JPH0363555B2 - - Google Patents

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JPH0363555B2
JPH0363555B2 JP58127541A JP12754183A JPH0363555B2 JP H0363555 B2 JPH0363555 B2 JP H0363555B2 JP 58127541 A JP58127541 A JP 58127541A JP 12754183 A JP12754183 A JP 12754183A JP H0363555 B2 JPH0363555 B2 JP H0363555B2
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lower alkyl
carbon atoms
phenyl
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Esu Karanyuusukii Donarudo
Daburyuu Petoriro Junia Edowaado
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Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はアミノおよび置換アミノホスフイニル
アルカノイル化合物、更に詳しくは、下記式
〔〕で示され、そのアンギオテンシン変換酵素
抑制活性に基づき血圧降下剤として有用なアミノ
および置換アミノホスフイニルアルカノイル化合
物、並びにそれらの塩類（塩基付加塩、アミノ酸
付加塩）に関する。 〔式中、Ｘは式：
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】または
【式】 のイミノ酸基、 R3は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
ヒドロキシ、
【式】低級アルキル、アジ ド、アミノ、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 式：
【式】の１ −もしくは２−ナフチル、−（CH2）n−シクロアル
キル、
【式】−Ｏ−低級アルキ ル、 式：
【式】
【式】の１−も しくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
【式】または 式：
【式】の １−もしくは２−ナフチルチオ、 R4はケト、ハロゲン、
【式】
【式】−Ｏ−低級 アルキル、式：
【式】の１−も しくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
【式】または 式：
【式】の １−もしくは２−ナフチルチオ、 R5はケトまたは
【式】 R7はハロゲンまたは−Ｙ−R13、 R8，R8′，R9およびR9′はそれぞれ独立して水素
および低級アルキルから選ばれるもの、または
R8′，R9およびR9′は水素で、R8は
【式】 R10は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R11は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０、１、２または３、 ｐは１、２または３（但し、R10またはR11が水
素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
場合のみｐは１より大）、 R12は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R13は炭素数１〜４の低級アルキル、
【式】またはR13基は共 に結合して非置換５員もしくは６員環または該環
において１つもしくはそれ以上の炭素が炭素数１
〜４の低級アルキルもしくはジ（炭素数１〜４の
低級アルキル）置換基を有するもの、 ｎは４〜８の整数、 n′は０または１、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
キル、ベンジルまたはフエネチル、 R16は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
ル、 R17は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
エネチル、 R18は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
フエニルまたは
【式】 R19は水素、低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−（CH2）r−NH2、− （CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ−低級アルキル、
【式】または
【式】 ｒは１〜４の整数、および R1およびR6はそれぞれ独立して水素、低級ア
ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、または
【式】（R14は水素、低級アルキ ル、シクロアルキルまたはフエニル、およびR15
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フエニ
ル、またはR14とR15は共に合して−（CH2）2−、−
（CH2）3−、−CH＝CH−、または
【式】）〕 本発明はその最も広い観点において、上記式
〔〕のアミノおよび置換アミノホスフイニルア
ルカノイル化合物、かかる化合物を含む組成物、
かかる化合物を血圧降下剤として使用する方法、
並びにかかる化合物の製造に有用な中間体に関す
るものである。 上記各種の記号の定義に用いる語句「低級アル
キル」とは、炭素数10以下の直鎖または分枝鎖炭
化水素基を指称し、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル等が挙げられ
る。好ましい低級アルキル基の炭素数は４以下
で、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に
語句「低級アルコキシ」および「低級アルキルチ
オ」とは、上記低級アルキル基に酸素または硫黄
が結合したものを指称する。 語句「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の
飽和環を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルが最も好ましい。 語句「低級アルケニル」とは、炭素数２〜７、
好ましくは２〜５の少なくとも１個の二重結合を
有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称し、例
えばエテニル、プロペニル、２−ブテニル等が挙
げられる。 語句「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよび
フルオロを指称する。 語句「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級
アルキル基において１つもしくはそれ以上の水素
がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換されたも
のを指称し、例えばトリフルオロメチル（これが
好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２，２
−トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル等が挙げられる。同様に語句「アミノ置換低級
アルキル」とは、上記低級アルキル基において１
つもしくはそれ以上の水素がアミノ基で置換され
たものを指称し、例えばアミノメチル、１−アミ
ノエチル、２−アミノエチル等が挙げられる。 記号：
【式】
【式】および
【式】は、アルキレン橋が炭素 原子に結合していることを示す。 式〔〕の化合物は、以下の手順に従つて製造
される。式： （R1は水素、低級アルキル、ベンジルまたは
ベンズヒドリル） の酸またはその活性化体を、酸クロリド（例えば
【式】または
【式】）と反応させＮ原子を 保護して、式： （Protとは保護基を示す） の保護された酸化合物を形成し、これを式：HX
〔Ａ〕のイミノ酸またはエステルとカツプリン
グさせて式： を形成する。 上記語句「活性化体」とは、酸を混合無水物、
対称無水物、酸クロリドまたは活性化エステルに
変換したものを指称する（ホウベン−ウエイル著
「Methoden der Organischen Chemie」（Vol.
XV、パート、１頁以下、1974年、アシル化法
の考案）参照）。反応は、カツプリング剤（例え
ば１，１−カルボニルジイミダゾールまたはジシ
クロヘキシルカルボジイミド）の存在下で行うこ
とが好ましい。 得られた生成物〔〕にあつて、例えばProt
がベンジルオキシカルボニル基である場合パラジ
ウム／炭素触媒の存在下水素ガスで処理すること
により脱保護して、生成物〔〕を得る。 同様にR1とR6のいずれか一方または両方が低
級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルであ
る式〔〕の生成粉を、上述の如く水素添加する
かまたは例えばトリフルオロ酢酸およびアニソー
ルで化学処理して、R1およびR6が水素である式
〔〕の生成物を得ることができる。 R6が
【式】である式〔〕のエ ステル生成物は、カツプリング反応において既に
適当位置にエステル基を具備する式〔Ａ〕のイ
ミノ酸を用いることにより得られてよい。かかる
エステル出発物質は、イミノ酸を酸クロリド（例
えば
【式】または
【式】 ）で処理してＮ−原子を保護することにより製造
することができる。次に、保護されたイミノ酸を
塩基の存在下、式： （Ｌは塩素、臭素、トリルスルホニルなどの脱
離しうる基） の化合物と反応させた後、Ｎ−保護基を例えば酸
処理または水素添加で除去する。 またR6が
【式】である式〔〕 のエステル生成物は、R6が水素である式〔〕
の生成物をモル当量の視〔〕の化合物で処理す
ることによても得ることができる。 R1およびR6が同一で
【式】であ るジエステル生成物は、R1とR6が共に水素であ
る式〔〕の生成物を１当量またはそれ以上の式
〔〕の化合物で処理することにより得ることが
できる。 R1が
【式】である式〔〕のエ ステル生成物は、R1が水素およびR6がｔ−ブチ
ル、ベンジルまたはベンズヒドリルである式
〔〕の生成物を塩基の存在下、式〔〕の化合
物で処理することにより得ることができる。R6
エステル基を例えば水素添加で除去して、R1が
【式】およびR6が水素である式 〔〕の生成物を得る。 R1がアルキルまたはベンジルである式〔〕
の生成物は、R1が水素である式〔〕の生成物
を塩基の存在下、アルキル化剤（例えばアルキル
ハライドまたはベンジルハライド）と反応させる
ことにより製造されてよい。R1がベンズヒドリ
ルである式〔〕の生成物は、R1がＨである式
〔〕の生成物をジフエニルジアゾメタンと反応
させることにより得られてよい。 R3がアミノである式〔〕の生成物は、R3が
アジドである式〔〕の対応生成物を還元するこ
とにより得られてよい。 R3が置換アミノ基：
【式】である式 〔〕の生成物は、式〔〕の対応４−ケト生成
物を水素および触媒の存在下またはシアノトリヒ
ドリド硼酸ナトリウムの存在下、アミン：
【式】で処理することにより得られてよ い。 式〔〕の化合物は、式： の臭化フタミドアルキルを、式： の亜ホスホン酸ジエステルと反応させて、式： のフタミド−ジエステルを形成し、次いでこれを
酸で処理して式〔〕の化合物を形成することに
より製造されてよい。 式〔〕の臭化フタミドアルキルは、フタル酸
無水物を式：H2N（CH2）o−OH〔Ａ〕のアミノ
アルカノールと反応させた後PBr3で処理して得
られる。 亜ホスホン酸ジエステル〔〕は、メチルトリ
ブチルスタニルアセテート、クロロジアルキルホ
スフアイトおよび遊離ラジカル開始剤（例えばア
ゾビスイソブチロニトリル（AIBN）芳香族溶媒
（例えばベンゼン）の存在下で反応させることに
より製造される。 式〔〕の各種イミノ酸およびエステルは、文
献並びに上述の各種特許および係属U.S.出願明細
書に記載されている。各種の置換プロリン類は、
モウガーら著「Chem.Review」（Vol.66、47〜86
頁、1966年）に開示されている。イミノ酸が公知
である場合、通常の方法でそれをエステルに容易
に変換することができる。例えば、R6がｔ−ブ
チルであるエステルは、対応するＮ−カルボベン
ジルオキシイミノ酸を酸性条件下イソブチレンで
処理し、次いで接触水素添加によりＮ−カルボベ
ンジルオキシ保護基を除去することにより得るこ
とができ、またR6がベンジルであるエステル
は、、イミノ酸をベンジルアルコールおよび塩化
チオニルで処理することにより得ることができ
る。 クラプチヨのU.S.特許第4316905に開示の如く、
R3が
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】 または−（CH2）n−シクロアルキルである置換
プロリン類は、式： の４−ケトプロリンを式：R3−Mg−ハロまたは
R3−Li〔〕（R3は前記と同意義、ハロはBrまた
はCl）のグリニヤー試薬またはリチウム試薬の溶
液と反応させて、式： を得ることにより製造される。この化合物を脱水
剤（例えばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、重硫
酸カリウムまたはトリフルオロ酢酸）で処理し
て、式： の３，４−デヒドロ−４−置換プロリンを得る。
式〔XII〕の化合物のＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル保護基の除去および水素添加により、所望の出
発物質を得る。R3がシクロヘキシルである置換
プロリンは、４−フエニルプロリン化合物を更に
水素添加することにより製造することができる。 式〔〕の構造のイミノ酸またはエステル部に
関し、本発明の好ましい化合物としては、 R18が水素、メチル、フエニル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはベンジル、 R19が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】−（CH2）4−NH2、− CH2SH、−（CH2）2−Ｓ−CH3、
【式】
【式】または
【式】 R6が水素または
【式】（R14は 水素、メチルまたはシクロアルキル（例えばシク
ロヘキシル）、およびR15は炭素数１〜４の直鎖
もしくは分枝鎖低級アルキルまたはフエニル）、 R3がアミノ、 R3が水素、 R3がヒドロキシ、 R3がクロロまたはフルオロ、 R3が炭素数１〜４の低級アルキルまたはシク
ロヘキシル、 R3が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R3が
【式】（ｍは０、１ または２、およびR10は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヒドロキシ）、 R3が
【式】（ｍは０、 １または２、およびR10は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヒドロキシ）、 R3が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R3が
【式】（ｍは０、 １または２、およびR10は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヒドロキシ）、 R4が−Ｏ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R4が
【式】（ｍは０、 １または２、およびR10は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヒドロキシ）、 R4が−Ｓ−低級アルキル（低級アルキルは炭
素数１〜４の直鎖または分枝鎖基）、 R4が
【式】（ｍは０、 １または２、およびR10は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまた
はヒドロキシ）、 R5がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
は４−ヒドロキシフエニル、 両R7基がそれぞれ独立してフルオロまたはク
ロロ、 両R7基が−Ｙ−R13（ＹはＯまたはＳ、R13は炭
素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは
R13基が共に結合して非置換５員もしくは６員環
または該環において１つもしくはそれ以上の炭素
がメチルまたはジメチル置換基を有するもの、 R8、R8′、R9およびR9′が全て水素、またはR8
がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまたは４−
ヒドロキシフエニルで、R8′、R9およびR9′が水素
であるものが挙げられる。 式〔〕の構造のイミノ酸またはエステル部に
関し本発明の最も好ましい化合物としては、、 Ｘが
【式】または
【式】 R6が水素または
【式】 R3が水素、 R3がシクロヘキシル、 R3が炭素数１〜４の低級アルコキシ、 R3が
【式】
【式】 または
【式】（ｍは０、 １または２、およびR10は水素、メチル、メトキ
シ、メチルチオ、Cl、Br、Ｆまたはヒドロキ
シ）、 Ｙが酸素または硫黄およびｒが２または３（特
にＹが硫黄およびｒが２）であるものが挙げられ
る。 式〔〕の構造のホスフイニルアルカノイル側
鎖に関し本発明の好ましい化合物としては、 R1が水素または
【式】（R14は 水素またはメチル、およびR15は炭素数１〜４の
直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルまたはフエニ
ル）、特に水素または
【式】 R2が水素、 ｎが４〜７、 n′が０であるものが挙げられる。 R1またはR6の少なくとも一方が水素である本
発明化合物は、各種の無機塩基や有機塩基と共に
塩基性塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲
に属する。かかる塩としては、アンモニウム塩、
リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩など
のアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩、有機塩基との塩（例えばジシクロヘキシ
ルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グ
ルカミン塩、ヒドラバミン塩、アルギニン、リシ
ン等などのアミノ酸との塩が包含される。非毒性
の生理学的に許容しうる塩が好ましいが、他の塩
も例えば生成物の単離または精製に有用である。
これらの塩は通常の技法を用いて形成される。 上述の如く、式〔〕の生成物の分子のイミノ
酸またはエステル部は、Ｌ−立体配置に存する。
R2の定義に基づき、ホスフイニルアルカノイル
側鎖に１つの不斉中心が存在しうる。従つて、当
該化合物の幾つかはジアステレオ異性体形状また
はその混合体で存在することができる。従つて、
かかる式〔〕の生成物は立体異性形状またはそ
のセラミ混合物で存在しうる。上述の合成法は、
出発物質としてラセミ化合物、鏡像体またはジア
ステレオマーを利用することができる。ジアステ
レオマーを製造する場合、通常のクロマトグラフ
イーまたは分別結晶法でそれらを分離することが
できる。 イミノ酸環がモノ置換されている式〔〕の生
成物は、、シス−トランス−異性を起こす。最終
生成物の立体配置は、式〔Ａ〕の出発物質の
R3、R4およびR5置換基の立体配置に左右される
だろう。 式〔〕の化合物およびそれらの生理学的に許
容しうる塩は血圧降下剤である。これらはデカペ
プチドアンギオテンシンのアンギオテンシン
への変換を抑制し、このためアンギオテンシン関
連高血圧症の減少または緩和に有用である。酵素
レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソ
イドグロブリン）に対する作用はアンギオテンシ
ンを生成する。アンギオテンシンはアンギオ
テンシン変換酵素（ACE）によつてアンギオテ
ンシンへ変換される。アンギオテンシンは活
性先駆物質であつて、これは各種哺乳動物（例え
ば人）の高血圧症の各種症状の原因物質としてか
かわり合う。本発明の化合物は、アンギオテンシ
ン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンギオテンシ
ンの形成を減少または削除することにより、ア
ンギオテンシノーゲン→（レニン）→アンギオテ
ンシン→アンギオテンシン連鎖を干渉する。
このように本発明化合物の１種（またはこれらの
混合物）を含有する組成物を投与することによ
り、アンギオテンシン依存高血圧症に悩む哺乳動
物種（例えば人）の高血圧症は軽減される。血圧
を減少させるには、約0.1〜100mg／体重（Kg）／
目、好ましくは約１〜15mg／体重（Kg）／日に基
づくことを条件として、１回用量または好ましく
は２〜４回分割１日用量が適当である。かかる物
質は経口投与することが好ましいが、皮下経路、
筋肉内経路、静脈内経路または腹腔内注射経路な
どの非経口経路も採用することができる。 また本発明化合物は、高血圧症治療用利尿薬と
併用して配合することができる。本発明化合物と
利尿薬からなる混合物は、これを必要とする哺乳
動物種に対し、総１日用量約30〜600mg、好まし
くは約30〜330mgの本発明化合物および約15〜300
mg、好ましくは約15〜200mgの利尿薬を含む有効
量で投与することができる。本発明化合物との併
用に企図される利尿薬の具体例は、チアジド利尿
薬（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ト
リクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズ
チアジド）並びにエタクリン酸、チクリナフエ
ン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、
ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピ
ロノラクトンおよびかかる化合物の塩である。 式〔〕の化合物は、血圧の減少に使用するた
め経口投与の場合錠剤、カプセル剤、またはエリ
キシル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の
場合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することがで
きる。式〔〕の化合物約10〜500mgを、許容医
薬プラクテイス（accepted Pharmaceutical
Practice）で要求される単位剤形の、生理学的に
許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。これらの
組成物または調製物の活性物質の量は、上記指示
範囲の適当な用量が得られるように設定される。 以下に挙げる実施例は本発明を説明するための
もので、本発明の好ましい具体例を示す。温度は
摂氏目盛りの度数で示す。「AG−50W−X8」と
は、架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンスルホ
ン酸・カチオン交換樹脂を指称する。また「HP
−20」とは、多孔性架橋ポリスチレン−ジビニル
ベンゼンポリマー樹脂を指称する。 実施例 １ １〔〔〔（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホス
フイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウ
ム塩の製造：− Ａ ６−フタルイミド−１−ブロモヘキサンの製
造（「Can.J.Chem.」（1060、1953年）参照）− 結晶性６−アミノヘキサノール（11.7g、0.1モ
ル）および無水フタル酸（14.8g、0.1モル）の混
合物をアルゴン雰囲気中、170℃に1.5時間加熱す
る。次いで、放出したH2Oを加熱およびアルゴ
ン流で除去する。反応混合物を100℃に冷却し、
これにPBr3（7.2ml、0.086モル）を部分的に加え
る（気密注射器で）。各部分添加によつて激しい
反応が起こる。添加終了後、反応混合物を100℃
で更に30分間加熱する。冷却した反応混合物をエ
タノール（20ml）で希釈し、次いでH2O／氷上
に注ぎ、一晩冷凍する。黄色固体を過し、液
がわずかに酸性となるまで冷水で数回洗う。粗製
固体をエタノールより再結晶して標記化合物
（21.0g、67.7mモル、収率68％）を淡黄色固体で
得る。m.p.54〜55℃、TLC（ヘキサン／EtOAc＝
１：１）主要スポツトRf＝0.8。 元素分析 （C14H16NO2Brとして） 計雑値：C54.21、N4.51、H5.20 Br 25.76 実測値：C54.31、N4.58、H5.24、 Br25.59 Ｂ カルボメトキシメチルジクロロホスフインの
製造：− メチルトリブチルスタニルアセテート（87.0g、
0.27モル）、クロロジエチルホスフアイト（34.1
ml、0.27モル）、アゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）（250mg）およびベンゼン（90ml）の混
合物をアルゴン下４時間還流する。ベンゼンをア
ルゴン雰囲気中大気圧で留去する。得られる液体
を減圧蒸留して、標記化合物（18.1g、93.2mモ
ル、収率39％）を透明液体で得る。b.p.112℃
（20mmHg）。 Ｃ メチル〔〔（６−フタルイミドヘキシル）エト
キシ〕ホスフイニル〕アセテートの製造：− 上記Ａの臭化物（2.0g、6.45mモル）およびＢ
の亜ホスホン酸ジエステル（2.5g、12.9mモル）
の混合物をアルゴン下３時間加熱する。揮発成分
を減圧（0.5mmHg）除去し、オレンジ残渣
（4.0g）をシリカ（120g）にてEtOAcで溶離する
クロマトグラフイーに付し、標記化合物（1.9g、
4.8mモル、収率74％）を油状物で得る。TLC
（EtOAc）主要スポツトRf＝0.3。 Ｄ 〔〔（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホス
フイニル〕酢酸の製造：− 上記Ｃのフタミド−ジエステル（1.90g、4.8m
モル）をHOAc／HCl／H2O（６ml／６ml／３ml）
で処理し、次いでアルゴン下20時間還流する。揮
発成分を減圧除去する（ロートバツプ
（rotovap））。残渣を水に吸収させ、エーテルで
抽出する。水性相をAG50WX8（H+）（60ml）カ
ラムに通す。先ずH2O、次いで10％ピリジン／
H2Oで洗つて化合物を溶離する。所定の画分を
集め、蒸発させて標記化合物（0.80g、3.4mモル、
収率71％）を白色固体で得る。 電気泳動（PH6.5、2000V、45分）；主要スポツ
ト＋3.8cm、カルボキシル試薬で可視＋△、痕跡
不純物−1.0cm、ニンヒドリンで可視＋△、m.
p.236〜238℃。 元素分析 C8H18NO4Pとして） 計算値：C43.05、H8.13、N6.27、P13.87 実測値：C42.69、H8.41、N6.41、P13.8 Ｅ 〔〔６−ベンジルオキシカルボニルアミノヘ
キシル）ヒドロキシ〕ホスフイニル〕酢酸の製
造：− 乾燥CH3CN（７ml）中の上記Ｄのアミノ二酸
0.75g、3.4mモル）の懸濁液をアルゴン雰囲気中
25℃にて、ビス−トリメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド（3.5g、13.6mモル）で処理する。
わずかに発熱が起こり、20分後に混合物は均質と
なる。更に40分後、クロロギ酸ベンジル（0.9g、
5.1mモル）を少量づつ加える。16時間後、反応
混合物をH2O（３ml）で冷却する。混合物を飽和
NaHCO3に取り、エーテル（２回）で洗い、濃
塩酸で酸性化する。得られる油状物をEtOAc（２
回）に抽出し、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）し、
蒸発させて白色固体（1.1g）を得る。粗製固体を
EtOAc（２回）より再結晶して、標記化合物
（0.85g、2.4mモル、収率71％）を白色固体で得
る。TLC（イソプロパノール／濃NH4OH／H2O
＝７／２／１）シングルスポツトRf＝0.5、m.
p.95〜96℃。 元素分析（C16H24NO6Pとして） 計算値：C53.78、H6.77、N3.92、P8.7 実測値：C53.86、H6.80、N3.77、P8.3 Ｆ １−〔〔〔（６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン・ベンジルエステルの製
造：− 上記Ｅの保護されたアミノ二酸（780mg、
2.18mモル）、THF（５ml）および１，１−カル
ボニルジイミダゾール（350mg、2.18mモル）の
混合物を、アルゴン下０℃で45分間撹拌する。次
いで、反応混合物をNEt3（0.6ml、4.4mモル）お
よびＬ−プロリン・ベンジルエステル・塩酸塩
（630mg、2.6mモル）で処理し、氷浴を取外し、
得られる溶液を16時間撹拌する。反応混合物を
EtOAcで希釈し、次いで５％KHSO4、５％
Na2HPO4（２回）、塩水で洗い、乾燥（MgSO4）
し、蒸発させる。残渣（1.1g）をシリカ（90g）
にてCH2Cl2／CH3OH／HOAc（100／５／５）で
溶離するクロマトグラフイーに付す。HOAcをト
ルエンと共沸蒸発および除去後、標記化合物
（1.0g、1.84mモル、収率84％）を無色ガラス状物
で得る。TLC（イソプロパノール／濃NH4OH／
H2O＝７：２：１）シングルスポツトRf＝0.7。 Ｇ １−〔〔〔（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕
ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジ
リチウム塩の製造：− 上記Ｆのベンジルエステル（1.0g、1.84mモ
ル）、CH3OH（70ml）および10％Pd／Ｃ（1.1g）
の混合物を、パール（Parr）装置にて50psiで３
時間水素添加する。触媒をセライト床で去し、
CH3OHを留出する。粗製油状物（0.50g）を水に
吸収させ、AG50WX8（H+）（10ml）カラムに適
用し、先ずH2O、次いで10％ピリジン／H2Oで
溶離する。所定の画分を集め、溶媒を留出し、残
留ピリジンをトルエンと共沸除去する。残渣を
H2Oに吸収させ、過（ミリポア）し、凍結乾
燥してガラス状固体（350mg）を得る。固体を
AG50WX8（Li+）（10ml）カラムに通し、H2Oで
溶離する。所定の画分を集め、少量とし、HP−
20（200ml）カラムにてH2O／CH3CN（０→90％）
の直線勾配で溶離するクロマトグラフイーに付
す。所定の画分を集め、留出乾固し、H2Oにと
り、過（ミリポア）し、凍結乾燥して標記生成
物（90mg、0.28mモル、収率15％）をガラス状固
体で得る。TLC（イソプロパノール／濃
NH4OH／H2O＝７：２：１）シングルスポツト
Rf＝0.3。 元素分析（C13H23N2O5PLi・1.3モルH2Oとして） 計算値：C43.91、H7.25、N7.88、P8.7 実測値：C43.93、H7.25、N7.88、P8.7 実施例 ２〜84 実施例１において、６−アミノヘキサノールの
代わりに下記欄のアミノアルカノールを用い、
および欄の亜ホスホン酸ジエステルと欄のイ
ミノ酸を代用する以外は同様にして、欄の生成
物を得る。各実施例における欄の生成物（R6
＝ベンジル）の水素添加、または欄の生成物
（R6＝ｔ−ブチル）の酸処理により、対応する酸
生成物（R6はＨ）を得る。かかる酸をLiカラム
に通して対応するジリチウム塩を得る。実施例58
〜63において、R6基を除去せず。 欄の生成物をアルキル化剤（例えばアルキル
ハライド、ベンジルハライドまたはアシルオキシ
アルキルハライド）と反応させて、それぞれR1
がアルキル、ベンジルまたはアシルオキシアルキ
ルである対応生成物を得る。また欄の生成物を
ジフエニルジアゾメタンと反応させて、R1がベ
ンズヒドリルである生成物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例８の生成物を反応させて、対応する４−
アミノ生成物を得る。同様に、実施例７の４−ケ
ト生成物を反応させて、各種４−置換アミノ生成
物を得ることができる。 実施例 85成 分 mg １−〔〔〔１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキ
シ〕ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩 ……100 コーンスターチ ……50 ゼラチン ……7.5 アビセル（微結晶性セルロース） ……25 ステアリン酸マグネシウム ……2.5 185 上記成分をそれぞれ有する1000個の錠剤を、十
分なバルク量から調製する。即ち、１−〔〔〔１−
（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩お
よびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粒末とする。ア
ビセルとステアリン酸マグネシウムを粗砕しなが
ら混合する。次いで、この混合物を打錠して、
100mgの活性成分をそれぞれ含有する1000個の錠
剤を形成する。 同様に、実施例２〜84のいずれかの生成物100
mgを有する錠剤を調製することができる。 実施例 86成 分 mg １−〔〔〔１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキ
シ〕ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩 ……50 ラクトース ……25 アビセル ……38 コーンスターチ ……15 ステアリン酸マグネシウム ……２ 130 上記成分をそれぞれ有する1000個の錠剤を十分
なバルク量から調製する。即ち、１−〔〔〔１−（６
−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフイニル〕
アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩、ラク
トースおよびアビセルを混合し、次いでコーンス
ターチとブレンドする。ステアリン酸マグネシウ
ムを加え、乾燥混合物を打錠して50mgの活性成分
をそれぞれ含有する1000個の錠剤を形成する。こ
れらの錠剤を、着色剤としてイエロー＃６含有レ
ーキを含むMethocel、E15（メチルセルロース）
の溶液で被覆する。 同様に、実施例２〜84のいずれかの生成物50mg
を含有する錠剤を調製することができる。 実施例 87 100mgの１〔〔〔１−（６−アミノヘキシル）ヒド
ロキシ〕ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリ
ン・ジリチウム塩をそれぞれ含有するツーピース
＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分の混合物を
充填する。成 分 mg １−〔〔〔１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキ
シ〕ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩 ……100 ステアリン酸マグネシウム ……７ ラクトース ……193 同様に、実施例２〜84のいずれかの生成物100
mgを含有するカプセル剤を調製することができ
る。 実施例 88 注射液を以下の手順に従つて調製する。 １−〔〔〔１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキ
シ〕ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩 ……500g メチルパラベン 5g プロピルパラベン ……1g 塩化ナトリウム ……25g 注射用水 ……５ 上記活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを
３の注射用水に溶解し、次いで容量を５に調
整する。溶液を殺菌フイルターに通し、これを殺
菌バイアルに無菌的に充填し、該バイアルを殺菌
ゴム栓で密閉する。各バイアルは、濃度：活性成
分100mg／注射液（ml）の溶液５mlを含有する。 同様に、実施例２〜84のいずれかの生成物に対
しても、１ml当り100mgの活性成分を含有する注
射液を調製することができる。 実施例 89成 分 mg １−〔〔〔１−（６−アミノヘキシル）ヒドロキ
シ〕ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
ジリチウム塩 ……100 アビセル ……100 ヒドロクロロチアジド ……12.5 ラクトース ……113 コーンスターチ 17.5 ステアリン酸 ……７ 350 上記成分をそれぞれ含有する1000個の錠剤を十
分なバルク量から調製する。即ち、１−〔〔〔１−
（６−アミノヘキシル）ヒドロキシ〕ホスフイニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩、
アビセルおよび一部のステアリン酸をスラツグす
る。スラツグを粉砕し、＃２スクリーンに通し、
次いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コー
ンスターチおよび残りのステアリン酸と混合す
る。混合物を打錠して、350mgのカプセル型錠剤
とする。かかる錠剤に1/2分割のため刻目を入れ
る。 同様に、実施例２〜84のいずれかの生成物100
mgを有する錠剤を調製することができる。 実施例 90 １−〔〔〔（６−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ヘキシル）−（２，２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ）メトキシ〕ホスフイニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリンの製造：− Ａ １−〔〔〔（６−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノヘキシル）−（２，２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ）メトキシ〕ホスフイニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリン・ベンジルエステルの製
造：− 乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の実施例
1Fのベンジルエステル（0.64g、1.5mモル）、ト
リエチルアミン（0.42ml、3.0mモル）およびクロ
ロメチルピバレート（0.45g、3.0ｍモル）の溶液
を、アルゴン下室温で16時間撹拌する。次いで、
混合物をEtOAc−水に分配する。有機相を５％
KHSO4、飽和NaHCO3および飽和NaClで連続
して洗い、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させる。粗
生成物をシリカゲルにてフラツシユクラマトグラ
フイーで精製して、標記Ａ化合物を得る。 Ｂ １−〔〔〔（６−アミノヘキシル）−（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕ホ
スフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリンの製
造：− 上記Ａのエステル（1.0g、1.84mモル）、
CH3OH（50ml）および10％Pd／ｃ（0.5g）の混合
物を、パール装置にて50psiで３時間水素添加す
る。触媒をセライト床で過して除去し、
CH3OHを留出する。粗生成物をHP−20にて水
−アセトニトリル（０→90％CH3CN）勾配で溶
離するクロマトグラフイーにより精製する。所定
物質を含む各画分を集め、蒸発させ、水に吸収
し、凍結乾燥して標記化合物を得る。 実施例 91〜95 実施例90において、クロロメチルピバレートの
代わりに下記欄のアルキル化剤を用いる以外は
同様にして欄の生成物を得る。 （実施例 91） 欄 １−〔〔アセトキシメトキシ−（６−アミノヘキ
シル）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン （実施例 92） 欄 １−〔〔６−アミノヘキシル−１−〔（エトキシカ
ルボニルオキシ）エトキシ〕ホスフイニル〕アセ
チル〕−Ｌ−プロリン （実施例 93） 欄 １−〔〔６−アミノヘキシル−１−（７−オキソ
−インベンゾフラニルオキシ）ホスフイニル〕ア
セチル〕−Ｌ−プロリン （実施例 94） 欄 １−〔〔６−アミノヘキシル−（ベンゾイルオキ
シメトキシ）ホスフイニル〕アセチル〕−Ｌ−プ
ロリン （実施例 95） 欄 １−〔〔〔６−アミノヘキシル−〔２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）〕プロポキシ〕ホスフ
イニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン 同様に、実施例90〜95のアルキル化剤と実施例
１〜89の適当に保護された化合物を用いて、本発
明の技術的範囲に属する他の化合物を得ることが
できる。プロリンのカルボキシル基がｔ−ブチル
エステルでなくフエニルメチルエステルで保護さ
れている場合、、最終工程でPd／ｃの存在下の水
素添加によりそれを除去する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、Ｘは式：【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】または 【式】のイミノ酸基、 R3は水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、
    ヒドロキシ、【式】低級アルキル、アジ ド、アミノ、【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 【式】 式：【式】の１ −もしくは２−ナフチル、−（CH2）ｍ−シクロア
    ルキル、【式】−Ｏ−低級アルキ ル、【式】 式：【式】の １−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
    ルキル、【式】また は 式：【式】の １−もしくは２−ナフチルチオ、 R4はケト、ハロゲン、【式】 【式】−Ｏ−低級ア ルキル、 式：【式】の １−もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級ア
    ルキル、【式】また は 式：【式】の １−もしくは２−ナフチルチオ、 R5はケトまたは
    【式】 R7はハロゲンまたは−Ｙ−R13、 R8，R8′，R9およびR9′はそれぞれ独立して水
    素および低級アルキルから選ばれるもの、または
    R8′，R9およびR9′は水素で、R8は
    【式】 R10は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシ、フエニル、フエ
    ノキシ、フエニルチオまたはフエニルメチル、 R11は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
    素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低
    級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ、 ｍは０，１，２または３、 ｐは１，２または３（但し、R10またはR11が水
    素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロの
    場合のみｐは１より大）、 R12は水素または炭素数１〜４の低級アルキ
    ル、 Ｙは酸素または硫黄、 R13は炭素数１〜４の低級アルキル、
    【式】またはR13基は共 に結合して非置換５員もしくは６員環または該環
    において１つもしくはそれ以上の炭素が炭素数１
    〜４の低級アルキルもしくはジ（炭素数１〜４の
    低級アルキル）置換基を有するもの、 ｎは４〜８の整数、 n′は０または１、 R2は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アル
    キル、ベンジルまたはフエネチル、 R16は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチ
    ル、 R17は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフ
    エネチル、 R18は水素、低級アルキル、シクロアルキル、
    フエニルまたは【式】 R19は水素、低級アルキル、
    【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−（CH2）r−NH2、− （CH2）r−SH、−（CH2）r−Ｓ−低級アルキル、
    【式】または 【式】 ｒは１〜４の整数、および R1およびR6はそれぞれ独立して水素、低級
    アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、または
    【式】（R14は水素、低級アルキ ル、シクロアルキルまたはフエニル、およびR15
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フエニ
    ル、またはR14とR15は共に合して−（CH2）2−、−
    （CH2）3−、−CH＝CH−、または【式】） である〕 で示される化合物、または上記R1とR6のいずれ
    か一方もしくは両方が水素の場合塩基付加塩ある
    いはアミノ酸付加塩。 ２ ｎが４〜７である前記第１項記載の化合物。 ３ Ｘが【式】 【式】 【式】 【式】 または【式】 R3が水素、ヒドロキシ、アミノ、炭素数１〜
    ４の低級アルキル、シクロヘキシル、炭素数１〜
    ４の低級アルコキシ、
    【式】 【式】 【式】 または炭素数１〜４の低級アルキルチオ、 R4が炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数
    １〜４の低級アルキルチオ、
    【式】 または【式】 R5がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまた
    は４−ヒドロキシフエニル、 ｍが０，１または２、 R10が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
    クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ、 R7がフルオロ、クロロまたは−Ｙ−R13、 ＹがＯまたはＳ、 R13が炭素数１〜４の低級アルキルまたはR13
    基が共に結合して非置換５員もしくは６員環また
    は該環において１つもしくはそれ以上の有効炭素
    原子がメチルまたはジメチル置換基を有するも
    の、 R8，R8′，R9およびR9′が全て水素、またはR8
    がフエニル、２−ヒドロキシフエニルまたは４−
    ヒドロキシフエニルで、R8′，R9およびR9′が全て
    水素、 R6が水素または【式】 R14が水素、メチルまたはイソプロピル、およ
    び R15が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフエ
    ニルである前記第２項記載の化合物。 ４ Ｘが【式】または 【式】 R3が水素、シクロヘキシル、
    【式】 【式】または 【式】 ｍが０，１または２、 R10が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
    Cl、Br、Ｆまたはヒドロキシ、 ＹがＯまたはＳ、 ｒが２または３、および R6が水素または【式】である 前記第３項記載の化合物。 ５ R1が水素またはアルカリ金属である前記第
    ４項記載の化合物。 ６ R1が水素、およびＸが
    【式】またはＬ−プロリン基で ある前記第４項記載の化合物。 ７ ｎが６、R1が水素、n′が０、R2が水素、お
    よびＸがＬ−プロリン基である前記第１項記載の
    化合物。 ８ リチウム塩である前記第５項記載の化合物。 ９ R1が水素または【式】であ る前記第７項記載の化合物。 １０ R6が水素または【式】 （R14が水素、メチル、シクロペンチルまたはシ
    クロヘキシル、R15が炭素数１〜４の低級アルキ
    ルまたはフエニル）である前記第１項記載の化合
    物。 １１ 式： （ｎが４〜６、R1およびR6がそれぞれ独立し
    て低級アルキル、ベンジルおよびベンズヒドリル
    からなる群から選ばれるもの） で示される前記第１項記載の化合物。 １２ R18が水素、メチル、フエニル、シクロペ
    ンチル、シクロヘキシルまたはベンジル、 R19が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、
    【式】 【式】 【式】 【式】 【式】−CH2SH、、−（CH2）2− Ｓ−CH3、【式】 【式】または 【式】である前記第１項記載の 化合物。
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