JPH0363559B2 - - Google Patents
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- JPH0363559B2 JPH0363559B2 JP57035698A JP3569882A JPH0363559B2 JP H0363559 B2 JPH0363559 B2 JP H0363559B2 JP 57035698 A JP57035698 A JP 57035698A JP 3569882 A JP3569882 A JP 3569882A JP H0363559 B2 JPH0363559 B2 JP H0363559B2
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- C07K—PEPTIDES
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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Description
本発明は新規Ｎ−アシル−ポリペプチド類およ
びその製造法に関する。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類は糖尿
病、脈管病、末端巨大症、胃腸疾患などの治療剤
として有用であつて、特に次式で示されるペプチ
ド類とその塩類を包含する。 式： ［式中、Acylは(1)R〓CO−で示される基（ここ
にR〓はC1〜20アルキル、フエニルまたはC1〜4ア
ルキルで置換されたフエニル）、(2)R〓SO2−で示
される基（ここにR〓はC1〜10アルキル、フエニ
ルまたはC1〜4アルキルで置換されたフエニル）、
(3)R〓NHCO−で示される基（ここにR〓はC1〜10
アルキル）または(4)ビオチニル、 Ｂはベンゼン環がNO2で置換されていること
もあるフエニルアラニン残基、 Ｆは−NH−CH（R5）−Ｘで示される基（ここ
にR5は−CH2OH、−CCH2）2OH、−（CH2）3OH、
−CH（CH3）OH、、イソブチルまたはベンジル、
Ｘは−COOR1、−CH2OHまたは−CONH2で示さ
れる基、R1はC1〜3アルキル）、 Y1およびY2はそれぞれ水素または両者合して
直接結合、 ＺはC3〜4アルキルまたはベンゼン環がNO2で
置換されていることもあるベンジルである。 なお、１位、２位、４位、６位、７位および８
位の残基は(D)−配位もしくは（Ｌ）−配位を有す
る。］ 本明細書において、略号たとえばPhe、Cysな
どで表されるアミノ酸残基は、特に指摘のない限
りＬ−配位を有するものと理解されるべきであ
る。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類〔〕の
うち、Mcylが炭素数少なくとも７（好ましくは少
なくとも８）の脂肪族部分を含有するアシル残基
である化合物は特に興味ある種類の化合物であつ
て、この種の化合物（以下、Ｎ−アシル−ポリペ
プチド類・Ｔ−型と呼称する。）はこれを皮下投
与するとき、より長く活性を持続する特性を有す
る。Ｎ−アシル−ポリペプチド類・Ｔ−型は、
AcylがR〓CO−またはR〓SO2（特にR〓CO−）で
示される基（ここにR〓はC7〜15Eアルキル（好ま
しくはC7〜10アルキル）、特にC8〜15アルキル
（好ましくはC8〜10アルキル）、R〓はC7〜10アルキ
ル、特にC8〜C10アルキル）である化合物が好ま
しい。Ｎ−アシル−ポリペプチド類・Ｔ−型のう
ち、式〔〕における残余の基が前記(6)〜（15）
に記載の意義を有する基である化合物が特に好ま
しい。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類はその塩
類として存在することができる。酸化加塩は有機
酸、ポリマー酸または無機酸により製造すること
ができる。かかる酸付加塩はたとえば塩酸塩およ
び酢酸塩を包含する。 本発明は化合物〔〕の製造法を提供すること
ができる。これらの化合物〔〕はペプチド化学
の分野における常套の操作またはその化学的に明
らかな同等の操作たとえば次の反応工程から成る
方法により製造することができる： (a) 前記式〔〕で示される配列を有する保護さ
れたＮ−アシル−ポリペプチドから保護基１個
ないしそれ以上を脱離し、 (b) 保護型または非保護型のアミノ酸残基もしく
はアミノアルコール残基少なくとも１個を含む
ペプチド単位であつて式〔〕で示される配列
を有する保護されたまたは保護されていないＮ
−アシル−ポリペプチドが得られるようなペプ
チド単位２個をアミド結合により相互に結合さ
せ、必要に応じて上記(a)工程の操作を行ない、 (c) 式〔〕で示される配列を有する保護された
または保護されていないＮ−アシル−ポリペプ
チドのＦ基を他のＦ基に変換し、必要に応じて
上記(a)工程の操作を行ない、 (d) Y1とY2がそれぞれ水素であるＮ−アシル−
ポリペプチド〔〕を酸化してY1とY2がその
双方を合して直接結合標であるＮ−アシル−ポ
リペプチド〔〕を製し、 得られたＮ−アシル−ポリペプチド〔〕をその
遊離塩基型または塩型として回収する工程。 上記方法は、たとえば後記実施例に類似の方法
で行なうことができる。出発物質の製造法を記載
していない場合、この化合物は公知であるかもし
くは公知方法により製造および精製することがで
きる。 実施例において〔α〕20 D値は補正されていない
値である。実施例における略号の意義を以下に列
挙する。 AcOH＝酢酸 AcOEt＝酢酸エチル BOC＝tert−ブトキシカルボニル BTFA＝ホウ素・トリストリフルオロアセテ
ート、 DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド HOBT＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Leu−ol＝ロイシノール残基： MBzl＝ｐ−メトキシベンジル Me＝メチル MeOH＝メタノール NEt3＝トリエチルアミン ONP＝４−ニトロフエノキシ Phe（pNO2）＝４−NO2−フエニルアラニン TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Thr−ol＝トレオニノール残基： ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 実施例 １ CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys−（MBzl）−
Phe−(D)−Trp−Lys（ｚ）−Thr−Cys−（MBzl）
−Thr−ol7.1ｇとチオアニソール50mlをTFA（０
℃）120mlに溶解する。溶液を−10℃に冷やし、
TFA中約2MのBTFA92mlを加え、溶液を−10℃
〜−５℃で1.5時間撹拌する。この混合物を無水
MeOH400ml（−70℃）に撹拌しながら添加し、
５分後、塩酸／エチルエーテル（近似的に5N）
20mlと無水エチルエーテル9000mlの混合物と共に
撹拌する。 沈殿生成物を取してエチルエーテルで洗い、
すばやくジオキサン／水（７：３）16000mlに溶
解する。これを撹拌しながらPH７〜7.5になるま
で4N水酸化アンモニウムを加え、この溶液を開
口容器中、−SH基の試験（たとえばEllmann法）
によりそれが陰性となるまで撹拌する。 希塩酸を加えてPH３〜４に調節し、溶液を減圧
下に濃縮し、凍結乾燥する。粗生成物をシリカゲ
ル上、溶離剤としてクロロホルム／MeOH／
AcOH／水の混合物を用いるクロマトグラフイー
で精製する。所望の生成物を含む分画を合して水
で希釈し、濃縮して凍結乾燥し、純品として標記
化合物を得た。〔α〕20 D＝−43.7゜（95％AcOH中、
ｃ＝0.92）。 出発物質は以下の方法で製造した。 (a) BOC−Cys（MBzl）−Thr−olの製造：−Ｎ
−メチルモルホリン2.1mlをBOC−Cys（MBzl）
−OH6.3ｇのTHF50ml溶液に、撹拌しながら
加え、次いで−15℃でクロロギ酸イソブチルエ
ステル2.4mlを滴加する。−15℃で５分間撹拌し
た後、Ｈ−Thr−ol塩酸塩3.3ｇとＮ−メチルモ
ルホリン4.1mlのDMF30ml溶液（あらかじめ−
10℃に冷却したもの）を加える。混合物を０℃
で２時間、更に室温で２時間撹拌する。これに
10％炭酸水素カリウム溶液50mlを加え、全体を
減圧下に濃縮する。AcOEtで希釈した後、2N
クエン酸で３回、炭酸水素カリウム溶液で３回
および塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に蒸発さ
せ、標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−30゜（DMF
中、ｃ＝1.3）。 (b) Ｈ−Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフルオロ酢
酸塩の製造：− BOC−Cys（MBzl）−Thr−ol7.1ｇとチオア
ニソール５mlを塩化メチレン25mlに溶解する。
溶液をTFA50mlに加えて室温で20分間放置す
る。混合物をエチルエーテル約1500mlで希釈
し、沈殿生成物を取、乾燥して標記化合物を
得た。〔α〕20 D＝8.3゜（95％AcOH中、ｃ＝1.1）；
M.P.＝152℃ (c) BOC−Thr−Cys（MBzl）−Thr−olの製造：
− クロロギ酢酸イソブチルエステル5.9mlを、
あらかじめ−25℃に冷却したBOC−Thr−
OH9.7ｇとＮ−メチルモルホリン9.4mlの
THF50ml溶液に滴加する。この溶液を−15℃
で５分間撹拌し、あらかじめ−10℃に冷却した
Ｈ−Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフルオロ酢酸
塩20ｇとＮ−メチルモルホリン9.8mlのTHF50
ml溶液を加える。混合物を０℃で２時間、室温
で２時間撹拌する。10％炭酸水素カリウム20ml
を加え、混合物を減圧下に濃縮する。生成物を
AcOEtで希釈し、2Nクエン酸、10％炭酸水素
カリウム溶液、次いで30％塩化ナトリウム溶液
で洗う。AcOEt層を硫酸ナトリウムで乾燥し
て減圧下に蒸発させ、残留物をMeOH／
AcOEt／ヘキサンから再結晶する。続いて
過してエーテルで洗い、乾燥した後、標記化合
物を得た。〔α〕20 D＝−23゜（DMF中、ｃ＝１）；
M.P＝117℃。 (d) Ｈ−Thr−Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフル
オロ酢酸の製造：− TFA150mlを、あらかじめ０℃に冷やした
BOC−Thr−Cys（MBzl）−Thr−ol16ｇとチオ
アニソール17mlの塩化メチレン100ml溶液に加
える。全体を室温で20分間放置し、エチルエー
テル中で撹拌する。沈殿生成物を取し、エチ
ルエーテルで洗浄、乾燥して標記化合物を得
た。〔α〕20 D＝＋0.6゜（95％AcOH中、ｃ＝１）；
M.P.＝72℃。 (e) BOC−(D)TrP−Lys（Ｚ）−OMeの製造：−
DMF300ml中、Ｈ−Lys（Ｚ）−OMe塩酸塩23.3
ｇに、NEt39.8ml、HOBT11.8ｇおよびBOC−
(D)Trp−OH21.3ｇを加え、この溶液を−15℃
に冷却する。DMF50ml中DCCI15.6ｇを加え、
混合物を０℃で約16時間、次いで室温で２時間
撹拌する。反応混合物をAcOEt／エチルエー
テルで希釈し、ジシクロヘキシル尿素を別す
る。液を2Nクエン酸、水、10％炭酸水素カ
リウム溶液および30％塩化ナトリウム溶液で洗
う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下、強力に濃縮する。これにエチルエーテル／
ヘキサンを加えて再結晶し、結晶生成物を取
し、エチルエーテル／ヘキサンで洗い、乾燥し
て標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−12.6゜（DMF
中、ｃ＝１）；M.P.＝140℃。 (f) Ｈ−(D)Trp−Lys（ｚ）−OMe・塩酸塩の製
造：− TFA150mlを、あらかじめ０℃に冷やした
BOC−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMe30ｇと塩化メチ
レン150mlの混合物に加える。全体を室温で40
分間撹拌し、塩酸／エチルエーテル（近似的に
5N）30mlとエチルエーテル4000mlの混合物に
添加する。完全に撹拌した後、沈殿を取して
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物を
得た。〔α〕20 D＝−44゜（95％AcOH中、ｃ＝１）；
M.P.＝101℃。 (g) BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMeの製
造：− NEt39.5ml、HOBT13ｇおよびBOC−Phe−
OH17ｇをＨ−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMe塩酸塩
35ｇとDMF350mlの混合物に加える。この溶液
を−20℃に冷却し、DCCI14.5ｇのDMF50ml溶
液を加える。混合物を０℃で約18時間、次いで
室温で１日撹拌する。沈殿したジシクロヘキシ
ル尿素を別して液を濃縮し、メタノールで
希釈し、沈殿が生成するまで水を加える。過
した後、残渣をMeOH／水（４：１）で洗い、
乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝＋1.1゜
（DMF中、ｃ＝１）；M.P.＝180℃ (h) BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OHの製
造：− 1N水酸化ナトリウム26mlを、BOC−Phe−
(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMe16ｇとジオキサン／水
（８：２）の懸濁液に加え、混合物を室温で1.5
時間撹拌する。得られた溶液に水を加えて約
500mlに希釈し、次いで減圧下に濃縮する。撹
拌しながら1N塩酸を添加してPH1.5〜２に調節
し、沈殿した生成物を取し、中性となるまで
水洗、乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝＋
7.6゜（DMF中、ｃ＝１）；85〜90℃で分解。 (i) BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−olの製造：− NEt32.5ml、BOC−Phe−(D)TrP−Lys（Ｚ）
−OH11.2ｇおよびHOBT4ｇを、Ｈ−Thr−
Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフルオロ酢酸塩９
ｇとDMF100mlの混合物に加える。この溶液
（−20℃）にDCC13.7ｇとDMF10mlの混合物を
加え、全体を０℃で約18時間、室温で２時間撹
拌する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を別
して液を減圧下に濃縮し、メタノールで希釈
する。生成物が沈殿するまで水を加え、沈殿を
取し、MeOH／水（４：１）で洗浄、乾燥
して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−14゜（DMF
中、ｃ＝１）；M.P.＝135℃。 (j) Ｈ−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−ol・塩酸塩の製造：− BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−ol13ｇを冷TFA／水（15：
１）60mlに溶解し、溶液を室温で30分間放置す
る。この混合物をエチルエーテル3000mlと塩
酸／エチルエーテル（近似的に5N）20mlから
成る混合物中で撹拌し、沈殿した生成物を取
し、エチルエーテルで洗浄、乾燥して標記化合
物を得た。〔α〕20 D＝−3°（DMF中、ｃ＝１）：
110℃で分解。 (k) BOC−(D)Phe−Cys（MBzl）−OHの製造：−
BOC−(D)Phe−ONP7.73ｇをＨ−Cys（MBzl）
−OH4.83ｇのジオキサン／水（７：３）100ml
および1N水酸化ナトリウム20ml溶液に加え、
この混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合
物を水で希釈し、減圧下にジオキサンを除く。
水層をエーテルで洗い、塩酸を添加してPH２に
調節する。沈殿した生成物をAcOEt／エチル
エーテルで抽出し、有機層を水洗して硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、泡状物と
して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−17゜（DMF
中、ｃ＝0.9）。 (l) Ｈ−(D)Phe−Cys（MBzl）−OH・塩酸塩の製
造：− BOC−(D)Phe−Cys（MBzl）−OH5ｇを
TFA80mlと水10mlに溶解し、室温で45分間放
置する。この溶液をエチルエーテルで希釈し、
塩酸／エチルエーテル（近似的に5N）20mlを
加え、沈殿を取し、エチルエーテルで洗浄、
乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−38.5゜
（95％AcOH中、ｃ＝0.93）；M.P.＝189℃。 （ｍ） CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys
（MBzl）−OHの製造：− 1N水酸化ナトリウム23.3mlをＨ−(D)Phe−
Cys（MBzl）−OH・塩酸塩10.0ｇをジオキサン
100mlの混合物に加える。撹拌しながらこれに
CH3（CH2）8COC17mlを滴加し、同時に1N水酸
化ナトリウムを加えることによりPH８に保持す
る。得られた混合物を室温で20時間撹拌する。
これに4N塩酸を加えてPH２に調節し、減圧下
に濃縮し、水で希釈し、AcOEtで抽出する。
有機層を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上、溶離
剤として塩化メチレン／MeOHを用いるクロ
マトグラフイーで精製し、標記化合物を得た。
〔α〕20 D＝−19.3゜（DMF中、ｃ＝2.6）；M.P.124
℃。 （ｎ） CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys
（MBzl）−Phe−(D)Trp−（Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−olの製造：− Ｎ−メチルモルホリン0.7mlをＨ−Phe−(D)
Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys（MBzl）−Thr−
ol・塩酸塩5.7ｇ、HOBT0.8ｇおよびCH3−
（CH2）8−CO−（(D)Phe−Cys（MBzl）−OH2.7
ｇのDMF60ml溶液に加える。この溶液を−15
℃に冷やし、DMF10ml中のDCCI1.20ｇを加
え、混合物を０〜４℃で70時間撹拌する。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を別して液を
MeOHで希釈し、撹拌しながら生成物が沈殿
するまで水を加える。約２時間後、過して残
渣をMeOH／水（２：１）で洗い、減圧下に
乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−20.5゜
（DMF中、ｃ＝0.8）。 実施例 ２〜19 実施例１と同様の方法により次式で示す化合物
を得た（すべての化合物は酢酸塩型である。それ
ぞれのアシル基およびその生成物の比旋光度を下
表に示す。）
びその製造法に関する。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類は糖尿
病、脈管病、末端巨大症、胃腸疾患などの治療剤
として有用であつて、特に次式で示されるペプチ
ド類とその塩類を包含する。 式： ［式中、Acylは(1)R〓CO−で示される基（ここ
にR〓はC1〜20アルキル、フエニルまたはC1〜4ア
ルキルで置換されたフエニル）、(2)R〓SO2−で示
される基（ここにR〓はC1〜10アルキル、フエニ
ルまたはC1〜4アルキルで置換されたフエニル）、
(3)R〓NHCO−で示される基（ここにR〓はC1〜10
アルキル）または(4)ビオチニル、 Ｂはベンゼン環がNO2で置換されていること
もあるフエニルアラニン残基、 Ｆは−NH−CH（R5）−Ｘで示される基（ここ
にR5は−CH2OH、−CCH2）2OH、−（CH2）3OH、
−CH（CH3）OH、、イソブチルまたはベンジル、
Ｘは−COOR1、−CH2OHまたは−CONH2で示さ
れる基、R1はC1〜3アルキル）、 Y1およびY2はそれぞれ水素または両者合して
直接結合、 ＺはC3〜4アルキルまたはベンゼン環がNO2で
置換されていることもあるベンジルである。 なお、１位、２位、４位、６位、７位および８
位の残基は(D)−配位もしくは（Ｌ）−配位を有す
る。］ 本明細書において、略号たとえばPhe、Cysな
どで表されるアミノ酸残基は、特に指摘のない限
りＬ−配位を有するものと理解されるべきであ
る。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類〔〕の
うち、Mcylが炭素数少なくとも７（好ましくは少
なくとも８）の脂肪族部分を含有するアシル残基
である化合物は特に興味ある種類の化合物であつ
て、この種の化合物（以下、Ｎ−アシル−ポリペ
プチド類・Ｔ−型と呼称する。）はこれを皮下投
与するとき、より長く活性を持続する特性を有す
る。Ｎ−アシル−ポリペプチド類・Ｔ−型は、
AcylがR〓CO−またはR〓SO2（特にR〓CO−）で
示される基（ここにR〓はC7〜15Eアルキル（好ま
しくはC7〜10アルキル）、特にC8〜15アルキル
（好ましくはC8〜10アルキル）、R〓はC7〜10アルキ
ル、特にC8〜C10アルキル）である化合物が好ま
しい。Ｎ−アシル−ポリペプチド類・Ｔ−型のう
ち、式〔〕における残余の基が前記(6)〜（15）
に記載の意義を有する基である化合物が特に好ま
しい。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類はその塩
類として存在することができる。酸化加塩は有機
酸、ポリマー酸または無機酸により製造すること
ができる。かかる酸付加塩はたとえば塩酸塩およ
び酢酸塩を包含する。 本発明は化合物〔〕の製造法を提供すること
ができる。これらの化合物〔〕はペプチド化学
の分野における常套の操作またはその化学的に明
らかな同等の操作たとえば次の反応工程から成る
方法により製造することができる： (a) 前記式〔〕で示される配列を有する保護さ
れたＮ−アシル−ポリペプチドから保護基１個
ないしそれ以上を脱離し、 (b) 保護型または非保護型のアミノ酸残基もしく
はアミノアルコール残基少なくとも１個を含む
ペプチド単位であつて式〔〕で示される配列
を有する保護されたまたは保護されていないＮ
−アシル−ポリペプチドが得られるようなペプ
チド単位２個をアミド結合により相互に結合さ
せ、必要に応じて上記(a)工程の操作を行ない、 (c) 式〔〕で示される配列を有する保護された
または保護されていないＮ−アシル−ポリペプ
チドのＦ基を他のＦ基に変換し、必要に応じて
上記(a)工程の操作を行ない、 (d) Y1とY2がそれぞれ水素であるＮ−アシル−
ポリペプチド〔〕を酸化してY1とY2がその
双方を合して直接結合標であるＮ−アシル−ポ
リペプチド〔〕を製し、 得られたＮ−アシル−ポリペプチド〔〕をその
遊離塩基型または塩型として回収する工程。 上記方法は、たとえば後記実施例に類似の方法
で行なうことができる。出発物質の製造法を記載
していない場合、この化合物は公知であるかもし
くは公知方法により製造および精製することがで
きる。 実施例において〔α〕20 D値は補正されていない
値である。実施例における略号の意義を以下に列
挙する。 AcOH＝酢酸 AcOEt＝酢酸エチル BOC＝tert−ブトキシカルボニル BTFA＝ホウ素・トリストリフルオロアセテ
ート、 DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド HOBT＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール Leu−ol＝ロイシノール残基： MBzl＝ｐ−メトキシベンジル Me＝メチル MeOH＝メタノール NEt3＝トリエチルアミン ONP＝４−ニトロフエノキシ Phe（pNO2）＝４−NO2−フエニルアラニン TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン Thr−ol＝トレオニノール残基： ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 実施例 １ CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys−（MBzl）−
Phe−(D)−Trp−Lys（ｚ）−Thr−Cys−（MBzl）
−Thr−ol7.1ｇとチオアニソール50mlをTFA（０
℃）120mlに溶解する。溶液を−10℃に冷やし、
TFA中約2MのBTFA92mlを加え、溶液を−10℃
〜−５℃で1.5時間撹拌する。この混合物を無水
MeOH400ml（−70℃）に撹拌しながら添加し、
５分後、塩酸／エチルエーテル（近似的に5N）
20mlと無水エチルエーテル9000mlの混合物と共に
撹拌する。 沈殿生成物を取してエチルエーテルで洗い、
すばやくジオキサン／水（７：３）16000mlに溶
解する。これを撹拌しながらPH７〜7.5になるま
で4N水酸化アンモニウムを加え、この溶液を開
口容器中、−SH基の試験（たとえばEllmann法）
によりそれが陰性となるまで撹拌する。 希塩酸を加えてPH３〜４に調節し、溶液を減圧
下に濃縮し、凍結乾燥する。粗生成物をシリカゲ
ル上、溶離剤としてクロロホルム／MeOH／
AcOH／水の混合物を用いるクロマトグラフイー
で精製する。所望の生成物を含む分画を合して水
で希釈し、濃縮して凍結乾燥し、純品として標記
化合物を得た。〔α〕20 D＝−43.7゜（95％AcOH中、
ｃ＝0.92）。 出発物質は以下の方法で製造した。 (a) BOC−Cys（MBzl）−Thr−olの製造：−Ｎ
−メチルモルホリン2.1mlをBOC−Cys（MBzl）
−OH6.3ｇのTHF50ml溶液に、撹拌しながら
加え、次いで−15℃でクロロギ酸イソブチルエ
ステル2.4mlを滴加する。−15℃で５分間撹拌し
た後、Ｈ−Thr−ol塩酸塩3.3ｇとＮ−メチルモ
ルホリン4.1mlのDMF30ml溶液（あらかじめ−
10℃に冷却したもの）を加える。混合物を０℃
で２時間、更に室温で２時間撹拌する。これに
10％炭酸水素カリウム溶液50mlを加え、全体を
減圧下に濃縮する。AcOEtで希釈した後、2N
クエン酸で３回、炭酸水素カリウム溶液で３回
および塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に蒸発さ
せ、標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−30゜（DMF
中、ｃ＝1.3）。 (b) Ｈ−Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフルオロ酢
酸塩の製造：− BOC−Cys（MBzl）−Thr−ol7.1ｇとチオア
ニソール５mlを塩化メチレン25mlに溶解する。
溶液をTFA50mlに加えて室温で20分間放置す
る。混合物をエチルエーテル約1500mlで希釈
し、沈殿生成物を取、乾燥して標記化合物を
得た。〔α〕20 D＝8.3゜（95％AcOH中、ｃ＝1.1）；
M.P.＝152℃ (c) BOC−Thr−Cys（MBzl）−Thr−olの製造：
− クロロギ酢酸イソブチルエステル5.9mlを、
あらかじめ−25℃に冷却したBOC−Thr−
OH9.7ｇとＮ−メチルモルホリン9.4mlの
THF50ml溶液に滴加する。この溶液を−15℃
で５分間撹拌し、あらかじめ−10℃に冷却した
Ｈ−Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフルオロ酢酸
塩20ｇとＮ−メチルモルホリン9.8mlのTHF50
ml溶液を加える。混合物を０℃で２時間、室温
で２時間撹拌する。10％炭酸水素カリウム20ml
を加え、混合物を減圧下に濃縮する。生成物を
AcOEtで希釈し、2Nクエン酸、10％炭酸水素
カリウム溶液、次いで30％塩化ナトリウム溶液
で洗う。AcOEt層を硫酸ナトリウムで乾燥し
て減圧下に蒸発させ、残留物をMeOH／
AcOEt／ヘキサンから再結晶する。続いて
過してエーテルで洗い、乾燥した後、標記化合
物を得た。〔α〕20 D＝−23゜（DMF中、ｃ＝１）；
M.P＝117℃。 (d) Ｈ−Thr−Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフル
オロ酢酸の製造：− TFA150mlを、あらかじめ０℃に冷やした
BOC−Thr−Cys（MBzl）−Thr−ol16ｇとチオ
アニソール17mlの塩化メチレン100ml溶液に加
える。全体を室温で20分間放置し、エチルエー
テル中で撹拌する。沈殿生成物を取し、エチ
ルエーテルで洗浄、乾燥して標記化合物を得
た。〔α〕20 D＝＋0.6゜（95％AcOH中、ｃ＝１）；
M.P.＝72℃。 (e) BOC−(D)TrP−Lys（Ｚ）−OMeの製造：−
DMF300ml中、Ｈ−Lys（Ｚ）−OMe塩酸塩23.3
ｇに、NEt39.8ml、HOBT11.8ｇおよびBOC−
(D)Trp−OH21.3ｇを加え、この溶液を−15℃
に冷却する。DMF50ml中DCCI15.6ｇを加え、
混合物を０℃で約16時間、次いで室温で２時間
撹拌する。反応混合物をAcOEt／エチルエー
テルで希釈し、ジシクロヘキシル尿素を別す
る。液を2Nクエン酸、水、10％炭酸水素カ
リウム溶液および30％塩化ナトリウム溶液で洗
う。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下、強力に濃縮する。これにエチルエーテル／
ヘキサンを加えて再結晶し、結晶生成物を取
し、エチルエーテル／ヘキサンで洗い、乾燥し
て標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−12.6゜（DMF
中、ｃ＝１）；M.P.＝140℃。 (f) Ｈ−(D)Trp−Lys（ｚ）−OMe・塩酸塩の製
造：− TFA150mlを、あらかじめ０℃に冷やした
BOC−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMe30ｇと塩化メチ
レン150mlの混合物に加える。全体を室温で40
分間撹拌し、塩酸／エチルエーテル（近似的に
5N）30mlとエチルエーテル4000mlの混合物に
添加する。完全に撹拌した後、沈殿を取して
エチルエーテルで洗い、乾燥して標記化合物を
得た。〔α〕20 D＝−44゜（95％AcOH中、ｃ＝１）；
M.P.＝101℃。 (g) BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMeの製
造：− NEt39.5ml、HOBT13ｇおよびBOC−Phe−
OH17ｇをＨ−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMe塩酸塩
35ｇとDMF350mlの混合物に加える。この溶液
を−20℃に冷却し、DCCI14.5ｇのDMF50ml溶
液を加える。混合物を０℃で約18時間、次いで
室温で１日撹拌する。沈殿したジシクロヘキシ
ル尿素を別して液を濃縮し、メタノールで
希釈し、沈殿が生成するまで水を加える。過
した後、残渣をMeOH／水（４：１）で洗い、
乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝＋1.1゜
（DMF中、ｃ＝１）；M.P.＝180℃ (h) BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−OHの製
造：− 1N水酸化ナトリウム26mlを、BOC−Phe−
(D)Trp−Lys（Ｚ）−OMe16ｇとジオキサン／水
（８：２）の懸濁液に加え、混合物を室温で1.5
時間撹拌する。得られた溶液に水を加えて約
500mlに希釈し、次いで減圧下に濃縮する。撹
拌しながら1N塩酸を添加してPH1.5〜２に調節
し、沈殿した生成物を取し、中性となるまで
水洗、乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝＋
7.6゜（DMF中、ｃ＝１）；85〜90℃で分解。 (i) BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−olの製造：− NEt32.5ml、BOC−Phe−(D)TrP−Lys（Ｚ）
−OH11.2ｇおよびHOBT4ｇを、Ｈ−Thr−
Cys（MBzl）−Thr−ol・トリフルオロ酢酸塩９
ｇとDMF100mlの混合物に加える。この溶液
（−20℃）にDCC13.7ｇとDMF10mlの混合物を
加え、全体を０℃で約18時間、室温で２時間撹
拌する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を別
して液を減圧下に濃縮し、メタノールで希釈
する。生成物が沈殿するまで水を加え、沈殿を
取し、MeOH／水（４：１）で洗浄、乾燥
して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−14゜（DMF
中、ｃ＝１）；M.P.＝135℃。 (j) Ｈ−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−ol・塩酸塩の製造：− BOC−Phe−(D)Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−ol13ｇを冷TFA／水（15：
１）60mlに溶解し、溶液を室温で30分間放置す
る。この混合物をエチルエーテル3000mlと塩
酸／エチルエーテル（近似的に5N）20mlから
成る混合物中で撹拌し、沈殿した生成物を取
し、エチルエーテルで洗浄、乾燥して標記化合
物を得た。〔α〕20 D＝−3°（DMF中、ｃ＝１）：
110℃で分解。 (k) BOC−(D)Phe−Cys（MBzl）−OHの製造：−
BOC−(D)Phe−ONP7.73ｇをＨ−Cys（MBzl）
−OH4.83ｇのジオキサン／水（７：３）100ml
および1N水酸化ナトリウム20ml溶液に加え、
この混合物を室温で20時間撹拌する。反応混合
物を水で希釈し、減圧下にジオキサンを除く。
水層をエーテルで洗い、塩酸を添加してPH２に
調節する。沈殿した生成物をAcOEt／エチル
エーテルで抽出し、有機層を水洗して硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、泡状物と
して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−17゜（DMF
中、ｃ＝0.9）。 (l) Ｈ−(D)Phe−Cys（MBzl）−OH・塩酸塩の製
造：− BOC−(D)Phe−Cys（MBzl）−OH5ｇを
TFA80mlと水10mlに溶解し、室温で45分間放
置する。この溶液をエチルエーテルで希釈し、
塩酸／エチルエーテル（近似的に5N）20mlを
加え、沈殿を取し、エチルエーテルで洗浄、
乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−38.5゜
（95％AcOH中、ｃ＝0.93）；M.P.＝189℃。 （ｍ） CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys
（MBzl）−OHの製造：− 1N水酸化ナトリウム23.3mlをＨ−(D)Phe−
Cys（MBzl）−OH・塩酸塩10.0ｇをジオキサン
100mlの混合物に加える。撹拌しながらこれに
CH3（CH2）8COC17mlを滴加し、同時に1N水酸
化ナトリウムを加えることによりPH８に保持す
る。得られた混合物を室温で20時間撹拌する。
これに4N塩酸を加えてPH２に調節し、減圧下
に濃縮し、水で希釈し、AcOEtで抽出する。
有機層を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上、溶離
剤として塩化メチレン／MeOHを用いるクロ
マトグラフイーで精製し、標記化合物を得た。
〔α〕20 D＝−19.3゜（DMF中、ｃ＝2.6）；M.P.124
℃。 （ｎ） CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys
（MBzl）−Phe−(D)Trp−（Lys（Ｚ）−Thr−Cys
（MBzl）−Thr−olの製造：− Ｎ−メチルモルホリン0.7mlをＨ−Phe−(D)
Trp−Lys（Ｚ）−Thr−Cys（MBzl）−Thr−
ol・塩酸塩5.7ｇ、HOBT0.8ｇおよびCH3−
（CH2）8−CO−（(D)Phe−Cys（MBzl）−OH2.7
ｇのDMF60ml溶液に加える。この溶液を−15
℃に冷やし、DMF10ml中のDCCI1.20ｇを加
え、混合物を０〜４℃で70時間撹拌する。沈殿
したジシクロヘキシル尿素を別して液を
MeOHで希釈し、撹拌しながら生成物が沈殿
するまで水を加える。約２時間後、過して残
渣をMeOH／水（２：１）で洗い、減圧下に
乾燥して標記化合物を得た。〔α〕20 D＝−20.5゜
（DMF中、ｃ＝0.8）。 実施例 ２〜19 実施例１と同様の方法により次式で示す化合物
を得た（すべての化合物は酢酸塩型である。それ
ぞれのアシル基およびその生成物の比旋光度を下
表に示す。）
【表】
【表】
【表】
実施例 20
実施例１〜19と同様に処理し、最終的酸化は行
なわないでそれぞれ前記単環式ポリペブチドに対
応する直鎖状Ｎ−アシル−ポリペプチド（すなわ
ち、２位と７位の−Cys−部分が結合していない
生成物）を得た。たとえば実施例１の操作から最
終的酸化工程を除いて得られた生成物は次のとお
りである。 CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys−Phe−(D)
TrP−Lys− Thr−Cys−Thr−ol（酢酸塩） 〔α〕20 D＝−33.8゜（95％AcOH中、ｃ＝0.42％）。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類およびそ
の薬理学的に許容される塩類は、動物試験で示さ
れるように有用な薬理学的特性を表わす。これら
の活性化合物は、たとえばラツトにおける血清
GH−濃度を抑制することにより示されるよう
に、GH−分泌抑制活性を現わす。 この試験（試験）はネンブタール麻酔の下に
雄ラツトを用いて行なわれる。１投与群当り少な
くともラツト４匹を用い、対数尺度でずらして変
化させた投与量で試験化合物を投与する。投与か
ら60分後にラツトを断首して採血し、放射免疫検
定法により血清GH−濃度を測定する。 この試験において本発明によるＮ−アシル−ポ
リペプチド類は、これを0.1〜1000μｇ／Kgの皮下
投与量で投与した場合に活性を有する。 上記試験は長時間に渡る効果を測定するのに適
用することができる。たとえば投与から６ないし
18時間後に断首することによりその効果の測定に
適用することができる。前記Ｎ−アシル−ポリペ
プチド類・Ｔ−型は、上記試験における範囲の投
与量で投与するとき、18時間を越えない長い時間
に渡つて活性を有するということで特に興味があ
る。 それ故、本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類
とその塩類は、過剰のGH−分泌から成るかまた
はその分泌を伴なう疾患の治療、たとえば糖尿病
と血管病および末端巨大症の治療に使用し得るこ
とが指摘される。 またＮ−アシル−ポリペプチド類とその塩類
は、標準的動物試験、たとえば胃液分泌に関する
次の試験（試験）により示されるように胃液分
泌および膵液分泌を抑制する。 雄ラツト（各220〜289ｇ）を実験室中、個々の
カゴに入れ、試験の直前48時間絶食（しかし水に
近ずくことは自由に）させて数日間（１日当り14
時間昼光照射）保持する。試験開始時にエーテル
麻酔して幽門を縛り、ペンタガストリン100μ
ｇ／Kgを皮下注射して胃液分泌を刺激する。同時
に試験化合物を筋肉内注射し、30分後に動物を殺
し、胃液容量を測定し、胃酸濃度を概算する（チ
モールブルーで滴定）。胃酸分泌量を計算し、そ
の無処理対照群と比較した抑制％を算出する。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類は上記試
験において0.1〜1000μｇ／Kgの投与量で筋肉内投
与したとき活性を有する。 それ故本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類と
その塩類は胃腸疾患、たとえば胃潰瘍、胃腸出血
および急性膵臓炎などの疾患の治療のための使用
法が指摘される。 本発明のポリペプチド類の薬理学的に許容され
る塩類は上記試験法においてその遊離型化合物と
同程度の活性を示す。 上記用途のための１日当り投与量は、Ｎ−アシ
ル−ポリペプチド約0.01〜100mgであつて、これ
を１日当り２〜４回に分けて投与するかまたは放
出持続型として投与する。適当な投与単位剤型中
に、本発明のＮ−アシル−ポリペプチド約0.0025
〜50mgまたはその薬理学的に許容される塩当量
を、固状または液状の薬理学的希釈剤あるいは担
体と共に含有せしめる。 本発明における特定の化合物に適当な１日当り
投与量は相対的活性効果を包含する多くの因子に
依存することは言うまでもない。本発明の好まし
い化合物は実施例１の化合物、すなわち式： で示される化合物である。 この化合物は、その酢酸塩で投与する場合にた
とえば試験によるID50測定値が60分時点の活性
において13.0μｇ／Kg（皮下投与）以上、６時間
の時点の活性において16.0μｇ／Kg（皮下投与）、
18時間の時点の活性において28μｇ／Kg（皮下投
与）；試験によるID50値が胃液含量において
4.5μｇ／Kg（筋肉内投与）以上、酸濃度において
2.1μｇ／Kgであつた（各ID50測定値は無処理対照
群と比較した測定パラメータに対して50％抑制効
果を現わすために必要な化合物の量を表わす。）。
公知化合物：ソマトスタチンは、そのID50測定値
が試験の60分時点の活性において93μｇ／Kg
（皮下投与）；試験の胃液含量において55μｇ／
Kg（筋肉内投与）、胃酸濃度において35μｇ／Kg
（筋肉内投与）であつた。それ故実施例１の化合
物の１日当り必要な投与量はGH分泌抑制剤とし
て使用するとき約0.5〜500μｇ／Kg（皮下投与）、
胃液分泌または膵液分泌の抑制剤として使用する
とき約0.15〜150μｇ／Kg（筋肉内投与）である。 本発明は前記のように下記治療法およびこれに
用いるための薬理学的組成物を提供することがで
きる：(1) 本発明のＮ−アシル−ポリペプチドま
たはその薬理学的に許容される塩の有効量を、
投与する必要のある患者に投与することから成
る治療する必要のある患者における過剰のGH
−含むかまたは過剰のGH分泌と関連する病因
による疾患（たとえば糖尿病、血管病および末
端巨大症）の治療法および胃腸疾患（たとえば
胃潰瘍、胃腸出血および急性膵臓炎）の治療法 (2) 本発明のＮ−アシル−ポリペプチドまたはそ
の薬理学的に許容される塩を、そのための薬理
学的に許容される希釈剤あるいは担体を含有せ
しめた薬理学的組成物。
なわないでそれぞれ前記単環式ポリペブチドに対
応する直鎖状Ｎ−アシル−ポリペプチド（すなわ
ち、２位と７位の−Cys−部分が結合していない
生成物）を得た。たとえば実施例１の操作から最
終的酸化工程を除いて得られた生成物は次のとお
りである。 CH3−（CH2）8−CO−(D)Phe−Cys−Phe−(D)
TrP−Lys− Thr−Cys−Thr−ol（酢酸塩） 〔α〕20 D＝−33.8゜（95％AcOH中、ｃ＝0.42％）。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類およびそ
の薬理学的に許容される塩類は、動物試験で示さ
れるように有用な薬理学的特性を表わす。これら
の活性化合物は、たとえばラツトにおける血清
GH−濃度を抑制することにより示されるよう
に、GH−分泌抑制活性を現わす。 この試験（試験）はネンブタール麻酔の下に
雄ラツトを用いて行なわれる。１投与群当り少な
くともラツト４匹を用い、対数尺度でずらして変
化させた投与量で試験化合物を投与する。投与か
ら60分後にラツトを断首して採血し、放射免疫検
定法により血清GH−濃度を測定する。 この試験において本発明によるＮ−アシル−ポ
リペプチド類は、これを0.1〜1000μｇ／Kgの皮下
投与量で投与した場合に活性を有する。 上記試験は長時間に渡る効果を測定するのに適
用することができる。たとえば投与から６ないし
18時間後に断首することによりその効果の測定に
適用することができる。前記Ｎ−アシル−ポリペ
プチド類・Ｔ−型は、上記試験における範囲の投
与量で投与するとき、18時間を越えない長い時間
に渡つて活性を有するということで特に興味があ
る。 それ故、本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類
とその塩類は、過剰のGH−分泌から成るかまた
はその分泌を伴なう疾患の治療、たとえば糖尿病
と血管病および末端巨大症の治療に使用し得るこ
とが指摘される。 またＮ−アシル−ポリペプチド類とその塩類
は、標準的動物試験、たとえば胃液分泌に関する
次の試験（試験）により示されるように胃液分
泌および膵液分泌を抑制する。 雄ラツト（各220〜289ｇ）を実験室中、個々の
カゴに入れ、試験の直前48時間絶食（しかし水に
近ずくことは自由に）させて数日間（１日当り14
時間昼光照射）保持する。試験開始時にエーテル
麻酔して幽門を縛り、ペンタガストリン100μ
ｇ／Kgを皮下注射して胃液分泌を刺激する。同時
に試験化合物を筋肉内注射し、30分後に動物を殺
し、胃液容量を測定し、胃酸濃度を概算する（チ
モールブルーで滴定）。胃酸分泌量を計算し、そ
の無処理対照群と比較した抑制％を算出する。 本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類は上記試
験において0.1〜1000μｇ／Kgの投与量で筋肉内投
与したとき活性を有する。 それ故本発明のＮ−アシル−ポリペプチド類と
その塩類は胃腸疾患、たとえば胃潰瘍、胃腸出血
および急性膵臓炎などの疾患の治療のための使用
法が指摘される。 本発明のポリペプチド類の薬理学的に許容され
る塩類は上記試験法においてその遊離型化合物と
同程度の活性を示す。 上記用途のための１日当り投与量は、Ｎ−アシ
ル−ポリペプチド約0.01〜100mgであつて、これ
を１日当り２〜４回に分けて投与するかまたは放
出持続型として投与する。適当な投与単位剤型中
に、本発明のＮ−アシル−ポリペプチド約0.0025
〜50mgまたはその薬理学的に許容される塩当量
を、固状または液状の薬理学的希釈剤あるいは担
体と共に含有せしめる。 本発明における特定の化合物に適当な１日当り
投与量は相対的活性効果を包含する多くの因子に
依存することは言うまでもない。本発明の好まし
い化合物は実施例１の化合物、すなわち式： で示される化合物である。 この化合物は、その酢酸塩で投与する場合にた
とえば試験によるID50測定値が60分時点の活性
において13.0μｇ／Kg（皮下投与）以上、６時間
の時点の活性において16.0μｇ／Kg（皮下投与）、
18時間の時点の活性において28μｇ／Kg（皮下投
与）；試験によるID50値が胃液含量において
4.5μｇ／Kg（筋肉内投与）以上、酸濃度において
2.1μｇ／Kgであつた（各ID50測定値は無処理対照
群と比較した測定パラメータに対して50％抑制効
果を現わすために必要な化合物の量を表わす。）。
公知化合物：ソマトスタチンは、そのID50測定値
が試験の60分時点の活性において93μｇ／Kg
（皮下投与）；試験の胃液含量において55μｇ／
Kg（筋肉内投与）、胃酸濃度において35μｇ／Kg
（筋肉内投与）であつた。それ故実施例１の化合
物の１日当り必要な投与量はGH分泌抑制剤とし
て使用するとき約0.5〜500μｇ／Kg（皮下投与）、
胃液分泌または膵液分泌の抑制剤として使用する
とき約0.15〜150μｇ／Kg（筋肉内投与）である。 本発明は前記のように下記治療法およびこれに
用いるための薬理学的組成物を提供することがで
きる：(1) 本発明のＮ−アシル−ポリペプチドま
たはその薬理学的に許容される塩の有効量を、
投与する必要のある患者に投与することから成
る治療する必要のある患者における過剰のGH
−含むかまたは過剰のGH分泌と関連する病因
による疾患（たとえば糖尿病、血管病および末
端巨大症）の治療法および胃腸疾患（たとえば
胃潰瘍、胃腸出血および急性膵臓炎）の治療法 (2) 本発明のＮ−アシル−ポリペプチドまたはそ
の薬理学的に許容される塩を、そのための薬理
学的に許容される希釈剤あるいは担体を含有せ
しめた薬理学的組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示されるＮ−アシル−ポリペプチド類とその塩
類 ［式中、Acylは(1)R〓CO−で示される基（ここ
にR〓はC1〜20アルキル、フエニルまたはC1〜4ア
ルキルで置換されたフエニル）、(2)R〓SO2−で示
される基（ここにR〓はC1〜10アルキル、フエニ
ルまたはC1〜4アルキルで置換されたフエニル）、
(3)R〓NHCO−で示される基（ここにR〓はC1〜10
アルキル）または(4)ビオチニル、 Ｂはベンゼン環がNO2で置換されていること
もあるフエニルアラニン残基、 Ｆは−NH−CH（R5）−Ｘで示される基（ここ
にR5は−CH2OH、−（CH2）2OH、−（CH2）3OH、
−CH（CH3）OH、イソブチルまたはベンジル、
Ｘは−COOR1、−CH2OHまたは−CONH2で示さ
れる基、R1はC1〜3アルキル）、 Y1およびY2はそれぞれ水素または両者合して
直接結合、 ＺはC3〜4アルキルまたはベンゼン環がNO2で
置換されていることもあるベンジルである。 なお、１位、２位、４位、６位、７位および８
位の残基は(D)．配位もしくは（Ｌ）−配位を有す
る。］ ２ AcylがR〓CO−またはR〓SO2−で示される基
である第１項記載のＮ−アシル−ポリペプチド類
とその塩類。 ３ R〓がC7〜15アルキル、R〓がC7〜10アルキル
である第２項記載のＮ−アシル−ポリペプチド類
とその塩類。 ４ AcylがR〓CO−で示される基である第１項記
載のＮ−アシルーポリペプチド類とその塩類。 ５ 式 で示される第１項記載のＮ−アシル−ポリペプチ
ド類とその塩類。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1531/81A CH647246A5 (en) | 1981-03-06 | 1981-03-06 | Polypeptide derivatives, their preparation and pharmaceutical products which contain these polypeptide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57158745A JPS57158745A (en) | 1982-09-30 |
| JPH0363559B2 true JPH0363559B2 (ja) | 1991-10-01 |
Family
ID=4212619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57035698A Granted JPS57158745A (en) | 1981-03-06 | 1982-03-05 | Novel n-acyl-polypeptides and manufacture |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57158745A (ja) |
| BE (1) | BE892315A (ja) |
| CH (1) | CH647246A5 (ja) |
| ZA (1) | ZA821491B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ザ・アドミニストレ−タ−ズ・オブ・ザ・ツ−レイン・エデユケイシヨナル・フアンド | 治療用ソマトスタチン同族体 |
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- 1981-03-06 CH CH1531/81A patent/CH647246A5/de not_active IP Right Cessation
-
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- 1982-03-05 JP JP57035698A patent/JPS57158745A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57158745A (en) | 1982-09-30 |
| BE892315A (fr) | 1982-09-01 |
| CH647246A5 (en) | 1985-01-15 |
| ZA821491B (en) | 1983-10-26 |
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