JPH0363294A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野１ 本発明は、新規なリン誘導体、それらの製法、および医
療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発
明は、関節炎や他の病気を治療するための、中性メタロ
グロチアーゼのコラゲナーゼ属酵素の阻害剤としてのそ
れらの使用に関する。

〔従来の技術１ 哺乳動物のコラゲナーゼ属の酵素は多くのプロテアーゼ
から成り、例えば間質型（Ｉ型）コラゲナーゼそれ自体
、ストロメリシン（プロテオグリカナーゼまたはトラン
シンとしても知られている）、＃Ａ維芽細胞および多形
核白血球ゼラチナーゼ（コラーゲン−１’／−アーゼと
しても知られている）、および“ｐｕｍｐ−１”（推定
上のメタロプロテアーゼ１１子宮メタログロチアーゼ）
により代表される［Ｇｏｌｄｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｔ．、
　Ｊ．Ｂｉｏｌ．ＣｈｅｌＩｌ．　２６１０。

６６００、　　１９８６　；　Ｗｈｉｔｈａｎ＋　ａｔ
　ａｌ．、　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．　２４０。

９１３、　　１９８６　　；　　！３ｒｅａｔｈｎａｃ
ｈ　ａｔ　ａｌ．、　　Ｎｕｃｌａｉｃ　ＡｃｉｄｓＲ
ａｓ．、　　１５．　　１１３９．　　１９８７　　；
　　Ｍｕｌｌｅｒ　８１　ａｔ．。

Ｂｉｏｃｈａｍｊ．、　２５３，　１８７，　　１９８
８　；　Ｃｏｌｌｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ．。

Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｎ＋．、　　２６３＋　　６５７
９．　　１９８８　　；　　Ｍｕｒｐｈｙ　ｅＬ　ａｌ
。

、　Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．　２５Ｌ　４６３．　１９８
９　；　Ｏｕａｎｔｉｎ　ｅｔ　ａｔ。

、　Ｂｉｏｃｈａｏ＋．（Ｎ．Ｙ．）、　２８，　５３
２７．　１９８９　；　Ｂｉｒｋｅｄａｌ−１１ａｎｓ
ｅｎ，　Ｊ．Ｏｒａｌ．Ｐａｔｈｏｌ．、　１７，　４
４５．　１９８８を参照されたい１。哺乳動物のコラゲ
ナーゼ属に含まれるプロテアーゼは、以下のような多く
の非常に特徴的な、実験的ｌご証明しうる性質を有し、
これらの性質は酵素をこの属に割り当てる際の基準とし
て採用されている： （ａ）ｎ適蛋白分解活性が中性ｐＨ付近にある；（ｂ）
酵素活性が亜鉛の存在に依存する。２価金属イオンキレ
ート剤、例えば１．１０−７エナントロリン（亜鉛の選
択的キレート化）またはＥＤＴＡ　（キレート化姓質は
それほど選択的でむい．ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡはさら
に酵５素安定住に必要なカルシウムイオンのキレート化
により酵素を失活させる）で処理すると酵素活性が消失
することにより証明される； （ｃ）コラゲナーゼ属の酵素の生理学的調節に重要な役
割を果すと考えられる蛋白様阻害剤ＴＩＭＰ（メタロプ
ロテアーゼの組織阻害剤）により阻害される。メタロプ
ロテアーゼの他の属は、少なくとも関連研究が今まで追
跡した限りでは、ＴＴＭＰによって阻害されない； （ｄ）サーモリシン、アンギオテンシン変換酵素、およ
び“エンケファリナーゼ（ＥＣ３，４゜２４．１１）の
ような、亜鉛含有メタロプロテアーゼの他の属の既知阻
害剤により有意な阻害を受けない。最も多く用いられる
阻害剤の１つはサーモリシンやエンケファリナーゼを阻
害するホスホラミトンである； （ｅ）　潜在的前駆体（チモーゲン）として生合成・分
泌され、細胞外活性化を必要とする。活性化は多数のエ
ンドプロテアーゼ、有機水銀化合物、およびカオトロピ
ック試薬により遠戚される。

中性メタロプロテアーゼのコラゲナーゼ属の酵素は明確
に異なる基質持具性をもっている。こうして、コラゲナ
ーゼ■型は間質型コラーゲン（例。

Ｔ、■および■型）の天然小繊維の特定のペプチド結合
に作用して、それを特異的に切断する。ゼラチナーゼは
これらのコラーゲンに対してほんのわずかに活性を示す
にすぎないが、変性した間質型コラーゲンや、基底膜に
存在するような非小繊維コラーゲン（例、■型）を切断
することができるａｐｕｍｐ−１・は変性コラーゲン（
ゼラチン）に優先的に作用するが、そのプロフィールは
ストロメリシンやコラゲナーゼ■型と相違すると報告さ
れている。また、ストロメリシンとゼラチナーゼは両方
とも、プロテオグリカンのコア蛋白およびエラスチンの
ような非コラーゲン様構造蛋白質を分解することができ
る。細胞−下層および細胞細胞の相互作用に関係する巨
大分子（例、ラミニン、フィブロネクチン）もこれらの
メタロプロテアーゼの一部による切断を受けやすい。

以下に記載するコラゲナーゼ属酵素の阻害剤の治療上の
適用範囲は、体中の結合組織マトリックス（こ存在する
これらの酵素の前記基質および他の蛋白様基質の重要な
役割を反映している。コラーゲンや他の結合組ａ成分の
最終的破壊によるものではないが、正常ｍ織または損傷
した組織の改造（ｒｅｍｏｄｅｌ　ｌ　ｉｎｇ）を伴う
多くの疾患および現象への臨床的介入へとその適用範囲
は広がっている。

コラゲナーゼ属の酵素は溝膜および皮膚＃ｉ維芽細胞、
軟骨細胞、末梢単核細胞、ケラチノサイトおよび歯肉組
織により生産され、さらに多形核白血球（Ｐ　Ｍ　Ｎ　
Ｌ　）の顆粒貯蔵小胞中に存在する。

コラゲナーゼ属酵素の阻害剤は以下の症状に対して有用
な治療をもたらすと考えられる：（ｉ）関節疾患、例え
ば慢性関節リウマチ、変形性関節症、軟組織リウマチ、
多発性軟骨炎および１１！炎； （ｉｉ　）骨吸収疾患、例えば骨粗しよう症、バグエツ
ト病、上皮小体機能亢進症およびコレステリン腫； （ｉｉｉ　）糖尿病と関連して起こるコラーゲン破壊の
増加； （ｉｖ）劣性ジストロフィー表皮水庖症；（Ｖ）歯周疾
患およびこれに関連した歯肉のコラゲナーゼ生産の結果
、または例えば糖尿病患者の歯周疾患へのかかりやすさ
と戦うことによる、炎症歯肉への細胞浸潤後のＰＭＮＬ
コラゲナーゼ放出の結果； （ｖｉ　）角膜ｆｆｉ瘍形皮形成えばアルカリまたは他
の熱傷により、放射線により、ビタミンＥまたはレチノ
イドの欠乏により誘発されるもの；（ｖｉｉ　）皮膚お
よ、び胃腸管の潰瘍形成、並びに異常な創傷治癒； （惰）手術後の症状、例えばコラゲナーゼレベルが上昇
する結腸吻合； （ｉｘ　）コラゲナーゼ属の酵素が関係している癌、例
えば１ＩｉＩＩ瘍の増殖および生存に必要な血管新生に
、−次および二次増殖ｆｌｆｆ！瘍を収容するのに必要
な組織改造に、または転移の際に血管壁の基底膜を通し
てのｆｉｌ瘍細胞の浸透にコラゲナーゼ属の酵素が関与
しているもの； Ｃｘ）中枢および末梢神経系の脱髄疾患、例えばミニリ
ンの消失が主な病理学的現象である症候群ＢよびＱｌｌ
索萎ｔｒ１後に脱髄が起こる症候群。多発性硬化症によ
って代表される、これらの疾患でのミニリンの破壊はコ
ラゲナーゼ属の酵素により仲介される。

本発明において開示されるようなコラゲナーゼ属酵素の
阻害剤の治療上価値ある特定例として、関節内の軟骨、
骨および鍵のコラーゲン、グロテオグリカンおよびエラ
スチン成分の極端な減少へ導く慢性関節疾患は、コラゲ
ナーゼ、プロテオグリカナーゼ（ストロメリシン）およ
びゼラチナーゼ（現在のところ、これらの酵素は関係し
ている主要む酵素であると考えられる）の阻害剤による
治療を受は入れるであろう。

これらの酵素は溝膜および軟骨組織の抽出物中で検出さ
れ、広範な結合組織の、１１ｎ＠養において十分に研究
されている。酵素の生合成、分泌および活性化の制御を
別にすれば、普通の又は病気の状態でのこれらの酵素の
最も重要な自然調節は、メタロプロテアーゼの組織阻害
剤（ＩｉｓｓｕｅｌｎｈｉｂｉＬｏｒ　ｏｆ　Ｍｅｔａ
ｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ）　８よびアルファー２マクロ
グロブリンのような阻害剤の体内生産であると考えられ
る。蛋白分解酵素と天然阻害剤の局部的レベルの不均衡
は結合相ａ皮分の破壊を起こさせるであろう。

本発明において開示される化合物（この属の酵素の低分
子１合成阻害剤である）は、阻害と酵素活性とのより正
常な又は非病理学的なバランスを回復させる治療上有用
な方法を提供する：すなわち、それらは内因吟酵素阻害
剤を補足・追加するように作用する。実捺に、これらの
酵素は通常、制限された細胞周囲環境内でのみ作用し、
その後血液中を循環しかつたいていの炎症浸出液中に存
在する阻害剤により不活性化されるので、ここに開示さ
れる低分子量阻害剤は、結合組織の局限された破壊領域
から分子量が大きいために締め出される内因性蛋白様阻
害剤よりも効果的に作用するであろう。

欧州特許第００５４８６２号は有用なエンケファリナー
ゼ阻害活性を有する置換ジペプチド類を開示している。

今や、構造的に関連した新規化合物が開発され、これら
の化合物はコラゲナーゼ阻害剤であり、それ故にコラー
ゲン分解活性および組織改造が関係している疾患の治療
に有用でありうる。

こ発明の構成］ 本発明によれば、式（Ｉ）： Ｒ１は水素、アルキル、または−〇Ｈ！Ｚ（ここで、Ｚ
は置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール
である）であるか、あるいはＲ３は基： べＪ−０−Ｒ７ （ここで％Ｒ？は水素、アルキル、または−ＣＨ。

Ｐｈ（Ｐｈは置換されていてもよいフェニル）であり、
Ｒ，は水素またはアルキルである）であり；そして Ｒ１は−ＣＨｘ−（ＣＨｔ）ｎＯＲｓ、−ＣＨｚ　　（
ＣＨ＊　）　ｎ　ＯＣＯＲａ、または ［式中、 Ｒは水素、Ｃ，、アルキル、または置換されていてもよ
いベンジルであり； Ｒ，は水素またはＣＩ−、アルキルであり；Ｒ１はＣ１
−、アルキルであり； （ここで、ｎはｉ〜６の整数であり、Ｒｍｓ　Ｒ＆およ
びＲ９は水素またはＣ＋−Ｓアルキルであり、Ｒ１゜は
ヒドロキシ、　　　Ｏ−ＣＩ−ａアルキル、またはＮ　
Ｒｓ　Ｒｓ　（ＲｓおよびＲ１は結合して複素環を形戊
していてもよい）である）である；か、またはＲ１およ
びＲ４は一緒に結きして＝（ＣＨＪｍ（ここで、ｍは４
〜１２の整数）を形成する１で表される化合物またはそ
の塩、溶媒和物もしくは水和物が提供される。

特に指定しない限り、各アルキル基は好ましくはＣ＋−
ａアルキル基、より好ましくはＣＩ−６アルキル基であ
り、直鎖または分枝鎖でありうる。

フェニルおよびヘテロアリール基の任意の置換基は０Ｈ
１Ｃｒ　−ｓ　７　／ｌ／　キル、Ｃ１−、アルコキシ
、ハロゲン、　Ｎ　ＨＣＯＣ＋　−ａアルキル、−ＮＨ
ＣＯｐｈおよび−ＣＯＮ　Ｒｓ　Ｒ＊　（ここでＰＲ％
　Ｒ６およびＲ６は先に定義した通りである）から選ば
れる。

本明細書中で用いるパ置換されていてもよいベンジル′
″なる用語は、フェニル部分が場合により置換されたベ
ンジル基を意味する。任意の置換基には基Ｒ３に関して
フェニルおよびヘテロアリール基について先に定義した
ものが含まれる。

ヘテロアリールである場合のＺには、５または６員単環
式および９またはｌＯ員員環環式テロアリール基が含ま
れる。さらに、５または６員単環式および９またはｌＯ
員員環環式テロアリール基は好ましくは窒素、酸素およ
び硫黄から選ばれるＩＭまたは２個のへテロ原子を含む
。Ｚが９またはＩＯ員員環環式テロアリール基である場
合、２的の環は縮合しており（その際１個の５または６
員環が好ましくは１個のへテロ原子を含む）、例えばイ
ンドリルである。

Ｒは好ましくは水素、メチル、またはエチルであり、特
に水素である。

Ｒ１には水素、メチル、エチル、イソプロピル、および
ｎ−ブチルが含まれる。アルキル基としてのＲ，は好ま
しくはメチルまたはエチルである。

Ｒ１は好ましくはＣ，アルキル基、例えばｎ−ブチル、
イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルであり、特にイソブ
チルである。

Ｒ３は好ましくはベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
Ｃ１−、アルコキシベンジル トキシベンジル）、あるいは９またはｌＯ員の縮合二環
式へテロアリールメチル（例．３−インドリルメチル）
である。

Ｒ１には−（ｃＨｔ）ｔ○Ｈ，　　　（ＣＨり＊ＯＣＨ
．、および−Ｃ　Ｈ　（Ｃ　Ｈｓ）　Ｃ　ＯｘＣ　Ｈｓ
が含まれる。

好ましくは、基Ｒ，およびＲ，は−緒に結合して（　Ｃ
　Ｈ　ｚ）　ｍ−を形成する。特に好適な形態は１３員
環に基づいたラクタム構造をもたらすｍ−ｌＯの場合で
ある。

式（１）の化合物は塩基（例．水酸化ナトリウム）との
塩を形成することができる。また、式（Ｉ）の化合物は
塩基性窒素原子をもっており、例えば塩酸との酸付加塩
を形成することもできる。このような化合物は本発明の
一部を構成する。

式（Ｈの化合物またはその塩が溶媒和物または水和物を
形成する場合、これらも本発明の一面を構成する。

式（Ｉ）の化合物は少なくともｌ（ｉｔの不斉中心をも
ち、そして２個、３個またはそれ以上の不斉中心をもつ
ことができ、それ故にｌより多い立体異性体として存在
しうる。本発明はこのような異性体のすべてに、そして
ラセミ体やジアステレオ異性体混合物を含むこれらの混
合物に及ぶものである。

好適な異性体は、式（Ｉ）（ただし、Ｒ，は水素以外の
もの）において星印を付けたキラル中心がＳ配置をもつ
ものである。

式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは
水和物は好ましくは薬学的に許容しうる形態をしている
。“薬学的に許容しうる形態”とは、希釈剤や担体のよ
うな慣用添加剤を除いて、通常の投与量レベルで有毒と
見なされる物質を含まない、薬学的に許容しうる純度を
もつことを意味する。式（Ｉ）の化合物またはそれらの
塩、溶媒和物もしくは水和物は好ましくは実質的に純粋
な形態をしている。実質的に純粋な形態は一般に少なく
とも５０重量％、好ましくは７５重量％、より好ましく
は９０重量％、最も好ましくは９５重量％または９９！
を量％またはそれ以上の式ＣＩ）の化合物またはその塩
もしくは溶媒和物を含５むであろう。

式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは
水和物は結晶性固体としてまたは気泡体やガムの形で単
離される。好適な薬学的に許容しうる形態は結晶形態で
ある。

本発明は、活性治療物質として使用するための、特に結
合組織および他の蛋白様構成成分の分解が起こる症状（
例えば、コラーゲン分解活性から生じる筋骨格疾患、特
にリウマチおよび／または関節炎、および組織改造）の
治療薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物また
はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

また、式（Ｉ）の化合物は癌の治療に；中枢および末梢
神経系のミニリン破壊の予防に；および中性メタロプロ
テアーゼのコラゲナーゼ属酵素が病理学的役割または他
の役割を演する疾患の治療に；利用しうる可能性をもっ
ている。

本発明化合物はさらに、式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ３，はアルキルまたは置換されていてもよい
ベンジルであり、Ｒ１１は水素、アルキルまたは置換さ
れていてもよいベンジルであり、そしてＲ１、Ｒ１、Ｒ
３８よびＲ４は式（ｒ）　−ｃ’定義した通りである］
の化合物から基Ｒ８，を切断することによって基Ｒｏｌ
ｌを水素に転換し、必要な場合は、基Ｒｏを水素に転換
することから成る式（Ｄの化合物の製造方法を提供する
。

Ｒｆｆｉｌの切断、および必要な場合のＲ２１の切断は
、酸またはアルカリ水溶液中で、あるいは不活性溶媒（
例、ジクロロメタン）中でハロゲン化トリメチルシリル
（好ましくは、ブロモトリメチルシラン）を使って実施
される。これとは別に、ベンジルエステルは水素化分解
または他の標準的な脱ベンジル化法により除去すること
ができる。

ＲｌｍおよびＲ□の両方がアルキルである場合、Ｒ２゜
のみの切断（Ｒ２，が水素で、Ｒ２１がアルキルである
式（ＩＩ）の化合物、すなわちＲがアルキルである式（
Ｉ）の化合物を与える）は温和な条件下に過剰のアルカ
リを用いて、例えば室温においてアルコール性溶媒中水
酸化ナトリウム水溶液で処理することにより実施できる
。

同様に、Ｒ１，が置換されていてもよいベンジルであり
、Ｒ３１がアルキルである場合、水素化によってベンジ
ル基のみが切断されて、Ｒ１，が水素で、Ｒｏがアルキ
ルである式（ＩＩ）の化合物を与える。

そのＩ、Ｒ□アルキル基の切断を上記のように行ってＲ
が水素である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式（Ｉ）の化合物においてＲが水素であり、式＜ｙ）の
化合物においてＲＲＩが水素でない場合、Ｒ□とＲ３゜
の両方の切断が１回の反応で有利に行われる。好ましく
は、Ｒ１，およびＲ□はともにアルキル（例、メチル、
エチル）であるか、またはベンジルである。

Ｒｏが水素である式（ｎ）の化合物それら自体は式（１
）の本発明化合物であることが理解されるであろう。

式（ＩＩ）の化合物は、式（■）： １式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３゜およびＲ□は式（ＩＩ）で
定義した通りである（ただし、Ｒ１１はＨでない）］の
化合物を、式’（ｆｆ）　： （工Ｖ） １式中、Ｒ１およびＲ４は式（１）で定義した通りであ
るＪの化合物で処理することにより製造される。

この反応は好ましくはカップリング剤（例、ｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの存在下での１−エチル−３−
［３−（ジメチルアミノ）プロピル１カルボジイミド塩
酸塩またはジシクロへキシルカルボジイミド）を用いて
、または不活性溶媒（例、ジクロロメタン、アセトニト
リル）中でｌ。

１′−カルボニルジイミダゾールを用いて実施される。

その後、式（Ｉ）の化合物の製造において先に記載した
方法を用いて基Ｒ１１を選択的に切断して、Ｒ３１が水
素である式Ｃ）の化合物を製造することができる。

式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（Ｖ）：（Ｖ） １式中、Ｒ１、Ｒ１，およびＲｚ＋は式（ＩＩＩ）で定
義し゛た通りである１の化合物またはその塩を、式（■
Ａ）または（ＶＩＢ）： （ＶＩＡ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ
より）１式中、Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りであり、
Ｒｏは離脱基（例、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）であり、そし
てＲ１！は水素またはカルボキシル保護基である１の化
合物またはその塩で処理し、その後Ｒ１１カルボキシル
保護基を除去することにより製造される。

式（ＶｒＢ）の化合物を使用する場合は、貴金属触媒（
例、パラジウム／炭素）の存在下で水素化するか、また
はｐＨ６〜７でシアノホウ水素化ナトリウムと反応させ
ることにより、還元的アミノ化が行われる。再反応には
メタノールやエタノールのような低級アルキルアルコー
ル溶媒が適している。これらの反応はモレキュラーシー
ブの存在下で実施しうる。

水素化反応が好適であるが、この方法ではＲｘａ、Ｒ１
１またはＲｏのいずれかがベンジルである式（Ｖ）およ
び（ＷＥＢ）の化合物を使用することができない。好ま
しくは、カルボキシル保護基はメチルまたはエチルエス
テルである。エステル保護基は標準的な塩基性加水分解
条件下で希薄塩基（例。

メタノール中のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液）により除
去できる。

式（Ｄの化合物が遊離塩基の形をしている場合、式（Ｖ
ｒＢ）の化合物は適当にはＣ−ケトエステル（Ｒｒｘ−
アルキル）である。

式（Ｖ）の化合物が塩（例、Ｊｆｉ酸塩）である場合、
式（ＶｒＢ）の化合物は適当にはＣ−ケト酸（Ｒｒ　＊
　−Ｈ）の塩（例、ナトリウム塩）である。

式（ＶＩＡ）の化合物を用いることによる式（ＩＩＩ）
の化合物の製造は、標準的なアルキル化条件下で行われ
る。ハロゲン離脱基は好ましくは臭素であり、酸素含有
離脱基は好ましくはトリフルオロメタンスルホニルオキ
シである。

式（Ｉｎ）の化合物は、別の方法として、式（■）１式
中、Ｒ３は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ４はカル
ボキシル保護基である］の化合物またはその塩を、アル
デヒドＲ，−ＣＨ０［式中、Ｒ３は式（１）で定義した
通りである】と縮合させ、この縮合生成物を適当な亜リ
ン酸ジアルキルまたはトリアルキル（例、］ｆｔリン酸
ジメチル）で処理し、その後カルボキシル保護基を除去
することにより製造できる。カルボキシル基は有利には
標準的な加水分解または水素化条件を使って除去しうる
アルキルまたはベンジルエステルとして保護される。

式（ＶＴＢ）の化合物の還元的アミノ化に関連して先に
述べたように、ベンジル保護基Ｒ１！が水素化によって
除去される場合、Ｒ２，およびＲ１１はアルキルに限定
される。

また、Ｒ１，およびＲ□がアルキルまたは置換されてい
てもよいベンジルである式（Ｉ［）の化合物は、式（■
）： （ＶＩＩＩ） ｃ式中、Ｒ３、Ｒ，８よびＲ４は式（１）で定義した通
りである］の化合物を、式（ＩＩ）：（工Ｘ） １式中、Ｒ，は式（１）で定義した通りであり、Ｒ１，
およびＲｏはアルキルまたはＩｆ換されていてもよいベ
ンジルであり、そしてＲ１１は式（ＶＩＡ）で定義した
通りの離脱基である］と、トリエチルアミンまにはプロ
トンスポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ　Ｓｐｏｎｇｅ）（ｌ、８
−ビス（ジメチルアミノ）す７タレン）のような塩基の
存在下で、あるいはアルコール性溶媒中の無水炭酸カリ
ウムを用いて、反応させることにより製造できる。

Ｒｏが酸素含有離脱基（例、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシ）である場合、この離脱基の置換はメタノー
ルのような不活性溶媒中でプロトンスポンジの存在下に
、光を遮断して数日間にわたって行うことが有利である
。

さらに、式ＣＴｆｌ）の化合物は、別法として、先Ｊこ
式（■）の化合物と式ＣＴＸ）の化合物との反応につい
て記載した条件を用いて、前記式（ＩＴ）の化合物を式
（■）の化合物（ただし、ＲＩｆｆはカルボキシル保護
基である）と反応させ、そのｆｆ１ｆｆｌ護基Ｒ１，を
除去するこ裏により製造できる。

Ｍ”Ｓなカルボキシル保護基にはアルキル、ベンジルお
よびトリアルキルシリル基が含まれる。トリアルキルシ
リル保護基（例、トリメチルシリル）は、例えばトリエ
チルアミンの存在下にアセトニトリル中で反応体にヘキ
サメチルジシラザン、を添加することにより、その場で
容易に導入することができ、かつＲオ、およびＲ□に何
の制限も与えずに水性メタノール中で選択的に除去でき
るので、特に有用である。その他のシリル化剤には塩化
トリメチルシリルおよびＮ、Ｎ−ジエチルトリメチルシ
リルアミン Ｒ１，アルキルカルボキシル保護基は塩基加水分解によ
り、例えば水性メタノール中で水酸化ナトリウムを用い
て除去できる。

カルボキシル保護基Ｒ１８がアルキルである場合、Ｒ，
、およびＲ□はアルキルまたはベンジル誘導体でありう
るが、Ｒ１，がベンジル基である場合は、Ｒ８。および
Ｒ□がアルキル基に限定されることが理解されるであろ
う。

式（ＩＩＩ）の化合物をこの経路によって製造する場合
、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物においてＲ、、およ
びＲ□はベンジルでありかつＲ．はトリフルオロメタン
スルホニルオキシ 式（■）の化合物においてＲ１，はトリメチルシリルま
たはメチルである。

式（■）の化合物は、式（■）： １式中、Ｒ，は式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ１８
は水素であり、アミノ基は保護されていてもよい１の化
合物を、前記式（■）の化合物と、式（Ｉｆｆ）および
（ｍＶ）の化合物から式（Ｉｆ）の化合物を製造するた
めに先に記載したカップリング剤の存在下で、反応させ
ることにより製造できる。

式（ＩＮ）の化合物は、ヒドロキシアルキルホスホネー
ト誘導体から、慣用方法でそのヒドロキシル基を離脱基
Ｒ．に転換することにより製造できる。例えば、ＲＩＩ
がトリフルオロメタンスルホニルオキシである場合は、
不活性溶媒（例，ジクロロメタン）中のヒドロキシアル
キルホスホネートの溶液に無水トリフルオロメタンスル
ホン酸を加える。この反応はＥ．Ｖｅｄｅｊｓ　ｅＬ　
ａｔ．、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｎ＋ｉｓｔｒｙ　５０．　２１６５．　（１９８５）
に記載の−膜力法に従って不活性雰囲気下に低温で実施
される。

ヒドロキシアルキルホスホネート化合物は、Ｆ。

Ｔｅｘ１ｅｒ−ＢｏｕｌｌｅＬ　ａｎｄ　Ａ、Ｆｏｕｃ
ａｕｄ、　５ｙｎｔｈａｓｉｓ、　９１６（１９８２）
に記載の一般方法に従って、対応する亜リン酸エステル
（例、環リン酸ジベンジル）とアルデヒドＲ，−ＣＨ０
［ここで、Ｒ，は式（１）で定義した通りである］との
反応により製造できる。

亜リン酸ベンジルおよびアルキルは市販されているか、
または標準方法により市販の出発物質から製造すること
ができる。

式（Ｖ）の中間体化合物は既知化合物であるか、または
Ｒ８゜およびＲ１１を導入するための＊ｔＰ方法を用い
て既知のアミノアルキルホスホン酸誘導体から製造でき
る。これらの反応においては、アミン官能基の＃、護が
必要であるかも知れない。Ｒ１゜またはＲ２１メチル基
の導入は適当な不活性溶媒中でジアゾメタンと反応させ
ることにより達成できる。

一定配置の式（Ｖ）の化合物はＲ，Ｊａｃｑｕｉｅｒ　
ｅＬａｌ、、　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌ
ｆｕｒ　３６．７：Ｌ　（１９８８）に記載の一般方法
により製造することができる。

式（ｍＶ）および（■）の化合物はどちらも既知のアミ
ノ酸誘導体であるか、またはこれらの誘導体から既知方
法により製造できる。式（ＶＴＡ）および（ＶＩＢ）の
化合物はどちらも既知化合物であるか、または既知化合
物から既知方法により製造できる。

ここに記載される式（ＩＩ）および（ＩＩＴ）の中間体
、並びに式（Ｖ）の中間体の一部は新規化合物であり、
それらの製法も含めて本発明の一面を構成する。

式（Ｈの化合物の薬学的に許容しうる塩は、適当な酸ま
たは塩基との反応により常法に従って形成される。溶媒
和物は適当な溶媒からの結晶化により形成される。

先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は１より多いジア
ステレオ異性体として存在する。本発明方法がこれらの
混合物をもたらす場合、個々の異性体はクロマトグラフ
ィー（例、ＨＰＬＣ）により互いから分離できる。

これとは別に、式（１）の個々のジアステレオ異性体化
合物は、立体異性体として純粋な出発物質を用いること
により、または全合成過程のいずれかの段階で希望の中
間異性体を分離し、これらの中間体を式（Ｉ）の化合物
へ転換することにより得ることができる。

式（Ｉ）の化合物の単一のジアステレオ異性体が先に述
べた方法の２以上（それぞれの方法が異なるキラル中心
を定める）により製造される場合、特定の方法を用いて
前もって決定されていないキラル中心での配置を推定す
ることが可能であるだろう。

さらに、たとえ特定のキラル中心での絶対配置が知られ
ていなくとも、偏光面が回転する方向によって所定のジ
アステレオ異性体をそのエピマーに対して特徴づけるこ
とが可能であるだろう。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩もしくは溶媒和物、および製剤学的に許容
しうる担体を含有する薬剤組成物を提供する。本発明組
成物は、筋骨格疾患（特に関節炎）の治療および組織改
造（ｔｉｓｓｕａｒｅｍｏｄθ１目ｎｇ）の調整に有用
である。また、本発明組成物は癌の治療に；中枢および
末梢神経系のミニリン破壊の予防に；および中性メタロ
プロテアーゼのコラゲナーゼ属の酵素が病理学的役割ま
たは他の役割を演するその他の疾患において有用であり
うる。

本発明ｍ酸物（混合により調製される）は、常法により
希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味剤、着色剤、滑
沢剤、または防腐剤を含むことができる。これらの慣用
賦形剤は通常の方法で、例えば関連したペプチド酵素阻
害剤（例、ＡＣＥ阻害阻害チエナラグリル組成物の調製
と同様に、用いられる。

本発明組成物は経口、局所、直腸、または非経口投与に
適しているが、経口投与が好適である。

非経口組成物は静脈内、筋肉内、または関節内に投与し
うる。

好ましくは、本発明の薬剤Ｉｌ戊物は単位熔与形態をし
て才Ｊす、医学または獣医学分野での使用に適した形態
をしている。例えば、このような製剤は前記疾患の治療
または予防用薬剤として使用するための手書きのもしく
は印刷された説明書を添付した包装形態でありうる。

本発明化合物の適当な投与量範囲は個々の化合物により
変化し、また治療しようとする疾患によっても変化する
。それはまた、とりわけ、効力と吸収率との関係および
投与経路に左右されるだろう。

本発明化合物または組成物はどのような経路での投与に
も適するように製剤化することができ、好適な経路は治
療を必要とする疾患により決まり、好ましくはそれは単
位投与形態またはヒト患者が１回で自分自身に投与しう
る形態をしている。

本発明組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、小袋、バ
イアル、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、用時調製粉剤、ま
たは液体製剤（例、溶液剤、懸濁剤）、もしくは座剤の
形でありうる。

本発明組成物（例えば、経口投与に適するもの）は、結
合剤（例、シロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビ
トール、トラガカント、またはポリビニルピロリドン）
；充填剤（例、乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、
リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン）；
錠剤用滑沢剤（例。

ステアリン酸マグネシウム）；崩壊剤（例、デンプン、
ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレー
ト、または歌語晶質セルロース）；または製剤学的に許
容しうる湿潤剤（例、ラウリルｆｉｌＥ＃ナトリウム）
のような慣用賦形剤を含むことができる。

固体組成物は混合、充填、打錠などの常法に従って調製
される。大量の充填剤を用いるこれらの組成物に活性成
分を均一に分配するためには、反復混合操作が用いられ
る。組成物が錠剤、粉剤、またはロゼンジ剤のチルであ
る場合は、固体組成物の製剤化に適する担体が用いられ
、それらの例はステアリン酸マグネシウム、デンプン、
グルコース、乳糖、シミｌ糖、米粉、および白亜である
。錠剤は製剤分野でよく知られた方法に従って、特に腸
溶皮で、被覆することができる。また、木組酸物は経口
摂取可能なカプセル剤、例えば本化合物を含む（所望に
より担体または他の賦形剤も含む）ゼラチンカプセルの
チルでありうる。例えば、硬質ゼラチンカプセルには、
粉末または顆粒状の本発明化合物の必要量と、滑沢剤（
例、ステアリン酸マグネシウム）、充填剤（例、＠結晶
質セルロース）、および崩壊剤（例、ナトリウムデンプ
ングリコレート）との緊密混合物が含まれる。

経口投与用の液体組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤
、またはエリキシル剤のようむチルであるか、あるいは
水や他の適当なビヒクルで用時調製しうる乾燥製剤とし
て提供されてもよい。このような液体組成物は懸濁化剤
（例、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロ−ス ス 用脂）；乳化剤（例．レシチン、ソルビタンモノオレエ
ート、アラビヤゴム）；水性または非水性ビヒクル（食
用油を含む）（例．アーモンド油、分別化ヤシ油、グリ
セリンのエステルのような油性エステル、プロピレング
リコール、エチルアルコール、グリセリン、水、生理食
塩液）；防腐剤（例．ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルま
たはプロピル）；および所望により香味剤または着色剤
のような慣用添加剤を含むことができる。

本発明組成物は非経口的に投与することもできる。通常
の製剤化方法に従って、木組酸物は例えば直腸投与のた
めに座剤として、または非経口投与のために注射剤とし
て製剤化しうる。例えば、関節内注射により、または脳
を肺液への注射により、あるいは脱髄部位に接近する他
の経路により、易溶性溶液剤または貧分散性デボー製剤
として注射するために、本発明化合物は製剤学的に許容
しうる液体（例．発熱物質不含滅菌水、非経口的に許容
しうる油、またはこれらの液体の混合物）中の水性また
は非水性溶液剤、懸濁剤、または乳剤として提供される
。これらの製剤はさらに静菌剤、酸化防止剤または他の
保存剤、ｍ新剤またはその＊Ｍを血液と等張にするため
のＷ！質、増粘剤、懸濁化剤、または他の製剤学的に許
容しうる添加剤を含むことができる。この種の製剤はア
ンプルや使い捨て注射器具のような無菌の単位投与形態
で、またはびん（そこから適量を取り出す）や固体形態
、濃縮物（これから注射剤をｗＲ製する）のような多重
投与形態で提供されるだろう。

また、局所および経皮投与のために、本組成物は例えば
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー
剤、エーロゾル剤、洗浄剤、スキンペイント、または膏
薬として提供される。

炎症性疾患のための単位用量は一般に１０〜１０００ｍ
ｇを含み、好ましくはＩ　Ｏ−５００ｍ　ｇ　。

特にｌ０１５０．１００．１５０．２００．２５０．３
００．３５０．４００．４５０、または５００ｍｇを含
むであろう。本組成物は１日に１回またはそれ以上、例
えば１日に２．３または４回投与され、７０　ｋ　ｇの
成人に対する１日の総量は通常ＩＯ〜３０００　ｍ　ｇ
の範囲となるであろう。

前記投与量は約０．１５−５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当す
る。これとは別に、特に注射のために、単位用量は２〜
２００　ｍ　ｇの本発明化合物を含み、希望する１日分
の用量を与えるために複数回投与されるであろう。

本発明はさらに、下記治療を必要とする哺乳動物に、有
効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を投与することから成る、哺乳動物（ヒトを含む）に
おける、リウマチおよび／または関節炎のような、身体
の結合組織および蛋白様構成成分の分解が起こる疾患の
治療方法を提供する。

また、本発明は、リウマチおよび／または関節炎のよう
な、身体の結合組織および蛋白様Ｗｌ戊戊成分分解が起
こ、る疾患の治療に用いる医薬を製造するための、式（
Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を
提供する。

以下の製造例および実施例は本発明化合物の製造を例示
するものであり、その後の生物学的データはそれらの薬
理活性を示すものである。温度はすべて０で表される。

製造例１ して表題化合物を異性体混合物として得た（０．８３ｇ
）。

製造例２ ［１−［（フェニルメチル）アミノ１エチル］ホスホン
酸ジエチルエステル Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　２９，　２９．　１９８６に
記載の方法により製造したもの］　　（２．７６ｇ）を
エタノール（１００ｍｇ）に溶解し，１０％パラジウム
／炭素の存在下に大気圧で水素化した。（４−メチル−
２−オキソ）ペンタン酸エチル（１．５８ｇ）およびモ
レキュラーシープを加え、水素化を４８時間続けた。そ
の後触媒を濾過して除き、濾液を真空蒸発させて無色の
油を得、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルで溶離方法Ａ Ｎ−（１−ホスホノエチル）−ロイシントリエチルエス
テル（Ｄ　ｌ）　　（０．　８　１　ｇ）をメタノール
（３０ｍｌ）に溶かし、水（１５ｍｌ）中の水酸化ナト
リウム（０．２ｇ）で処理した。２４時間後、この溶液
を４ＮＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。

有機抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空
蒸発させて表題，化合物を得た（０．６６ｇ）。

方法Ｂ エタノール（４００ｍｌ）中の［１−［（７エ二ルメチ
ル）アミノ１エチル］ホスホン酸ジエチルエステル塩酸
塩（１５ｇ）の溶液を、第一アミンへの転換が完了する
まで、１０％パラジウム／炭素の存在下に大気圧で水素
化した。その後、４−メチル−２−オキソペンタン酸ナ
トリウム塩を最小限度の水に溶かして加え、水素化を３
日間続けた。触媒を濾過して除き、濾液を真空蒸発させ
て無色の油を得、これをクロロホルムに溶かし、水（３
０ｍｌ）で洗い、次に希クエン酸水溶液（２Ｘ３０ｍｌ
）で洗い、さらに水で洗った。乾燥（Ｎａ！５０４）後
、クロロホルム層を蒸発乾固させて表題化合物を粘着性
の白色固体として得た。これは方法Ａで得られた物質と
同じ分光学的特性を有していた。

堅１ｄ」１ ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−（１−ジェトキシ
ホスフィニルエチル）−ロイシン（Ｄ２）（１，０ｇ）
を０℃に冷却した。ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０，６ｇ）およびｌ−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０，８８ｇ）を
加え、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。Ｈ−Ｔｒｐ
−Ａｌａ−ＯＭｅ）リフルオロ酢酸塩（１，５ｇ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ）を加え、この
溶液を０℃で１時間撹拌した。室温で２．４時間撹拌後
、この溶液を濾過し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、１
０％クエン酸溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、溶媒を真空蒸発させて黄色の油を得た。シ
リカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけ、３％
メタノール／酢酸エチルで溶離して表題化合物を無色の
油として得た（０．４５ｇ）。

実測値ＥＸ　Ｍ”５６６゜ 表題化合物は製造例３に記載の方法によりＮ−（ジェト
キシホスフィニルエチル）ロイシン（Ｄ２）（０，５ｇ
）およびＨ−Ｔ　ｙ　ｒ　（Ｍｅ）　−Ａ　ｉ　ａ−Ｏ
Ｍｅトリフルオロ酢酸塩（０，８４ｇ）から製造した。

実測値ＥＩＭ”５５７゜ 製造例５ 製造例４ ０Ｃ２■５ （Ｓ）−１’　−［（Ｉｓ、２Ｓ、５Ｓ）２−ヒドロキ
シ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３゜１、ｌ］　
へブー３−イリデンアミノ１　プロピル］ホスホン酸ジ
エチルエステル［Ｒ，Ｊａｃｑｕｉｅｒ　ｅＬ　ａｔ。

Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｒ　３６．
７３．　）９８８に記載の方法により製造したもの］　
　（１２ｇ）を１５％クエン酸水溶液（２１０ｍ　ｌ）
およびテトラヒドロ７ラン（２４５ｍｌ）中で室温にて
７２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ベンゼン（１５
０ｍｌ）で洗い、炭酸ナトリウムで塩基性となし、クロ
ロホルム（４Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
抽出物は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発
させて（Ｓ）−１−アミノプロピルホスホン酸、ジエチ
ルエステルを不安定な油として得た（５．６３ｇ）。

（Ｓ）−１−アミノプロピルホスホン酸、ジエチルエス
テル（５，６３ｇ）および（４−メチル２−オキソ）ペ
ンタン酸メチル（１２，４７ｇ）をエタノール（２００
ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素の存在下に大
気圧で７２時間水素化した。触媒を濾過して除き、濾膚
を真空蒸発させて無色の油を得、これをジクロロメタン
（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭素水素ナトリウム溶′液
（５０ｍりおよび５％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）で洗
い、無水［酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して表
題化合物を２つのジアステレオ異性体の混合物として得
、これをシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、
エーテルで溶離して単一のジアステレオ異性体を得た。

異性体Ｄ　５　Ａ　　（１−７２ｑ）　［（！ｌｏ”　
−＋２７．３２°　にＱ〕−ｒｒｙ１１７Ｃ−１７，）
。

６　（ＣＤＣ１３）＋　０．９４　（６Ｈ，ｔ）、　１
．０６　（３Ｈ，ｔ）、　１．３４　（６Ｈ，ｄｔ）。

１．４０−２．ＯＱ　（５Ｈ，ｍ）、　２．６８　（Ｌ
Ｈ，ｍｌ、　３．７０　（３Ｈ，ｓ）、　３．７８（Ｌ
Ｈ，ｔ）、　４．ｌｊ　（４Ｈ，ｍ）。

さらに溶離すると、より遅く流出する単一のジアステレ
オ異性体が得られた。

！４性体Ｄ５Ｂ（１・２６　　（Ｊ）　　［α、Ｄ２０
　　、＋１．０４０　（メ２ノーｌｌ中Ｃ・ＩＺ）。

６　（ＣＤＣ１３）＋　０．９０　（６Ｈ，ｄｄ）、　
１．０５　（３Ｈ，ｔ）、　１．４５　（６Ｈ，ｄｔ）
。

１．４２−１．９５　（５１（、ｍ）、　２．７６　（
ＩＨ・、　ｍ）、　３．＋８　（１Ｈ，ｔ）、　　３．
７２（３Ｈ，ｓ）、　４．１２　（４Ｈ，ｍｌ。

製造例６ Ｎ−（（Ｓ）−１−ジエトキシホスフイニルグロビル）
−（ＲまたはＳ）−ロイシン、メチルエステル（異性体
Ｄ５Ａ）（１，７１ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶
解し、水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０，２３
ｇ）で処理した。２４時間後、この溶液を５ＮＨＣ１で
酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物は無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させて表題
化合物を単一のジアステレオ異性体（Ｄ　６　Ａ）と［
αｌＤｌ・−＋２３．７”　（メタノール中Ｃ＝１％）
δ　（ＣＤＣＩｘ）？　０．９７　　（６ｔ＋、ｄ）、
１．０８（３Ｉ（、ｔ）、１．３６（６＋＋。

ｄｔ）、１．４４−１．９９（５Ｈ，曽）、２．８０（
ＩＨ，ｍ）、３．７８（ＩＨ，ｔ）。

４．１７（４Ｈ，ａ＋）。

実測値Ｍ”　３０９　、理論値（Ｃ＋ＪｚｓＮＯｓＰ）
菫３０９゜同様に、Ｎ−（（Ｓ）−１−ジェトキシホス
フィニルプロピル）−（ＲまたはＳ）−ロイシン、メチ
ルエステル（異性体０５Ｂ）　（１，２４ｇ）から表題
化合物を単一のジアステレオ異性体（０６Ｂ）　　とし
て得た（１．０５ｇ）。

１α］Ｄ”　−＋４．０７°　（メタノール中Ｃ−０，
９８４％） δ（ＣＤＣＩｓ）　：　０．９６（６Ｈ，ｄｄ）　、　
１．０５（３Ｈ，ｔ）　、　１．３４（６Ｈ。

ｄｔ）　、　１．４３−１．９８（５Ｈ，ｍ）　、２．
７８（ＬＨ，ｄｔ）　、　３．４２（ＬＨ，ｄｄ）　。

４．１６（４８，Ｉｍ）。

実測値Ｍ”　３０９　、理論値（Ｃ１ｌｂＪＯｓＰ）且
３０９゜シ　ロ　１−°カンー　−ン　ジエ　ルエス−
明細書の浄書（内容に変更なし） Ｃｔ（ｓ （Ｄ７） ジクロロメタン（２５＃１ｆｆｉ）中のＮ−（（Ｓ）−
１−ジェトキシホスフィニルプロピル）−（ＲまたはＳ
）−ロイシン（Ｄ６Ａ）　　（０，６８ｇ）を０℃に冷
却した。

１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，４１ｇ　）お
よび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（０，５８ｇ）を加え、この溶液
をＯ′Ｃで３０分間攪拌した。ジクロロメタン（２５ｄ
）中の（−）−アミノアザシクロトリデカン−２−オン
（０，５２ｇ）　（［α１０”−−６３，６’　　（メ
明細書の浄書（内容に変更なし） タノール中Ｃ＝１％））を滴下した。この溶液は室温で
２４時間攪拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、５％ク
エン酸水溶液で洗った。この溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空蒸発させて無色の油を得た。シリカゲル
にょるカラムクロマトグラフィーにかけ、２−１０％メ
タノール／エーテルの勾配で溶離して単一のジアステレ
オ異性体を得た。

ｉ性体Ｄ　７　Ａ　（０，８３ｇ）　［αｌＤ”＝　−
６，２３’　　（メ’）ノール中Ｃ−１％）。融点１４
６−１４７°Ｃ０δ（ＣＤＣｌ２）　　：０．９４（４
８，ｔ）、１．１２（３Ｈ，ｔ）、１．２６−１．９７
（３０８，ｍ）、２．６８（ＬＨ，ｓ＋）、２．８７（
ｌｔｌ、階）、３．６８（２１＋、川）。

４．１３（４Ｈ，ｓ）　、４．４０（１８，ｍ）　、６
．４７（ＬＨ，巾広ｓ）　、　７．６２（１）１．ｄ）
。

元素分析：ＣｚｓＨｓｏＮ３０５Ｐとしテノ理論値：Ｃ
，５９，２６；Ｈ，１０，０１；Ｎ、８．３４％、実測
値：Ｃｌ３９−７８；Ｈ＋１０−２４；Ｎ、８．３８　
　％。

さらに溶離すると、より遅く流出する単一のジアステレ
オ異性体が少量の不純物として得られた。

異性体０７　Ｂ　（０，２０ｇ）　［ｃｒ］Ｄ”　−−
８２，１１”　（メタノール中ｃ−ｉ％）。融点１４２
−１４４　°ｃ０明細書の浄８（内容に変更なし） δ（ＣＤＣＩｆｆ）：０．８８　　（６０，ｄｄ）、１
．０４（３Ｈ，ｔ）、１．１４−１．９１（３０Ｈ，ｍ
）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、３．５５（ＩＨ，ｍ）、３
．７０（１）１．ｓ）４．０６（４Ｈ，ｍ）、４．４３
（ＬＨ，ｍ）、６．９７（Ｉｌｌ、巾広ｓ）、７．６９
（ＩＨ，ｄｄ）。

元素分析：ＣｔｓＨｓ。Ｎ、ｔＯ５Ｐとしての理論値：
Ｃ＋５９．６２；Ｈ，１０，０１；Ｎ＋　８．３４％、
実測値：Ｃ＋５９．６１；Ｈ９１０−０６；Ｎ、８．１
０％。

同様に、Ｎ−（（Ｓ）−１−ジェトキシホスフィニルプ
ロピル）−（ＲまたはＳ）−ロイシン（０６Ｂ　）　　
（０，６４ｇ＞から表題化合物を単一のジアステレオ異
性体（０７Ｃ）　　として得た（０．３９ｇ）［αｌＤ
”＝−３３，９９’　（メ’；’　／　−）Ｌｔ中Ｃ＝
１％）。

δ（ＣＤＣＩｚ）　：０．９６（６１（、ｄ）　、　１
．０３（３Ｈ，ｔ）　、１．２０−１．９２（３０Ｈ，
ｍ）　、２．７５（ＩＨ，ｄｔ）　、２．９３（１１，
・湯）、３．３２（１）１，１１＋）、３．５４（ＬＨ
，ｍ）　、　４゜１７　（４Ｈ，＋＋）、４．４７（Ｉ
Ｈ，ｄｔ）、７．７４（ｌｔｌ、　　巾広り、８．１１
（ＩＨ，ｄ）。

実測値Ｍ”　５０３．ＣｚｓＨｓ。Ｎ３０ＳＰ　として
の理論値菫５０３゜ 五二り旦１− ０１１　　　　　　　　　　　　　（Ｄ　８　）Ｆ、Ｔ
ｅｘ１ｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ　　ａｎｄ　　Ａ、Ｆｏｕ
ｃａｕｄ　　［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

１９８２．９１６］　　の−船方法を使用した。亜リン
酸ジベンジル（３１，１３ｍｆｆ１．０．１４１１１ｏ
ｌｅ　）およびプロピオンアルデヒド（１０，２１ｉ１
１当ｆｉＦ）の混合物を室温で攪拌し、塩基性アルミナ
（７０ｇ　）を−度に加えた。

室温で一晩放置後、クロロホルムを加え、アルミナを濾
過により集め、クロロホルムで洗った。濾液を蒸発乾固
させ、得られた透明な油をシリカゲル　（６００ｇ　）
によるクロマトグラフィーにかけ、勾配溶離（エーテル
→５％メタノール／エーテル）した。表題化合物は透明
な油として得られ、明細書の浄書（内容に変更なし） 放置すると固化した（２７．８２ｇ、　６４％）サンプ
ルはエーテル／ペンタンから再結晶して白色結晶質固体
として得られた。融点８１〜８２℃。

実測値：　Ｃ，６４，０９；　Ｈ，６，７１理論値（Ｃ
ＩＯ）１！１０．ＰＩ）　：　Ｃ，６３，７４ｊ　１１
，６．６１％δ（ＣＤＣＩ＋）　１．０４（３Ｎ、ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．６−１．９５（２）１．ｍ）。

２．２７（ＬＨ，ｂｒｓ）、　３．８（ＩＨ，２つの重
なり合う三重線。

Ｊ−５および１０Ｈｚ）、　４．９７−５．１８（４Ｈ
，ｍ）、７．３４（ＩＯＨ，ｓ）。

プロピル　ホスホン　ジベンジル　Ｄ９ｏ−ｓ　　−Ｃ
Ｆｆｆ ０　　　　　　　　　　　（Ｄ９） 表題化合物はＥ、νｅｄｅｄｊｓ　ｅｔ　ａｌ’、　［
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。

１９８５．５０　（１２）　、　２１６５１　の−船方
法により製造し明細書の浄書（内容に変更なし） た。塩化メチレン（１８０ＩＲｆ　）中の（１−ヒドロ
キシプロピル）ホスホン酸ジベンジル（Ｄ８）（２４，
９７ｇ、　０．０７８ｎｏｌｅ　）　の溶液をＮ２下で
一５ｏ″Ｃに冷却した。２．６−／Ｉ／チジ７　（１１
，１２ｄ、　０．０９５ｎｏｌｅ　）を加え、次に温度
を一５０″Ｃに保ちながら無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（１５，１ｍｌｌ。

０．０８９８１１Ｉｏｌｅ　）を加えた。この混合物を
徐々にｏ　’ｃに温め、その徐冷エーテルに取り上げた
。この溶液は有機層を氷冷した水、希塩酸（Ｘ２）、最
後にブラインで洗って迅速な水性処理を行った。有機層
を乾燥しく無水Ｍｇ５０４）、蒸発乾固させて表題化合
物を桃色がかった橙色の油として得た（　３３．７７ｇ
、　９６％）。これはそれ以上精製せずに次の工程で使
用した。

δ　（ＣＤＣＩｓ）　１．０８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ｔｌ
ｚ）、　１．８８（２Ｈ，ｍ）、４．９４＜ＩＨ，２つ
の重なり合う三重線、　Ｊ＝５．５および７ＦＩｚ）。

４．８８−５．２２（４［１，ｍ）および７．３５（１
０Ｈ，ｍ）　。

口 明細書の浄ｆｆ１ｌ’（ｌ’ヂャに１史なし）−′カン
ー オン　Ｄ 明細書の浄書（内容に変更なし） 液を室温で２４時間撹拌し　水、飽和 炭酸水素ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させて白色固
体を得た。これをエタノール（１ｏｏｄ　）に溶解し、
１０％パラジウム／炭素の存在下に大気圧で水素化した
。濾過後、溶媒を真空蒸発させて表題化合物（ＤＩＯ）
を得た。〈１゜１ｇ　）。

ジクロロメタン（１３０ｄ）中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−（Ｓ）−ロイシン（１，８７ｇ　）をＯ′Ｃ
に冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１，
２５ｇ　）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１，８８ｇ　）を
加え、この溶液をｏ′ｃで３０分間攪拌した。その後、
ジクロロメタン（５０ｄ）中の（−）−３−アミノアザ
シクロトリデカン−２−オン（１，５ｇ）（（αｌ　　
Ｄ！０＝−６３，６＠（メタノール中Ｃ＝１％））を滴
下した。この溶６　　（ＣＤＣ１ｉ）　：　０．９５（
６Ｈ，ｔ）、１．２０−２．１０（２３１１，ｍ）。

２．８３（ＩＨ，ｍ）　、　３．４０（１８，ｍ）　、
　３．７３（１８，ｍ）　、　４．４５（１８，ｍ）　
。

６．６８（１）１．　　巾広ｓ）＋および７．９６（Ｉ
Ｉ（、巾広ｄ）。

実測値Ｍ”　３２５．Ｃ１５ｔ１３ｓＮ＊Ｏｔとしテノ
理論値−Ｍ＝３２５゜ 」」ロユ） 明細書の浄３（内容に変更なし） の理論値且６２７゜ 明細書の浄書（内容に変更なし） １−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プロピル
ホスホン酸ジベンジル（Ｄ　９　）　　（１，４ｇ）お
よび（Ｓ）−口イシル−（−）−３−アミノアザシクロ
トリデカン−２−オン（Ｄｌｏ）　　（１，０ｇ）をメ
タノール（６ｍｌ　）に溶解した。１，８−ビス（ジメ
チルアミノ）−ナフタレン（０，６６ｇ）を加え、この
反応混合物を室温で１０日間撹拌した（この間光線を遮
断した）。溶媒を真空蒸発させ、残留物をクロロホルム
（５０ｄ　）に溶かし、水、希クエン酸溶液で洗い、無
水硫酸すＩ・リウムで乾燥した。

溶媒の除去後橙色の油を得、シリカゲルによるクロマト
グラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を
２つのジアステレオ異性体の混合物として得た（０．７
３ｇ）。

実測値ＰＡＢ　　（Ｍ　＋　Ｈ）　”　６２８．Ｃｓ５
ＨｓｎＮｚＯｓＰ　としてＣ）ｉｎ ロイシントリメチルシリルエステルを製造するためのＵ
　Ｓ　４８０Ｂ−７４Ｌ　Ａの一般方法に従って、アセ
トニトリル（１３，５ｍ）中”（Ｓ）　　ロイシン（１
，１５ｇ、０．００８８ｍｏｌｅ）　、ヘキサメチルジ
シラザン（１，７５ｄ）　、およびトリエチルアミ７　
（１，３８ｄ）の混合物を還流下で合計４時間加熱した
。

明細書の浄書（内容に変更なし） その後、（（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
）プロピル）ホスホン酸ジベンジル（Ｄ　９　）　　（
４，５ｇ、０．０１ｍｏｌｅ）を加え、この混合物を４
０〜４２°Ｃに４８時間維持した。この反応は周囲温度
でも実施することができる。冷却後、混合物を濾過し、
メタノールで洗い、濾液を蒸発乾固させた。

残留物はクロロホルムに取り上げ、希ｏｃｔ（ｘ　２　
）で洗い、最後に水で洗った。クロロホルム層を乾燥し
く無水ＮａｚＳＯｎ）　、濾過し、蒸発乾固させて橙色
のガム状固体を得た（３．６７ｇ）　、この粗生成物を
最少量のエーテル／ペンタンでこずって結晶質の白色固
体を得、回収後、少量の冷エーテル／ペンタンで洗い、
乾燥して表題化合物、Ｒ，Ｓ異性体（ＤＩ２Ａ）を得た
（０．４７ｇ、１１％）、融点１１２〜１１５°Ｃ６ 実測値ＣＩ（ＮＨｉ）　ＭＨ”　４３４　、ＣｚＪｔｚ
ＮＯｓＰとしての理論値旦４３３゜ 〔α）Ｄ”＝　−２３，０９（Ｃ＝０．９７ＭｅＯＨ）
。

明細書の浄書（内容に変更ない としての理論値Ｃ，６３，７３；Ｈ，？、４４；Ｎ、３
．２３％。

６　　（ＣＤＣｈ）０．８９（６Ｈ，ｔ　）、１．０３
（３Ｈ，ｔ）、１．２５−２．０（５Ｈ，ｍ）　、　２
．７４　（ＩＨ，ｍ）　、　３．２８　（２１１，ｂｒ
ｓ）　、　３．７３（ＩＩＩ、　ｂｒｔ）　。

４．９−５．１５（４１１，ｍ）　、７．３５（１０１
１，ｓ）　。

他のｉ検体、Ｎ−（１−（Ｓ）−ジベンジルオキシホス
フィニルプロピル）−（Ｓ）−ロイシン（Ｄ１２Ｂ）は
、ハＱルトン（Ｈａｍｉｌｔｏｎ）　Ｐ　ＲＰ　−１カ
ラム、３００　Ｘ　７．Ｏｍｍ、２６４Ｒによる分離用
ＨＰＬＣにかけ、アセトニトリル／水（４０：　６０）
混合溶剤を用いて流速４．．０ｍ１１分で溶離すること
により得ることがきる。これらの条件下で、Ｒ１Ｓ異性
体（Ｄ１２Ａ）は保持時間３４．６分で最初に溶出され
、一方Ｓ、Ｓ異性体（ＤＩ２Ｂ）は保持時間４２．７分
で溶出された。異性体（Ｄ１２Ｂ）：実測値ＦＡＢ　（
Ｍ＋Ｈ）”　４３４．　ＣｚＪ３ｚＮＯｓＰとしテノ理
論値−Ｍ　　４３３゜ δ（ＣＤＣｈ）０．８５（６Ｈ，ｔ）、０．９２（３Ｈ
，ｔ）、２．６２（ＩＨ，＋＋）。

３．２６（１８，ｍ）、　４．８−５．１（４８−）、
　７．２８（ＩＯＨ，ｓ）。

さらに、！、５　δの領域にシグナルが存在するが、明
細書の浄書（内容に変更なし） り隠されている。

Ｓ、Ｓ異性体（Ｄｌ、２Ｂ）を（Ｓ）−アミノ酸誘導体
とカップリングさせると、Ｓ、Ｓ、Ｓ系列が得られる。

ユニＬ毘 メタノール（２ｍｌ　）中の（Ｓ）−ロイシンメチルエ
ステル塩酸塩（０，５４３ｇ、　０．００３＋ｍｏｌｅ
　）、（１−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）プ
ロピル）ホスホン酸ジベンジル（Ｄ　９　）　　（１，
３５ｇ。

０．００３ｍｏ）ｅ　）　、および無水炭酸カリウム（
１，０ｇ）の混合物を撹拌しながら５０″Ｃで４時間加
熱し、その後室温で一晩放瀝した。

この反応混合物を真空蒸発させ、クロロホルム（５社）
に溶かし、濾過した。濾液および洗液を合わせ、シリカ
ゲル６０　’（５０ｇ）によるクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル／ペンタンｃｔ：ｉ）でｔ＄ｊ！ＩＬＮ
　−（１−（Ｒ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロ
ビル）−（Ｓ）〜ロイシンメチルエステルおよびＮ−（
１−（Ｓ）−ジベンジルオキシホスフィニルプロビル）
−（Ｓ）ロイシンメチルエステルの混合物を油として得
た（０．５５ｇ）。

メタノール（４，０ｄ　）中の上記エステル混合物（１
，１ｇ、　０．００２５ｗｏｌｅ　）を水（１，５ｄ　
）中ノ水酸化ナトリウム（０，１１ｇ、　０．００２７
４ｍｏｌｅ　）の溶液で処理し、この溶液を室温で一晩
攪拌した。これを容量が３分の１になるまで真空蒸発さ
せ、水に取り上げ、エーテルで抽出した。水性画分をク
エン酸でｐＩ４３−４に酸性化し、その後クロロボルム
で抽出（５Ｘ）Ｌ、た。クロロホルム画分を乾燥しく　
Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ４）　、真空下で蒸発乾固させて表題化
合物（Ｄ１２Ａ）および（Ｄ１２Ｂ）の混合物を油（徐
々に固化した）として得た。

この生成物をエーテルでこすってＮ−（１〜（Ｒ）−ジ
ベンジルオキシホスフィニルプロビル）−（Ｓ）−ロイ
シン（ＤＩ２Ａ）を結晶質の白色固体として得た（　０
．３４ｇ　）。これは方法Ａで得られた生成物と同一で
あった。

１．２１□１−１　　　明細書の浄書”（内容に変更な
し）ペンジルエスール アセトニトリル（９猷）中のＮ−（１−（Ｒ）ジベンジ
ルオキシホスフィニルプロビル）（Ｓ　）　−０イシ７
　（ＤＩ２Ａ）　（０，８９ｇ、　０．００２１ｍｏｌ
ｅ）の攪拌溶液を窒素下に水浴を使って０°ｃに冷却し
、１．１′−カルボニルジイミダゾール（０，３７ｇ、
］、１当量）を−度に加えた。１５分後、この混合物を
３０分かけて室温へ温め、 その後０℃に再冷却した。さらに１５分後、０−メ明細
書の浄書（内容に変更なし） チル−（Ｓ）−チロシン（２−ヒドロキシメチル）アミ
ドＩ　Ｃ標準的なカップリング法およびＴＦＡ／ＣＨＩ
　Ｃ１ｉ　での脱保護によりＢｏｃ−〇−メチルー（Ｓ
）−チロシンから製造したもの）　　（０，４９ｇ、　
　１当量）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。

その後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をＥｔＯＡ
ｃと水とに分配した。

有機層は順次飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３クエン酸、水、およ
びブラインで洗った。有機層を乾燥しく無水Ｎａ５Ｏ＝
）、蒸発乾固させて淡黄色ガムを得た（　１．１６ｇ　
）。シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけ、勾配
溶離（ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）して
無色ガムを得た（　０．４３ｇ、　３２％） 実測値ＦＡＢ　ＣＭ＋Ｈ）”　６５４ 理論値（Ｃｆｆ５）ｉ４＋ｌＮ３　ｏ？　Ｐ　）　６５
３゜米国特許第２８３３７６４号 明ｍ書の浄書（内容に変更なし） δ　（ＣＤＣ１３）　０．８（６１１，２つの重なり合
うｄ　）　、　０．９６（３Ｈ，ｔ）、　　１．０５−
１．３５　　（２Ｈ，ｍ）、１．３５−１．６５（２Ｈ
，＋ｎ）１．６５−１．９　　（ＩＬｍ）、　　　２．
４　　（Ｉｌｌ、ｂｒｓ）、　　２．６８　　（ｌｔｌ
、ｍ）。

２．９　（ＩＩＩ、２つの重なり合うｄ）、　３．０７
　（ＬＨ，２つの重なり合うｄ　）　、　３．２−３．
４５（２Ｈ，＋ｍ）、３．２−３．８　（合計６）１．
醜；３゜２　　（３Ｈ）の−重線を含む）　　４．７２
（ｉＨ，ｄｄ）、４．８３−５．１　　（４Ｈ，ｍ）、
６．７５　　（２Ｈ，ｄ）、７．０８　　（２Ｈ，ｄ）
、７．２　　（ＩＬｂｒｔ）、７．３　　（ＩＯＨ，３
）、７．５　　（１１１、ｄ）。

男二り塁上０− 助細書の浄書（内容に変更なし） およびバレルアルデヒド（１１，１５ｄ、　０．１０５
ｍｏｌｅ）の混合物を室温で攪拌し、塩基性アルミナ（
３５ｇ）を−度に加えた。室温で一晩放置後、クロロホ
ルムを加え、アルミナを濾過により集め、クロロホルム
で洗った。濾液を蒸発乾固させ、得られた油をシリカゲ
ルによるクロマトグラフィーにかけ、勾配溶Ｍ（５０％
ペンタン／酢酸エチル→酢酸エチル）して表題化合物を
無色の油として得た（９．１７ｇ。

７６％） δ（ＣＤＣｈ）　０．８６　（３Ｈ，ｔ）、１．２０−
１．８０　（６Ｈ，ｍ）、２．６０（１１１，ｂｒｓ）
、　３．８７　（ＩＨ，２つの重なり合う三重線）。

５．０６　（４Ｈ，ｍ）、　７．３４　（ＩＯＨ，ｓ）
。

Ｆ、↑ｅｘｉｅｒ−Ｂｏｕｌｌｅｔ　　ａｎｄ　　Ａ、
Ｆｏｕｃａｕｄ［５ｙｎｔｈｓｓｉｓ、　１９８２．９
１６１　　の−船方法を使用した。

亜リン酸ジベンジル（７，７３ｄ、　０．０３５ａ＋ｏ
ｌｅ　）ン　ル　ホスホ：／　ジベンジル　Ｄ 明細書の浄書（内容に変更なし） 表題化合物は製造例９の記載の方法により（１−ヒドロ
キシペンチル）ホスホン酸ジベンジル（Ｄ１４）から製
造した。

δ（ＣＤＣｈ）　０．８８　（３８，ｔ）、　１．１８
−２．００　（６Ｈ，ｍ）。

５．０３　（５Ｈ，ｍ）、　７．３２　（ＩＯＨ，ｍ）
。

１．８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０，４２
６ｇ）を加え、この反応混合物を室温で１０日間、光を
遮断しながら攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を
クロロホルム（５０ｄ　）に溶かし、水、希クエン酸溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去
して橙色の油を得、シリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチルで溶離して表題化合物を２つのジ
アステレオ異性体の混合物（Ｄ１６）　　として得た（
　０．４ｇ、　３０％）実測値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　
６５６゜理論値（ＣｉｔＨｓａＮｓ　Ｏｓ　Ｐ）又６５
５（（１−トリフルオ シペンチル）ホスホ （０，９６ｇ）および（Ｓ） アミノアザシクロトリ ロメタンスルホニルオキ ン酸ジベンジル（Ｄ１５） 一ロイシルー３−（−） デカン−２−オン （Ｄｌｏ） 一実」Ｌ倒」− 明細書の浄書（内容に変更なし） 明ｍ書の浄書（内容に変更なし） 一ニン メチルエスール ｌ ジエチルエステル（Ｄ　３　）　　（０，２ｇ）をジク
ロロメタン（１０ｄ）に溶解し、ブロモトリメチルシラ
ン（０，５ｄ）で処理した。この溶液を室温で４日間攪
拌し、メタノール（２０Ｒ１）を加え、溶媒を真空蒸発
させて粗生成物を得た。逆相シリカによるカラムクロマ
トグラフィーにかけ、５％→３０％メタノール／”水の
勾配で溶離して表題化合物をジアステレオ異性体の混合
物として得た（０．１ｇ）実測値ＦＡＢ　　（Ｍ＋Ｈ）
”　５１１　、理論値（ＣｚＪ３ｓＮ４０ｔＰ）基５１
０　。

（Ｅ２） 表題化合物は実施例１に記載の方法によりＤ４（０，２
５ｇ）から製造した。

δ（ＣＤｓＯＤ）：０．８３（６Ｈ，ｌｌ１）、１．０
５−１．６０（９Ｈ，ｍ）　２．３８３．３０（４１ｆ
））、３．６５−３．７８（６Ｈ，ｗ）、４．４０（Ｉ
Ｎ、ｍ）　４．６０（ＩＨ，ｍ）、６．８３（２Ｈ，ｍ
）、７．１８（２Ｈ，ｍ）。

実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）’　５０２．ＣｚｚＨｔｉＮｘ
ＯｓＰ　としての理論値且５０１゜ 明’、ｍｓの浄書（内容に変更なし） Ｈｍ 明１Ｍ書の浄書（内容に変更なし） 実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”　４４８　、理論値（Ｃｚ＋
Ｈ４ｚＮｓＯｓＰ）　Ｍ４４７　。

同様に、シｘ　５−ルｘ　ステル（Ｄ　７　Ｃ）　　（
０，２３ｇ＞から表題化合物を単一のジアステレオ異性
体（Ｅ３Ｃ）として得た。〔α）　Ｄ　Ｚ’　＝　−５
８，７５（メタノール中Ｃ−１％）。融点１８０−１８
３°Ｃ６δ（ＣＪＯＤ）：０．９７（６Ｈ，ｄｄ）、１
．１２（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．９３（２３Ｈ，ｓ
ｉ）、２．７９（ｉｔ（、ｍ）、２．９７（ＩＨ，ａ）
、３．６６（１）１．ｍ）。

４．２２（ＩＨ，ｗ）、４．４０（ＩＨ，ｄｄ）。

実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）”　４４Ｂ、ＣｚｌＨａｚＮ３
０ｓＰ　としての理論値又４４７゜ （Ｅ３） 法ＬＬＡ− ジエチルエステル（Ｄ　７　Ａ　）　　（０，７８ｇ）
をジクロロメタン（３０ｍ　）に溶解し、ブロモトリメ
チルシラン（２，０４ｍｊり　で処理した。この溶液を
室温で７２時間攪拌し、メタノール（２０ｄ　）および
水（１０Ｍ１）を加え、その後真空蒸発させて白色固体
」」し４ ジベンジルエステル（Ｄｌｌ）　（０，１９ｇ）をエタ
ノール（１００Ｈ１）に溶解し、１０％パラジウム／炭
素の存在下に大気圧で２４時間水素化した。この溶液を
濾過し、溶媒を真空蒸発させて２つのジアステレオ異性
体を得、これらの異性体をＨＰＬＣ（ハミルトンＰＲＰ
−１カラム（３００Ｘ７卿）；移動相、アセトニトリル
／水（１７，５／８．２５）　＋明ａＩ書の浄書（内容
に変更なし） ０，１　％ＴＦＡ　、流速、６Ｉｊｉ／分〕で分離して
、保持時間３２分の単一のジアステレオ異性体（２３Ｃ
）を得た。

方法ＡおよびＢから、異性体Ｅ３Ｃは３−（Ｎ（Ｎ−（
（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）（Ｓ）−ロイシル）　
）　−（−）−アミノアザシクロトリデカン−２−オン
であると考えられる。従って、異性体Ｅ３Ａは３−　（
Ｎ−（Ｎ−（（Ｓ）＝１−ホスホノプロピル）−（Ｒ）
−ロイシル）　）　−（−）−アミノアザシクロトリデ
カンー２−オンでなければならない。

Ｄ１２Ｂと（−）−３−アミノアザシクロトリデカン−
２−オンとのカップリング、その後の１０％パラジウム
／炭素による大気圧での水素化は、３−　（Ｎ−（Ｎ−
（（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル
）　）　−（−）−アミノアザシクロトリデカン−２−
オン（２３Ｃ）への別の経路を提供する。

明細書の浄書（内容に変更なし） Ｈｓ （Ｅ４） ジベンジルエステル（Ｄ　１１）　（０，１９ｇ）をエ
タノール（１００ｄ）に溶解し、１０％パラジウム／炭
素の存在下に大気圧で２４時間水素化した。この溶液を
濾過し、溶媒を真空蒸発させて２つのジアステレオ異性
体Ｅ３ＣおよびＥ４の混合物を得、これらＨＰＬＣ（ハ
ミルトンＰＲＰ−１カラム）（３００Ｘ７ｍ）；移動相
、アセトニトリル／水（１７，５／８．２５）　＋０．
１％ＴＦＡ、流速、６ｄ／分〕により分離して、保持時
間が３７分の単一のジアステレオ異性体（Ｅ４）を得た
。

明細書の浄書（内容に変更なし） δ　（ＣＤ、ＯＤ）：１．００（６８，ｔ）、１．１１
（３Ｈ，ｔ）、１．２４−２．１３（２３）１．Ｉｓ）
、２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．６４（１）１．ｍ）、４
．３２（ＩＨ，＋ｗ）。

４．５３（ＬＨ，ｔ）。

実測値ＦＡＢ（Ｍ　＋　Ｈ）　”　　４４８　、　Ｃｔ
＋１１ａｔＮｙＯｓＰとしての理論（！Ｍ４４７゜ 異性体Ｅ４は、リンに隣接したキラル中心において反対
の配置をもつ点で、異性体Ｅ３Ｃと異なっている。従っ
て、異性体Ｅ４は３−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｒ）−１−ホス
ホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル）　）　−（−）−
アミノアザシクロトリデカン−２−オンであると考えら
れる。

メタノール中のＮ−［Ｎ−（Ｒ）−ホスホノプロピル）
−（Ｓ）−ロイシル１−０−メチル−（Ｓ）−チロシン
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、ジベンジルエ
ステル（Ｄ　ｌ　３）　　（２０６’ｒ’ｎｇ。

０．０００３２ｍｏｌｅ）の溶液を１０％パラジウム／
炭素（５０ｍｇ）の存在下に大気圧で水素化した。触媒
を濾過により回収し、メタノールで洗い、濾液を蒸発乾
固させた。残留物を水に溶かし、濾過し、凍結乾燥して
白色固体を得た（１２０ｍｇ）。

実測値ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ）′４７４゜理論値（ＣｘｔＨｘ
＊Ｎｓｏ　ｔＰ　）　Ｍ　４７３゜ＨＰＬＣ［ＲＰセレ
クトＢ％　　ｌ　２５　Ｘ　４　ｍｍ、　　３９４Ｒ；
移動相、アセトニトリル１０．０５Ｍす」二Ｅ５”ヒ ン酸水溶液（ｐＨ２，５）５　：　９５　；流速、２ｍ
ｌ／分］において保持時間１８．５７分の単一ピーク。

％→工Ｏ％メタノール／水で溶離して表題化合物を　を
専　に　　（０，０！ｇ）　　　。

実測１値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４７６、（Ｍ十Ｎａ”
）、！！９８゜理論値（ＣｚｓＨｔａＮ３０ｓＰ　）　
Ｍ　４７５゜６　（ＣＤ３０Ｄ）　０．１３８　（６Ｈ
，ｔ）、　０．９６　（３Ｈ，ｔ）、　１．２０−１．
９０　（２８Ｈ，ｍ）。

２．５２　（ＬＨ，ｍ）、　２．９８　（ＬＨ，ｍ）、
　３．４３　（２Ｈ，ｍ）、　３．９０　（２Ｈ，ｍｌ
。

４．２２　　（ＬＨ，ｍ）。

ナトリウム塩（Ｅ６） 実ｍ例７ リゾカン−２−オン 二す（リウム塩（Ｅ７） ジエチルエステル（Ｄ７Ｇ）（０，０１５ｇ）をメタノ
ール（３ｍｌ）に溶解し、過剰の不酸化ナトリウム不溶
液により室温で５日間処理した。溶媒を真空蒸発させて
白色固体を得、これを逆相シリカによるカラムクロマト
グラフィーにかけ、５表題化合物は実施例４で得られた
２つのジアステレオ異性体の混合物（ＨＰ　Ｌ　Ｃで分
離する前のもの）から製造した。水（２５０ｍ１）ｃｂ
の異性体混合物（７０９ｒｎｇ、０．００１６ｍｏ　Ｉ
　ａ）を撹拌しながら水浴で冷却し、水酸化ナトリウム
溶液（Ｘ０％、１．２６ｍ１，２当量）で処理した。

この溶液を濾過し、凍結乾燥して表題化合物を白色１体
として得た（７４６ｍｇ、９６％）。

実施例８ リゾカン−２−オン（Ｅ８） ジベンジルエステル（Ｄ１６）（０，４ｇ）をエタノー
ル（１００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素の
存在下に大気圧で２４詩間水素化した。この溶液を濾過
し、溶媒オ真空蒸発させて表題化合物を２つのジアステ
レオ異性体の混合物として得た（０．２’８ｇ）。

実測値ＦＡＢ　（Ｍ＋Ｈ）”　４７６゜理論値（Ｃ＊ｓ
Ｈ４８Ｎ　ｓｏ　＊　Ｐ　）担　４７５゜コラゲナーゼ
阻害剤検定 この試験は本質的にＣａｗｓｔｏｎ　ａｎｄ　Ｂａｒｒ
ｅｔｔ＾ｎａ１．Ｂｉｏｃｈａｍ、　９９．３４０−３
４５　（１９７９）に記載されるように行った。試験化
合物はメタノールに溶解し、適当な水性緩衝液で希釈し
た精製ウサギ骨コラゲナーゼまたはヒトコラゲナーゼ（
ヒト肺線維芽細胞系列Ｗ！−３８の培養上清から精製し
たもの）に加えた。・３７℃で５分間ブレインキュベー
トした後、検定チューブを４℃に冷却し、１Ｃアセチル
化ラツト皮膚■型コラーゲンを加えた。

検定チューブは３７°０で一晩インキユペートシタ。

ｈＣ−コラーゲンはこの酵素の基質である不溶性の小繊
維から戊っている。

検定を終わらせるために、検定チューブは１２０００ｒ
ｐｍで２５分間遠心した。未消化１４Ｃ−コラーゲンは
不溶性小繊維として残存し、ぺ、レット化される。一方
、消化された１Ｃ−コラーゲンは可ｍ性ペプチドとして
上清中に含まれる。上清のサンプルを液体シンチレーシ
ョンカウンターにより計数した。

コラゲナーゼ阻害剤の活？！（ｒｃｉ＊：５０％阻害濃
度）は、既知（標ｆｌａｔ）濃度の酵素を５０％阻害す
る化合物の濃度として、または所定濃度の化合物におけ
る既知（標準）濃度の酵素によって生じるコラーゲン分
解の阻害％として表される。

この拭験方法による代表的な不発明化合物の活性を以下
の表に示す。

ｉ・肺線維芽細胞コラゲナーゼの阻害 実施例番号 異性体 ｃｏ（μＭ） ３Ｃ Ｓ、Ｓ、（−） Ｒ，Ｓ、（−） Ｒ，Ｓ、（−）およびＳ、Ｓ、（−） ０．０４５ ０．１６６ ９．４９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒは水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、または置換されて
   いてもよいベンジルであり； Ｒ＿１は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり；Ｒ
   ＿２はＣ＿３＿−＿６アルキルであり： Ｒ＿３は水素、アルキル、または−ＣＨ＿２−Ｚ（ここ
   で、Ｚは置換されていてもよいフェニルまたはヘテロア
   リールである）であるか、あるいはＲ＿３は基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿７は水素、アルキル、または−ＣＨ＿２
   −Ｐｈ（Ｐｈは置換されていてもよいフェニル）であり
   、Ｒ＿８は水素またはアルキルである）であり；そして Ｒ＿４は−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｎＯＲ＿５、−ＣＨ
   ＿２−（ＣＨ＿２）ｎＯＣＯＲ＿６、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｎは１〜６の整数であり、Ｒ＿５、Ｒ＿６お
   よびＲ＿９は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり
   、Ｒ＿１＿０はヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ＿１＿−＿６アル
   キル、または−ＮＲ＿５Ｒ＿６（Ｒ＿５およびＲ＿６は
   結合して複素環を形成していてもよい）である）である
   ；か、またはＲ＿３およびＲ＿４は一緒に結合して−（
   ＣＨ＿２）ｍ−（ここで、ｍは４〜１２の整数）を形成
   する］で表される化合物またはその塩、溶媒和物もしく
   は水和物。 （２）Ｒは水素、メチル、またはエチルである、請求項
   １記載の化合物。 （３）Ｒ＿１は水素、メチル、エチル、イソプロピル、
   またはｎ−ブチルである、請求項１または２記載の化合
   物。 （４）Ｒ＿２はｎ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ
   −ブチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化
   合物。 （５）Ｒ＿３はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４
   −メトキシベンジル、または３−インドリルメチルであ
   り、そしてＲ＿４は−（ＣＨ＿２）＿２ＯＨ、−（ＣＨ
   ＿２）＿２ＯＣＨ＿３、または−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ
   ＿２ＣＨ＿３である；か、またはＲ＿３およびＲ＿４は
   結合して−（ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１０）を形成する、
   請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 （６）Ｒは水素またはエチルであり；Ｒ＿１はメチル、
   エチル、またはｎ−ブチルであり；Ｒ＿２はイソブチル
   であり；Ｒ＿３は４−メトキシベンジルまたは３−イン
   ドリルメチルであり、そしてＲ＿４は−（ＣＨ＿２）＿
   ２ＯＨまたは−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＯ＿２ＣＨ＿３であ
   る；か、またはＲ＿３およびＲ＿４は一緒になって−（
   ＣＨ＿２）ｍ−（ｍは１０）を形成する、請求項１〜５
   のいずれか１項記載の化合物。 （７）式（ I ）において星印を付けたキラル中心は、
   Ｒ＿３が水素以外であるときＳ−配置を有する、請求項
   １〜６のいずれか１項記載の化合物。 （８）次の化合物群： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノエチル）−ロイシル］
   −（Ｓ）−トリプトフィル］−（Ｓ）−アラニン、メチ
   ルエステル； Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノエチル）−ロイシル］
   −Ｏ−メチル−（Ｓ）−チロシル］−（Ｓ）−アラニン
   、メチルエステル； ３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）−
   （Ｒ）−ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリ
   デカン−２−オン； ３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）−
   （Ｓ）−ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリ
   デカン−２−オン； ３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｒ）−１−ホスホノプロピル）−
   （Ｓ）−ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリ
   デカン−２−オン； Ｎ−［Ｎ−（１−（Ｒ）−ホスホノプロピル）−（Ｓ）
   −ロイシル］−Ｏ−メチル−（Ｓ）−チロシン−（２−
   ヒドロキシエチル）アミド；３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）
   −１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］］−（
   −）−アミノアザシクロトリデカン−２−オン、モノエ
   チルエステル、ナトリウム塩； ３−［Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−
   ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−
   ２−オン、ジナトリウム塩；または ３−［Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノペンチル）−（Ｓ）−
   ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−
   ２−オン から選ばれる化合物。 ９、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の薬学的
   に許容しうる塩、溶媒和物、または水和物。 （１０）請求項１で定義した式（ I ）の化合物の製造
   方法であって、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿２＿０はアルキルまたは置換されていても
   よいベンジルであり、Ｒ＿２＿１は水素、アルキル、ま
   たは置換されていてもよいベンジルであり、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１で式（ I ）につ
   いて定義した通りである］の化合物から基Ｒ＿２＿０を
   切断することによって基Ｒ＿２＿０を水素に転換し、必
   要な場合は、基Ｒ＿２＿１を水素に転換することから成
   る上記方法。 （１１）Ｒ＿２＿１は水素でないことを条件として、請
   求項１０で定義した式（II）の化合物。 （１２）次の化合物群： Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（１−ジエトキシホスフィニルエチル
   ）−ロイシル］−（Ｓ）−トリプトフィル］−（Ｓ）−
   アラニン、メチルエステル；Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−（１−ジ
   エトキシホスフィニルエチル）−ロイシル］−Ｏ−メチ
   ル−（Ｓ）−チロシル］−（Ｓ）−アラニン、メチルエ
   ステル３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノプロピ
   ル）−（Ｒ）−ロイシル］］−（−）−アミノアザシク
   ロトリデカン−２−オン、ジエチルエステル； ３−［Ｎ−［Ｎ−（（Ｓ）−１−ホスホノプロピル）−
   （Ｓ）−ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリ
   デカン−２−オン、ジエチルエステル； ３−［Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−
   ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−
   ２−オン、ジベンジルエステル；Ｎ−［Ｎ−（１−（Ｒ
   ）−ホスホノプロピル）−（Ｓ）−ロイシル］−Ｏ−メ
   チル−（Ｓ）−チロシン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
   ）アミド、ジベンジルエステル；または ３−［Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノペンチル）−（Ｓ）−
   ロイシル］］−（−）−アミノアザシクロトリデカン−
   ２−オン、ジベンジルエステルから選ばれる化合物。 （１３）請求項１で定義した式（ I ）の化合物、また
   はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物
   、および製剤学的に許容しうる担体を含有する薬剤組成
   物。 （１４）活性治療物質として使用するための、請求項１
   で定義した式（ I ）の化合物、またはその薬学的に許
   容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物。 （１５）身体の結合組織および他の蛋白様構成成分の分
   解が起こる症状の治療に用いるための、請求項１で定義
   した式（ I ）の化合物、またはその薬学的に許容しう
   る塩、溶媒和物もしくは水和物。 （１６）身体の結合組織および他の蛋白様構成成分の分
   解が起こる症状を治療する医薬を製造するための、請求
   項１で定義した式（ I ）の化合物、またはその薬学的
   に許容しうる塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。