコキシなどの芳香族親核置換反応における
良好な脱離基である従来公知の基を表わす。 該芳香族親核置換反応は有利には反応体を塩基の存在下
にて反応不活性溶媒例えば双極性の非プロトン性溶媒例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジ
ン、ｌ，３−ジメチル−３、４．５．６−テトラヒドロ
−２（ＩＨ）−ピリミジノン、１．３−ジメチルイミダ
ゾリジノン、１、１，３．３−テトラメチルウレア、ｌ
−メチル−２−ピロリジノン、ニトロベンゼンなどの溶
媒；またはその混合物中で撹拌することにより行い得る
。適当な塩基には水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
、スルフィニルビス リウム塩などの塩基がある。反応混合物にクラウンエー
テル例えば１　、４．７，１　０．１　３．１　６−へ
キサオキサシクロオクタンなどまたは錯形成剤例えばト
リス［２−（２−メトキシエトキシ）］エタンアミンな
どを加えることが有利であり得る。 ある程度の昇温は反応の速度を高め得る。 またＸがＯである式（Ｘｌｌ−ａ）の中間体は式（ＸＸ
■）の中間体を酸化することにより製造し得る。 （ｘｘ■）　　　　　　　　　　（Ｘｆｆ−ａ）該酸化
反応は有利には反応体を水中にて酸化剤例えば過酸化水
素などの存在下で撹拌することにより行い得る。 また式（ＸＸ■）の中間体は２−ヒドロキシメチルニト
ロベンゼンへの式（Ｘ　Ｘ　Ｖ）の中間体の付加により
得ることができる。 （Ｘ　Ｘ　Ｖ） （ＸＸ■） 該付加反応は有利には反応体を反応不活性溶媒中にて適
当な塩基の存在下で撹拌することにより行い得る。適当
な溶媒には例えば双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどがある。適
当な塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、スルフィニルビス（
メタン）ナトリウム塩などの塩基がある。 また式（Ｘｎ［−ａ）の中間体は式（ＸＸ■）のアルデ
ヒドの化学選択性還元により得ることができる。 カルボキシアルデヒド基の該選択性還元に適する還元剤
には例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウムなどがある。該還元を行う際に殊に興味あ
るモードは希金属塩例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）を選
択性を高めるために反応に加えることからなる。 また式（ＸＸ■）のアルデヒドは酸性の水性媒質中で両
方のＲＬＯ基がアルキル基例えばメチル、エチルなどを
表わすか、または両方のＲ”が−緒になってアルカンジ
イル基例えば１．２−エタンジイル、１．３−プロパン
ジイル、２，２−ジメチＪＬ，ー１．３ープロパンジイ
ルなどを形成する式（ＸＸＵ）のσーアミノシアナイド
を加水分解することにより得ることができる。 式（ＸＸＩＩ）において、そして以後基−ＮＲ’Ｒ’は
ジアルキルアミノ基または複素環式基例えばモルホリノ
、ピペリジノ、ピロリジノなどの基を表わす。 （ＸＸ■） （Ｘｎ［−ａ） また式（ＸＸｆｆ）の中間体は式（ｘｘｒｖ）の中間体
の製造に対する上記のような式（Ｘ０Ｉ）のニトロベン
ゼン上の芳香族親核置換により製造し得る。 Ｎ 多数の例において、Ｘが０であり、式（Ｘｆｆ−ａ）及
び（ｎ　−ａ　）により表わされる式（Ｘｆｆ）並びに
（ＩＩ）の中間体は式（ｘｎ）のアミノ酸誘導体または
その塩との還元性Ｎ−アルキル化により式（ＸＸ■）の
中間体から直接誘導し得る。 （ＸＸ■） （Ｘ　Ｘ　Ｘ）　　　　　　（Ｘ　ＸＩＩ）　　　　　
　（Ｘ　ＸＩＩ）式（Ｘ　Ｘ　Ｘ）の試薬は適当なアル
デヒドからアミンＨＮＲ’Ｒ’及び亜硫酸水素ナトリウ
ムの存在下にてシアン化ナトリウム、シアン化カリウム
などのシアン化物と反応させることにより容易に製造し
得る。適当な溶媒には例えば水、アルカノール例えばメ
タノール、エタノールなど、及びその混合物がある。 （Ｘｆｆ−ａ）：Ｚ＝ＮＯ。 （ｒｌ−ａ）　　：Ｚ−ＮＨ＊ 該還元性Ｎ−アルキル化反応は有利には従来公知の方法
に従って、即ち成分の混合物を反応不活性溶媒中にて適
当な還元剤及び当量の塩基の存在下で撹拌し、そして随
時加熱することにより行い、その塩からアミノ酸を遊離
させ得る。適当な塩基にはアルカリ金属カルボン酸塩例
えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸カリ
ウムなどがある。例えば、該混合物は水素及び水添触媒
例えば木炭担持パラジウム、木炭担持白金の存在下にて
接触的に還元して、かくて式（Ｉｆ−ａ）の中間体を生
成させ得る。また、水素化物例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど；ギ酸または
その塩、殊にアンモニウム塩を式（Ｘ　ＩＩ−ａ　）の
中間体への所望の還元的Ｎ−アルキル化を行うために使
用し得る。 かくて得られる式（ＸＩＩ−ａ）の中間体は更にＸがＮ
ＯＨであり、式（ｘａ−ｂ）により表わされる対応する
遊離オキシム誘導体に、低級アルカノール例えばメタノ
ール、エタノール、ｌ−プロパノール、２−プロパノー
ルなど及び適当な塩基例えばフン化カリウム、酢酸カリ
ウムなど中にてヒドロキシルアミンまたはその塩との反
応により転化し得る。 （ＸＩＩ−ａ） 式（ＸＩＩ−ｂ）の中間体は弐（Ｉ−ｂ−１）の化合物
からの式（１−ｂ−２）の化合物の製造に対して前に記
載したように式Ｒ３−−−Ｗ！の試薬を用いてオキシム
基をＯ−アルキル化またはＯ−シリル化する際に殊に有
用である。 またＸがＮＯＨであり、式（Ｘ　ＩＩ−ｂ　）により表
わされる式（Ｘ■）の中間体はＲ１１がアルキルを表わ
す式（ＸＸＩ］［）のエステルを還元することにより製
造し得る。 くて得られるアルコールをケトンに酸化することにより
製造し得る。 （ＸＸＩＩ［） （ＸＸＩＩ−ｂ） 該還元は有利にはエステルを反応不活性溶媒例えばエー
テル例えばテトラヒドロ７ラン、１．１’−オキシビス
エタン中にて還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用
いて処理することにより行し）得るＯ 式（ＸＸＩＩ［）の中間体は上記の式（Ｉ−ａ）からの
式（Ｉ−ｂ）の化合物の製造に記載される方法に従って
対応するケトンまたはアルデヒドから得られる。 ケトンはＲ１２が水素以外のＲを表わし、モしてＭが金
属基例えばリチウム、ｌ＼ロゲン化マグネシウム、銅リ
チウムである有機金属化合物Ｒ１！ｙをアルデヒド（Ｘ
ＸＸＩ［［）と反応させ、そしてか（Ｘ　Ｘ　Ｘ　Ｉ［
Ｉ） アルデヒドは従来公知の方法に従ってカルボン酸への酸
化、アルコールへの還元及びアルデヒドへの酸化により
対応する金属基から製造する。 ＸがＯであり、式（Ｖ−ａ）により表わされる式（Ｖ）
の中間体はＷ及びＬが前記の反応性脱離基である適当な
アセテート誘導体を用いて中間体（ＸＸＸＩＶ）をＮ−
アルキル化することにより製造し得る。 （ＸｘＸ■） メチルイミダゾリジノン、１，１，３．３−テトラメチ
ルウレア中で適当な酸ハロゲン化物（ＸＸＸ■）を用い
る３、４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キナゾリンチオンの
フリーデル−クラフトアシル化により製造する。 （Ｖ　−ａ） また中間体（ｘｘｘｉｖ）は従来公知の方法に従ってハ
ロゲン化アルキルＲ’−Ｗを用いるＳ−アルキル化によ
り（ＸＸＸＶＩ）から得ることができる。 最後に中間体（ＸＸＸＶＩ）は適当なルイス酸例えば塩
化アルミニウム、塩化鉄（■）などの存在下にて溶媒、
好ましくは双極性の非プロトン性溶媒例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、１．３−ジメチル−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノ
ン、１，３−ジＨアシル化 （ＸＸＸＶＩ） 式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容し得る酸付加塩
及び立体異性体形は定温動物、殊にヒトのホスホジェス
テラーゼタイプ■ｃ（強心剤感受性ＰＤＥＩＩＩ）の有
効な阻害剤である。ＰＤＥＩＩＩ。 の阻害により心筋におけるｃＡＭＰの上昇が生じ、また
細胞中へのＣ１＋の筋線細膜侵入を高め、肪質細網によ
るＣａ”＋の放出及び再取込みを増大させ、そしてまた
多分Ｃａ”＋への収縮性蛋白質の感度を増大させる。結
果として心臓の収縮力は（筋変力作用陽性）並びに心臓
の速い弛緩（ルシトロビー陽性）を引き起こす。殊に重
要なことは筋変力陽性及びルシトロビー効果は一般に心
拍数及び血圧の如き他の血液動態の変化の同時増加と一
致しない。心拍数及び／または血圧の随伴した上昇は心
臓に特別の緊張を与え、そして有利な心臓の筋変力陽性
及びルシトロピーを損なう。式（Ｉ）の本発明の化合物
を用いる生体内実験は温和な全身的血管拡張及び従って
血圧の減少を示す。心拍数は一般に高い投与量でのみ上
昇する。すべてにおいて、式（Ｉ）の本発明の化合物は
心臓筋変力陽性及びルシトロビーにより、そして心拍数
及び／または血圧に大きな影響を与えずに心臓の搏出量
を劇的に上昇させる。 従って、式（Ｉ）の化合物は欝血性心不全にかかった定
温動物、殊にヒトを治療する際の価値ある治療薬として
考えられる。欝血性心不全は心臓が適当量の血液を器官
の末梢部位に送る能力に欠け、従って体の代謝の要求を
満たさないことにより定義される病理生理学的状態であ
る。該状態は心臓麻痺、心臓の感染症、慢性高血圧症、
心臓弁の作動の欠乏症及び他の病気から生じ、欝血性心
不全を引き起こす。 その有用な筋変力陽性及びルシトロビー特性の観点から
、本化合物は投与目的のために種々の製薬学的形態に調
製し得る。本発明の製薬学的組成物を製造するためには
、塩基または酸付加塩の形の有効ｌの化合物を、投与に
望まれる調製物の形態に依存して、広い種々の形態の製
薬学的に許容し得る賦形剤と十分に混合する。これらの
製薬学的組成物は、好ましくは経口、肛門、経皮または
非経口的注射による投与に適する投与単位形態にするの
が望ましい。例えば、経口投与形態に組成物を調製する
には、通常の製薬学的媒質、例えば径口液体調製物、例
えば懸濁剤、シロップ、エリキシル及び液剤、の場合に
は水、グリコール、油、アルコールなど二または粉剤、
丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体賦形剤、例え
ばでん粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩解剤など
を使用し得る。その投与の容易さのために、錠剤及びカ
プセルが最も有利な径口投与単位形態であり、この場合
固体の賦形剤が用いられる。非径口的組成物においては
、賦形剤は通常少なくとも大部分において滅菌水からな
るが、他の成分例えば溶解助剤も含有し得る。例えば、
注射溶液は、賦形剤が食塩水溶液、グルコース溶液また
は食塩及びグルコース混合溶液からなるものが調製し得
る。また注射用懸濁液は、適当な液体賦形剤、懸濁剤な
どを使用し得る場合に調製し得る。皮下投与に適する組
成物において、賦形剤は随時、皮膚に重大な傷害を与え
ない少量の任意の特性の適当な添加剤と組合わせて、浸
透促進剤及び／または適当な潤滑剤を含んでいてもよい
。該添加剤は、皮下投与に役立ち、モして／または所望
の組成物を調製する際に有用であり得る。これらの組成
物は、種々の方法で、例えば皮膚透過性バッチ（ｔｒａ
ｎｓｄｅｒｏｐａｌ　ｐａｔｃｈ）　、スポット−オン
（５ｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏として投与し得る。対応
する塩基に比して高い溶解度のために、（Ｉ）の酸付加
塩は、水性組成物の調製において明らかにより適してい
る。 投与の容易さ及び投与量の均一化のために、上記の製薬
学的組成物を投与単位形態で組成物化することが特に有
利である。ここに本明細書及び特許請求の範囲に用いら
れる投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に
分割された単位を表わし、各々の単位は必要とされる所
望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活
性成分及び付随する賦形剤を含む。かかる投薬単位形態
の例には、錠剤（記号付き、または被覆された錠剤を含
む）、カプセル、丸剤、粉末分包、ウェハ、注射溶液ま
たは懸濁液など、及びその分離された複合体がある。 欝血性心不全の治療における本化合物の有用性から、本
発明が欝血性心不全にかかった温血動物の治療方法を提
供することは明らかであり、該方法は製薬学的に有効量
の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容し得る酸
付加塩の賦形剤との混合物全身性の投与からなる。欝血
性心不全の治療に精通せる者は、ここに示される試験結
果から容易に有効量を決めることができよう。一般に有
効量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４　ｒａｇ　／　ｋｇ体
重、より好ましくは０．０４■／　ｋｇ〜２　ｍｇ　／
　ｋｇ体重であると考えられる。 日々の該有効量は被治療者の応答に依存し、モして／ま
たは本発明の化合物を処方する医者の評価に依存して減
少させるか、または増加させ得ることは明らかである。 従って上記の日々の有効量の範囲は目安のみのものであ
り、そして本発明の範囲または使用を全く限定するもの
ではない。 次の実施例は説明のためのものであり、そして本発明の
範囲を限定するためのものではない。 実験部 Ａ、中間体の製造 実施例１ ａ）　５−’１０ロー２−二トロベンゼンメタノール２
５部、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１３．３部、ジクロロメ
タン３００部及び４−メチルベンゼンスルホン酸０．２
８部を還流温度で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物
を炭酸ナトリウムで中和し、そして１０分間撹拌した。 全体を濾過しモして濾液を蒸発させた。残渣をメチルベ
ンゼンと共蒸発させ、次にカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；　ＣＨＣ（２，）により精製した。所望の
フラクションの溶離液を蒸発させ、モして残渣をメチル
ベンゼンと共蒸発させて２−［（５−クロロ−２ニトロ
フエニル）メトキシ】テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン３６
部（９９，６％）を生皮させた（中間体ｌ）。 ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド９４部中の鉱油中の
５０％水素化ナトリウム分散体７．１３部の懸濁液にＮ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド１８゜８部中のベンゼンア
セトニトリル９．１部の溶液を滴下しながら加えた。水
素の発生が停止した後、Ｎ、Ｎ−ジ［２（２−メトキシ
エトキシ）エチル］−２−（２−メトキシエトキシ）エ
タンアミン１゜２８部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド２８．２部中の中間体（１）２０．２部の溶液を加え
た。 １５分後、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして全体を中
和した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を乾
燥し、濾過し、そして蒸発させて４−ニトロ−σ−フェ
ニルー３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イ
ル）オキシ】メチル］ベンゼンアセトニトリル２６．２
部（１００％）を生皮させた（中間体２）。 Ｃ）中間体（２）２６．２部、炭酸カリウム１Ｏ１２部
及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド３７６部の混合物を
撹拌しながら室温で曝気した。反応混合物を水中に注ぎ
、モして生成物を２．２′オキシビスプロパンで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させて［４−
ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ］メチル］フェニル］フェニル−メタノン
２５部（９８，６％）を生皮させた（中間体３）。 ｄ）中間体（３）５０部、４−メチルベンゼンスルホン
酸１．９部及びメタノール４００部の混合物を室温で撹
拌した。反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、室温で
１５分間撹拌し、そして濾過した。濾液を蒸発させ、そ
して残渣を水及び２゜２′−オキシビスプロパンの混合
物中で１５分間撹拌した。全体をＮａＣＱ　（飽和）で
洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメ
チルベンゼンと共蒸発させ、次にカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；　ＣＨＣＬ／ＣＨ，ＯＨ９８：　２
　）により精製した。所望のフラクションの溶離液を蒸
発させ、そして残渣をメチルベンゼン及びヘキサンの混
合物から結晶化させた。生成物を濾別し、ヘキサン及び
メチルベンゼンの混合物並びにヘキサンで洗浄し、そし
て真空中にて４０〜５０℃で乾燥して［３−（ヒドロキ
シメチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノン：
融点７１．３℃９゜７部（２５，９％）を生皮させた（
中間体４）。 ｅ）中間体（４）２７．５部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタン
アミン１１．９部及びジクロロメタン６５０部の撹拌さ
れ、そして冷却された（０℃）混合物に塩化メタンスル
ホニル１３．３部を滴下しながら加えた。反応混合物を
ジクロロメタン及び水量に分配させた。有機層を分離し
、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて５−ベンゾイル−
２−ニトＣ７ヘンゼンメタノールメタンスルホネート（
エステル）３６部（１００％）を生成させた。 撹拌された３８５部の量のジメチルスルホキシドにエチ
ルグリシン−塩酸塩２２．３部を加えた。 透明な溶液が得られた場合、炭酸水素ナトリウム１３．
４部を加え、そして１５分間撹拌した後、モレキュラー
シーブ４人　７０部を加えた。次にジメチルスルホキシ
ド７７部中の５−ベンゾイル−２−ニトロベンゼンメタ
ノールメタンスルホネート（エステル）３４．３部の溶
液を滴下しながら加えた。この反応混合物をそのまま中
間体（６）の製造に用いた。理論収量：［３−（クロロ
メチル）−４−ニトロフェニル］フェニルメタノン２８
部（１００％）（中間体５）。 ｆ）中間体（５）の製造において得られた反応混合物に
炭酸水素ナトリウム９部を加えた。全体を５０°Ｃで一
夜撹拌し、次に水１０００部中に注いだ。沈殿を濾別し
、そして２−プロパノン中で１５分間撹拌した。この溶
液を濾過し、モして濾液を蒸発させた。残渣をメチルベ
ンゼン中に取り入れ、全体を水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル；　ＣＨＣＱｓ／Ｃ，Ｈ，ＯＨ９８：　
２　”）により精製しｔ；。所望のフラクションの溶離
液を蒸発させ、エチルＮ−［（５−ベンゾイル−２−二
トロフェニル）メチルｊグリシン２３．７部（６８，２
％）を生成させた（中間体６）。 ｇ）中間体（６）　３．７ａｌＳ、メタノール中のチオ
フェンの溶液２部及びエタノール１１９部を５％木炭担
持白金触媒２部を用いて常圧及び室温で水添した。計算
量の水素が取り込まれた後、触媒を濾別し、モして濾液
を蒸発させた。残渣をメチルベンゼンと共蒸発させ、エ
チルＮ−［（２−アミノ−５−ベンゾイルフェニル）メ
チル］クリシン３．１９部（９５％）を生成させた（中
間体７）。 実施例２ ａ）アセトニトリル１５８部中の中間体（５）２１．２
部の撹拌された溶液に順次エチルβ−アラニン−塩酸塩
１７．９部及びＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン２０．４
部を加えた。撹拌を５０℃で一夜続けた。反応混合物を
濾過し、モして濾液を蒸発させた。残渣をＮａＣｌ２　
（飽和）及びジクロロメタン間に分配させた。有機層を
分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ（２ｓ
／　Ｃ！ＨＩＯＨ９９：１）により精製した。所望の７
ラクシヨンの溶離液を蒸発させ、そして残渣をメチルベ
ンゼンと共蒸発させてエチルＮ−［（５−ベンゾイル−
２ニトロフェニル）メチル］−β−アラニン１５゜３部
（５５，８％）を生成させた（中間体８）。 ｂ）中間体（８）１５．３部、メタノール中のチオフェ
ンの４％溶液２部及びエタノール１９８部の混合物を５
％木炭担持パラジウム触媒５部を用いて常圧及び室温で
水添した。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾別
し、モして濾液を蒸発させた。残渣をメチルベンゼンと
共蒸発させてエチルＮ−［（２−アミノ−５−ベンゾイ
ルフェニル）メチル］−β−アラニン１２．８部（９３
゜４％）を生成させた（中間体９）。 同様にまた次のものを製造した：メチルＮ−［（２−ア
ミノ−５−ベンゾイルフェニル）メチル］−２−メチル
アラニン（中間体１０）及びエチル１−［［（２−アミ
ノ−５−ベンゾイルフェニル）メチル］アミノ］シクロ
プロパンカルボキシレート（中間体１１）。 実施例３ ａ）中間体（３）２０部、ヒドロキシルアミン−塩酸塩
４．４５部及びピリジン９８部の混合物を還流温度で数
時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣＱｓ／　ＣＨ
ｓＯＨ９８：　２　）により精製した。 第−及び第二のフラクションの溶離液を蒸発させ、モし
て残渣をエタノール（３×）及びメチルベンゼン（ｌ×
）で別々に共蒸発させた。第二の７ラクシヨンから生成
物４．８部（３０，２％）が得られた。第一の７ラクシ
ヨンを再びクロマトグラフにかけ（シリカゲル；　ＣＨ
Ｃα、／ＣＨ，ＯＨ９８：　２　”）、そして溶離液を
蒸発させて更に生成物９部（５６゜４％）を生成させた
。全収量：　（Ｅ＋Ｚ）−［３−（ヒドロキシメチル）
−４−二トロフェニル］フェニルメタノン、オキシム１
３．８部（８６，６％）（中間体１２）。 ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２４５部中の中間体
（１２）１１．３部の撹拌された溶液に鉱油中の５０％
水素化ナトリウム分散体１．９９部を一部ずつ加えた。 室温で撹拌を１／２時間続け、次に２−ブロモ酢酸エチ
ル６．９部を一度で加えた。室温で一夜撹拌した後、反
応混合物をＮａＣＱ　（飽和）中に注いだ。生成物を２
．２′−オキシビスプロパンで抽出し、抽出液を水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ（２３）
により精製した。所望のフラクションの溶離液を蒸発さ
せ、そして残渣をメチルベンゼンと共蒸発させて（Ｅ＋
Ｚ）−２−［［［［３−（ヒドロキシメーＦ−７１．．
）−４−二トロフェニル１フェニルメチレン］アミノ］
オキシ］酢酸エチル８．９部（５９゜８％）を生成させ
た（中間体１３）。 Ｃ）中間体（１３）８．９部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタン
アミン２．６部及びジクロロメタン２６０部の撹拌され
、そして冷却されＩ；（０℃）混合物に塩化メタンスル
ホニル２．８４部を滴下しながら加えた。撹拌を０℃で
続け、そして混合物を室温に達するまで一夜放置した。 生成物をジクロロメタン１３０部で抽出し、抽出液を水
（２×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。残渣ラメチルベンゼンと共蒸発させて（Ｅ＋Ｚ）　−
２−［［［［３−（クロロ−メチル）−４−ニトロフェ
ニル］フェニルメチレン］アミ、ノ］　オキシ］酢酸エ
チル（中間体１４）及び（Ｅ十Ｚ）−２［［［［３−［
（メチルスルホニルオキシ）メチル］　−４−ニトロフ
ェニル］フェニルメチレン］アミノ］オキシ］酢酸エチ
ル（中間体１５）の混合物（１５：８５）９．５部（１
００％）を生成させた。 ｄ）ジメチルスルホキシド１３２部中の中間体（１４）
及び中間体（１５）９．３部、エチルグリシン−塩酸塩
５．１５部及びＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン７．７部
の混合物を５０〜６０℃で撹拌した。反応混合物をＮａ
ＣＱ　（飽和）中に注ぎ、そして生成物を２．２′−オ
キシビスプロパンで抽出した。抽出液を水（２×）で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をメチ
ルベンゼン（２×）と共蒸発させ、エチル（Ｅ＋Ｚ）−
［［５−［［（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）イ
ミノ］フェニルメチル］−２−ニトロフェニル］メチル
］グリシン６．６部（６０％）を生成させた（中間体１
６）。 ｅ）中間体（１６）６．６部、メタノール中のチオフェ
ンの溶液４部及びエタノール２００部の混合物を５％木
炭担持白金触媒２部を用いて常圧及び室温で水添した。 計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾別し、モして
濾液を蒸発させた。 残渣をメチルベンゼンと共蒸発させ、エチル（Ｅ十ｚ）
−Ｎ−［［２−アミノ−５−［［（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）イミノ］フェニルメチル］フェニル］
メチル］グリシン５．９部（９６，４％）を生成させた
（中間体１７）。 また同様な方法で次のものを製造した：エチル（Ｅ）−
Ｎ−［［２−アミノ−５−［［［［６−（シクロヘキシ
ルメチルアミノ）−６−オキソヘキシル１オキシ］イミ
ノ１フエニルメチル］フエニル］メチル］グリシン（中
間体１８）及びエチル（Ｅ＋Ｚ）−５−［［［［４−ア
ミノ−３−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）ア
ミノ］メチル］フェニル］フェニルメチレン］アミノ］
オキシ］ペンタノエート（中間体１９）。 実施例４ ２−メチル−２−プロパノール３９５部中の中間体（１
２）３９．３部の懸濁液にエタノール中の水酸化カリウ
ムの溶液２３−及び２−プロペノン酸エチル２３．１部
を加えた。全体を４０℃で３日間撹拌した。反応混合物
を濾過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＩＣＱ！／ＣＨ３
０Ｈ９８：　２　）により精製した。所望の７ラクシヨ
ンの溶離液を蒸発させ、エチル（Ｅ＋Ｚ）−３−［［［
［３−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］フ
ェニルメチレン］アミノ］オキシ］　プロパノエート２
９．９部（５７，４％）を生成させた（中間体２０）。 実施例３　（ｃ）　、（ｄ）及び（ｅ）に記載の反応方
法に従い、中間体（２０）をエチル（Ｅ十Ｚ）−３−［
［［［４−アミノ−３−［［（２−エトキシ−２−オキ
ソエチル）アミノ］メチル］フェニル］フェニルメチレ
ン］アミノ］オキシ］フロパノエート（中間体２１）に
転化した。 実施例５ ａ）ピリジン９８部中の中間体（３）２０部の撹拌され
た混合物にヒドロキシルアミン−塩酸塩４．４５部を加
えた。全体を数時間還流し、次に蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣＱｓ／
　ＣＨ，ＯＨ９８：　２　）に・より精製した。所望の
７ラクシヨンの溶離液を蒸発させ、モして残渣をエタノ
ール（３×）及びメチルベンゼン（１×）と共蒸発させ
た。生成物を再びクロマトグラフに力）けた（シリカゲ
ル；　ＣＨＣｆｆｓ／ＣＨＩＯＨ１００：　Ｏ→９８：
２）。溶離液の蒸発により（Ｅ＋Ｚ）−（４−ニトロ−
３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オ
キシ１メチル］フエニル］フエニルメタノン、オキシム
６゜４部（３０，７％）が生成した（中間体２２）。 ｂ）ジメチルスルホキシド４４部中の中間体（２２）６
．４部の撹拌された混合物に炭酸カリウム３．２９部及
び２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセト
アミド４．５３部を加えた。撹拌を室温で一夜続けた。 反応混合物をＮａＣＱ（飽和）中に注ぎ、そして生成物
をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し
、そして蒸発させて（Ｅ＋Ｚ）−Ｎ−シクロへキシル−
Ｎ−メチル−２−［［［［４−ニトロ−３−［［（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ］メチル］
フェニル］フェニルメチレン］アミノ］オキシ］アセト
アミドｌＯ部（１００％）を生成させた（中間体２３）
。 Ｃ）メタノール２００部中の中間体（２３）１２．５５
部の溶液を４−メチルベンゼンスルホン酸０．４５部で
処理し、そして室温で撹拌した。 反応混合物を炭酸ナトリウムで中和し、そして１０分間
撹拌した。全体を濾過し、モして濾液を蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、　ＣＨＣ
４ｓ／ＣＨｓＯＨ９８：　２　）により精製した。所望
のフラクションの溶離液を蒸発させ、モして残渣をエタ
ノール（２×）及びメチルベンゼン（２×）と共蒸発さ
せ、（Ｅ十Ｚ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−［［［［３
−（ヒドロキシメチル）−４−二トローフェニル１フェ
ニルメチレン］アミノ］オキシ］−Ｎ−メチルアセトア
ミド８．６部（８２，２％）を生成させた（中間体２４
）。 実施例３　（ｃ）　、（ｄ）及び（ｅ）に記載の反応方
法に従って、中間体（２４）をエチル（Ｅ　＋　Ｚ）−
Ｎ−［［２−アミノ−５−［［［２−（シクロヘキシル
メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］イミノ］フェニ
ルメチル］フェニル］メチル］グリシン（中間体２５）
に転化した。 同様にまたエチル（Ｅ＋Ｚ）−４−［［［［４−アミノ
−３−［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ
］メチル］フェニル］　フェニルメチレン］アミン］オ
キシ］ブタノエート（中間体２６）を製造した。 実施例６ ａ）テトラヒドロフラン８０１部中の鉱油（５０％）中
の水素化ナトリウムの分散体１２．９６部の冷却された
混合物に（ジェトキシホスフィニル）酢酸エチル６０．
５部を窒素雰囲気下で加えた。１０〜１５℃で２０分間
撹拌した後、テトラヒドロ７ラン４５部中の中間体（３
）４２部の溶液を窒素下で加えた。撹拌を６０００で一
夜続けた。 反応混合物を氷−水中に注ぎ、そして生成物をジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ
、モして残渣をメチルベンゼンと共蒸発させ、エチル（
Ｅ＋Ｚ）−３−［４−ニトロ−３−［［（テトラヒドロ
−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ］、メチル］フェニ
ル］−３−フ二二′ルー２−グロバノエート５５部（１
００％）を生成させた（中間体２７）。 ｂ）中間体（２７）５０．６部、４−メチルベンゼンス
ルホン酸２．３部及びメタノール３９５部の混合物を室
温で２０時間撹拌した。反応混合物を炭酸ナトリウムで
中和し、そして２５分間撹拌した。全体を濾過し、そし
て濾液を蒸発させた。 ！！Ｉ渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液を水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２
Ｃ（２りにより精製した。所望の７ラクシヨンの溶離液
を蒸発させてエチル（Ｅ＋Ｚ）　−３−［３−（ヒドロ
キシメチル）−４−二トロフェニル１−３−フェニル−
２−プロパノエート２８部（６９，５％）を生成させた
（中間体２８）。 Ｃ）ジクロロメタン６６５部中の中間体（２８）２８部
及びＮ、Ｎ−ジエチルエタンアミン９．７部の冷却され
た（０〜５℃）溶液に塩化メタンスルホニルｌ０１４部
を滴下しながら加えた。０〜５℃で１部２時間撹拌した
後、反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：ＣＨｚＣ１２＊）により精製した。所望のフラク
ションの溶離液を蒸発させ、モして残渣をメチルベンゼ
ンと共蒸発させ、エチル（Ｅ＋Ｚ）−３−［３−［［（
メチルスルホニル）オキシ］メチル］−４ニトロフェニ
ル］−３−フェニル−２−７’ロバノ工−ト２７部（７
７，４％）を生成させた（中間体２９）。 ｄ）アセトニトリル２３７部中の中間体（２９）２７部
の溶液に順次エチルグリシン−塩酸塩１４部及びＮ、Ｎ
−ジエチルエタンアミン１７部を加えた。全体を５０’
Ｏで一夜撹拌し、次に蒸発させた。残液をジクロロメタ
ン中に取り入れた。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させてエチル（Ｅ十Ｚ）　−３−［３
−［［（２−エトキシ−２−オキシエチル）アミノ］メ
チル］−４−二トロフェニル］　−３−フェニル−２−
プロペノエート２６部（９４，１％）を生成させた（中
間体３０）。 ｅ）中間体（３０）２６部、鉄粉１８部、塩化アンモニ
ウム１７．４部、トリクロロメタン５９６部及び水２０
０部の混合物を２日間還流させた。 反応混合物をケイソウ上上で濾過した。濾液のトリクロ
ロメタン層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　
ＣＪＣ１２ｚ／　ＣＨｓＯＨ９９：　ｌ　）　ニＪ：り
精製した。所望の７ラクシヨンの溶離液を蒸発させ、そ
して残液をメチルベンゼンと共蒸発させ、エチル（Ｅ＋
Ｚ）−３−［４−アミノ−３−［［（２−エトキシ−２
−オキソエチル）アミノ］メチル］フェニル］　−３−
フェニル−２−プロペノニー１−１８部（７２，４％）
を生成させた（中間体３１）。 ｆ）中間体（３０’）１３．２部及びエタノール１１９
部の混合物を５％木炭担持白金２部を用いて常圧及び室
温で水添した。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を
濾別し、モして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ（２ｓ／　ＣｚＨ
ｓＯＨ９８二２）により精製した。 （Ｅ）−異性体７ラクシヨンの溶離液を蒸発させてエチ
ル（Ｅ）−３−［４−アミノ−３−［［（２−エトキシ
−２−オキソエチル）−アミノ］メチル］フェニル］−
３−フェニル−２−プロペノエート４．３部（３５，１
％）を生成させた（中間体３２）。 ｇ）中間体（２８）３９．１部、Ｎ、Ｎ−ジエチルエク
ンアミン１８．２部及びジクロロメタン３３３部の冷却
された（０〜５℃）溶液にジクロロメタン４０部中の塩
化メタンスルホニル１６．５部の溶液を滴下しながら加
えた。０〜５℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を氷
−水中に注いだ。 有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 残渣を１．１　’−オキシビスエタン中で活性炭と共に
撹拌した。この溶液を濾過し、そして濃縮した。結晶下
した生成物を濾別し、モしてカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、　ＣＨＣＱ、／Ｃ２Ｈ５０Ｈ９８：　２
）により精製した。所望のフラクションの溶離液を蒸発
させ、そして残渣を１゜１′−オキシビスエタン（２×
）から結晶化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して
エチル（Ｚ）−３−［３−［［（メチルスルホニル）オ
キシ］メチル］−４−ニトロフェニル］−３−フェニル
−２−プロペノエート；融点８７．８℃　１６．８部（
３４，５％）を生成させた（中間体３３）。 前記の工程（ｄ）及び（ｆ）に記載の反応方法に従って
、中間体（３３）をエチル（Ｚ）−３−［４−アミノ−
３〜［［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］
メチル］フェニル］　−３−フェニル−２−７’ロベノ
エート（中間体３４）に転化させた。 実施例７ ａ）１０７６部の量の撹拌されたＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミドに順次鉱油中の水素化ナトリウムの分散体（５
０％）６３．２４部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
４７部中の４−フルオロベンゼンアセトニトリル９２．
４６部の溶液を加えた。 水素の発生が停止した後、Ｎ、Ｎ−ジ［２−（２−メト
キシエトキシ）エチル］　−２−（２−メトキシエトキ
シ）エタンアミン９．８５部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド９４部中の中間体（１）１７９．１９部の溶液
を滴下しながら加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に
氷−水及びジクａロメタン間に分配させた。ギ酸で中和
後、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥
し、濾過し、そして濃縮して溶液中に理論的に２４４゜
５ｇ（１００％）のα−（４−フルオロフェニル）−４
−ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシ］ベンゼンアセトニトリルを生皮させた
（中間体３５）。 ｂ）中間体（３５）２４４．２部、炭酸ナトリウム１０
０．９部及びＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１３１６部
の混合物を撹拌しながら室温で４８時間曝気した。反応
混合物を水３０００部中に注ぎ、そして全体を２．２′
−オキシビスプロパンで抽出した。生じた固体を濾別し
、２〜プロパノールから再結晶し、そして真空中で乾燥
して第一のフラクションの生成物５８．５部（２４，７
％）を生皮させた。濾液の有機層を分離し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をヘキサン中で撹拌し、濾別し、
そして乾燥して更に生成物１５７部（６６，２％）を生
皮させた。全収量：　（４−フルオロフェニル）［４−
ニトロ−３−［［（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニル
）オキシ］メチル］フェニル］メタノン：融点１０５．
４°Ｃ（中間体３６）２１５．５部（９０，９％）。実
施例１（ｄ）、（ｅ）；実施例３（ｄ）及び実施例２（
ｂ）に記載の反応方法に従い、中間体（３６）をエチル
Ｎ−［〔２−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）
フェニル］メチル］グリシン（中間体３７）に転化した
。同様に、実施例１　（ｄ）　；実施例５（ａ）、（ｂ
）ｉ実施例１　（ｅ）　；実施例２（ａ）及び実施例１
　（ｇ）に記載の反応方法に従ってまた、中間体（３６
）をエチル（Ｅ）−Ｎ−［［２−アミノ−５−［［［２
−［（シクロヘキシル）メチルアミノ］−２−オキソエ
トキシ］イミノ１（４−フルオロフェニル）メチルＪフ
ェニル］メチル］グリシン（中間体３８）に転化した。 実施例１　（ｄ）　、（ｅ）；実施例２（ａ）及び（ｂ
）に記載の反応方法に従い、中間体（３６）をエチル（
Ｅ＋Ｚ）−Ｎ−［［２−アミノ−５−［［［２−［（シ
クロヘキシル）メチルアミノ１−２−オキソエトキシ］
イミノ］　（４−フルオロフェニル）メチル］フェニル
ｊメチルコグリシン（中間体３９）に転化した。 実施例８ ａ）水酸化カリウム１３４部及びピリジン９４Ｏ部の撹
拌され、そして冷却された（く１５℃）混合物に２−二
トロベンゼンメタノール９２部を一部ずつ加えた。次に
４−メトキシベンゼンアセトニトリル１３２．５部を加
え、そして撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を氷
−水３０００部で希釈し、そして全体を塩酸１２７０部
で酸性にした。沈殿を濾別し、メチルベンゼン中で一夜
撹拌し、そして真空中にて６０°Ｃで乾燥し、α−［４
−（ヒドロキシイミノ）−３−（ヒドロキシメチル）−
２，５−クロロへキサジエン−１−イリデン】−４−メ
トキシベンゼンアセトニトリル１２８．８部（５０，７
％）を生皮させた（中間体４０）。 ｂ）水１７００部中の水酸化カリウム３４０部の撹拌さ
れた溶液に中間体（４０）６６．４部を加えた。次に水
５００部の過酸化水素３９４部の溶液を滴下しながら加
えた。撹拌を３時間続け、次に生成物をトリクロロメタ
ン及びメタノール（９０：１０）の混合物で抽出した。 抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣｌ２．
）により精製した。所望のフラクションの溶離液を捕集
し、モして残渣を２，２′−オキシビスプロパン中で撹
拌した。生成物を濾別し、そして乾燥して［３−（ヒド
ロキシメチル）−４−ニトロフェニル］　　（４−メト
キシフェニル）−メタノン：融点１１６．５℃（中間体
４１）２１．７部（３２，８％）を生成させた。 実施例３　（ｃ）　、（ｄ）及び（ｅ）に記載の反応方
法に従い、中間体（４１）をエチルＮ−［［２−アミノ
−５−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］メチル］
グリシン（中間体４２）に転化した。 実施例９ ａ）５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド１４．７
部、トリメトキシメタン１３．３部、４−メチルペンゼ
ンスルホンＤＯ，１５部及びメタノ゛−ル６４部の混合
物を還流温度で撹拌した。冷却後、反応混合物を炭酸ナ
トリウムで中和し、そして５分間撹拌した。全体を濾過
し、モして濾液を蒸発させて４−クロロ−２−（ジメト
キシメチル）−１−二トロベンゼン１８．３部（９９，
７％）を生成させた（中間体４３）。 ｂ）水４００部中の亜硫酸水素ナトリウム７８゜１部の
溶液を窒素雰囲気下にて２０″Ｃで１５分間撹拌した。 −５℃に冷却した後、４−ブロモベンズアルデヒド１０
０部を一部ずつ加え、そして撹拌を１０℃で２０分間続
けた。次にモルホリン６５．３部及び１５分間撹拌後に
水９０部中のシアン化ナトリウム２６．９部の溶液を一
部ずつ加えた。混合物を５０℃で２２時間撹拌し、次に
５０％水酸化ナトリウム溶液８．７部で処理した。生成
物を濾別し、水で洗浄し、そして真空中にて５０００で
乾燥シ、α−（４−ブロモフェニル）−４−モルホリン
アセトニトリル１３８−５部（９８゜５％）を生成させ
た（中間体４４）。 ｃ）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９４０ｓ中の鉱油中
の５０％水素化ナトリウム分散体２１゜１部の撹拌され
た溶液に窒素雰囲気下にてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０７部中の中間体（４４）１１２．５部の溶液を滴
下しながら加えた。 ２時間撹拌し、続いて０〜５°Ｃに冷却した後、Ｎ。 Ｎ−ジメチルホルムアミド２６３部中の中間体（４３）
９４．９部の溶液を滴下しながら加えた。 撹拌を室温で４５分間続けた。反応混合物を氷−水中に
注いだ。沈殿を濾別し、そして２．２′オキシビスプロ
パンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、そし
て濾過した。濾液を結晶化させてそれぞれ６０．２部及
び３６．３部の２種類の生成物を生じさせた。母液にジ
クロロメタンを加えて７７．７部の第三の生成物を生じ
させた。 全収量：α−（４−７’ロモフエニル）−α−［３−（
ジメトキシメチル）−４−ニトロフェニル１−４−モル
ホリンアセトニトリル；融点１４２゜８℃（中間体４５
）１７４．２部（９１，４％）。 ｄ）塩酸で飽和された２−グロバノール３９０部及び水
３５０部の撹拌された混合物に１，４−ジオキサン３６
１部中の中間体（４５）１７２゜４部の溶液を滴下しな
がら加えた。３時間還流し、そして室温で一夜撹拌した
後、沈殿を濾別しく本）、そしてメタノール及びジクロ
ロメタンの混合物中に取り入れた。全体をＮＨ４ＯＨ（
ａｑ−）で塩基性にし、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させて第一の生成物の７ラクシヨン８３部（
６２，２％）を生成させた。濾液（京）を蒸発させた。 残渣を水中に取り入れ、そして全体をジクロロメタンで
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残渣をメチルベンゼンと共蒸発させ、そして２
．２′−オキシビスプロパン中で撹拌した。生成物を濾
別し、そして真空中にて４０℃で乾燥して更に生成物４
．５部（３，４％）を生じさせた。全収量：５−（４−
ブロモベンゾイル）−２−ニトロ−ベンズアルデヒド；
融点１５０．９（中間体４６）８７．５部（６５，６％
）。 ｅ）中間体（４６）８３部、塩化セリウム（ｎ［）五水
和物１１．２部及びジメチルスルホキシド１５４０部の
撹拌され、そして冷却された（水浴）溶液にナトリウム
テトラハイドロポレート２．５部を滴下しながら加えた
。１０分間撹拌し後、塩化アンモニウム溶液を加えた。 生成物を順次２゜２′−オキシビスプロパン（３×）及
びジクロロメタン（２Ｘ）で抽出した。−緒にした抽出
液を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ，
Ｃｆｆ、／ＣＨ３０Ｈ９９，５：　０．５　’）により
２回精製した。所望のフラクションの溶離液を蒸発させ
て（４−ブロモフェニル）［３−（ヒドロキシメチル）
−４−ニトロフェニル］メタノン５６．４部（６７，１
％）が生成された（中間体４７）。 実施例３　（Ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）に記載の反応方法
に従い、中間体（４７）をエチルＮ−［［２−アミノ−
５−（４−ブロモベンゾイル）フェニル〕メチル］グリ
シン（中間体４８）に転化しＩこ　。 また同様の方法で次のものを製造した：エチルＮ−［［
２−アミノ−５−（３−メトキシベンゾイル）フェニル
］メチル］グリシン（中間体４９）、エチルＮ−［［２
−アミノ−５−（４−メチルベンゾイル）フェニル］メ
チル］グリシン（中間体５０）、エチルＮ−［［２−ア
ミノ−５−（３゜４−ジメトキシベンゾイル）フェニル
］メチル］グリシン（中間体５１）、エチル［［２−ア
ミノ−５−（４−１０ロベンゾイル）フェニル］メチル
］グリシン（中間体５２）。 実施例５　（ａ）　、（ｂ）；実施例３　（ｃ）　、（
ｄ）及び（ｅ）に記載の反応方法に従い、また中間体（
４７）をエチル（Ｅ十Ｚ）−Ｎ−［［２−アミノ−５−
Ｉ（４−ブロモフェニル）［［２−（シクロヘキシルメ
チルアミノ）−２−オキソエトキシ］イミノ］メチル］
フェニル］　メチル１グリシン（中間体５３）に転化し
た。 実施例１Ｏ ａ、）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０６部を塩化ア
ルミニウム６５０部に滴下しながら加え、そして溶液を
７５°Ｃで１５分間撹拌した。３．４−ジヒドロ−２（
ＩＨ）−キナゾリンチオン１１２部及び７５℃で１５分
間撹拌後に、塩化３−ピリジニルカルボニル１３６部を
一部ずつ加えた。 ７５℃で撹拌を一夜続け、次に混合物を氷−水２５００
部中に注いだ。沈殿を濾別し、そして氷−水及び５０％
水酸化ナトリウム溶液１５３０部の混合物中で１３時間
撹拌した。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥し
て（３−ピリジニル）（１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−チオキソ−６−キナゾリニル）メタノン；　（分
解）１５０部（８２％）を生成させた（中間体５４）。 ｂ）中間体（５４）２．７部、テトラヒドロフラン８９
部、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１８゜８部及びヨー
ドメタン１．４５部の混合物を室温で１８時間撹拌した
。反応混合物を濾過し、そして濾液を水酸化アンモニウ
ムで中和した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽
出液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲルｉ　ＣＨｚＣ（ｈ／ｃＨｓＯ
Ｈ（ＮＨ３）　９５　：５）により精製した。所望のフ
ラクションの溶離液を蒸発させ、そして残渣を２．２′
−オキシビスプロパンから結晶化させた。生成物を濾別
し、そして乾燥して［３，４−ジヒドロ−２−（メチル
チオ）−６−キナゾリニル］　（３−ピリジニル）メタ
ノン；融点１５５．８℃　１．７５部（６１，８％）を
生成させた（中間体５５）。 ｃ）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４７部中の中間体（
５５）８．５部の溶液に鉱油中の水素化ナトリウムの分
散体（５０％）１．４部を加えた。 室温で２０分間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド９．４部中の２−ブロモ酢酸メチル６゜１２部の溶
液を滴下しながら加えた。室温で撹拌を１７２時間続け
た。反応混合物を氷で希釈し、そして生成物をメチルベ
ンゼンで抽出した。また有機層を希塩酸で抽出した。水
層を水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてメチルベン
ゼンで抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させ、
モして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
　ＣＨｓＣｓＨｓ／　ＣＨ３ＣＮ　７５　：　２５　）
により精製した。所望のフラクションの溶離液を蒸発さ
せ、モして残渣を１．１’−オキシビスエタンかう結晶
化させた。生成物を濾別し、そして乾燥して３゜４−ジ
ヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（３−ピリジニルカ
ルボニル）−３−キナゾリン酢酸メチル；融点１１３．
６℃　１．９部（１３，３％）を生成させた（中間体５
６）。 実施例１１ ａ）１’Ｊ−［［５−（４−メチルベンゾイル２−ニト
ロフェニル１メチル］クリシン＜実施例９における中間
体５０への先駆体）２６．７部、ヒドロキシルアミン−
塩酸塩６．２５部、フッ化カリウム５．２５部及びエタ
ノール３９５部の混合物を還流温度で２２時間撹拌した
。反応混合物を蒸発させ、モして残渣を酢酸エチルに溶
解した。 全体を１０％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した
。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、モして残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、　ＣＨＩＣＬ／
ＣＨ３０Ｈ　９　８　：　２　）により精製した。 Ｅ−及びＺ−異性体７ラクシヨンの溶離液を蒸発させ、
モして残渣を２，２′−オキシビスプロパンから結晶化
させて生成物３．７部を生じさせた。 母液を蒸発させ、そして残渣をＨＣｌ２で飽和させた１
、４−ジオキサン及び２−プロパノールの混合物中で一
夜撹拌しながら異性化させた。溶媒を蒸発させ、モして
残渣を水中で撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ．で中和した
後、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を撹拌
し、濾過し、蒸発させ、モして残渣を２．２′−オキシ
ビスプロパンカラ結晶化させて更にそれぞれ３．６部及
び１．２部の生成物のフラクションを生成させた。３つ
の７ラクシヨンを酢酸エチル及び２．２′−オキシビス
プロパンの混合物から再結晶させて（Ｅ）−Ｎ−［［５
−［（ヒドロキシイミノ）（４−メチルフェニル）メチ
ル］ー２ーニトロフェニル］メチル］グリシン５．３部
（１９％）を生成させた（中間体５７）。 ｂ）テトラヒドロフラン８９部中の中間体（５７）５．
３部の撹拌された混合物に２−メチル−２−プロパノー
ル、カリウム塩１．８部及び５分後にＮ，Ｎ−ジ［２−
（２−メトキシエトキシ）エチル］　−２−　（２−メ
トキシエトキシ）エタンアミン０，４４部を加えた。次
にテトラヒドロフラン４４．５部中の２−クロロ−Ｎ−
シクロへキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド３部の溶液
を滴下しながら加えた。撹拌を室温で３時間続けた。 反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中に取り入れた
。生成物をジクロロメタン及びメタノール（９０：１０
）の混合物で抽出した。抽出液を乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲルｉ　ＣＨｓＣＯＯＣｚＨＢ／ヘキサン５０：５０
）により精製した。所望のフラクションの溶離液を蒸発
させてエチル（Ｅ）−Ｎ−　［［５−　［［［２−（シ
クロヘキシルメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］イ
ミノ］　　（４−メチルフェニル）メチル］−２−ニト
ロフェニル】メチル］グリシン５．７部（７７、６％）
を生成させた（中間体５８）。 Ｃ）中間体（５８）５．７部、メタノール中の４％チオ
フェンの溶液２部及びエタノール１１９部の混合物を５
％木炭担持白金触媒３部を用いて常圧及び室温で水添し
た。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾別し、モ
して濾液を蒸発させてエチル（Ｅ）−Ｎ−　［　［２−
アミノ−５−

【［［２−（シクロヘキシルメチルアミノ
）−２−オキソエトキシ］イミノ］　（４−メチルフェ
ニル）メチル】フェニル］メチル〕グリシン５．１部（
９４．６％）を生成させた（中間体５９）。 実施例Ｉ２ ａ）無水酢酸４０５部及び酢酸３９４部中の５−メチル
−２−ニトロ安息香酸メチル５４．４部の撹拌され、そ
して冷却された（０℃；２−プロパノン／ドライアイス
）溶液に硫酸１１０部を滴下しながら、そして酸化クロ
ム（Ｖｌ）８３．６部を一部ずつ加えた。撹拌を０〜１
０°Ｃで１部２時間、そして室温で一夜続けた。反応混
合物を氷−水中に注ぎ、そして全体をジクロロメタンで
処理した。生じた沈殿を濾別し、２，２′−オキシビス
プロパンで洗浄し、そして真空中にて８０℃で乾燥して
生成物３０．２部（４　８．１％）を生じさせた。ジク
ロロメタン層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出
し、そして水性抽出液を２ＮＨＣ２で酸性にした。沈殿
を濾別し、そして前記と同様に処理し、更に生成物５部
（８．０％）を生成させた。全収量＝２ーニトロー１，
５ーベンゼンジカルボン酸、ｌ−メチルエステル；融点
１９７．５℃（中間体６０）３５．２部（５６，１％）
。 またジクロロメタン層から５−［ビス（アセチルオキシ
）メチル］−２−ニトロ安息香酸メチル：融点１０２．
３℃（中間体６１）が得られた。 ｂ）テトラヒドロフラン４４．５部中の中間体（６０）
５．６３部の冷却された（−１８℃；２−プロパノン／
ドライアイス）溶液にテトラヒドロ７ラン中の２Ｍジメ
チルスルフィドボラン複合体の溶液１Ｏ１７部を滴下し
ながら加えた。混合物を室温に加温し、次に２時間還流
した。メタノール２３．７部を加え、そして還流を１０
分間続けた。反応混合物を蒸発させ、モして残渣を２゜
２′−オキシビスプロパン中に取り入れた。この溶液を
順次水、５％Ｎａ　、Ｃｏ、及び水で洗浄し、次に乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留シロップを一夜放
置して結晶化させた。生成物を２，２′−オキシビスプ
ロパンから再結晶し、濾別し、２゜２′−オキシビスプ
ロパンで洗浄し、そして真空中にて室温で乾燥して生成
物２，１部（３９，８％）を生じさせた。母液の蒸発に
より更に生成物１゜９部（３６，０％）を生じさせた。 全収量：５−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロ安息香
酸メチル；融点５４．５℃（中間体６２）４．０部（７
５゜８％）。 Ｃ）中間体（６２）１．９部、酸化マンガン（ＩＶ）７
．８部及びジクロロメタン１３３部の混合物を室温で週
末に撹拌した。反応混合物をケイソウ上上で濾過した。 濾液にメチルベンゼンを加え、そして全体を再び濾過し
た。濾液を蒸発させて５−ホルミル−２−ニトロ安息香
酸メチル：融５点７６．７°Ｃ（中間体６３）１．４２
部（７５，４％）を生成させた。また水性の酸性媒質中
での中間体（６１）の加水分解により５−ホルミル−２
ニトロ安息香酸メチル（中間体６３）を生成させた。 ｄ）中間体（６３）２２部、ヒドロキシルアミン−塩酸
塩８．４部及びピリジン１４７部の混合物を８０°Ｃで
２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留油を水及
び２．２′−オキシビスプロパン間に分配した。有機層
を分離し、順次水、１Ｎ　ＨＣｆｆ、水、５％ＮａＨＣ
Ｏ，及び水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を真空中にて６０″Ｃで乾燥し、（Ｅ）　
−５−［（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−ニトロ安
息香酸メチル；融点１１６．０℃（中間体６４）１９．
８部（８０，３％）を生成させた。 ｅ）中間体（６４）１８．３部、ナトリウムテトラヒド
ロボレー１−１２．３７部及びテトラヒドロ７ラン３２
０部の還流した混合物にメタノール５６．９部を滴下し
ながら加えた。１時間還流した後、反応混合物を氷−水
中に注いだ。全体を２Ｎ＃Ｘ酸で酸性にし、次にクロロ
メタンで抽出した。 抽出液を順次水、５％Ｎａ）Ｉｃｏ、及び水で酸性にし
、次にジクロロメタンで抽出した。抽出液を順次水、５
％ＮａＨＣＯ，及び水で洗浄し、次に乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；　ＣＨ，ＣＱ、／ＣＨ３０Ｈ／ＴＨＦ　９
０　：５：５）により精製した。所望のフラクションの
溶離液を蒸発させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパ
ンで洗浄し、そして真空中にて６０℃で乾燥し、（Ｅ）
−３−（ヒドロキシメチル）−４−二トローベンズアル
デヒド、オキシム：融点１２８．９℃　１２．６部（７
８，６％）を生成させた（中間体６５）。 実施例１３ ａ）酢酸カリウム５８．９部、エチルグリシン−塩酸塩
１００．５部及びエタノール７９０ｆｆｌ（７）撹拌さ
れた混合物に５−（３−ブロモベンゾイル）＝２−ノト
ロベンズアルデヒド（実施例９に記載の方法に従って製
造）１００部を加えた。１／２時間撹拌した後、ナトリ
ウムシアノトリヒドロポレート９．４部を滴下しながら
加えた。撹拌を室温で１／２時間続けた。反応混合物を
蒸発させ、モして残渣を水及びジクロロメタン間に分配
した。 有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；　ＣＨ＊Ｃ（２ｚ／　ＣｔＨｓＯＨ９９：　ｌ　
）により精製した。所望のフラクションの溶離液ヲ蒸ｉ
　サセ、エチルＮ−［［５−（３−ブロモベンゾイル）
−２−二トロフェニル］メチル］グリシ７７１部（５６
，２％）を生成させた（中間体６６）。 ｂ）中間体（６６）６８部、ヒドロキシルアミン−塩酸
塩１４部、フッ化カリウム１１．６部及びエタノール７
９０部の混合物を還流温度で３時間撹拌した。冷却後、
反応混合物を濾過した。沈殿をエタノールですすぎ、そ
して−緒にした濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及
び水の混合物中に取り入れ、そして全体を１０％ＮａＨ
ＣＯ，で中和した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥
し、濾過し、そして蒸発させて生成物（Ｅ／Ｚ異性体混
合物）（１）５１．４部を生成させた。水層から沈殿を
濾別し、このものを２．２′−オキシビスプロパンで洗
浄し、そして真空中にて６０℃で乾燥し、更に生成物（
主に２−異性体）（２）８゜７部を生じさせた。全収量
：カラムクロマトグラフィーにより分離し得る（Ｅ／Ｚ
）異性体混合物６０．１部（８６，１％）。（１）のフ
ラクションを２−グロバノンから結晶化させて少量の純
粋なエチル（Ｅ）−Ｎ−［［５−［（３−ブロモフェニ
ル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−二トロフェニ
ル］メチル］グリシン；［Ｃ１３１，２℃（中間体６８
）が得られた。酢酸エチルからの（２）の結晶化により
少量の純粋なエチル（Ｚ）−Ｎ−［［５−［（３−ブロ
モフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−ニト
ロフェニル］メチル］グリシン：融点１４９．８℃（中
間体６７）が生成された。 Ｂ、最終化合物の製造 実施例１４ エタノール４０部中の中間体（７）３．１９部の撹拌さ
れ、そして冷却された（０〜５℃）溶液にエタノール８
部中のブロモシアナイド１．１３部の溶液を滴下しなが
ら加えた。撹拌を室温で一夜及び還流温度で３時間続け
た。冷却後、反応混合物をアンモニアで飽和させたメタ
ノールで処理した。沈殿を濾別し、エタノールで洗浄し
、水中で撹拌し、そしてエタノール中で沸騰させた。純
粋な生成物を濾別し、エタノール及び２．２′オキシビ
スプロパンで洗浄し、そしてメタノール１６部及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド７５部の混合物から再結晶し
た。生成物を濾別し、メタノール及び２．２′−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、そして真空中にて７０〜７５℃
で乾燥し、７−ベンゾイル−３，５−ジヒドロイミダゾ
［２，１−ｂ］キナゾリン−２（ＩＨ）−オン；融点〉
３００℃（化合物り１．０８部（３６，３％）を生成さ
せた。 実施例１５ エタノール１６０部中の中間体（２５）９．５部の撹拌
され、そして冷却された（０℃）溶液にエタノール中の
グロモシアナイド２．０８部の溶液を滴下しながら加え
た。撹拌をＯｏＣで１部２時間、室温で１時間及び還流
温度で２時間続けた。 反応混合物を蒸発させ、そして残渣をＮａＣｌ２　（飽
和）及びジクロロメタン間に分配した。水酸化ナトリウ
ム溶液で中和後、生成物をジクロロメタンで抽出した。 抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ（ｊ２ｓ
／ＣＨｓＯＨ／ＣＨｘＯＨ（ＮＨｓ）　９８　：　１　
：１；ＨＰＬＣシ；！Ｊカゲル；　ＣＨＣＱｓ／　ＣＨ
ｓＯＨ９３：　７　）により２回精製した。第−及び第
二のフラクションを別々に蒸発させ、そして残渣を酢酸
エチルから結晶化させた。両方の７ラクシヨンから得ら
れた生成物を濾別し、酢酸エチル及び２．２′−オキシ
ビスプロパンで洗浄し、そして真空中にて６０℃で乾燥
し、それぞれ（Ｚ）−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチル
−２−［［［フェニル−（１゜２．３．５−テトラヒド
ロ−２−オキソイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−７
−イル）メチレン］アミノ］−オキシ］アセトアミド；
融点１７３゜４°Ｃ（化合物１０）２．９２部（３２，
２％）及び（Ｅ）−Ｎ−シクロヘキサン−Ｎ−メチル−
２−［［［フェニル（１，２，３，５−テトラヒドロ−
２−オキソイミダゾ［２，１−ｂｌ　キナゾリン−７−
イル）メチレン〕アミノ］オキシ］アセトアミド；融点
２０２．２℃（化合物９）２．４部（２６，３％）が生
成されｔ；。 実施例１６ ビリジン４４０部中の化合物（１）１６部の撹拌された
懸濁液にヒドロキシルアミン−塩酸塩４．１７部を加え
た。撹拌を還流温度で４時間続けた。沈殿を分別しく本
）、ピリジンで洗浄し、水中で撹拌し、そして順次水、
２−プロパノール及び２，２′−オキシビスプロパンで
洗浄した。生成物を濾別し、そして真空中にて１００℃
で乾燥し、第一のフラクションの生成物（Ｅ／Ｚ−７５
／２５）ｉ融点〉３００℃　９．６部を生成させた。 濾液（車）を蒸発させ、そして残渣を前記の沈殿と同様
の方法で処理し、更に生成物５．５部（３２゜７％）を
生じさせた。全収量：　（Ｅ＋Ｚ）−３゜５−ジヒドロ
−７−［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］イミダ
ゾ［２，１−ｂｌ　キナゾリン−２（ＩＨ）−オン（化
合物２）１５゜１部（８９，８％）。 実施例１７ 化合物（２）２．０１部、塩酸で飽和された２−プロパ
ノール６部及び１，４−ジオキサン６２部の混合物を室
温で４時間撹拌した。ガス状塩化水素を水浴中で冷却し
ながら反応混合物を通して吹き込んだ。撹拌を室温で一
夜続けた。沈殿を濾別し、２．２’−オキシビスプロパ
ンで洗浄シ、そして水中で撹拌した。水層を水酸化アン
モニウム溶液で処理し、そして１０分間撹拌した。沈殿
を濾別し、水で洗浄し、モしてカラムクロマトグラフィ
ー［ＨＰＬＣ、シリカゲル；Ｈ１Ｏ／ＣＨ，ＯＨ［０。 ５％（ＮＨ４）ＩＣｏＳ）　］により精製した。所望の
７ラクシヨンの溶離液を蒸発させ、そして残液を水中で
撹拌した。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして真空中
にて７０〜９０°Ｃで乾燥し、（Ｅ）−３゜５−ジヒド
ロ−７−［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］イミ
ダゾ［２，１−ｂｌキナゾリン−２（ＩＨ）−オン；融
点〉３００℃（化合物３）０．８６７部（４１，３％）
が生成された。 実施例１８ ａ）化合物（２）８．５部、ジメチルスルホキシド１１
０部、１．１−ジメチルエチルクロロジメチルシラン８
．３６部及びＩＨ−イミダゾール７．５６部の混合物を
６０℃で１０分間撹拌した。 反応混合物を水５００部中に注ぎ、そして全体を２．２
′−オキシビスプロパンで抽出した。抽出液を乾燥し、
濾過し、そして蒸発させた。残渣をメタノールから結晶
化させ、メタノールで洗浄シ、そして乾燥して第一のフ
ラクションの生成物７゜１部（６０，９％）を生じさせ
た。母液の蒸発により更に生成物４．６部（３９，５％
）を生じさせｔこ　。 全収量：　（Ｅ十Ｚ）−７−［［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシロキシ］イミノ］フェニルメチル］
　３．５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン
−２（ｌ）（）−オン：融点２５４゜７℃（化合物５）
１１．７部（”１００％）。 ｂ）化合物（５）をカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ、シリカゲルγ−アミノプロピル：（Ｃ，ＨＳ）！Ｏ
／ＣＨ，ＣＮ／ＴＨＦ／ＨｔＯ４６，５：　５　：　４
６　。 ５：２）によりその純粋なＥ及びＺ異性体に分離した。 分離したＥ−及びＺ−異性体フラクションの溶離液を蒸
発させ、そして残渣を再びクロマトグラフにかけた（Ｈ
ＰＬＣ；γ−アミノプロピル；ＣＨＩＣＱ、／ＣＨ３０
Ｈ９６：　４　）　、生成物を真空中で乾燥し、（Ｅ）
−７−［［［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］イミノ］フェニルメチル］−３，５−ジ
ヒドロイミダゾ［２，ｌ−ｂ］キナゾリン−２（ＩＨ）
−オン；融点２２１．０°０（化合物１８）３．３部（
１９，７％）及び（Ｚ）−７−［［［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］イミノ］フェニ
ルメチル］−３，５−ジヒドロイミダゾ−［２，１−ｂ
］キナゾリン−２（ＩＨ）−オン：融点〉２５０℃（分
解）（化合物１９）０．９部（５，４％）が生成された
。 Ｃ）化合物（１９）　０．１０３部及びテトラヒドロフ
ラン４．４５部の混合物にテトラヒドロフラン中のフッ
化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液０．５３部を加
え、反応混合物を蒸発させ、そして残渣を水中に取り入
れた。固体を濾別し、水で洗浄し、そしてメタノール中
で沸騰させた。 生成物を濾別し、メタノール及び２．２′−オキシビス
プロパンで洗浄し、そして真空中にて８０℃で乾燥し、
ＣＺ）−３，５−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシイミノ
）フェニルメチル］イミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン
−２（ＩＨ）−オン。 融点〉２５０℃（化合物１５）０．０３３部（３５，９
％）を生成させた。 実施例１９ 化合物（６）０．３部、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液２．
５部及びメタノール２部の溶液を室温で１時間撹拌した
。ＩＮ塩酸溶液２．５部を加えた。 沈殿した生成物を濾別し、水及びメタノールで洗浄し、
そしてメタノールから結晶化させた。生成物を濾別し、
メタノール及び２．２′−オキシビスプロパンで洗浄し
、そして真空中にて６０℃で乾燥し、（Ｅ十Ｚ）−２−
［［［フェニル（１゜２．３．５−テトラヒドロ−２−
オキソイミダゾ［２，１−ｂｌキナゾリン−７−イル）
メチレン１アミノ］オキシ］酢酸：融点２５３．０℃（
Ｅ／ｚ−７５／２５）（化合物７）０．１５部（５３゜
７％）を生成させた。 実施例２０ ａ）化合物（２８）１０．７部、ＩＮ水酸化ナトリウム
溶液７８．４部及びエタノール５９．３部の混合物を室
温で一夜撹拌した。水層をジクロロメタンで抽出し、次
に２ＮＨＣＱでｐＨ５の酸性にした。生成物を濾別し、
水で洗浄し、メタノール及びメチルベンゼンの混合物並
びにメチルベンゼンと共蒸発させ、メタノール中で沸騰
させ、メタノール及び２，２′−オキシビスプロパンの
混合物で洗浄し、そして６０℃で乾燥して（Ｅ＋Ｚ）−
４−［［［フェニル（１，２，３，５−テトラヒドロ−
２−オキソイミダゾ［２，１−ｂｌ　キナゾリン−７−
イル）メチレン］アミノ］オキシ］酪酸；融点２６８．
５°Ｃ（化合物３１）２．１部（２１，４％）を生成さ
せた。 ｂ）ジメチルスルホキシド３０３部中の化合物（３１）
１．９部の撹拌された溶液に１．１’−カルボニルビス
［ＬＨ−イミダゾール］　１．５部を加えた。室温で１
０分間、６０°Ｃで２時間及び８０℃で１部２時間撹拌
した後、Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン４．７部を加
えた。撹拌を８０’０で一夜・続けた。反応混合物を水
中に注ぎ、そして全体を１０％酢酸でｐＨ５の酸性にし
た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｓＣＯＯＣ
Ｊｓ／ＣＨ，ＯＨ９５：　５　；　ＣＨＩＣｄ、／ＣＨ
３０Ｈ９５：　５　）　ニより２回精製した。所望のフ
ラクションの溶離液を蒸発させ、そして残渣をメチルベ
ンゼンと共！発させた。Ｅ及びＺ異性体をＨＰＬＣ（Ｌ
ｉＣｈｒｏｐｒｅｐアミノ；　ＣＨＣ４ｓ）により分離
しｔ；。２つのフラクションを蒸発させ、残渣を水中で
撹拌し、そして真空中にて７０℃で乾燥し、（Ｅ）−Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−［［［フェニル（
１゜２．３．５−テトラヒドロ−２−オキソイミダゾ［
２，１−ｂｌ　キナゾリン−７−イル）メチレン】アミ
ノ１オキシ］ブタンアミド（化合物３３）０．０５部（
２，１％）及び（ｚ）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ル−４−［［［フェニル（ｌ。 ２．３．５−テトラヒドロ−２−オキソイミダゾ［２，
１−ｂ］キナゾリン−７−イル）メチレン］アミノ］オ
キシ］ブタンアミド（化合物３４）０．０３部（１，３
％）を生成させた。 実施例２１ 中間体（５６）１．９６部、酢酸アンモニウム２０部及
び酢酸２．１部の混合物を１３０℃で４５分間撹拌した
。反応混合物を水で希釈した。沈殿を濾別し、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド及びメタノール中で撹拌し、次゛
にギ酸２０−に溶解した。濾過後、沈殿促進するために
テトラヒドロ７ランを加えた。生成物を濾別し、そして
真空中にて８５℃で乾燥し、１．５−ジヒドロ−７−（
３−ピリジニルカルボニル キナゾリン−２（３Ｈ）−オン；融点２７５．１℃（化
合物３９）０．９部（５６．０％）を生成させた。 実施例２２ 化合物（４９）１部及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
９．４部の混合物に塩化チオニル０．４部を滴下しなが
ら加えた。５分間撹拌した後、Ｎ−メチルシクロヘキサ
ンアミン２．０３部を一度に加えた。全体を５分間撹拌
し、次に蒸発させた。 残渣を水中で撹拌し、濾別し、そしてカラムクロマトグ
ラフィー（シリカケ４　；　ＣＨＣｆｆ　ｓ　／　ＣＨ
ｓ　０Ｈ９５：５）により精製した。所望のフラクショ
ンの溶離液を蒸発させ、モして残渣を２−プロパノール
から結晶化させた。生成物を濾別し、２−プロパノール
Ｒ［１，１’−オキシビスエタンで洗浄し、そして乾燥
して（Ｅ）−Ｎ−シクロへキシル−３−（１，２，３，
５−テトラヒトａ−２−オキソイミダゾ［２，１−ｂｌ
　キナゾリン−７−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル
−２−’ロペンアミド：融点２０４°Ｃ（分解）（化合
物５１）０．４部（３１，１％）を生成させた。 第１及び２表に示されるすべての化合物を実施例Ｎｏ、
欄に示すように実施例１４〜２２に記載の製造方法に従
って製造した。 Ｃ）薬理学的実施例 本発明の化合物の筋変力陽性及びルシトロビー効果はホ
スホジェステラーゼタイプ■。に対する阻害効果を検出
するための試験管内分析試験系により、そして本発明の
化合物の静脈内注入の心臓及び血液動態効果を監視する
ことにより胸を閉鎖した麻酔したイヌにおける生体内実
験において評価した。 実施例２３ ホスホジェステラーゼタイプｍ　Ｃ（ＰＤＥｍ　ｃンの
匪！ 培養混合物（ｐＨ７，１）（２００μ０は５０ｍＭ４−
モルホリノプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）　、１ｍＭ
エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＥＧ
ＴＡ）　、６ｍＭ塩化マグネシウム、０．２５ｍｇ／ｄ
牛血清アルブミン、ｌ　、２　／ＪＭ’Ｈ−ＣＡＭＰ　
（３１０ｍＣ１／ミリモル）及びホスホジェステラーゼ
タイプｍｃを含んでおり、そして酵素活性に依存しテＭ
ＯＰＳ、　ＥＧＴＡＳＭｇＣＬ、ＢＳＡ及び”Ｈ−ｃＡ
ＭＰ（５０ｐ　Ｑ＞並びにホスホジェステラーゼタイプ
■。の溶液２〜５０μａの原液を水で希釈することによ
り調製した。蛋白質濃度は３７°Ｃで１０分間の培養期
間中にホスホジェステラーゼの直線的増加を示すように
選んだ。 ホスホジェステラーゼ活性に対する異なった化合物の効
果を試験した場合、ｃＡＭＰを含まない培地を化合物ま
たはその担体（ＤＭＳＯ−１％最終濃度）を用いて５分
間培養した。酵素反応は”Ｈ−ｃＡＭＰの添加により始
め、そしてチューブをｉ　ｏ　ｏ　’ｃの水浴中に４０
秒間移動した１０分後に停止した。室温に冷却後、アル
カリ性ホスファターゼ（０，２５μｇ／−）を加え、そ
して混合物を室温で２０分間放置した。統いて混合物を
ｌ　ｍｊｌ！　ＤＥＡＥ−ＳｅｐｈａｄｅｘＡ−２５カ
ラム（パスツールピペット）にかけ、そして２０　ｍＭ
　Ｔｒｉｓ−ＨＣＱを用いてｐＨ７、４で２回洗浄した
。溶出液中の３Ｈ標識された反応生成物を液体シンチレ
ーション計数により定量した。 イヌの心臓及びヒトの血小板ホスホジェステラーゼＰＤ
ＥＩｎｃに対する本化合物の阻害効果は本化合物の異な
った濃度で測定した。ＩＣ：、、値はかくて得られた阻
害値から図によって計算された。第３表はイヌの心臓及
びヒトの血小板ＰＤＥＩＩ［ｃに対して得られた本化合
物のＩＣ，。値を示す。 第３表 −一未試験 実施例２４ イヌにおける筋交力陽性及びルシトロピー、血圧及び心
拍数 化合物（９）をｌＨ−ｍｊ！−’の濃度（ｐＨ５，５）
で、　　ｌ　Ｎ　ＨＣＱで少々酸性にした２０％ヒドロ
キシプロピルベータシクロデキストリンエーテルに溶解
した。実験はいずれの性の、種の年令の、２７〜３３ｋ
ｇ（平均３０ｋｇ）の体重範囲の７匹のモングレル大に
対して行った。動物をスコポラミン０．０１５＋ｇ−ｋ
ｇ−’及びロフエンタニル０．０５ｍｇ・ｋｇ−１の混
合物を用いて静脈内麻酔した。動物に折り返した気管内
チューブを挿管した。断続的な正の圧力通気を容量を制
御した通気器（Ｓｉ６ｍｅｎｓＥＩｅａ＋ａ）を用いて
加圧されｔ；空気及び酸素（６０／４０）の混合物を用
いて行った。対照期間において力プノグラフ（に０＋１
１ｄ　Ｇｏｄａｒｔ）で測定された呼気中のＣＯ２濃度
（ＥＴＣＯ、）は呼吸容量（呼吸速度−２０回／分）の
調整により５容量％で保持した。 ０．５ｍｇ−ｋｇ−’−ｈ−’のエトミデート（ｅｔｏ
ｍｉｄａｔａ）の連続的静脈内注入を誘導直後に行った
。脈動脈中に設置したサーミスターを用いて体温を監視
しＩ；。血栓ヘパリンを防止するために１００ＯＩＵ・
ｋｇ””　ｉ、ｖ、を投与した。 心電計（ＥＣＧ）を肢リードから誘導した（ｉ準す−ド
２）。左心室（ＬＶＰ）及び上向動脈血圧（ＡｏＰ）を
高忠実性カテーテルチップマイクロモノメータ（Ｈｏｎ
ｅｙｗｅ　ｌ　ｌ　）を用いて大腿動脈を介して退行性
カテーテル挿入により測定した。他の大腿血管は室温で
食塩水を右心房中に注入し、そして化合物（９）を注入
するためにカニユーレ挿入した。ピークの上向性動脈血
流速を右心室を通してく形波電磁気流量計（Ｊａｎｓｓ
ｅｎ　ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）
に結合した電磁気カテーテル−チッププローブを用いて
測定した。殊に次の値を通常１分間隔でオンラインで計
算した：心拍数（ＨＲ）、拡張期の（ＡｏＰｄ）大動脈
血圧、左心室末端拡張圧（ＬＶＥＤＰ）　、等容積ＬＶ
Ｐの最大の正及び最大の負の変化の割合（それぞれＬＶ
　ｄｐ／　ｄｔ、、、及び１．）、左心室において実際
に発現された圧力により誘導された最大の正の誘導薬（
ＬＶ　ｄｐ／ａｔ、、、／Ｐａ）。 弛緩の時定数（Ｔ）を漸近線を推定する対数分析を用い
て測定した。２０分間の対照期間を記録した後、化合物
（９）の静脈内注入を１２０分間にわたって０．００　
Ｆｚａｇ−ｋｇ−’の速度で開始した。 洗浄期間において効果は７５分間観察した。 化合物（９）は注入１０分後から出発して（０゜０５ｍ
ｇ−ｋｇ−’全投与量）、左心室の末端拡張圧（プレロ
ード）の変化なしか、またはわずかな上昇及び心拍数の
変化なしで心臓の働きに関する種々の値に顕著な、そし
てかなりな上昇を示す筋変力陽性特性を有する。化合物
（９）は注入１０分後（０，０５ａｉｇ−ｋｇ−’全投
与量）ニ出発シテ弛緩の時定数のかなりな減少によって
明らかなようにルシトロビー陽性特性を有する。全身的
及び肺動脈末梢血管耐性は化合物の注入（０，ｌＯｍｇ
−ｋｇ−’全投与量）２０分後に出発してかなり減少す
る。 このことは化合物（９）が全身的及び末梢的血管拡張特
性も有することを示す。この心臓の無負荷は心拍数は変
化しないが、心臓のアウトプットの増加を伴って生じる
。これらの正の筋交力及びルシトロピー並びに化合物（
９）の血管拡張効果は長く続き、その理由は０．６０ｍ
ｇ−ｋｇ−’の全投与量の注入を止めた後に７５分以上
も値の変化が続くからである。 同じ方法に従って、心拍数の変化なしに、投与量に関連
する全身的血管拡張及び心臓のアウトプットの上昇に伴
う心臓の筋交力及びルシトロピーの投与量に関連する上
昇は２時間の遅い化合物（３）の注入（０，００５ｍｇ
−ｋｇ−’　ｍ１ｎ−→の際に観察させ、そして注入停
止後９０分以上続いた。 第４表はモレグレル大における本化合物のあるものの累
積静脈内置丸薬投与（最大の最終投与はｔａｇ−ｋｇ−
”で示す）後に測定された血液動態値の％変化を示す。 ＡｏＰｄ　（拡張期動脈血圧）の変化は血圧（血管拡張
）の減少を示し、ＨＲ心拍数に対する本化合物の影響、
ＬＶ　ｄｐ／ｄｔ、、、／Ｐｄ　（実際に発現された左
心室の圧力で割った等容積左心室圧の最大の正の割合）
は正の筋交力効果を示し、モしてＴ（弛緩の時定数の減
少）は正のルシトロビーに対する尺度である。 Ｄ０組組成実施例 実施例２５：経口用ドロップ Ａ、１．５００　ｇを２−ヒドロキシプロピオン酸０．
５１及びポリエチレングリコール１．５ｊ！に６０〜８
０℃で溶解した。３０〜４０°Ｃに冷却後、ポリエチレ
ングリコール３５１を加え、この混合物を十分に撹拌し
た。次に精製水２．５２中のナトリウムサッカリン１７
５０ｇの溶液を加え、撹拌しながら、ココア風味剤２．
５１及び容量５０１にするために十分な量のポリエチレ
ングリコールを加え、ｌ−当たりＡ、１．ｌＯａ＋ｇか
らなる経口用ドロップ溶液を製造した。生じた溶液を適
当な容器に充填した。 実施例２６：経口用溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピルＩｇを沸騰している精製水４１に溶解
した。この溶液３１にまず２．３−ジヒドロキシブタン
ジオイック酸１０ｇ１その後、Ａ、１．２０　ｇを溶解
した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合液し、
これに１．２．３−プロパントリオール１２１及び７０
％ソルビトール溶液３１を加えた。ナトリウムサッカリ
ン４０ｇを水０．５１に溶解し、きいちごエツセンス２
−及びノーズベリーエツセンス２−を加えた。後者の溶
液を前者と合液し、十分な量の水を加えて容量２０２に
し、茶さじ一杯（５ｍＡ）当たり活性成分２０ｍｇから
なる経口用溶液を製造した。生じた溶液を適当な容器に
充填した。 実施例２７：カプセル剤 Ａ、１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ１殿粉５
６ｇ１ラクトース５６ｇ１コロイド状二酸化ケイ素０．
８ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．２ｇを共にはげ
しく撹拌した。次に生じた混合物を活性成分各２０ｍｇ
からなる１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルに充
填した。 実施例２８：フィルム−被覆した錠剤 錠剤芯の製造 Ａ、１．１００　ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２０
０ｇの混合物を十分に混合し、その後、水約２００社中
のドデシル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリド
ン［コリトン−Ｋ（Ｋｏｌｌ　１ｄｏｎ−に９０＠］　
　ｌＯｇの溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるい
にかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に微結晶性セ
ルロース［アビセル（Ａｖｉｃｅ１■）］　　２２００
ｇび水素添加した植物脂［ステロテックス（Ｓｔｅｒｏ
ｔｅｘ＠）　］　　１５　ｇを加えた。全体を十分に混
合し、錠剤に圧縮し、各々活性成分１０ｍｇを含有する
１０．０００個の錠剤を得た。 豊厘 変性エタノール７５社中のメチルセルロース［メトセル
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　６０８００１１０ｇの溶液に、
ジクロロメタン１５０社中のエチルセルロ−スを加えた
。次にジクロロメタン７５−及びｌ，２。 ３−プロパントリオール２．５−を加えた。ポリエチレ
ングリコール１０ｇを溶融し、そしてジクロロメタン７
５−に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次にオクタ
デカン酸マグネシウム２．５ｇポリビニルピロリドン５
ｇ及び濃色素懸濁液［オバスプレイ（Ｏｐａｓｐｒａｙ
）　Ｋ　−　１　−　２　１　０　９　’］３０−を加
え、全体を均質化した。 被覆装置中にてかくして得られた混合物で錠剤芯を被覆
した。 実施例２９：注射液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０．２ｇを注射用の沸騰水約０．
５１に溶解した。約５０’Ｏに冷却後、撹拌しながら乳
酸４ｇｓ　プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ、Ｉ
　、４　ｇを加えた。この溶液を室温に冷却し、十分な
量の注射用水を補足して容量１１にし、１−当たりＡ、
１．４ｍｇの溶液を得た。この溶液を濾過によって滅菌
しくＵ、Ｓ、Ｐ。 Ｘ■ｐ、８１１）　、無苗の容器に充填した。 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。 １、式 式中、Ｒは水素、Ｃ１〜、アルキル、随時各々独立にハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜、アルキルオキシ、ＣＩ−、ア
ルキルもしくはトリフルオロメチルから選ばれる１〜３
個の置換基で置換されていてもよいフェニル；ピリジニ
ル；または随時ハロもしくはＣ１〜、アルキルで置換さ
れていてもよいチエニルであり； Ｒ１は水素またはＣＩ〜、アルキルであり；Ｒ１は水素
、Ｃ１〜、アルキル、ヒドロキシ０１〜．アルキルまた
はフェニルであるか；或いは Ｒ１及びＲ１は一緒になってまたＣＩ〜、アルカンジイ
ル基を形成し； Ｘは式 ％式％（） ： Ｒ３は水素、トリ（ＣＩ〜、アルキル）シリルまたは随
時Ｃ０ＯＨ，Ｃ００ＣＩ−４アルキル、Ｃ０ＮＲ’Ｒ・
もしくはＣ００ＣＨ、Ｃ０ＮＲ’　ｌ？尋で置換されて
いてもよいＣ１〜、アルキルであり： Ｒ４はＣ０ＯＨ，ｃｏｏｃ、−、アルキル、Ｃ０ＮＲ’
Ｒ’、Ｃ００ＣＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ”または随時Ｃ０ＯＨ
，Ｃ００Ｃ，−、アルキル、Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’もしくは
Ｃ００ＣＨ，Ｃ０ＮＲ’Ｒ”で置換されていてもよい０
１〜．アルキルであり：Ｒｓは水素、Ｃ１−４アルキル
、ヒドロキシＣ８〜、アルキル、Ｃｌ−４アルコキシｃ
ｌ〜、アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４アルキ
ル、Ｃｌ−４アルキルオキシカルボニル０１〜４アルキ
ルであり； Ｒ１は水素、Ｃ１〜、アルキル、ヒドロキシＣ＋＋ａア
ルキルまたはＣ１〜、シクロアルキルであるか：或いは Ｒ５及びＲ６はこれらのものが結合する窒素原子と一緒
になってピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニ
ル環を形成することができ、その際に該ピペラジニル環
は随時窒素原子上にてＣｌ−４アルキルもしくはヒドロ
キシＣ＋＋ａアルキルで置換されていてもよく；そして Ｒ７及びＲ８は各々独立に水素、ＣＩ〜、アルキルまた
はヒドロキシＣｌ−４アルキルである；を有する化合物
、その製薬学的に許容し得る塩またはその立体化学的異
性体形。 ２、Ｒ８が水素、Ｃ１〜、アルキルまたはヒドロキシＣ
ｌ−１アルキルであり、Ｒ１及びＲ１が一緒になってま
た０１〜．アルカンジイル基を形成することができ；そ
してＲが随時各々独立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜、ア
ルキルオキシ、Ｃ１〜。アルキルまたはトリフルオロメ
チルから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていても
よいフェニルである、上記ｌに記載の化合物。 ３、Ｒ２が水素、ＣＩ〜、アルキルまたはヒドロキシＣ
１〜、アルキルであり：Ｒ′及びＲ２が一緒になってま
た０１〜Ｓアルカンジイル基を形成することができ；そ
してＲが水素、Ｃ０〜、アルキルまたはピリジニルであ
る、上記ｌに記載の化合物。 ４、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素または０１〜。 アルキルであり；Ｒが随時ハロ、Ｃ１〜、アルキルオキ
シまたはＣ１〜、アルキルで置換されていてもよいフェ
ニルであり；Ｘが式（ａ）　、（ｂ）または（ｃ）の基
であり、Ｒ１が水素またはｃｌ、４アルキルであり：Ｒ
・がｃｌ〜、アルキルまたはｃ３〜７シクロアルキルで
ある、上記２に記載の化合物。 ５、Ｒ’及びＲ１が水素であり；Ｒが随時フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メトキシまたはメチルで置換されていて
もよいフェニルであり：Ｘが式（ａ）　、（ｂ）まＩ；
は（Ｃ）の基であり；Ｒ３が水素、Ｃ００Ｃｒ　−ａア
ルキルまたはＣ０ＮＲ’　Ｒ’で置換されたＣ１〜．ア
ルキル、その際にＲＳがｃ　ｌ＋４アルキルであり；そ
してＲ曝がＣ，〜、シクロアルキルＲ４がＣＯＯＨＳＣ
ＯＯＣ＋−ａアルキルまたはＣＯＮＲ″Ｒ＠であり、そ
の際にＲ６がＣ１〜，アルキルであり、モしてＲ６がＣ
．〜Ｔシクロアルキルである、上記４に記載の化合物。 ６、化合物が（Ｅ十Ｚ）〜３．５−ジヒドロ−７−［（
ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］イミダゾ［２．１
−ｂコキナゾリン−２（ＩＨ）−オン、（Ｅ）−Ｎ−シ
クロへキシル−Ｎ−メチル−２−［［［フェニル−（１
．２．３．５−テトラヒドロ−２−オキソイミダゾ［２
．１−ｂ］　−キナゾリン−７ーイル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］アセトアミドまたは（Ｅ）−３．５−ジヒ
ドロ−７−　［（ヒドロキシイミノ）フェニルメチル］
イミダゾ［２．１−ｂ）キナゾリン−２　（ＩＨ）−オ
ンである、上記５に記載の化合物。 ７、製薬学的に許容し得る担体並びに活性成分としての
筋変力作用陽性及びルシトロビツク有効量の上記ｌに記
載の化合物からなる製薬学的組成物。 ８、欝血性心麻痺にかかったヒトを含む定温動物を治療
する際に、該定温動物に筋変力作用陽性及びルシトロピ
ツク有効量の上記ｌに記載の化合物を投与することから
なる、定温動物の治療方法。 ９、ａ）式 式中、Ｒ，Ｒ’，Ｒ’及びＸは上記ｌに記載のものであ
り、モしてＬは脱離基を表わす、の中間体を溶媒中で式 ％式％（ 式中、Ｗｌは脱離基を表わす、 の試薬を用いて環化し： ｂ）式 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１及びＸは上記ｌに記載のものであ
り、モしてＬは脱離基を表わす、の中間体をＮ−シアノ
イミダゾ−Ｓ，Ｓ−ジメチルジチオカーボネートを用い
て環化し、かくて式のＮ−シアノグアニジンを生成させ
、続いてかくて得られる化合物を溶媒中にて酸の存在下
で加熱することにより式（１）の化合物に転化し：Ｃ）
式 式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ”及びＸは上記ｌに記載のものであ
り、そしてＬは脱離基を表わす、の中間体をＲ１がアル
キルであるＯ−アルキルイソウレアまたはＳ−アルキル
イソウレアＣＨ３−Ｙ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＯＯＲ’
を用いて環化し、かくて式のＮ−アルキルオキシカルボ
ニルグアニジンを生成させ、続いてかくて得られる化合
物をカーボネートの塩基加水分解及び続いての酸の存在
下での環化により転化し； ｄ）式 Ｘ 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ’及びＸは上記１に記載のものであ
り、Ｌは脱離基を表わし、そしてＲ１はアルキルである
、 の中間体を反応不活性溶媒中でアンモニアまたはその塩
を用いて環化し； ｅ）Ｒが上記ｌに記載のものである式Ｒ−Ｃ←０）−Ｄ
（Ｉ−ａ）の化合物を溶媒中でＲ３が上記ｌに記載のも
のである弐〇、Ｎ−０−Ｒ”　（Ｖｌ　）のヒドロキシ
ルアミンまたはその酸付加塩と反応させ、かくて式Ｒ−
Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｄ　（Ｉ　−ｂ　）の化合物を生成
させ；ｆ）Ｒが上記ｌに記載のものである式Ｒ−Ｃ（・
０）−Ｄ（Ｉ−ａ）の化合物を反応不活性溶媒中にて不
活性雰囲気下で式（ＣＪｓ）ｓＰ”−ＣＨＲ◆（■）の
ホスホルシライドまたはＲ＃がＣ８〜、アルキルを表わ
す式（Ｒ“Ｏ）！ＰＯ−ＣＨＲ’　（■）のイリドと反
応させ、かくて式Ｒ−Ｃ（’ＣＨＲ’）−Ｄ　（１−ｃ
　）の化合物を生成させ； ｇ）Ｒが上記１に記載のものである式Ｒ−Ｃ（・０）−
Ｄ（Ｉ−ａ）の化合物をＲ１が上記ｌに記載のものであ
り、モしてＭが金属基を表わす式Ｍ−ＣＨ，−Ｒ◆（Ｉ
りの有機金属試薬と反応させ、続いてかくて得られる式
Ｒ−Ｃ（ＯＨＸＣＨＪ’）−Ｄ　（Ｘ　）のアルコール
を溶媒中にて酸で処理することにより脱水し、かくて式
Ｒ−Ｃ（ｌＩＣＨＲ’）−Ｄ　（Ｉ　−ｃ　）の化合物
を生成させ； ｈ）Ｒが上記ｌに記載の式Ｒ−Ｃ（−Ｎｏｎ）　−Ｄ　
（Ｉ　−ｂ−２）の化合物を反応不活性溶媒中及び塩基
の存在下でＷ！が脱、離基を表わし、モしてＲ３−’が
水素以外の上記ｌに記載のＲｓである式Ｒ１−−−ｗ！
のアルキル化またはシリル化試薬を用いて０−アルキル
化またはＯ−シリル化し、かくて式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ
”−”）−Ｄ　（Ｉ　−ｂ−１）　（７）化合物１１ｍ
成サセすｉ）式（Ｉ−ｂ）の化合物のＥ−もしくはＺ−
型またはその混合物を酸性媒質中で平衡化させることに
より異性化させ； ｊ）Ｒが上記１に記載のものであり、モしてＲ３−ａが
トリ（Ｃｌ〜、アルキル）シリルである弐Ｒ−ＣＣ＝Ｎ
−ＯＲ”−“）（Ｉ−ｂ−１）の化合物を溶媒中にてフ
ン化物塩またはフッ化水素酸で処理することにより脱シ
リル化し、かくて式Ｒ−Ｃ（−ＮＯＨ）−Ｄ“（Ｉ−ｂ
−２）の化合物を生成させ；ｋ）Ｒが上記ｌに記載のも
のであり、そしてＲ３１がトリ（ＣＳ〜、アルキル）シ
リルである式Ｒ−Ｃ←Ｎ−ＯＲ３一つ一〇（Ｉ−ｂ−１
）の化合物のＥ−及びＺ−異性体を選択的結晶化または
クロマトグラフィーにより分離し； １）（１−ｂ−１）の化合物及び式（Ｉ　−ｃ　）の化
合物をエステル化、アミド化、エステル転移、アミド転
移及びエステル加水分解により相互に転化し； ｍ）Ｒが上記ｌに記載のものであり、モしてＷＳカ脱離
基ヲ表ワス式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−Ｗ”）−Ｄ　ＣＩＩ）　（
７）中間体を溶媒中にてＲ３″“が水素以外の上記ｌに
記載ノＲｓテアル試薬ＨＯ−Ｒ３−ａ（Ｉｌｌ）ト反応
すセ、かくて式Ｒ−Ｃ（・ＮＯＲ’−“）−Ｄ（Ｉ−ｂ
−１）の化合物を生成させ： ｎ）式 式中、Ｒ，Ｒ１，Ｒ１及びＸは上記ｌに記載のものであ
る、 の中間体；式 式中、Ｒ１Ｒ’、Ｒ”及びＸは上記１に記載のものであ
る、 の中間体；式 式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記１に記載のものであ
り・モしてＷ２は脱離基を表わす、の中間体；式 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＸは上記ｌに記載のものであ
る、 の中間体：式 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”及びＸは上記ｌに記載のものであ
り、そしてＷ！は脱離基を表わす、の中間体を反応不活
性溶媒中にて昇温下で環化し；その際にＤは３，５−ジ
ヒ下ロイミダゾ［２゜１−ｂ〕キナゾール−２（ｌ）（
）−オン部分式中、Ｒ，Ｒ’％Ｒ８及びＸは上記１に記
載のものである、 の中間体；または式 を表わし；そして更に必要に応じて式ＣＩ）の化合物を
製薬学的に許容し得る酸または塩基で処理することによ
り塩形に転化するか；または逆に塩形をそれぞれアルカ
リ、酸で処理することにより遊離塩基まｔ；は遊離酸に
転化し；そして／またはその立体化学的異性体型を製造
する、上記ｌに記載の化合物の製造方法。 ン・マルガレタ・レイ メカース ート

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、随時各々独
   立にハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルオキシ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルもしくはトリフルオロメチル
   から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい
   フエニル；ピリジニル；または随時ハロもしくはＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルで置換されていてもよいチエニルであ
   り； Ｒ＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ
   ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシＣ＿
   １＿〜＿６アルキルまたはフェニルであるか；或いは Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になつてまたＣ＿１＿〜＿６ア
   ルカンジイル基を形成し； Ｘは式 ＝Ｏ（ａ）、 ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ＾３（ｂ）、または ＝ＣＨ−Ｒ＾４（ｃ）； の基であり； Ｒ＾３は水素、トリ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）シリル
   または随時ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ＿１＿〜＿４アルキル、
   ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくはＣＯＯＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾
   ７Ｒ＾８で置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ルであり； Ｒ＾４はＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ
   ＯＮＲ＾５Ｒ＾６、ＣＯＯＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８
   または随時ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ＿１＿〜＿４アルキル、
   ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくはＣＯＯＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾
   ７Ｒ＾８で置換されていてもよいＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ルであり；Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ヒ
   ドロキシＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アル
   コキシＣ＿１＿〜＿４アルキル、ヒドロキシカルボニル
   Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルオキ
   シカルボニルＣ＿１＿〜＿４アルキルであり； Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、ヒドロキシＣ
   ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿３＿〜＿７シクロアル
   キルであるか；或いは Ｒ＾５及びＲ＾６はこれらのものが結合する窒素原子と
   一緒になつてピロリジニル、モルホリニルまたはピペラ
   ジニル環を形成することができ、その際に該ピペラジニ
   ル環は随時窒素原子上にてＣ＿１＿〜＿４アルキルもし
   くはヒドロキシＣ＿１＿〜＿４アルキルで置換されてい
   てもよく；そして Ｒ＾７及びＲ＾８は各々独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿４ア
   ルキルまたはヒドロキシＣ＿１＿〜＿４アルキルである
   ；を有する化合物、その製薬学的に許容し得る塩または
   その立体化学的異性体形。 ２、製薬学的に許容し得る担体並びに活性成分としての
   筋変力作用陽性及びルシトロピツク有効量の特許請求の
   範囲第１項記載の化合物からなる製薬学的組成物。 ３、欝血性心麻痺にかかつたヒトを含む定温動物を治療
   する際に、該定温動物に筋変力作用陽性及びルシトロピ
   ツク有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を投与
   することからなる、定温動物の治療方法。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものであり、そしてＬは脱離基を表わす、 の中間体を溶媒中で式 Ｗ＾１−ＣＮ（III） 式中、Ｗ＾１は脱離基を表わす、 の試薬を用いて環化し； ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものであり、そしてＬは脱離基を表わす、 の中間体をＮ−シアノイミダゾ−Ｓ，Ｓ−ジメチルジチ
   オカーボネートを用いて環化し、かくて式▲数式、化学
   式、表等があります▼（IV−ａ） のＮ−シアノグアニジンを生成させ、続いてかくて得ら
   れる化合物を溶媒中にて酸の存在下で加熱することによ
   り式（ I ）の化合物に転化し；ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものであり、そしてＬは脱離基を表わす、 の中間体をＲ＾９がアルキルであるＯ−アルキルイソウ
   レアまたはＳ−アルキルイソウレアＣＨ＿３−Ｙ−Ｃ（
   ＝ＮＨ）−ＮＨＣＯＯＲ＾９を用いて環化し、かくて式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（IV−ｂ） のＮ−アルキルオキシカルボニルグアニジンを生成させ
   、続いてかくて得られる化合物をカーボネートの塩基加
   水分解及び続いての酸の存在下での環化により転化し； ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものであり、Ｌは脱離基を表わし、そしてＲ＾
   ９はアルキルである、 の中間体を反応不活性溶媒中でアンモニアまたはその塩
   を用いて環化し； ｅ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載のものである式Ｒ−
   Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（ I −ａ）の化合物を溶媒中でＲ＾３
   が特許請求の範囲第１項記載のものである式Ｈ＿２Ｎ−
   Ｏ−Ｒ＾３（VI）のヒドロキシルアミンまたはその酸付
   加塩と反応させ、かくて式Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＲ＾３）−Ｄ
   （ I −ｂ）の化合物を生成させ； ｆ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載のものである式Ｒ−
   Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（ I −ａ）の化合物を反応不活性溶媒
   中にて不活性雰囲気下で式（Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３Ｐ＾＋
   −＾−ＣＨＲ＾４（VII）のホスホルシライドまたはＲ
   ″がＣ＿１＿〜＿６アルキルを表わす式（Ｒ″Ｏ）＿２
   ＰＯ−＾−ＣＨＲ＾４（VIII）のイリドと反応させ、か
   くて式Ｒ−Ｃ（＝ＣＨＲ＾４）−Ｄ（ I −ｃ）の化合
   物を生成させ； ｇ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載のものである式Ｒ−
   Ｃ（＝Ｏ）−Ｄ（ I −ａ）の化合物をＲ＾４が特許請
   求の範囲第１項記載のものであり、そしてＭが金属基を
   表わす式Ｍ−ＣＨ＿２−Ｒ＾４（IX）の有機金属試薬と
   反応させ、続いてかくて得られる式Ｒ−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ
   Ｈ＿２Ｒ＾４）−Ｄ（Ｘ）のアルコールを溶媒中にて酸
   で処理することにより脱水し、かくて式Ｒ−Ｃ（＝ＣＨ
   Ｒ＾４）−Ｄ（ I −ｃ）の化合物を生成させ； ｈ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載の式Ｒ−Ｃ（＝ＮＯ
   Ｈ）−Ｄ（ I −ｂ−２）の化合物を反応不活性溶媒中
   及び塩基の存在下でＷ＾２が脱離基を表わし、そしてＲ
   ＾３＾−＾ａが水素以外の特許請求の範囲第１項記載の
   Ｒ＾３である式Ｒ＾３＾−＾ａ−Ｗ＾２のアルキル化ま
   たはシリル化試薬を用いてＯ−アルキル化またはＯ−シ
   リル化し、かくて式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ＾３＾−＾ａ）
   −Ｄ（ I −ｂ−１）の化合物を生成させ； ｉ）式（ I −ｂ）の化合物のＥ−もしくはＺ−型また
   はその混合物を酸性媒質中で平衡化させることにより異
   性化させ； ｊ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載のものであり、そし
   てＲ＾３＾−＾ａがトリ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）シ
   リルである式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ＾３＾−＾ａ）（ I
   −ｂ−１）の化合物を溶媒中にてフッ化物塩またはフッ
   化水素酸で処理することにより脱シリル化し、かくて式
   Ｒ−Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｄ（ I −ｂ−２）の化合物を生
   成させ；ｋ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載のものであ
   り、そしてＲ＾３＾−＾ａがトリ（Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル）シリルである式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ＾３＾−＾ａ
   ）−Ｄ（ I −ｂ−１）の化合物のＥ−及びＺ−異性体
   を選択的結晶化またはクロマトグラフィーにより分離し
   ； ｌ）（ I −ｂ−１）の化合物及び式（ I −ｃ）の化合
   物をエステル化、アミド化、エステル転移、アミド転移
   及びエステル加水分解により相互に転化し； ｍ）Ｒが特許請求の範囲第１項記載のものであり、そし
   てＷ＾３が脱離基を表わす式Ｒ−Ｃ（＝Ｎ−Ｗ＾３）−
   Ｄ（Ｘ I ）の中間体を溶媒中にてＲ＾３＾−＾ａが水
   素以外の特許請求の範囲第１項記載のＲ＾３である試薬
   ＨＯ−Ｒ＾３＾−＾ａ（ＸII）と反応させ、かくて式Ｒ
   −Ｃ（＝ＮＯＲ＾３＾−＾ａ）−Ｄ（ I −ｂ−１）の
   化合物を生成させ； ｎ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものである、 の中間体；式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものである、 の中間体；式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものであり、そしてＷ＾２は脱離基を表わす、 の中間体；式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものである、 の中間体；式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものである、 の中間体；または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＸは特許請求の範囲第１
   項記載のものであり、そしてＷ＾２は脱離基を表わす、 の中間体を反応不活性溶媒中にて昇温下で環化し；その
   際にＤは３，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナ
   ゾール−２（１Ｈ）−オン部分▲数式、化学式、表等が
   あります▼を表わし；そして更に必要に応じて式（ I
   ）の化合物を製薬学的に許容し得る酸または塩基で処理
   することにより塩形に転化するか；または逆に塩形をそ
   れぞれアルカリ、酸で処理することにより遊離塩基また
   は遊離酸に転化し；そして／またはその立体化学的異性
   体型を製造する、特許請求の範囲第１項記載の化合物の
   製造方法。