JPS6218560B2 - - Google Patents
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Description
本発明はソマトスタチン型の新規なシクロペプ
チド、及びその製造方法に関する。 本発明は特にソマトスタチンの最も本質的特徴
例えばアミノ酸５−11の部分的序列または等価の
序列を含有するが硫黄原子を持たないシクロペプ
チドに関する。本発明のソマトスタチン類似のシ
クロペプチドは式 〔この式で、ＲはAsn、または単結合であり、
trpはそのベンゼン環においてハロゲン原子例え
ば特に塩素原子または弗素原子あるいはニトロ基
で置換されていることができるＤ−TrpまたはＬ
−Trpであり、ＷはＬ−フエニルアラニン残基の
ベンゼン環の置換基として存在する遊離またはエ
ーテル化されている水酸基またはハロゲン原子例
えば特に沃素原子であるかあるいは水素原子であ
り、Ｘはω−アミノ−低級アルカン−（モノまた
はジ）−カルボン酸または単結合であり、Ｙはω
−アミノ−低級アルカン−（モノまたはジ）−カル
ボン酸または単結合である。但し、Ｒが単結合で
あり、trpがＬ−Trp又はＤ−Trpであり、Ｗが
水素であり、そしてＸ及びＹの一方が単結合であ
る化合物においては、その他方は７−アミノヘプ
タン酸の残基ではない。〕 で表わされる化合物およびその酸付加塩とからな
る。 トリプトフアン８残基のベンゼン環に存在して
もよいハロゲン原子は好ましくは５−位にあつ
て、ニトロ基は好ましくは６−位にあり、特に好
ましい基は５−ブロモ−Ｌ−トリプトフアン、５
−フルオロ−Ｄ−トリプトフアンおよび６−ニト
ロ−Ｄ−トリプトフアンから誘導されるものであ
る。Ｌ−フエニルアラニン11残基の置換基Ｗは好
ましくはベンゼン環のｐ−位にあり、置換されて
いないＬ−フエニルアラニン残基のほかに、ｐ−
ヨード−Ｌ−フエニルアラニン残基およびｐ−ヒ
ドロキシ−Ｌ−フエニルアラニン残基も特に好ま
しい。後の残基（すなわち、Ｌ−チロシン残基
の）の水酸基もエーテル化されている型であるこ
とができ、低級アルキル基およびペプチド化学に
おいて慣習的な種種なエーテル形成水酸基保護基
例えば次に記載のものがこの目的には適当であ
る。tert−ブチル基は特に好ましく、好ましいア
ミノ酸11残基はｐ−tert−ブトキシフエニルアラ
ニン（すなわちチロシンtert−ブチルエーテル）
から誘導される。ω−アミノ−低級アルカン−モ
ノカルボン酸の残基は好ましくは式 −NH−（CH2）ｎ−CO− （この式で、ｎは１〜７の整数特に２〜４であ
る）で表わされる残基である。記号Gabaで示さ
れるγ−アミノブタン酸の残基は特に好ましい。 ω−アミノ−低級アルカン−ジカルボン酸の残
基は好ましくは式 （この式で、ｎは前記の定義の意味をもち、カ
ルボキシル基は官能的に変更されている形例えば
エステルまたはアミド例えばペプチド化学におい
て慣習的のエステルまたは置換されていないアミ
ドの形であることができる。式 で表わされるＬ−または特にＤ−グルタミン酸の
残基あるいはカルボキシル基の存在する対応する
残基が特に好ましい。命名法での通常の適用と一
致させて、接頭辞『de』はこれを付した記号の
ものが欠落していることを意味し、例えば『de
−Ｘ』は記号Ｘがｍ＝０である〔Ｘ〕nの意味をも
ち、対応する式から省畧すべきであることを表示
する。 本発明の好ましいソマトスタチン類似体はＲが
好ましくはAsnまたはde−Ｒであり、トリプトフ
アン８残基がＤ−配置をもち、−Ｘ−Ｙ−が１緒
になつてｐが０，１または２である−〔Gaba〕p−
であるものである。特に好ましい化合物は式 （この式で、ｐは２または特にｐは１である） で表わされるものである。 これらの好ましいソマトスタチン類似体の凡て
はまた酸付加塩または錯体の形であることもでき
る。 酸付加塩は特に、通常の治療学的に適用できる
酸との生理学的に受入れられ得る塩であり、その
無機酸はハロゲン水素酸例えば塩化水素酸、また
硫酸およびリン酸とピロリン酸とを包含し、有機
酸は特にスルホン酸例えばベンゼンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸あるいは低級アルカ
ンスルホン酸例えばメタンスルホン酸およびカル
ボン酸例えば酢酸、乳酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸およ
びクエン酸である。 錯体とは構造が未だ完全には明らかにされてい
ないものおよびペプチドに、ある無機または有機
の物質を付加して形成され、ペプチドに持続的作
用を付与する化合物である。そのような物質には
例えばACTHおよび向副腎皮質性作用をもつ他
のペプチドが記載されている。特殊な物質は例え
ば金属例えばカルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウムおよびコバルト、特に亜鉛から誘導される
無機化合物、特にこれらの金属の僅に溶解する塩
例えばリン酸塩、ピロリン酸塩、およびポリリン
酸塩ならびに水酸化物、およびポリリン酸アルカ
リ金属塩例えば『Calgon Ｎ』，『Calgon 322』
『Calgon 188』または『polyron Ｂ 12』であ
る。作用を長引かせる有機物質は例えば非抗原型
のゼラチン例えばポリオキシゼラチン、ポリビニ
ルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロース
およびアルギン酸、デキストラン、ポリフエノー
ルおよびポリアルコールのスルホン酸塩またはリ
ン酸塩、特にポリフロレチンリン酸塩、フイチン
酸ならびに塩基性または特に酸性のアミノ酸の重
合物と共重合物例えばプロタミンまたはポリグル
タミン酸である。 他に記載がなければ有機基または有機化合物を
限定するのに用いられる術語『低級』とはそれら
の基または化合物が炭素原子７個以上、好ましく
は４個以上は含有しないことを表示する。 本発明の新規のシクロペプチドは特徴と強さに
おいてソマトスタチンの作用と同等の生理学的作
用をもつ。従つてそれはソマトスタチンに対する
と同じ治療学的適用で有利に、例えば生長ホルモ
ンまたはインシユリンとグルカゴンの分泌が異常
に多い機能障害の処置例えば巨端症あるいは若年
糖尿病に用いることができる。 公知のように、式 で表わされる環式テトラデカペプチドであるソマ
トスタチン〔Science 179.77（1973）〕は生長ホ
ルモン（ソマトトロピン）の下垂体制御の分泌を
防止する。その上それは膵臓内分泌活性例えばイ
ンシユリンとグルカゴンの分泌を防止する。 ソマトスタチンそれ自身の場合これらの価値あ
る特徴は、この化合物の複雑な化学構造が工業的
合成をさまたげている故に充分な実用には供すこ
とができない。多数のアミノ酸に加えてシスチン
の存在もまた特に不利で、硫黄原子の含有の故に
このアミノ酸はヒドロゲノリシスで分離できる非
常に有利な保護基の適用をはばんでいる。さらに
ソマトスタチンのアミノ酸の半分（14個の中の７
個）は側鎖中に更に官能基を持つていて、一方で
はこの基は特殊な一時的保護を要求し、他方では
それらは非常にラセミ化の危険性を増大し、その
ために合成の条件を更に複雑にする。 驚くべきことにソマトスタチンの分子からその
生理学的活性を保留しながら特にシスチンを含め
置換されているアミノ酸のいくつかを除去し、あ
るいはそれらを簡単な光学的不活性のアミノ酸で
置きかえることができることを発見した。 ソマトスタチン活性の物質の合成の技術的有利
さは、ソマトスタチンの合成には構造単位として
13個の光学活性のアミノ酸（さらに保護されてい
る官能基をもつ７個も含めて）が必要であるのに
反し、本発明記載の化合物の場合は多くて７個の
光学活性アミノ酸（さらに保護されている官能基
をもつもの僅かに２個を含めて）を使用すること
で充分であると云う事実から既に明らかである。 本発明の化合物はそれ自体公知の方法で製造で
きる。特にそれは式 （この式でＲとＷとＸとＹとtrpとは前記の意
味をもち、Ａはε−アミノ基保護基または水素原
子であり、Ｂは水酸基保護基または水素原子であ
り、記号ＡとＢとの中唯１つだけが水素原子であ
り得る） で表わされる化合物から保護基を分離して得られ
る。適用できるε−アミノ基保護基はペプチド化
学において慣習的な凡てのアミノ基保護基例えば
適当な参考著書、例えばHouben−Weyl：
Methoden der organischen Chemie（Method
of organic ehemistry）第４版、巻15／Ｉ、E.
Wiinsch（編者）：Synthese von Peptiden
（Synthesis of Peptides）（Georg Thieme
Verlag，stuttgart；1974）にまとめられている
ものである。好ましい基はアシドリシスによつて
分離できるもの例えば特にtert−ブトキシカルボ
ニル基ならびに類似の基例えばtert−アミルオキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ジイソプロピルメトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボ
ニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ｄ
−イソボルニルオキシカルボニル基、およびアダ
マンチルオキシカルボニル基、ならびにアリール
置換アルキル型の基例えばベンゾヒドリル基とト
リフエニルメチル基（トリチル基）あるいはスイ
ス特許明細書第509266号に記載されている２−
（ｐ−ビフエニリル）−２−プロポキシカルボニル
型のいくつかのアリール置換アルコキシカルボニ
ル基である。 しかし、還元または塩基性条件の下で分離でき
るアミノ基保護基例えば特にベンジルオキシカル
ボニル基と、芳香族部分においてハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルコキシ基および（または）低
級アルキル基で置換されているベンジルオキシカ
ルボニル基例えばｐ−クロロ−およびｐ−ブロモ
−ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ−ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基およびｐ−トリルオキシカ
ルボニル基あるいはイソニコチニルカルボニル基
およびさらにアシル基例えばｐ−トルエンスルホ
ニル基、ベンゼンスルフエニル基、ｏ−ニトロ−
ベンゼンスルフエニル基およびホルミル基、トリ
フルオロアセチル基またはフタロイル基も用いる
ことができる。 特に有利なε−アミノ基保護基は３個の炭化水
素基で置換されているシリル基例えばトリフエニ
ルシリル基、ジメチル−ブチル−シリル基または
特にトリメチルシリル基をβ−位にもつエトキシ
カルボニル基である。この型のβ−（トリヒドロ
カルビルシリシル）−エトキシカルボニル基例え
ばβ−（トリ−低級アルキルシリル）−エトキシカ
ルボニル基例えば特にβ−（トリメチルシリル）−
エトキシカルボニル基は保護されるε−アミノ基
と１緒になつて、酸ヒドロリシスおよびヒドロゲ
ノリシスの条件では安定であるが非常に特殊な、
非常に緩和な条件の下で弗素イオンの作用で分離
できる対応するβ−ヒドロカルビルシリシル−エ
トキシカルボニルアミノ基（例えばβ−トリメチ
ルシリシルエトキシカルボニルアミノ基）を形成
する。この点に関してはそれはカルボキシル基保
護基として後記されるβ−シリルエチルエステル
基と類似の挙動をする。（合成を行う場合この類
似性に特別な注意をはらわなければならない。孤
立されている場合を除きこれらの保護基の１つの
適用は同時に他の保護基を適用することを妨げ
る。）以下においてβ−シリルエチルエステルに
よるカルボキシル基の保護の関係において更に詳
述する。 水酸基保護基として適用することができる基は
ペプチド化学においてこの目的に慣習的に用いら
れる凡てのものである。前記の著書（Houben−
Weyl）参照。 アシドリンスによつて分離できる基例えば２−
テトラヒドロピラニル基および非常に特別には
tert−ブチル基とtert−ブトキシカルボニル基が
好ましい。しかし、さらに還元または塩基性条件
の下で分離できる水酸基保護基は例えば芳香族部
分においてハロゲン原子、ニトロ基および（また
は）低級アルコキシ基で置換されていることがで
きるベンジル基とベンジルオキシカルボニル基、
および低級アルカノイル基例えばアセチル基また
はアロイル基例えばベンゾイル基も用いることが
できる。 保護基ＡとＢとはそれらが類似の条件で分離で
きるように選択するのが好ましく、特別に既に記
載したアシドリシスによつて分離できる基が特に
好ましい。両保護基の分離は単一の工程で行うの
が有利であるが、異る型の基を用いそれぞれの基
を別個に分離することもできる。 前記の保護基は一般に公知の方法で分離され、
酸性ヒドロリシス（アシドリシス）は例えばトリ
フルオロ酢酸、塩化水素酸または弗化水素で、酸
に鋭敏な保護基の場合はまた低級脂肪族カルボン
酸例えばギ酸および（または）酢酸で、水の存在
の下、もし適当ならばポリハロゲン化低級アルカ
ノールまたは低級アルカノン例えば１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オー
ルまたはヘキサフルオロアセトンを用いて行う。
還元によつて分離できる基、特にベンジル基を含
有する基は好ましくはヒドロゲノリシス例えばパ
ラジウム触媒の下での水素化によつて除去する。
イソニコチニルオキシカルボニル基は好ましくは
亜鉛を用いる還元によつて分離する。 単離する方法によつて、本発明の目的化合物は
塩基の形または酸付加塩の形で得られ、それはつ
いでそれ自体公知の方法で互に他に変換すること
ができる。 前記の錯体もまた公知の方法またはこれと同等
の方法によつて形成される。 無機物質例えば僅に溶解する金属化合物例えば
アルミニウム化合物または亜鉛化合物との錯体は
好ましくはACTHのために公知の方法と類似の
方法例えば特別な金属の可溶性塩例えば塩化亜鉛
または硫酸亜鉛との反応そしてリン酸アルカリ金
属塩および（または）アルカリ金属水酸化物を用
いる沈殿によつて製造する。有機化合物例えばポ
リオキシゼラチン、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリフロレチンリン
酸塩、ポリグルタミン酸その他との錯体は水性溶
液中でペプチドとこれらの物質を混合して得られ
る。アルカリ金属ポリリン酸塩との不溶性化合物
は同じ方法で製造することができる。 前記の式（）で表わされる化合物は新規であ
り、本発明の主題を構成する。それは式 Ｈ−〔′〕−Ｃ （） 〔この式で、′はペプチド環のある隣接する
アミノ酸残基間のアミド結合が中断されている式
（）で表わされる残基であり、Ｃは遊離の水酸
基、活性化基によつて変更されている水酸基また
はヒドラジノ基−NH−NH2である〕 で表わされる対応する線型ペプチドを環化して得
られる。 式（）で表わされる、好ましい線型ペプチド
は残基〔′〕中の基ＸとＹとの中少くとも１つ
が末端アミノ酸を形成するものである。これらの
好ましい出発材料は式 Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ−Phe−Phe−trp−Lys(A)−Thr
(B)−Phe−Ｃ （ａ） Ｈ−Ｙ−Ｒ−Phe−Phe−trp−Lys(A)−Thr(B)−
Phe−Ｘ−Ｃ （ｂ） および、特に、 Ｈ−Ｒ−Phe−Phe−trp−Lys(A)−Thr(B)−Phe−
Ｘ−Ｙ−Ｃ （ｃ） （これらの式で、ＡとＢとＣとtrpとＲとＸと
Ｙとは前記の意味をもつ） で表わされるものである。非常に特別に好ましい
化合物はＡがアミノ基保護基、特にアシドリシス
で分離できるアミノ基保護基であり、Ｂが水酸基
保護基、特にアシドリシスで分離できる水酸基保
護基であり、Ｃが遊離の水酸基である式（ａ〜
ｃ）で表わされるものである。 記号Ｃで表わされる官能基はＣ−末端アミノ酸
残基のカルボニル基と結合して、これと１緒にな
つて遊離のカルボキシル基、活性化されているエ
ステル基またはカルバゾイル基を形成する。 水酸基を変更する活性化基は特にＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルイソ尿素、
２，４，５−トリクロロフエノール、２−ニトロ
フエノール、４−ニトロフエノール、ペンタクロ
ロフエノールまたはペンタフルオロフエノールの
活性化されているエステルを形成する活性化基、
あるいはペプチド化学で公知のこの型の他の活性
化基である。Houben−Weyl第15／巻参照。 式（）で表わされる線型ペプチドの、本発明
に従う環化はそれ自体公知の方法でアミド結合を
形成するのに慣習的に用いられる通常の結合法に
よつて行われるがペプチド出発材料は、分子間重
縮合をさけて分子内環化に都合よいように結合反
応の経路を移すために非常に低濃度で適用する。 線型ペプチドは有利には約１×10-5モル〜約１
×10-3モル濃度、好ましくは約１×10-4モル濃度
を用い、それは重量／容量濃度約0.01〜1.0％、
好ましくは0.1％に相当する。希釈は出発の時か
ら反応混合物で適当な値に調節するかあるいは反
応混合物への出発材料および所望ならば他の試薬
のゆるやかな滴下によつて連続的に行うこともで
きる。 前記の環化は好ましくは、前記の初濃度におい
て(a)Ｃが遊離の水酸基であり、リジン残基の両ε
−アミノ基とスレオニン残基の水酸基とが保護さ
れている式（）で表わされる出発材料を、所望
ならば活性のエステルを形成する成分の存在の下
にカルボジイミドで処理するか、あるいは(b)Ｃが
活性化されているエステルに変換されている水酸
基であり、末端アミノ基がプロトン化されている
形であり、少くともリジン残基のε−アミノ基が
保護されている式（）で表わされる出発材料を
有機塩基と反応させるか、あるいは(c)Ｃが基−
NHNH2であり、少くともリジン残基のε−アミ
ノ基が保護されている式（）で表わされる出発
材料を先ず酸性の条件の下で亜硝酸またはその低
級アルキルエステルで処理し、ついで前記の低濃
度で過剰の有機塩基で環化することによつて行
う。 前記環化は適当な溶剤中で行い、その例はジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびク
ロロホルムと塩化メチレンおよびそれらの混合物
である。 (a)の変形の工程においては環化は過剰に用いた
方が有利であるカルボジイミド好ましくはＮ−
N′−ジシクロヘキシルカルボイミドで用い、こ
の反応においては遊離のカルボキシル基を含有す
る式（）で表わされる出発材料がまずジシクロ
ヘキシルイソ尿素（または類似のイソ尿素）の活
性化されているエステルに変換され、そこで形成
されたこの活性エステルがさらにそのまま反応す
るものと仮定される。補助的試薬として活性エス
テル形成成分を加える目的は疑もなく中間体とし
て活性エステルの形成を行うことにあり、この目
的のために用いることができる活性エステル形成
成分はペプチド化学では慣習的なもの例えば特に
２，４，５−トリクロロフエノール、２−または
４−ニトロフエノール、ペンタクロロフエノール
およびペンタフルオロフエノールであるが特にＮ
−ヒドロキシ化合物であり、特に有利なこの型の
化合物はＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジンおよび特に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールである。この変形法の反応温度
は一般には０〜70℃で、好ましくは35〜55℃であ
る。 既製の活性エステル特に既に好ましいと記載さ
れたものを用いる(b)の変形の場合では末端アミノ
基が有機塩基によつて脱プロトン化されて自然に
環化が起る。使用される塩基は好ましくは第４ア
ミンまたは特に第３アミン例えばトリエチルアミ
ンまたはＮ−エチルモルホリンである。その反応
は好ましくは10〜30℃、特に室温で行う。 (c)の変形の場合には第１段階、すなわち亜硝酸
またはそのエステルでの処理による酸アジドの形
成は有利にはつづいての環化におけるよりも実質
的に高い濃度の出発材料を適用して行う。適当に
はその反応は約１当量の亜硝酸低級アルキル例え
ば亜硝酸エチル、亜硝酸イソアミル、特に亜硝酸
tert−ブチルを用い、塩酸媒質中、温度約−30〜
−５℃、好ましくは約−20℃で行う。亜硝酸塩の
少過剰は許される。必要な希釈の後、形成したア
ジドの溶液を温度約０〜約35℃で過剰の有機塩基
例えば前記のものの中の１つでアルカリ性とし、
この方法により変法(b)の工程の場合のように自然
環化を行わせる。 式（）で表わされる線型ペプチドとその合成
に適用される中間体は新規であり、他のソマトス
タチン類似体例えばより長いアミノ酸序列を含有
するものの合成のために有利に適用できる。それ
らおよびそれらの製法は本発明の主題を構成す
る。それらはそれ自体公知の方法で、その組立て
に必要なアミノ酸またはより小さいペプチド単位
をある所望の一時的な順序で互に縮合反応をさ
せ、CONH結合を形成して得られる。その反応に
関与しない官能基は一時的に保護することができ
る。 これら出発材料および凡ての必要な中間体の製
造の間、末端α−アミノ基およびカルボキシル基
のために適用できる保護基は特に長鎖のペプチド
の合成において慣習的であり、例えばソルボリシ
スまたは還元によつて容易にそして選択的に分離
できる保護基である。 α−アミノ基保護基の例はジ−またはトリ−ア
リール置換低級アルキル基例えば置換されていな
いかまたは例えばハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルキル基または低級アルコキシ基で置換されて
いるジフエニルメチル基またはトリフエニルメチ
ル基例えばベンゾヒドリル基、トリチル基および
ジ−（ｐ−メトキシ）−ベンゾヒドリル基あるいは
特にヒドロゲツリシスによつて分離でき、カルボ
ン酸から誘導される基例えば芳香族残基において
ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基または
低級アルコキシ基で置換されていることができる
ベンジルオキシカルボニル基例えばベンジルオキ
シカルボニル基（すなわちカルボベンゾオキシ
基）、ｐ−ブロモ−またはｐ−クロロ−ベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基およびｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基であり、そしてまた２−（ｐ−ビフ
エニリル）−２−プロポキシカルボニル基および
スイス特許公開第509266号に記載の同様なアリー
ルオキシカルボニル基である。一方リジン残基に
存在するかもしれないε−アミノ基保護基はその
ままに保持してα−アミノ基保護基を分離するの
を選択的に可能にしなければならない事実に注意
をはらわなければならない。さらにα−アミノ基
保護基を分離する場合、もしも、存在するかもし
れないカルボキシル基ならびに水酸基保護基も影
響されずに残るならばそれは有利である。 カルボキシル基は例えばヒドラジド形成または
エステル化によつて保護される。エステル化を行
うのに適当な物質は例えば低級の、置換されてい
るかまたは置換されていないアルカノール例えば
メタノール、エタノール、シアノメチルアルコー
ル、２，２，２−トリクロロエタノール、ベンゾ
イルメチルアルコールまたは特にtert−ブチルア
ルコールならびに置換されているかまたは置換さ
れていないベンジルアルコールである。置換され
ているアルカノールの特に有利な種類はβ−位に
トリ置換シリル基例えばトリフエニルシリル基、
ジメチル−ブチル−シリル基または特にトリメチ
ルシリル基をもつエチルアルコールからなる。例
えばベルギー特許公開第851576号に記載の如くこ
れらのアルコールは対応するβ−シリルエチルエ
ステル例えばβ−（トリメチルシリル）−エチルエ
ステルが通常のアルキルエステルの安定性をもつ
ているが緩和な条件の下で弗素イオンの作用で、
他の凡ての保護基はそのままで、選択的に分離で
きる故にカルボキシル基の保護は特に適してい
る。 例えば式（）で表わされる化合物中に活性化
されているエステルを形成するのに適当な物質は
例えば置換されていないかまたは電子求引性置換
基で置換されているフエノールとチオフエノール
例えばフエノール、チオフエノール、チオクレゾ
ール、ｐ−ニトロチオフエノール、２，４，５−
および２，４，６−トリクロロフエノール、ペン
タクロロフエノール、ｏ−およびｐ−ニトロフエ
ノール、２，４−ジニトロフエノール、およびｐ
−シアノフエノール、ならびにまた例えばＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドおよびＮ−ヒドロキシピペリジンである。 スレオニン残基の水酸基は既に前記したように
エステル化またはエーテル化によつて保護でき
る。しかし遊離にしておくこともできる。 これらの保護基は公知の方法で分離できる。そ
うしてベンジルオキシカルボニル基はヒドロゲノ
リシスにより分離でき、Ｎ−トリチル基は鉱酸例
えばハロゲン水素酸例えば弗化水素または好まし
くは塩化水素あるいは有機酸例えばギ酸、酢酸、
クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸によつて、溶
剤として水性または無水のトリフルオロエタノー
ル中で（ドイツ特許公開第2346147号参照）ある
いは水性酢酸によつて分離でき、tert−ブトキシ
カルボニル基はトリフルオロ酢酸または塩酸によ
つて分離でき、２−（ｐ−ビフエニリル）−イソプ
ロポキシカルボニル基は水性酢酸によつてまたは
例えば氷酢酸とギ酸（82.8％）と水（７：１：
２）との混合物によつてまたはドイツ特許公開第
2346147号の方法によつて分離できる。 β−シリルエチルエステル基は好ましくは弗素
イオンを供給する試薬例えば第４有機塩基の弗化
物例えば弗化テトラエチルアンモニウムで分離す
る。しかし通常のアルキルエステルのようにアル
カリ性ヒドロリシスによつても、例えばアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカ
リ金属重炭酸塩によつて分離できるかあるいはヒ
ドラジノリシスによつて、例えばヒドラジン水和
物によつて対応するカルバゾイル基に変換でき
る。アシドリシスは好ましくはtert−ブチルエス
テル基の分離に、ヒドロゲノリシスはベンジルエ
ステル基の分離に用いる。 式（）で表わされる線型ペプチドの製造を行
うためのアミノ酸単位および（または）ペプチド
単位の縮合反応はそれ自体公知の方法で、好まし
くは、保護されているα−アミノ基と活性化され
ることができる末端カルボキシル基（＝活性化成
分）とをもつアミノ酸またはペプチドを、遊離の
α−アミノ基と遊離または保護されている、例え
ばエステル化されている末端カルボキシル基（＝
受動成分）をもつアミノ酸またはペプチドと結合
させ、形成された生成物中の末端アミノ基を遊離
させ、遊離のα−アミノ基と保護されていること
ができる末端カルボキシル基とを含有するこのペ
プチドを再び他の活性成分、すなわち活性化され
ている末端カルボキシル基と遊離のα−アミノ基
とをもつアミノ酸またはペプチドと反応させるこ
となどによつて行う。カルボキシル基は例えば酸
アジド、酸無水物、酸イミダゾリドまたは酸イソ
オキサゾリドあるいは活性化されているエステル
例えば前記のものの１つに変換するかあるいはカ
ルボジイミド例えばＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドと、所望ならばＮ−ヒドロキシス
クシンイミドまたは置換されていないかまたは例
えばハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基に
よつて置換されている１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたは４−ヒドロキシベンゾ−１，２，
３−トリアジン（なかでもドイツ特許公開第
1917690、1937 656および2202 613号参照）を加
えて反応させることによつて、あるいはＮ，
N′−カルボニルジイミダゾールと反応させるこ
とによつて活性化することができる。最も普通に
用いられる結合法はカルボジイミド法、アジド
法、活性エステル法、酸無水物ならびに
Merrifield法とＮ−カルボキシ無水物法またはＮ
−チオカルボキシ無水物法である。 式（）で表わされる線型ペプチドの特に好ま
しい製造において用いられる結合法は１−ヒドロ
キベンゾトリアゾールの存在の下でのＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いるカルボ
ジイミド法である。この場合には末端カルボキシ
基はβ−（トリメチル−シリル）−エチルエステル
の形に保護され、活性成分のα−アミノ基は各結
合段階の後ヒドロゲノリシスで分離されるベンジ
ルオキシカルボニル基によつて保護されている。
tert−ブトキシカルボニル基でのアシル化はリジ
ン残基のε−アミノ基の保護に用いられ、tert−
ブチル基でのエーテル化はスレオニン残基の水酸
基の保護に用いられる。これら２つの保護基は所
望ならば最後に酸性ヒドロリシスにより例えばト
リフルオロ酢酸、塩酸、または弗化水素で１段階
で分離できる。 方法により前記化合物は塩基の形または塩の形
で得られる。塩基は塩からそれ自体公知の方法で
得ることができる。次に治療学的に適用できる酸
付加塩は塩基から酸、例えば前記の塩を形成する
酸と反応することによつて得ることができる。 遊離の形にある本発明の新規の化合物と塩の形
にある本発明の新規の化合物の間の密接な関係の
故に本明細書において遊離の化合物またはその塩
の形に関して述べることは類推により対応する塩
および遊離の化合物に適用する。 本発明はまたある工程段階で中間体として得ら
れる化合物を出発材料として用い、行われていな
い工程段階を行うか、あるいは出発材料を反応条
件の下で形成させるかまたはその誘導体の形、所
望ならば塩の形で用いる方法の実施の態様に関す
る。 本発明の方法に適用する出発材料は好ましくは
初めに特に価値があるものとして記載した化合物
になるものである。 本発明の式（）で表わされる化合物または薬
学的に用い得るその塩は薬学的製剤の製造に使用
することができる。これらの薬学的製剤は特にそ
れが腹腔内例えば静脈内、筋肉内または皮下ある
いは鼻内に投与されるならば前記の記載の指示で
用いることができる。その要求される投与量は処
置すべき個個の病気とその重さおよび治療の期間
による。投与の数と１回投与量と投与姿は個個の
病人の個別の診察に基いて決定するのが最もよ
い。これらの要因の決定方法はその技術に熟練し
ている人には公知である。しかし一般に注射の場
合の、そのような化合物の治療学的に有効な量は
体重１Kg当り投薬量範囲約0.001〜約0.2mgにあ
る。体重１Kg当り約0.0015〜約0.15mgの範囲が好
ましく、投与は静脈内注入または皮下注射で行わ
れる。従つて１回投薬の形における非経口的投与
のための薬学的製剤は投与形式によつて、１回投
薬当り本発明の化合物の１つを約0.08〜15mg含有
する。その活性成分に加えて、通常PHを約3.5〜
７に保持させる緩衝剤例えばリン酸塩緩衝剤およ
び緊張にするために塩化ナトリウム、マンニトー
ルまたはソルビトールを含有する。それらは凍結
乾燥の形または溶解した形であることができ、溶
液は有利には抗細菌作用をもつ保存剤例えば４−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたは４−ヒドロキシ
安息香酸エチル0.2〜0.3％を含有することができ
る。活性成分が長期間持続する作用をもつ錯体の
形でこの製剤に存在するならば、この錯体は錯体
形成成分を例えば前記の尺度に従つて調製した注
射溶液に添加することにより直接形成することが
できる。適当な添加物は例えば注射溶液の全容量
に対しプロタミン（例えば硫酸塩の形で）0.5〜
５重量％と組合せて亜鉛−塩（例えば硫酸塩）
0.1〜1.0重量％であり、この製剤はPH3.5〜約6.5
の溶液の形またはPH約7.5〜8.0の懸濁液の形であ
る。 鼻内投与の製剤は水性溶液またはゼリー、油性
溶液または懸濁液あるいは油脂含有軟膏の形であ
ることができる。水性溶液の形の製剤は例えばPH
7.2までをもつ水性緩衝溶液中に式（）で表わ
される活性成分または治療学的に適用できるその
酸付加塩を溶解し、緊張を生成する物質を添加し
て得られる。重合体接着剤例えばポリビニルピロ
リドンおよび（または）保存剤を水性溶液に添加
するのが好ましい。単一投薬量は約0.08〜約15
mg、好ましくは0.25〜10mgで、溶液約0.05mlまた
はゼリー0.05ｇ中に含有する。 鼻内投与のための油性投与形態は例えば油中に
式（）で表わされるペプチドまたは治療学的に
適用できるその酸付加塩を、適当ならば膨潤剤例
えばステアリン酸アルミニウムおよび（または）
HLB（『親水性−親油性バランス』）が10以下で
ある表面活性剤（界面活性剤）例えば多価アルコ
ールの脂肪酸モノエステル例えばグリセリンモノ
ステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソル
ビタンモノステアレートまたはソルビタンモノオ
レートの添加の下に懸濁して得られる。油脂含有
軟膏は例えば展着できる油脂基剤の中に本発明に
従う活性成分を、適当ならばHLB値10以下の界
面活性剤添加の下に懸濁して得られる。乳化軟膏
はペプチド活性成分の溶液を軟い展着できる油脂
基剤の中でHLB値10以下の界面活性剤添加の下
に摩砕して得られる。鼻内投与用の凡てのこれら
の形態はまた保存剤を含有できる。単一投薬量は
基剤約0.05〜約0.1ｇの中に約0.08〜約15mg、好ま
しくは0.25〜10mg含有する。 鼻内投与のための他の適当な製剤は吸入製剤ま
たは通気製剤例えば活性成分を呼吸空気と共に粉
末の形で通気できる通気カプセルあるいは薬理学
的に活性な成分を粉末の形または溶液または懸濁
液の液滴の形で分散できるエロゾルまたはスプレ
ーである。粉末分散特性をもつ製剤は通常活性成
分の他に添加物を含有し、通気カプセルは例えば
固形担体例えばラクトースを含有し、エロゾルと
スプレー製剤は例えば室温以下の沸点をもつ液状
噴射ガスおよび所望ならば他の担体例えば液状ま
たは固形の非イオン性または陰イオン性界面活性
剤および（または）固形希釈剤を含有する。薬理
学的に活性な成分が溶液である製剤はこの成分に
加えて、適当な噴射剤ともし必要ならば他の溶剤
および（または）安定剤を含有する。噴射ガスの
代りに圧縮空気を用いることもでき、それは適当
な圧縮と圧力降下との装置によつて要求のように
作り出すことができる。 本発明の式（）で表わされる新規の化合物と
治療学的に適用できるその酸付加塩は、特にソマ
トスタチンは慣習的な指示において、好ましくは
薬学的製剤の形で、薬理学的活性化合物として適
用し得る。体重約70Kgの温血動物に対して投与す
る１日投薬量は約0.1〜約120mgである。 以下の例は本発明の範囲を何等制限することな
く説明する。例えばアミノ酸、ペプチド、保護基
その他の名称のために用いる略語は慣習的略語例
えば『Synthese von Peptiden』（『Synthesfs of
Peptides』）（編者：E.Wiinsch）、『Methoden
der org.Chemie』（『Methods of Organic
Chemistry』）（Houben−Weyl）（1974：G.
Thieme，Stuttgart）の第15巻にまとめられてい
る略語である。特に次の略語を用いる。 Boc−tert−ブトキシカルボニル基 Bpoc−２−（ｐ−ビフエニリル）−２−プロポキ
シカルボニル基 But−tert−ブチル基（エーテル形成基として） DCCI−Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド Gaba−４−アミノブタン酸残基、−NH−（CH2）3
−CO− OBzl−ベンジルオキシ基（エステル形成基とし
て） ONP−ｐ−ニトロフエノキシ基（エステル形成
基として） ONSu−スクシンイミド−Ｎ−オキシ基 OTmse−２−（トリメチルシリル）−エトキシ基
（エステル形成基として） SEOC−２−（トリメチルシリル）−エトキシカル
ボニル基 Ｚ −ベンジルオキシカルボニル基（カルボベン
ゾオキシ基） TLC−薄層クロマトグラフイー 他に記載ない限りTLCには吸着剤としてシリ
カゲルを用い、次の系を溶剤として用いる。 系45 ：sec−ブタノール／３％水性アンモニア
（７：３） 系52 ：ｎ−ブタノール／酢酸／水（71.5：
7.5：21） 系101：ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水
（38：24：８：30） 系101B：ｎ−ブタノール／ピリジン／25％水性
アンモニア／水（40：24：６：30） 系112A：ｎ−ブタノール／ピリジン／ギ酸／水
（42：24：４：20） 系157：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（70：42：0.5：10） 系157A：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（90：10：0.5：１） 系157B：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（85：13：0.5：1.5） 系157C：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（75：26：0.5：５） 例 １ 式 で表わされる保護されているオクタペプチド195
mgをN2の下、５℃でトリフルオロ酢酸89容量％
と水10容量％とチオグリコール酸１容量％との混
合物1.5mlに溶解し、直にその溶液を25℃に加温
し、N2の下、室温で90分後エーテル15mlを用い
て生成物を沈殿させる。得られる目的化合物の粗
トリフルオロ酢酸塩を真空中で乾燥し、1N酢酸
５ml中に溶解し、その溶液をAG１−X8（Rio
−Rad）、酢酸塩型15mlを通して過する。溶離
物を真空中で蒸発し、残渣を系ｎ−ブタノール／
酢酸／水（2400：600：3000）を用いる、200段の
向流分配にかける。画分168〜183に含有する相
（Ｋ＝5.9）を集め、真空中蒸発し、tert−ブタノ
ール／水（１：１）から凍結乾燥する。 ３つの系での薄層クロマトグラフイーによれば
得られた表題の化合物は単一の化合物である。 TLC（セルロース、メルク製）：系101：Ｒf0.9 111B：Ｒf0.9 112A：Ｒf0.8 ペプチド出発材料は次のようにして得られる。 段階 1.1 Ｈ−Phe−OTmse塩酸塩 パラジウム−活性炭（10％）0.25ｇを添加後、
メタノール25ml中Ｚ−Phe−OTmse2.50ｇ溶液
を、反応混合物のPHを塩酸の1Nメタノール性溶
液を添加することにより5.5に保持して、室温、
常圧で３時間水素化する。仕上げのために触媒を
別し、液を真空中で蒸発する。粗生成物はそ
の上精製することなく次の段階に用いることがで
きる。 段階 1.2 Ｚ−Thr（But）−Phe−OTmse テトラヒドロフラン20ml中クロロギ酸イソブチ
ル4.43mlの溶液を−15℃で３分間の中に、無水の
テトラヒドロフラン120mlとＮ−エチルモルホリ
ン4.20mlとの中のＺ−Thr（But）OH10.30ｇの
溶液に加える。−10℃〜−15℃、10分後テトラヒ
ドロフラン40ml中のＨ−Phe−OTmse塩酸塩
（段階1.1を見よ）10.05ｇ溶液と更にＮ−エチル
モルホリン4.20mlとを加え、その反応混合物を１
時間−15℃、１時間０℃そして１時間室温に保持
する。仕上げのために沈殿したＮ−エチルモルホ
リン塩酸塩を別し、液を真空中蒸発し、残渣
を酢酸エチル中に溶解し、その溶液を1Nクエン
酸で３回、1N重炭酸ナトリウムで３回および水
で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中蒸発し、高真空中で溶剤の痕跡も除去
する。生成物は粘稠な黄色がかつた油の形で得ら
れ、それはTLCによれば単一化合物である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（９：１）〕 Ｒf0.83 〔酢酸エチル／石油エーテル（７：３）〕 Ｒf0.77 段階 1.3 Ｈ−Thr（But）−Phe−OTmse パラジウム−活性炭（10％）880mg添加後メタ
ノール325ml中のＺ−Thr（But）−Phe−OTmse
（段階1.2）8.84ｇ溶液を常圧、室温で５時間水素
化する。仕上げのため触媒を別し、液を真空
中で蒸発する。生成物の油状残渣はTLCによれ
ば単一化合物で、精製することなく段階1.4に用
いる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（９：１）〕 Ｒf0.62 段階 1.3A Ｚ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−OH アセトニトリル100ml中のDCCI 21.87ｇ溶液を
０〜５℃で、45分間にアセトニトリル50ml中Ｚ−
（Ｄ−trp）−OH 33.84ｇと８−ヒドロキシ−キノ
リン17.42ｇとの溶液に滴下して加える。５℃で
更に30分後沈殿したジシクロヘキシル尿素を別
ならびにアセトニトリル50mlでの洗浄で除去す
る。4.25N水酸化カリウム溶液25.9mlとアセトニ
トリル80mlとの中のＨ−Lys（Boc）−OH 27.09
ｇ溶液を前記液に添加し、その混合物を室温で
15時間放置する。仕上げのために反応混合物を真
空中で蒸発し、残渣を酢酸エチル１にとり、そ
の溶液を０℃で、1N塩酸200mlで３回、水200ml
で３回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中で蒸発する。得られる褐色の油をクロ
ロホルム150mlに溶解し、その溶液を、強くかき
まぜながらヘキサン1.5に滴下して加える。綿
状粘着性沈殿を別し、ヘキサン500mlで洗浄
し、真空中で乾燥する。更に精製のためその材料
を４塩化炭素／酢酸エチル（６：４容量部）150
mlに溶解し、この溶剤混合物を用いてシリカゲル
カラムのクロマトグラフイーにかける。 薄層クロマトグラフイーによれば単一化合物で
ある適当な画分を真空中で蒸発し、これによつて
純粋な生成物が泡状物の形で得られる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.61 段階 1.4 Ｚ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール2.28ｇと
DCCI3.38ｇとを５℃でジメチルホルムアミド100
ml中の粗（滴定によれば純度87％）のＨ−Thr
（But）−Phe−OTmse（段階1.3）7.24ｇとＺ−
（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−OH（段階1.3A）8.45ｇ
との溶液に加え、その反応混合物を１時間、５
℃、さらに15時間室温に保つ。仕上げのため沈殿
したジシクロヘキシル尿素を別して除去し、
液を高真空下蒸発する。残渣を酢酸エチル／石油
エーテルから２回再結晶し、真空中で乾燥する。
融点114〜120℃。 TLC：〔クロロホルム／酢酸エチル（１：１）〕 Ｒf0.23； 〔トルエン／アセトン（１：１）〕Ｒf0.70 段階 1.5 Ｈ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse パラジウム−活性炭（10％）0.50ｇを添加後、
メタノール300ml中Ｚ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OTmse（段階1.4）5.00ｇの
溶液を室温、常圧で５時間水素化する。仕上げの
ため触媒を別し、液を蒸発後に残る残渣を直
に更に段階1.6で反応させる。 段階 1.5A Ｚ−Asn−Phe−Phe−OH 4N水酸化ナトリウム溶液2.36mlとつづいてＺ
−Asn−ONP5.29ｇとをジメチルホルムアミド30
mlと水６mlとの中のＨ−Phe−Phe−OH2.95ｇ懸
濁液に加え、その混合物を35℃で20時間よくかき
まぜる。仕上げのため4N塩酸2.36mlを５℃でそ
の反応溶液に加え、やや濁つてくる溶液を過
し、その液を高真空中約15mlに濃縮する。その
粗生成物を水150ml添加することによりゲル状の
形で沈殿させ、別し、５酸化リン上真空中で乾
燥する。それからこの材料をメタノール20mlとエ
ーテル50mlとから２回再沈殿させ、別し、真空
中乾燥する。ラセミ化試験（完全ヒドロリシス、
アミノ酸誘導体の調製、およびガスクロマトグラ
フイーによる分離）によればこの生成物中のアミ
ノ酸の２％以下がＤ−配置である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／酢酸／水 （70：40：0.5：10）〕Ｒf 0.50 段階 1.6 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OTmse Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール210mgと
DCCI276mgとをＺ−Asn−Phe−Phe−OH（段階
1.5A）632mgとＨ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OTmse（段階1.5）862mgとの溶液
に添加し、その混合物を室温で15時間放置する。
仕上げのため沈殿したジシクロヘキシル尿素を
別して除去し、液を高真空下で蒸発する。油を
含む残渣をメタノール５mlと摩砕し、吸引して
別する。精製のため、不溶の材料を50℃でメタノ
ール５mlと再び摩砕し、吸引して別し、メタノ
ールで洗浄、真空中で乾燥する。TLCによれば
その生成物は単一化合物である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.85 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.90 段階 1.7 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）
−Thr（But）−Phe−OTmse（段階1.6）（940
mg）をジメチルホルムアミド中弗化テトラエチル
アンモニウムの新に調製した無水の0.15M溶液23
ml中に溶解し、30分間25℃に保つ。５℃に冷却後
1N水性塩酸0.68mlをよくかきまぜながらその反
応混合物に加え、生成物を水70ml添加することに
よつて沈殿させる。別したその材料を水５mlで
洗浄、５酸化リン上真空中で乾燥し、直接段階
1.8に用いる。 段階 1.7A Ｈ−Gaba−OBzlp−トルエンスルホン酸塩 ベンジルアルコール311mlとベンゼン300mlとの
中の４−アミノブタン酸30.94ｇとｐ−トルエン
スルホン酸１水和物68.48ｇとの混合物を、沸点
70〜90℃の留分全部で200mlを５時間かけて集め
るまで常圧で徐徐に蒸留する。透明な反応溶液を
水流ポンプ減圧下、それから高真空下約60℃で
150mlにまで濃縮する。沈殿する結晶スラリーを
エーテル250mlと１緒にかきまぜ、結晶を別
し、エーテル200mlで洗浄する。さらに精製のた
め、この材料をエーテル500mlと共に室温で１時
間かきまぜ、別し、エーテルで洗浄、真空中乾
燥する。融点106〜107.5℃。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／17％水性
アンモニア／水（50：40：６：４）〕Ｒf
0.39 段階 1.8 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OBzl Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール61mgと
DCCI93mgとをＺ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）
−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH（段階
1.7）430mgとGabaベンジルエステル（Ｎ−メチ
ルモルホリン0.046mlを対応するｐ−トルエンス
ルホン酸塩152mgに加えて遊離したもの、段階
（1.7Aを見よ）82mgとの混合物に加え、その混合
物を室温で20時間放置する。仕上げのため、氷冷
したメタノール10mlをその混合物に加え、生成物
を別する。さらに精製するため得られた固形物
を温メタノール５mlと10分間かきまぜ、その懸濁
液を０℃に冷却し、純粋な生成物を別し、真空
中で乾燥する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.85 段階 1.9 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OH パラジウム−活性炭（10％）50mgを添加後ジメ
チルホルムアミド25ml中のＺ−Asn−Phe−Phe
−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OBzl（段階1.8）380mg溶液を室温、常圧
で６時間水素化する。仕上げのため触媒を別
後、その溶液を高真空で２mlに濃縮し、生成物を
過酸化物のないエーテル25mlで沈殿し、別し、
真空中で乾燥する。その粗生成物はさらに精製す
ることなく次の段階1.10（環化）にかける。 段階 1.10 ジメチルホルムアミド240ml中の粗Ｈ−Asn−
Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OH（段階1.9）297mgとＮ−
ヒドロキシ−ベンゾチアゾール324mgとDCCI495
mg溶液を20時間50℃に保つ。仕上げのため溶剤を
30℃、高真空中下蒸発して去り、残渣を酢酸エチ
ル10mlと摩砕する。沈殿するジシクロヘキシル尿
素を別して除去し、液を酢酸エチルで50mlに
希釈し、1N水性シユウ酸20mlで３回、それから
水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上乾
燥し、真空中蒸発する。精製のためその粗生成物
を系メタノール／水／クロロホルム／４塩化炭素
（2700：675：900：1575容量部）を用いる、460段
の向流分配にかける。画分198〜240に含有する相
（Ｋ＝0.88）を一緒にして真空中蒸発する。残渣
をtert−ブタノール20mlに溶解し、凍結乾燥し、
薄層クロマトグラフイーによれば単一化合物であ
る、前記の式で表わされる材料を得る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.18 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.77 例 ２ 例１に記載と同様な方法で式 で表わされる保護されているノナペプチドをトリ
フルオロ酢酸で処理し、その生成物を仕上げる。 200画分の向流分配（Ｋ＝5.45）により所望の
生成物を、薄層クロマトグラフイーによれば単一
化合物である無定形の物質として得る。 TLC：セルロース、メルク製 系101：Ｒf 0.90 111B：Ｒf 0.75 112A：Ｒf 0.93 出発材料として用いられる保護されているノナペ
プチドは次のようにして得られる。 段階 2.1 Boc−Gaba−OH ジオキサン／水（１：１容量部）320ml中のＨ
−Gaba−OH41.25ｇ溶液のPHを4N水酸化ナトリ
ウム溶液20.5mlで10.0に調節し、Bocアジド63.0
ｇを加える。室温で24時間4N水酸化ナトリウム
溶液を徐徐に添加して（全部で185ml）そのPHを
10.0に保つ。仕上げのためその反応溶液をエーテ
ル250mlで３回洗浄し、その水性相のPHを、５℃
でクエン酸192ｇ添加して3.0に調節する。沈殿す
る材料を400mlで３回のエーテル中にとり有機相
を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上乾
燥、真空中蒸発する。残渣をエーテル50ml中に溶
解し、石油エーテル100ml加えて結晶化させる。
融点60〜62℃。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.83 〔ベンゼン／アセトン（７：３）〕Ｒf0.21 段階 2.2 Boc−Gaba−Gaba−OBzl まずトリエチルアミン1.39ml、それから１分間
でクロロギ酸イソブチル1.31mlを−15℃で無水テ
トラヒドロフラン20ml中Boc−Gaba−OH（段階
2.1）2.03ｇ溶液に加える。−10゜〜−15℃で10分
後ジメチルホルムアミド10ml中のＨ−Gaba−
OBzlp−トルエンスルホン酸塩（例1.7A）3.65ｇ
とトリエチルアミン1.39ml溶液を−15℃で加え、
その反応混合物を１時間−10℃、１時間０℃そし
て１時間室温に保つ。仕上げのため酢酸エチル
150mlをその混合物に加え、得られた混合物を1N
クエン酸で３回、1N NaHCO3で３回、および水
で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥後有機相を
真空中蒸発し、残つた、やや黄味がかつた色に着
色した油を高真空下で溶剤残渣から遊離させる。
TLCによればその生成物は単一化合物である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.60 〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.17 段階 2.3 Ｈ−Gaba−Gaba−OBzl塩酸塩 Boc−Gaba−Gaba−OBzl（段階2.2）2.00ｇを
酢酸エチル中の塩化水素の2N溶液15ml中に溶解
し、その溶液を室温に１時間放置する。反応混合
物を０℃に冷却後沈殿する生成物を別し、エー
テル20mlで洗浄し、真空中乾燥する。融点80〜83
℃。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.29 段階 2.4 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−Gaba−OBzl トリエチルアミン45mgと１−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール61mgとＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド93mgとをジメチルホルムアミド
３ml中Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys
（Boc）−Phe−OH（例1.7）430mgとＨ−Gaba−
Gaba−OBzl塩酸塩（段階2.3）142mgとの溶液に
加え、その溶液を室温に24時間放置する。水15ml
をその反応混合物に加え、沈殿する材料を別
し、５酸化リン上真空中乾燥する。精製のため粗
生成物を熱メタノール５mlと摩砕し、吸引して
別し、真空中乾燥後ジメチルホルムアミド２ml中
の溶液からメタノール10mlを用いて沈殿させる。
その沈殿を別し、少量のメタノールで洗浄し、
真空中で乾燥し、そうして薄層クロマトグラフイ
ーに従えば単一化合物である生成物を得る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.80 段階 2.5 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−Gaba−OH この化合物は例1.9に記載と同様の方法でＺ−
Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−Gaba−OBzl（段階2.4）を
水素化し、精製することなく段階2.6で加工す
る。 段階 2.6 この化合物は例1.10に記載と同様の方法で
DCCIと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとに
よつてＨ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−Gaba−OH
（段階2.5）を環化して得られる。粗生成物は向流
分配（Ｋ＝1.1）により精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.06 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.69 例 ３ 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理して、その反応生成物を更に加工
する。所望の生成物は220段の向流分配（Ｋ＝
3.4）により無定形物質として得られる。 TLC：系101 Ｒf 0.60 111B Ｒf 0.37 112A Ｒf 0.50 出発材料として用いられる前記の式で表わされ
る保護されているペプチドは次のようにして得ら
れる。Ｚ−Asn−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）
−Thr（But）−Phe−OH（例1.7）1.10ｇをpd−
活性炭（10％）100mg添加し、ジメチルホルムア
ミド30ml中でＺ基が完全に分離するまで（約４時
間、TLCで監視）水素化する。触媒を別後
液を高真空下で15mlに濃縮し、式 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH で表わされるペプチドの得られた溶液を例1.10に
記載と同様の方法で、DCCIとＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールとにより直接環化する。その粗
生成物を向流分配（Ｋ＝0.71）によつて精製し、
式 で表わされる所望の保護されているシクロペプチ
ドを得る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.83 例 ４ 例１に記載と同様な方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、その反応生成物を仕上げる。
所望の生成物は220段の向流分配（Ｋ＝3.31）に
より無定形の物質として得られる。 TLC：系101 Ｒf 0.29 111B Ｒf 0.34 112A Ｒf 0.47 出発材料として用いられる保護されているペプ
チドは次のようにして得られる。 段階 4.1 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys−（Boc）
−Thr（But）−Phe−OTmse Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse（例1.6）942
mgをジメチルホルムアミド50ml中pd−活性炭
（10％）100mgを添加し、Ｚ基が完全に分離するま
で（約２時間、TLCで監視）水素化する。触媒
別後液を高真空下４mlにまで濃縮し、次の段
階に直接用いる。 段階 4.2 Ｚ−NH−（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse ジメチルホルムアミド１ml中のDCCI182mg溶
液を０〜５℃で、ジメチルホルムアミド４ml中５
−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸
188mgと前段階4.1からの粗ヘプタペプチド847mg
とヒドロキシベンゾトリアゾール101mgの溶液に
加える。０〜５℃で15分後その混合物をさらに18
時間室温に保ち、沈殿するジシクロヘキシル尿素
を別する。液を高真空下３mlに濃縮し、水60
mlを加えて粗生成物を沈殿させる。別、乾燥後
精製のためその沈殿物を２回、いずれの場合もメ
タノール20mlと40℃でかきまぜ、別する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.61 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.89 段階 4.3 Ｚ−NH−（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH Ｚ−NH（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse
（段階4.2）760mgをジメチルホルムアミド中弗化
テトラエチルアンモニウムの新に調製した無水の
0.15M溶液17.1ml中に溶解し、その溶液を40分間
室温に保つ。０〜５℃に冷却後、よくかきまぜな
がらその反応混合物に1N塩酸0.51mlを加え、水
80mlを加えて生成物を沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.13 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.65 段階 4.4 NH2−（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH Ｚ−NH（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH696mg
をジメチルホルムアミド70ml中pd−活性炭（10
％）80mg添加して、Ｚ基が完全に分離するまで
（約２時間、TLCで監視）水素化する。触媒を
別後液を高真空下３mlに濃縮し、過酸化物のな
いエーテル50mlで生成物を沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.46 段階 4.5 式NH2（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH（段
階4.4）で表わされる線型オクタペプチドを例
1.10に記載と同様の方法でDCCIとＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールとによつて環化すると所望
の環状ペプチドになる。その粗生成物は向流分配
（Ｋ＝0.66）によつて精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.50 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.77 例 ５ 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、その反応生成物を仕上げる。
所望の生成物は170段の向流分配（Ｋ＝5.0）によ
り無定形の物質として得られる。 TLC：系101 Ｒf 0.53 111B Ｒf 0.32 112A Ｒf 0.39 出発材料として用いられる保護されている環状
ペプチドは次のようにして得られる。 段階 5.1 Ｈ−（β−Ala）−OBzl ｐ−トルエンスルホン酸
塩 所望のエステルは例1.7Aに記載と同様の方法
で、ｐ−トルエンスルホン酸存在の下ベンジルア
ルコールでβ−アラニンをエステル化することに
より、融点94.5〜101℃をもつｐ−トルエンスル
ホン酸塩の形で得られる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.38 段階 5.2 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OBzl 例1.8に記載の方法と同様の方法で、 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH1.09ｇをＮ−メチルモルホ
リンとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの存
在の下DCCIによつてＨ−（β−Ala）−OBzl ｐ−
トルエンスルホン酸塩0.33ｇと反応させ、その反
応生成物を仕上げる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.69 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.89 段階 5.3 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OH 例1.9に記載と同様の方法でベンジルエステル
Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OBzl（段階5.2）
を水素化により反応する遊離酸に変換する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.52 段階 5.4 遊離酸Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OHを例
1.10に記載と同様の方法でDCCIとＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールとにより環化する。粗生成
物は向流分配（Ｋ＝0.71）で精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.65 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.80 例 ６ 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、その反応生成物を仕上げる。
所望の生成物は300段の向流分配（Ｋ＝4.26）に
より無定形物質として得られる。 TLC：101 Ｒf 0.53 111B Ｒf 0.40 112A Ｒf 0.31 （記号−Glu−OHは式
チド、及びその製造方法に関する。 本発明は特にソマトスタチンの最も本質的特徴
例えばアミノ酸５−11の部分的序列または等価の
序列を含有するが硫黄原子を持たないシクロペプ
チドに関する。本発明のソマトスタチン類似のシ
クロペプチドは式 〔この式で、ＲはAsn、または単結合であり、
trpはそのベンゼン環においてハロゲン原子例え
ば特に塩素原子または弗素原子あるいはニトロ基
で置換されていることができるＤ−TrpまたはＬ
−Trpであり、ＷはＬ−フエニルアラニン残基の
ベンゼン環の置換基として存在する遊離またはエ
ーテル化されている水酸基またはハロゲン原子例
えば特に沃素原子であるかあるいは水素原子であ
り、Ｘはω−アミノ−低級アルカン−（モノまた
はジ）−カルボン酸または単結合であり、Ｙはω
−アミノ−低級アルカン−（モノまたはジ）−カル
ボン酸または単結合である。但し、Ｒが単結合で
あり、trpがＬ−Trp又はＤ−Trpであり、Ｗが
水素であり、そしてＸ及びＹの一方が単結合であ
る化合物においては、その他方は７−アミノヘプ
タン酸の残基ではない。〕 で表わされる化合物およびその酸付加塩とからな
る。 トリプトフアン８残基のベンゼン環に存在して
もよいハロゲン原子は好ましくは５−位にあつ
て、ニトロ基は好ましくは６−位にあり、特に好
ましい基は５−ブロモ−Ｌ−トリプトフアン、５
−フルオロ−Ｄ−トリプトフアンおよび６−ニト
ロ−Ｄ−トリプトフアンから誘導されるものであ
る。Ｌ−フエニルアラニン11残基の置換基Ｗは好
ましくはベンゼン環のｐ−位にあり、置換されて
いないＬ−フエニルアラニン残基のほかに、ｐ−
ヨード−Ｌ−フエニルアラニン残基およびｐ−ヒ
ドロキシ−Ｌ−フエニルアラニン残基も特に好ま
しい。後の残基（すなわち、Ｌ−チロシン残基
の）の水酸基もエーテル化されている型であるこ
とができ、低級アルキル基およびペプチド化学に
おいて慣習的な種種なエーテル形成水酸基保護基
例えば次に記載のものがこの目的には適当であ
る。tert−ブチル基は特に好ましく、好ましいア
ミノ酸11残基はｐ−tert−ブトキシフエニルアラ
ニン（すなわちチロシンtert−ブチルエーテル）
から誘導される。ω−アミノ−低級アルカン−モ
ノカルボン酸の残基は好ましくは式 −NH−（CH2）ｎ−CO− （この式で、ｎは１〜７の整数特に２〜４であ
る）で表わされる残基である。記号Gabaで示さ
れるγ−アミノブタン酸の残基は特に好ましい。 ω−アミノ−低級アルカン−ジカルボン酸の残
基は好ましくは式 （この式で、ｎは前記の定義の意味をもち、カ
ルボキシル基は官能的に変更されている形例えば
エステルまたはアミド例えばペプチド化学におい
て慣習的のエステルまたは置換されていないアミ
ドの形であることができる。式 で表わされるＬ−または特にＤ−グルタミン酸の
残基あるいはカルボキシル基の存在する対応する
残基が特に好ましい。命名法での通常の適用と一
致させて、接頭辞『de』はこれを付した記号の
ものが欠落していることを意味し、例えば『de
−Ｘ』は記号Ｘがｍ＝０である〔Ｘ〕nの意味をも
ち、対応する式から省畧すべきであることを表示
する。 本発明の好ましいソマトスタチン類似体はＲが
好ましくはAsnまたはde−Ｒであり、トリプトフ
アン８残基がＤ−配置をもち、−Ｘ−Ｙ−が１緒
になつてｐが０，１または２である−〔Gaba〕p−
であるものである。特に好ましい化合物は式 （この式で、ｐは２または特にｐは１である） で表わされるものである。 これらの好ましいソマトスタチン類似体の凡て
はまた酸付加塩または錯体の形であることもでき
る。 酸付加塩は特に、通常の治療学的に適用できる
酸との生理学的に受入れられ得る塩であり、その
無機酸はハロゲン水素酸例えば塩化水素酸、また
硫酸およびリン酸とピロリン酸とを包含し、有機
酸は特にスルホン酸例えばベンゼンスルホン酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸あるいは低級アルカ
ンスルホン酸例えばメタンスルホン酸およびカル
ボン酸例えば酢酸、乳酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸およ
びクエン酸である。 錯体とは構造が未だ完全には明らかにされてい
ないものおよびペプチドに、ある無機または有機
の物質を付加して形成され、ペプチドに持続的作
用を付与する化合物である。そのような物質には
例えばACTHおよび向副腎皮質性作用をもつ他
のペプチドが記載されている。特殊な物質は例え
ば金属例えばカルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウムおよびコバルト、特に亜鉛から誘導される
無機化合物、特にこれらの金属の僅に溶解する塩
例えばリン酸塩、ピロリン酸塩、およびポリリン
酸塩ならびに水酸化物、およびポリリン酸アルカ
リ金属塩例えば『Calgon Ｎ』，『Calgon 322』
『Calgon 188』または『polyron Ｂ 12』であ
る。作用を長引かせる有機物質は例えば非抗原型
のゼラチン例えばポリオキシゼラチン、ポリビニ
ルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロース
およびアルギン酸、デキストラン、ポリフエノー
ルおよびポリアルコールのスルホン酸塩またはリ
ン酸塩、特にポリフロレチンリン酸塩、フイチン
酸ならびに塩基性または特に酸性のアミノ酸の重
合物と共重合物例えばプロタミンまたはポリグル
タミン酸である。 他に記載がなければ有機基または有機化合物を
限定するのに用いられる術語『低級』とはそれら
の基または化合物が炭素原子７個以上、好ましく
は４個以上は含有しないことを表示する。 本発明の新規のシクロペプチドは特徴と強さに
おいてソマトスタチンの作用と同等の生理学的作
用をもつ。従つてそれはソマトスタチンに対する
と同じ治療学的適用で有利に、例えば生長ホルモ
ンまたはインシユリンとグルカゴンの分泌が異常
に多い機能障害の処置例えば巨端症あるいは若年
糖尿病に用いることができる。 公知のように、式 で表わされる環式テトラデカペプチドであるソマ
トスタチン〔Science 179.77（1973）〕は生長ホ
ルモン（ソマトトロピン）の下垂体制御の分泌を
防止する。その上それは膵臓内分泌活性例えばイ
ンシユリンとグルカゴンの分泌を防止する。 ソマトスタチンそれ自身の場合これらの価値あ
る特徴は、この化合物の複雑な化学構造が工業的
合成をさまたげている故に充分な実用には供すこ
とができない。多数のアミノ酸に加えてシスチン
の存在もまた特に不利で、硫黄原子の含有の故に
このアミノ酸はヒドロゲノリシスで分離できる非
常に有利な保護基の適用をはばんでいる。さらに
ソマトスタチンのアミノ酸の半分（14個の中の７
個）は側鎖中に更に官能基を持つていて、一方で
はこの基は特殊な一時的保護を要求し、他方では
それらは非常にラセミ化の危険性を増大し、その
ために合成の条件を更に複雑にする。 驚くべきことにソマトスタチンの分子からその
生理学的活性を保留しながら特にシスチンを含め
置換されているアミノ酸のいくつかを除去し、あ
るいはそれらを簡単な光学的不活性のアミノ酸で
置きかえることができることを発見した。 ソマトスタチン活性の物質の合成の技術的有利
さは、ソマトスタチンの合成には構造単位として
13個の光学活性のアミノ酸（さらに保護されてい
る官能基をもつ７個も含めて）が必要であるのに
反し、本発明記載の化合物の場合は多くて７個の
光学活性アミノ酸（さらに保護されている官能基
をもつもの僅かに２個を含めて）を使用すること
で充分であると云う事実から既に明らかである。 本発明の化合物はそれ自体公知の方法で製造で
きる。特にそれは式 （この式でＲとＷとＸとＹとtrpとは前記の意
味をもち、Ａはε−アミノ基保護基または水素原
子であり、Ｂは水酸基保護基または水素原子であ
り、記号ＡとＢとの中唯１つだけが水素原子であ
り得る） で表わされる化合物から保護基を分離して得られ
る。適用できるε−アミノ基保護基はペプチド化
学において慣習的な凡てのアミノ基保護基例えば
適当な参考著書、例えばHouben−Weyl：
Methoden der organischen Chemie（Method
of organic ehemistry）第４版、巻15／Ｉ、E.
Wiinsch（編者）：Synthese von Peptiden
（Synthesis of Peptides）（Georg Thieme
Verlag，stuttgart；1974）にまとめられている
ものである。好ましい基はアシドリシスによつて
分離できるもの例えば特にtert−ブトキシカルボ
ニル基ならびに類似の基例えばtert−アミルオキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ジイソプロピルメトキシカルボニル基、アリルオ
キシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボ
ニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、ｄ
−イソボルニルオキシカルボニル基、およびアダ
マンチルオキシカルボニル基、ならびにアリール
置換アルキル型の基例えばベンゾヒドリル基とト
リフエニルメチル基（トリチル基）あるいはスイ
ス特許明細書第509266号に記載されている２−
（ｐ−ビフエニリル）−２−プロポキシカルボニル
型のいくつかのアリール置換アルコキシカルボニ
ル基である。 しかし、還元または塩基性条件の下で分離でき
るアミノ基保護基例えば特にベンジルオキシカル
ボニル基と、芳香族部分においてハロゲン原子、
ニトロ基、低級アルコキシ基および（または）低
級アルキル基で置換されているベンジルオキシカ
ルボニル基例えばｐ−クロロ−およびｐ−ブロモ
−ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ−ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基およびｐ−トリルオキシカ
ルボニル基あるいはイソニコチニルカルボニル基
およびさらにアシル基例えばｐ−トルエンスルホ
ニル基、ベンゼンスルフエニル基、ｏ−ニトロ−
ベンゼンスルフエニル基およびホルミル基、トリ
フルオロアセチル基またはフタロイル基も用いる
ことができる。 特に有利なε−アミノ基保護基は３個の炭化水
素基で置換されているシリル基例えばトリフエニ
ルシリル基、ジメチル−ブチル−シリル基または
特にトリメチルシリル基をβ−位にもつエトキシ
カルボニル基である。この型のβ−（トリヒドロ
カルビルシリシル）−エトキシカルボニル基例え
ばβ−（トリ−低級アルキルシリル）−エトキシカ
ルボニル基例えば特にβ−（トリメチルシリル）−
エトキシカルボニル基は保護されるε−アミノ基
と１緒になつて、酸ヒドロリシスおよびヒドロゲ
ノリシスの条件では安定であるが非常に特殊な、
非常に緩和な条件の下で弗素イオンの作用で分離
できる対応するβ−ヒドロカルビルシリシル−エ
トキシカルボニルアミノ基（例えばβ−トリメチ
ルシリシルエトキシカルボニルアミノ基）を形成
する。この点に関してはそれはカルボキシル基保
護基として後記されるβ−シリルエチルエステル
基と類似の挙動をする。（合成を行う場合この類
似性に特別な注意をはらわなければならない。孤
立されている場合を除きこれらの保護基の１つの
適用は同時に他の保護基を適用することを妨げ
る。）以下においてβ−シリルエチルエステルに
よるカルボキシル基の保護の関係において更に詳
述する。 水酸基保護基として適用することができる基は
ペプチド化学においてこの目的に慣習的に用いら
れる凡てのものである。前記の著書（Houben−
Weyl）参照。 アシドリンスによつて分離できる基例えば２−
テトラヒドロピラニル基および非常に特別には
tert−ブチル基とtert−ブトキシカルボニル基が
好ましい。しかし、さらに還元または塩基性条件
の下で分離できる水酸基保護基は例えば芳香族部
分においてハロゲン原子、ニトロ基および（また
は）低級アルコキシ基で置換されていることがで
きるベンジル基とベンジルオキシカルボニル基、
および低級アルカノイル基例えばアセチル基また
はアロイル基例えばベンゾイル基も用いることが
できる。 保護基ＡとＢとはそれらが類似の条件で分離で
きるように選択するのが好ましく、特別に既に記
載したアシドリシスによつて分離できる基が特に
好ましい。両保護基の分離は単一の工程で行うの
が有利であるが、異る型の基を用いそれぞれの基
を別個に分離することもできる。 前記の保護基は一般に公知の方法で分離され、
酸性ヒドロリシス（アシドリシス）は例えばトリ
フルオロ酢酸、塩化水素酸または弗化水素で、酸
に鋭敏な保護基の場合はまた低級脂肪族カルボン
酸例えばギ酸および（または）酢酸で、水の存在
の下、もし適当ならばポリハロゲン化低級アルカ
ノールまたは低級アルカノン例えば１，１，１，
３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オー
ルまたはヘキサフルオロアセトンを用いて行う。
還元によつて分離できる基、特にベンジル基を含
有する基は好ましくはヒドロゲノリシス例えばパ
ラジウム触媒の下での水素化によつて除去する。
イソニコチニルオキシカルボニル基は好ましくは
亜鉛を用いる還元によつて分離する。 単離する方法によつて、本発明の目的化合物は
塩基の形または酸付加塩の形で得られ、それはつ
いでそれ自体公知の方法で互に他に変換すること
ができる。 前記の錯体もまた公知の方法またはこれと同等
の方法によつて形成される。 無機物質例えば僅に溶解する金属化合物例えば
アルミニウム化合物または亜鉛化合物との錯体は
好ましくはACTHのために公知の方法と類似の
方法例えば特別な金属の可溶性塩例えば塩化亜鉛
または硫酸亜鉛との反応そしてリン酸アルカリ金
属塩および（または）アルカリ金属水酸化物を用
いる沈殿によつて製造する。有機化合物例えばポ
リオキシゼラチン、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリフロレチンリン
酸塩、ポリグルタミン酸その他との錯体は水性溶
液中でペプチドとこれらの物質を混合して得られ
る。アルカリ金属ポリリン酸塩との不溶性化合物
は同じ方法で製造することができる。 前記の式（）で表わされる化合物は新規であ
り、本発明の主題を構成する。それは式 Ｈ−〔′〕−Ｃ （） 〔この式で、′はペプチド環のある隣接する
アミノ酸残基間のアミド結合が中断されている式
（）で表わされる残基であり、Ｃは遊離の水酸
基、活性化基によつて変更されている水酸基また
はヒドラジノ基−NH−NH2である〕 で表わされる対応する線型ペプチドを環化して得
られる。 式（）で表わされる、好ましい線型ペプチド
は残基〔′〕中の基ＸとＹとの中少くとも１つ
が末端アミノ酸を形成するものである。これらの
好ましい出発材料は式 Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｒ−Phe−Phe−trp−Lys(A)−Thr
(B)−Phe−Ｃ （ａ） Ｈ−Ｙ−Ｒ−Phe−Phe−trp−Lys(A)−Thr(B)−
Phe−Ｘ−Ｃ （ｂ） および、特に、 Ｈ−Ｒ−Phe−Phe−trp−Lys(A)−Thr(B)−Phe−
Ｘ−Ｙ−Ｃ （ｃ） （これらの式で、ＡとＢとＣとtrpとＲとＸと
Ｙとは前記の意味をもつ） で表わされるものである。非常に特別に好ましい
化合物はＡがアミノ基保護基、特にアシドリシス
で分離できるアミノ基保護基であり、Ｂが水酸基
保護基、特にアシドリシスで分離できる水酸基保
護基であり、Ｃが遊離の水酸基である式（ａ〜
ｃ）で表わされるものである。 記号Ｃで表わされる官能基はＣ−末端アミノ酸
残基のカルボニル基と結合して、これと１緒にな
つて遊離のカルボキシル基、活性化されているエ
ステル基またはカルバゾイル基を形成する。 水酸基を変更する活性化基は特にＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルイソ尿素、
２，４，５−トリクロロフエノール、２−ニトロ
フエノール、４−ニトロフエノール、ペンタクロ
ロフエノールまたはペンタフルオロフエノールの
活性化されているエステルを形成する活性化基、
あるいはペプチド化学で公知のこの型の他の活性
化基である。Houben−Weyl第15／巻参照。 式（）で表わされる線型ペプチドの、本発明
に従う環化はそれ自体公知の方法でアミド結合を
形成するのに慣習的に用いられる通常の結合法に
よつて行われるがペプチド出発材料は、分子間重
縮合をさけて分子内環化に都合よいように結合反
応の経路を移すために非常に低濃度で適用する。 線型ペプチドは有利には約１×10-5モル〜約１
×10-3モル濃度、好ましくは約１×10-4モル濃度
を用い、それは重量／容量濃度約0.01〜1.0％、
好ましくは0.1％に相当する。希釈は出発の時か
ら反応混合物で適当な値に調節するかあるいは反
応混合物への出発材料および所望ならば他の試薬
のゆるやかな滴下によつて連続的に行うこともで
きる。 前記の環化は好ましくは、前記の初濃度におい
て(a)Ｃが遊離の水酸基であり、リジン残基の両ε
−アミノ基とスレオニン残基の水酸基とが保護さ
れている式（）で表わされる出発材料を、所望
ならば活性のエステルを形成する成分の存在の下
にカルボジイミドで処理するか、あるいは(b)Ｃが
活性化されているエステルに変換されている水酸
基であり、末端アミノ基がプロトン化されている
形であり、少くともリジン残基のε−アミノ基が
保護されている式（）で表わされる出発材料を
有機塩基と反応させるか、あるいは(c)Ｃが基−
NHNH2であり、少くともリジン残基のε−アミ
ノ基が保護されている式（）で表わされる出発
材料を先ず酸性の条件の下で亜硝酸またはその低
級アルキルエステルで処理し、ついで前記の低濃
度で過剰の有機塩基で環化することによつて行
う。 前記環化は適当な溶剤中で行い、その例はジオ
キサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドおよびク
ロロホルムと塩化メチレンおよびそれらの混合物
である。 (a)の変形の工程においては環化は過剰に用いた
方が有利であるカルボジイミド好ましくはＮ−
N′−ジシクロヘキシルカルボイミドで用い、こ
の反応においては遊離のカルボキシル基を含有す
る式（）で表わされる出発材料がまずジシクロ
ヘキシルイソ尿素（または類似のイソ尿素）の活
性化されているエステルに変換され、そこで形成
されたこの活性エステルがさらにそのまま反応す
るものと仮定される。補助的試薬として活性エス
テル形成成分を加える目的は疑もなく中間体とし
て活性エステルの形成を行うことにあり、この目
的のために用いることができる活性エステル形成
成分はペプチド化学では慣習的なもの例えば特に
２，４，５−トリクロロフエノール、２−または
４−ニトロフエノール、ペンタクロロフエノール
およびペンタフルオロフエノールであるが特にＮ
−ヒドロキシ化合物であり、特に有利なこの型の
化合物はＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシピペリジンおよび特に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールである。この変形法の反応温度
は一般には０〜70℃で、好ましくは35〜55℃であ
る。 既製の活性エステル特に既に好ましいと記載さ
れたものを用いる(b)の変形の場合では末端アミノ
基が有機塩基によつて脱プロトン化されて自然に
環化が起る。使用される塩基は好ましくは第４ア
ミンまたは特に第３アミン例えばトリエチルアミ
ンまたはＮ−エチルモルホリンである。その反応
は好ましくは10〜30℃、特に室温で行う。 (c)の変形の場合には第１段階、すなわち亜硝酸
またはそのエステルでの処理による酸アジドの形
成は有利にはつづいての環化におけるよりも実質
的に高い濃度の出発材料を適用して行う。適当に
はその反応は約１当量の亜硝酸低級アルキル例え
ば亜硝酸エチル、亜硝酸イソアミル、特に亜硝酸
tert−ブチルを用い、塩酸媒質中、温度約−30〜
−５℃、好ましくは約−20℃で行う。亜硝酸塩の
少過剰は許される。必要な希釈の後、形成したア
ジドの溶液を温度約０〜約35℃で過剰の有機塩基
例えば前記のものの中の１つでアルカリ性とし、
この方法により変法(b)の工程の場合のように自然
環化を行わせる。 式（）で表わされる線型ペプチドとその合成
に適用される中間体は新規であり、他のソマトス
タチン類似体例えばより長いアミノ酸序列を含有
するものの合成のために有利に適用できる。それ
らおよびそれらの製法は本発明の主題を構成す
る。それらはそれ自体公知の方法で、その組立て
に必要なアミノ酸またはより小さいペプチド単位
をある所望の一時的な順序で互に縮合反応をさ
せ、CONH結合を形成して得られる。その反応に
関与しない官能基は一時的に保護することができ
る。 これら出発材料および凡ての必要な中間体の製
造の間、末端α−アミノ基およびカルボキシル基
のために適用できる保護基は特に長鎖のペプチド
の合成において慣習的であり、例えばソルボリシ
スまたは還元によつて容易にそして選択的に分離
できる保護基である。 α−アミノ基保護基の例はジ−またはトリ−ア
リール置換低級アルキル基例えば置換されていな
いかまたは例えばハロゲン原子、ニトロ基、低級
アルキル基または低級アルコキシ基で置換されて
いるジフエニルメチル基またはトリフエニルメチ
ル基例えばベンゾヒドリル基、トリチル基および
ジ−（ｐ−メトキシ）−ベンゾヒドリル基あるいは
特にヒドロゲツリシスによつて分離でき、カルボ
ン酸から誘導される基例えば芳香族残基において
ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基または
低級アルコキシ基で置換されていることができる
ベンジルオキシカルボニル基例えばベンジルオキ
シカルボニル基（すなわちカルボベンゾオキシ
基）、ｐ−ブロモ−またはｐ−クロロ−ベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基およびｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル基であり、そしてまた２−（ｐ−ビフ
エニリル）−２−プロポキシカルボニル基および
スイス特許公開第509266号に記載の同様なアリー
ルオキシカルボニル基である。一方リジン残基に
存在するかもしれないε−アミノ基保護基はその
ままに保持してα−アミノ基保護基を分離するの
を選択的に可能にしなければならない事実に注意
をはらわなければならない。さらにα−アミノ基
保護基を分離する場合、もしも、存在するかもし
れないカルボキシル基ならびに水酸基保護基も影
響されずに残るならばそれは有利である。 カルボキシル基は例えばヒドラジド形成または
エステル化によつて保護される。エステル化を行
うのに適当な物質は例えば低級の、置換されてい
るかまたは置換されていないアルカノール例えば
メタノール、エタノール、シアノメチルアルコー
ル、２，２，２−トリクロロエタノール、ベンゾ
イルメチルアルコールまたは特にtert−ブチルア
ルコールならびに置換されているかまたは置換さ
れていないベンジルアルコールである。置換され
ているアルカノールの特に有利な種類はβ−位に
トリ置換シリル基例えばトリフエニルシリル基、
ジメチル−ブチル−シリル基または特にトリメチ
ルシリル基をもつエチルアルコールからなる。例
えばベルギー特許公開第851576号に記載の如くこ
れらのアルコールは対応するβ−シリルエチルエ
ステル例えばβ−（トリメチルシリル）−エチルエ
ステルが通常のアルキルエステルの安定性をもつ
ているが緩和な条件の下で弗素イオンの作用で、
他の凡ての保護基はそのままで、選択的に分離で
きる故にカルボキシル基の保護は特に適してい
る。 例えば式（）で表わされる化合物中に活性化
されているエステルを形成するのに適当な物質は
例えば置換されていないかまたは電子求引性置換
基で置換されているフエノールとチオフエノール
例えばフエノール、チオフエノール、チオクレゾ
ール、ｐ−ニトロチオフエノール、２，４，５−
および２，４，６−トリクロロフエノール、ペン
タクロロフエノール、ｏ−およびｐ−ニトロフエ
ノール、２，４−ジニトロフエノール、およびｐ
−シアノフエノール、ならびにまた例えばＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドおよびＮ−ヒドロキシピペリジンである。 スレオニン残基の水酸基は既に前記したように
エステル化またはエーテル化によつて保護でき
る。しかし遊離にしておくこともできる。 これらの保護基は公知の方法で分離できる。そ
うしてベンジルオキシカルボニル基はヒドロゲノ
リシスにより分離でき、Ｎ−トリチル基は鉱酸例
えばハロゲン水素酸例えば弗化水素または好まし
くは塩化水素あるいは有機酸例えばギ酸、酢酸、
クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸によつて、溶
剤として水性または無水のトリフルオロエタノー
ル中で（ドイツ特許公開第2346147号参照）ある
いは水性酢酸によつて分離でき、tert−ブトキシ
カルボニル基はトリフルオロ酢酸または塩酸によ
つて分離でき、２−（ｐ−ビフエニリル）−イソプ
ロポキシカルボニル基は水性酢酸によつてまたは
例えば氷酢酸とギ酸（82.8％）と水（７：１：
２）との混合物によつてまたはドイツ特許公開第
2346147号の方法によつて分離できる。 β−シリルエチルエステル基は好ましくは弗素
イオンを供給する試薬例えば第４有機塩基の弗化
物例えば弗化テトラエチルアンモニウムで分離す
る。しかし通常のアルキルエステルのようにアル
カリ性ヒドロリシスによつても、例えばアルカリ
金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルカ
リ金属重炭酸塩によつて分離できるかあるいはヒ
ドラジノリシスによつて、例えばヒドラジン水和
物によつて対応するカルバゾイル基に変換でき
る。アシドリシスは好ましくはtert−ブチルエス
テル基の分離に、ヒドロゲノリシスはベンジルエ
ステル基の分離に用いる。 式（）で表わされる線型ペプチドの製造を行
うためのアミノ酸単位および（または）ペプチド
単位の縮合反応はそれ自体公知の方法で、好まし
くは、保護されているα−アミノ基と活性化され
ることができる末端カルボキシル基（＝活性化成
分）とをもつアミノ酸またはペプチドを、遊離の
α−アミノ基と遊離または保護されている、例え
ばエステル化されている末端カルボキシル基（＝
受動成分）をもつアミノ酸またはペプチドと結合
させ、形成された生成物中の末端アミノ基を遊離
させ、遊離のα−アミノ基と保護されていること
ができる末端カルボキシル基とを含有するこのペ
プチドを再び他の活性成分、すなわち活性化され
ている末端カルボキシル基と遊離のα−アミノ基
とをもつアミノ酸またはペプチドと反応させるこ
となどによつて行う。カルボキシル基は例えば酸
アジド、酸無水物、酸イミダゾリドまたは酸イソ
オキサゾリドあるいは活性化されているエステル
例えば前記のものの１つに変換するかあるいはカ
ルボジイミド例えばＮ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミドと、所望ならばＮ−ヒドロキシス
クシンイミドまたは置換されていないかまたは例
えばハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基に
よつて置換されている１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールまたは４−ヒドロキシベンゾ−１，２，
３−トリアジン（なかでもドイツ特許公開第
1917690、1937 656および2202 613号参照）を加
えて反応させることによつて、あるいはＮ，
N′−カルボニルジイミダゾールと反応させるこ
とによつて活性化することができる。最も普通に
用いられる結合法はカルボジイミド法、アジド
法、活性エステル法、酸無水物ならびに
Merrifield法とＮ−カルボキシ無水物法またはＮ
−チオカルボキシ無水物法である。 式（）で表わされる線型ペプチドの特に好ま
しい製造において用いられる結合法は１−ヒドロ
キベンゾトリアゾールの存在の下でのＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いるカルボ
ジイミド法である。この場合には末端カルボキシ
基はβ−（トリメチル−シリル）−エチルエステル
の形に保護され、活性成分のα−アミノ基は各結
合段階の後ヒドロゲノリシスで分離されるベンジ
ルオキシカルボニル基によつて保護されている。
tert−ブトキシカルボニル基でのアシル化はリジ
ン残基のε−アミノ基の保護に用いられ、tert−
ブチル基でのエーテル化はスレオニン残基の水酸
基の保護に用いられる。これら２つの保護基は所
望ならば最後に酸性ヒドロリシスにより例えばト
リフルオロ酢酸、塩酸、または弗化水素で１段階
で分離できる。 方法により前記化合物は塩基の形または塩の形
で得られる。塩基は塩からそれ自体公知の方法で
得ることができる。次に治療学的に適用できる酸
付加塩は塩基から酸、例えば前記の塩を形成する
酸と反応することによつて得ることができる。 遊離の形にある本発明の新規の化合物と塩の形
にある本発明の新規の化合物の間の密接な関係の
故に本明細書において遊離の化合物またはその塩
の形に関して述べることは類推により対応する塩
および遊離の化合物に適用する。 本発明はまたある工程段階で中間体として得ら
れる化合物を出発材料として用い、行われていな
い工程段階を行うか、あるいは出発材料を反応条
件の下で形成させるかまたはその誘導体の形、所
望ならば塩の形で用いる方法の実施の態様に関す
る。 本発明の方法に適用する出発材料は好ましくは
初めに特に価値があるものとして記載した化合物
になるものである。 本発明の式（）で表わされる化合物または薬
学的に用い得るその塩は薬学的製剤の製造に使用
することができる。これらの薬学的製剤は特にそ
れが腹腔内例えば静脈内、筋肉内または皮下ある
いは鼻内に投与されるならば前記の記載の指示で
用いることができる。その要求される投与量は処
置すべき個個の病気とその重さおよび治療の期間
による。投与の数と１回投与量と投与姿は個個の
病人の個別の診察に基いて決定するのが最もよ
い。これらの要因の決定方法はその技術に熟練し
ている人には公知である。しかし一般に注射の場
合の、そのような化合物の治療学的に有効な量は
体重１Kg当り投薬量範囲約0.001〜約0.2mgにあ
る。体重１Kg当り約0.0015〜約0.15mgの範囲が好
ましく、投与は静脈内注入または皮下注射で行わ
れる。従つて１回投薬の形における非経口的投与
のための薬学的製剤は投与形式によつて、１回投
薬当り本発明の化合物の１つを約0.08〜15mg含有
する。その活性成分に加えて、通常PHを約3.5〜
７に保持させる緩衝剤例えばリン酸塩緩衝剤およ
び緊張にするために塩化ナトリウム、マンニトー
ルまたはソルビトールを含有する。それらは凍結
乾燥の形または溶解した形であることができ、溶
液は有利には抗細菌作用をもつ保存剤例えば４−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたは４−ヒドロキシ
安息香酸エチル0.2〜0.3％を含有することができ
る。活性成分が長期間持続する作用をもつ錯体の
形でこの製剤に存在するならば、この錯体は錯体
形成成分を例えば前記の尺度に従つて調製した注
射溶液に添加することにより直接形成することが
できる。適当な添加物は例えば注射溶液の全容量
に対しプロタミン（例えば硫酸塩の形で）0.5〜
５重量％と組合せて亜鉛−塩（例えば硫酸塩）
0.1〜1.0重量％であり、この製剤はPH3.5〜約6.5
の溶液の形またはPH約7.5〜8.0の懸濁液の形であ
る。 鼻内投与の製剤は水性溶液またはゼリー、油性
溶液または懸濁液あるいは油脂含有軟膏の形であ
ることができる。水性溶液の形の製剤は例えばPH
7.2までをもつ水性緩衝溶液中に式（）で表わ
される活性成分または治療学的に適用できるその
酸付加塩を溶解し、緊張を生成する物質を添加し
て得られる。重合体接着剤例えばポリビニルピロ
リドンおよび（または）保存剤を水性溶液に添加
するのが好ましい。単一投薬量は約0.08〜約15
mg、好ましくは0.25〜10mgで、溶液約0.05mlまた
はゼリー0.05ｇ中に含有する。 鼻内投与のための油性投与形態は例えば油中に
式（）で表わされるペプチドまたは治療学的に
適用できるその酸付加塩を、適当ならば膨潤剤例
えばステアリン酸アルミニウムおよび（または）
HLB（『親水性−親油性バランス』）が10以下で
ある表面活性剤（界面活性剤）例えば多価アルコ
ールの脂肪酸モノエステル例えばグリセリンモノ
ステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソル
ビタンモノステアレートまたはソルビタンモノオ
レートの添加の下に懸濁して得られる。油脂含有
軟膏は例えば展着できる油脂基剤の中に本発明に
従う活性成分を、適当ならばHLB値10以下の界
面活性剤添加の下に懸濁して得られる。乳化軟膏
はペプチド活性成分の溶液を軟い展着できる油脂
基剤の中でHLB値10以下の界面活性剤添加の下
に摩砕して得られる。鼻内投与用の凡てのこれら
の形態はまた保存剤を含有できる。単一投薬量は
基剤約0.05〜約0.1ｇの中に約0.08〜約15mg、好ま
しくは0.25〜10mg含有する。 鼻内投与のための他の適当な製剤は吸入製剤ま
たは通気製剤例えば活性成分を呼吸空気と共に粉
末の形で通気できる通気カプセルあるいは薬理学
的に活性な成分を粉末の形または溶液または懸濁
液の液滴の形で分散できるエロゾルまたはスプレ
ーである。粉末分散特性をもつ製剤は通常活性成
分の他に添加物を含有し、通気カプセルは例えば
固形担体例えばラクトースを含有し、エロゾルと
スプレー製剤は例えば室温以下の沸点をもつ液状
噴射ガスおよび所望ならば他の担体例えば液状ま
たは固形の非イオン性または陰イオン性界面活性
剤および（または）固形希釈剤を含有する。薬理
学的に活性な成分が溶液である製剤はこの成分に
加えて、適当な噴射剤ともし必要ならば他の溶剤
および（または）安定剤を含有する。噴射ガスの
代りに圧縮空気を用いることもでき、それは適当
な圧縮と圧力降下との装置によつて要求のように
作り出すことができる。 本発明の式（）で表わされる新規の化合物と
治療学的に適用できるその酸付加塩は、特にソマ
トスタチンは慣習的な指示において、好ましくは
薬学的製剤の形で、薬理学的活性化合物として適
用し得る。体重約70Kgの温血動物に対して投与す
る１日投薬量は約0.1〜約120mgである。 以下の例は本発明の範囲を何等制限することな
く説明する。例えばアミノ酸、ペプチド、保護基
その他の名称のために用いる略語は慣習的略語例
えば『Synthese von Peptiden』（『Synthesfs of
Peptides』）（編者：E.Wiinsch）、『Methoden
der org.Chemie』（『Methods of Organic
Chemistry』）（Houben−Weyl）（1974：G.
Thieme，Stuttgart）の第15巻にまとめられてい
る略語である。特に次の略語を用いる。 Boc−tert−ブトキシカルボニル基 Bpoc−２−（ｐ−ビフエニリル）−２−プロポキ
シカルボニル基 But−tert−ブチル基（エーテル形成基として） DCCI−Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド Gaba−４−アミノブタン酸残基、−NH−（CH2）3
−CO− OBzl−ベンジルオキシ基（エステル形成基とし
て） ONP−ｐ−ニトロフエノキシ基（エステル形成
基として） ONSu−スクシンイミド−Ｎ−オキシ基 OTmse−２−（トリメチルシリル）−エトキシ基
（エステル形成基として） SEOC−２−（トリメチルシリル）−エトキシカル
ボニル基 Ｚ −ベンジルオキシカルボニル基（カルボベン
ゾオキシ基） TLC−薄層クロマトグラフイー 他に記載ない限りTLCには吸着剤としてシリ
カゲルを用い、次の系を溶剤として用いる。 系45 ：sec−ブタノール／３％水性アンモニア
（７：３） 系52 ：ｎ−ブタノール／酢酸／水（71.5：
7.5：21） 系101：ｎ−ブタノール／ピリジン／酢酸／水
（38：24：８：30） 系101B：ｎ−ブタノール／ピリジン／25％水性
アンモニア／水（40：24：６：30） 系112A：ｎ−ブタノール／ピリジン／ギ酸／水
（42：24：４：20） 系157：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（70：42：0.5：10） 系157A：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（90：10：0.5：１） 系157B：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（85：13：0.5：1.5） 系157C：クロロホルム／メタノール／酢酸／水
（75：26：0.5：５） 例 １ 式 で表わされる保護されているオクタペプチド195
mgをN2の下、５℃でトリフルオロ酢酸89容量％
と水10容量％とチオグリコール酸１容量％との混
合物1.5mlに溶解し、直にその溶液を25℃に加温
し、N2の下、室温で90分後エーテル15mlを用い
て生成物を沈殿させる。得られる目的化合物の粗
トリフルオロ酢酸塩を真空中で乾燥し、1N酢酸
５ml中に溶解し、その溶液をAG１−X8（Rio
−Rad）、酢酸塩型15mlを通して過する。溶離
物を真空中で蒸発し、残渣を系ｎ−ブタノール／
酢酸／水（2400：600：3000）を用いる、200段の
向流分配にかける。画分168〜183に含有する相
（Ｋ＝5.9）を集め、真空中蒸発し、tert−ブタノ
ール／水（１：１）から凍結乾燥する。 ３つの系での薄層クロマトグラフイーによれば
得られた表題の化合物は単一の化合物である。 TLC（セルロース、メルク製）：系101：Ｒf0.9 111B：Ｒf0.9 112A：Ｒf0.8 ペプチド出発材料は次のようにして得られる。 段階 1.1 Ｈ−Phe−OTmse塩酸塩 パラジウム−活性炭（10％）0.25ｇを添加後、
メタノール25ml中Ｚ−Phe−OTmse2.50ｇ溶液
を、反応混合物のPHを塩酸の1Nメタノール性溶
液を添加することにより5.5に保持して、室温、
常圧で３時間水素化する。仕上げのために触媒を
別し、液を真空中で蒸発する。粗生成物はそ
の上精製することなく次の段階に用いることがで
きる。 段階 1.2 Ｚ−Thr（But）−Phe−OTmse テトラヒドロフラン20ml中クロロギ酸イソブチ
ル4.43mlの溶液を−15℃で３分間の中に、無水の
テトラヒドロフラン120mlとＮ−エチルモルホリ
ン4.20mlとの中のＺ−Thr（But）OH10.30ｇの
溶液に加える。−10℃〜−15℃、10分後テトラヒ
ドロフラン40ml中のＨ−Phe−OTmse塩酸塩
（段階1.1を見よ）10.05ｇ溶液と更にＮ−エチル
モルホリン4.20mlとを加え、その反応混合物を１
時間−15℃、１時間０℃そして１時間室温に保持
する。仕上げのために沈殿したＮ−エチルモルホ
リン塩酸塩を別し、液を真空中蒸発し、残渣
を酢酸エチル中に溶解し、その溶液を1Nクエン
酸で３回、1N重炭酸ナトリウムで３回および水
で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中蒸発し、高真空中で溶剤の痕跡も除去
する。生成物は粘稠な黄色がかつた油の形で得ら
れ、それはTLCによれば単一化合物である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（９：１）〕 Ｒf0.83 〔酢酸エチル／石油エーテル（７：３）〕 Ｒf0.77 段階 1.3 Ｈ−Thr（But）−Phe−OTmse パラジウム−活性炭（10％）880mg添加後メタ
ノール325ml中のＺ−Thr（But）−Phe−OTmse
（段階1.2）8.84ｇ溶液を常圧、室温で５時間水素
化する。仕上げのため触媒を別し、液を真空
中で蒸発する。生成物の油状残渣はTLCによれ
ば単一化合物で、精製することなく段階1.4に用
いる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（９：１）〕 Ｒf0.62 段階 1.3A Ｚ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−OH アセトニトリル100ml中のDCCI 21.87ｇ溶液を
０〜５℃で、45分間にアセトニトリル50ml中Ｚ−
（Ｄ−trp）−OH 33.84ｇと８−ヒドロキシ−キノ
リン17.42ｇとの溶液に滴下して加える。５℃で
更に30分後沈殿したジシクロヘキシル尿素を別
ならびにアセトニトリル50mlでの洗浄で除去す
る。4.25N水酸化カリウム溶液25.9mlとアセトニ
トリル80mlとの中のＨ−Lys（Boc）−OH 27.09
ｇ溶液を前記液に添加し、その混合物を室温で
15時間放置する。仕上げのために反応混合物を真
空中で蒸発し、残渣を酢酸エチル１にとり、そ
の溶液を０℃で、1N塩酸200mlで３回、水200ml
で３回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中で蒸発する。得られる褐色の油をクロ
ロホルム150mlに溶解し、その溶液を、強くかき
まぜながらヘキサン1.5に滴下して加える。綿
状粘着性沈殿を別し、ヘキサン500mlで洗浄
し、真空中で乾燥する。更に精製のためその材料
を４塩化炭素／酢酸エチル（６：４容量部）150
mlに溶解し、この溶剤混合物を用いてシリカゲル
カラムのクロマトグラフイーにかける。 薄層クロマトグラフイーによれば単一化合物で
ある適当な画分を真空中で蒸発し、これによつて
純粋な生成物が泡状物の形で得られる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.61 段階 1.4 Ｚ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール2.28ｇと
DCCI3.38ｇとを５℃でジメチルホルムアミド100
ml中の粗（滴定によれば純度87％）のＨ−Thr
（But）−Phe−OTmse（段階1.3）7.24ｇとＺ−
（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−OH（段階1.3A）8.45ｇ
との溶液に加え、その反応混合物を１時間、５
℃、さらに15時間室温に保つ。仕上げのため沈殿
したジシクロヘキシル尿素を別して除去し、
液を高真空下蒸発する。残渣を酢酸エチル／石油
エーテルから２回再結晶し、真空中で乾燥する。
融点114〜120℃。 TLC：〔クロロホルム／酢酸エチル（１：１）〕 Ｒf0.23； 〔トルエン／アセトン（１：１）〕Ｒf0.70 段階 1.5 Ｈ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse パラジウム−活性炭（10％）0.50ｇを添加後、
メタノール300ml中Ｚ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OTmse（段階1.4）5.00ｇの
溶液を室温、常圧で５時間水素化する。仕上げの
ため触媒を別し、液を蒸発後に残る残渣を直
に更に段階1.6で反応させる。 段階 1.5A Ｚ−Asn−Phe−Phe−OH 4N水酸化ナトリウム溶液2.36mlとつづいてＺ
−Asn−ONP5.29ｇとをジメチルホルムアミド30
mlと水６mlとの中のＨ−Phe−Phe−OH2.95ｇ懸
濁液に加え、その混合物を35℃で20時間よくかき
まぜる。仕上げのため4N塩酸2.36mlを５℃でそ
の反応溶液に加え、やや濁つてくる溶液を過
し、その液を高真空中約15mlに濃縮する。その
粗生成物を水150ml添加することによりゲル状の
形で沈殿させ、別し、５酸化リン上真空中で乾
燥する。それからこの材料をメタノール20mlとエ
ーテル50mlとから２回再沈殿させ、別し、真空
中乾燥する。ラセミ化試験（完全ヒドロリシス、
アミノ酸誘導体の調製、およびガスクロマトグラ
フイーによる分離）によればこの生成物中のアミ
ノ酸の２％以下がＤ−配置である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／酢酸／水 （70：40：0.5：10）〕Ｒf 0.50 段階 1.6 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OTmse Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール210mgと
DCCI276mgとをＺ−Asn−Phe−Phe−OH（段階
1.5A）632mgとＨ−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OTmse（段階1.5）862mgとの溶液
に添加し、その混合物を室温で15時間放置する。
仕上げのため沈殿したジシクロヘキシル尿素を
別して除去し、液を高真空下で蒸発する。油を
含む残渣をメタノール５mlと摩砕し、吸引して
別する。精製のため、不溶の材料を50℃でメタノ
ール５mlと再び摩砕し、吸引して別し、メタノ
ールで洗浄、真空中で乾燥する。TLCによれば
その生成物は単一化合物である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.85 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.90 段階 1.7 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）
−Thr（But）−Phe−OTmse（段階1.6）（940
mg）をジメチルホルムアミド中弗化テトラエチル
アンモニウムの新に調製した無水の0.15M溶液23
ml中に溶解し、30分間25℃に保つ。５℃に冷却後
1N水性塩酸0.68mlをよくかきまぜながらその反
応混合物に加え、生成物を水70ml添加することに
よつて沈殿させる。別したその材料を水５mlで
洗浄、５酸化リン上真空中で乾燥し、直接段階
1.8に用いる。 段階 1.7A Ｈ−Gaba−OBzlp−トルエンスルホン酸塩 ベンジルアルコール311mlとベンゼン300mlとの
中の４−アミノブタン酸30.94ｇとｐ−トルエン
スルホン酸１水和物68.48ｇとの混合物を、沸点
70〜90℃の留分全部で200mlを５時間かけて集め
るまで常圧で徐徐に蒸留する。透明な反応溶液を
水流ポンプ減圧下、それから高真空下約60℃で
150mlにまで濃縮する。沈殿する結晶スラリーを
エーテル250mlと１緒にかきまぜ、結晶を別
し、エーテル200mlで洗浄する。さらに精製のた
め、この材料をエーテル500mlと共に室温で１時
間かきまぜ、別し、エーテルで洗浄、真空中乾
燥する。融点106〜107.5℃。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／17％水性
アンモニア／水（50：40：６：４）〕Ｒf
0.39 段階 1.8 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OBzl Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール61mgと
DCCI93mgとをＺ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）
−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH（段階
1.7）430mgとGabaベンジルエステル（Ｎ−メチ
ルモルホリン0.046mlを対応するｐ−トルエンス
ルホン酸塩152mgに加えて遊離したもの、段階
（1.7Aを見よ）82mgとの混合物に加え、その混合
物を室温で20時間放置する。仕上げのため、氷冷
したメタノール10mlをその混合物に加え、生成物
を別する。さらに精製するため得られた固形物
を温メタノール５mlと10分間かきまぜ、その懸濁
液を０℃に冷却し、純粋な生成物を別し、真空
中で乾燥する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.85 段階 1.9 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OH パラジウム−活性炭（10％）50mgを添加後ジメ
チルホルムアミド25ml中のＺ−Asn−Phe−Phe
−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OBzl（段階1.8）380mg溶液を室温、常圧
で６時間水素化する。仕上げのため触媒を別
後、その溶液を高真空で２mlに濃縮し、生成物を
過酸化物のないエーテル25mlで沈殿し、別し、
真空中で乾燥する。その粗生成物はさらに精製す
ることなく次の段階1.10（環化）にかける。 段階 1.10 ジメチルホルムアミド240ml中の粗Ｈ−Asn−
Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OH（段階1.9）297mgとＮ−
ヒドロキシ−ベンゾチアゾール324mgとDCCI495
mg溶液を20時間50℃に保つ。仕上げのため溶剤を
30℃、高真空中下蒸発して去り、残渣を酢酸エチ
ル10mlと摩砕する。沈殿するジシクロヘキシル尿
素を別して除去し、液を酢酸エチルで50mlに
希釈し、1N水性シユウ酸20mlで３回、それから
水で中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上乾
燥し、真空中蒸発する。精製のためその粗生成物
を系メタノール／水／クロロホルム／４塩化炭素
（2700：675：900：1575容量部）を用いる、460段
の向流分配にかける。画分198〜240に含有する相
（Ｋ＝0.88）を一緒にして真空中蒸発する。残渣
をtert−ブタノール20mlに溶解し、凍結乾燥し、
薄層クロマトグラフイーによれば単一化合物であ
る、前記の式で表わされる材料を得る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.18 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.77 例 ２ 例１に記載と同様な方法で式 で表わされる保護されているノナペプチドをトリ
フルオロ酢酸で処理し、その生成物を仕上げる。 200画分の向流分配（Ｋ＝5.45）により所望の
生成物を、薄層クロマトグラフイーによれば単一
化合物である無定形の物質として得る。 TLC：セルロース、メルク製 系101：Ｒf 0.90 111B：Ｒf 0.75 112A：Ｒf 0.93 出発材料として用いられる保護されているノナペ
プチドは次のようにして得られる。 段階 2.1 Boc−Gaba−OH ジオキサン／水（１：１容量部）320ml中のＨ
−Gaba−OH41.25ｇ溶液のPHを4N水酸化ナトリ
ウム溶液20.5mlで10.0に調節し、Bocアジド63.0
ｇを加える。室温で24時間4N水酸化ナトリウム
溶液を徐徐に添加して（全部で185ml）そのPHを
10.0に保つ。仕上げのためその反応溶液をエーテ
ル250mlで３回洗浄し、その水性相のPHを、５℃
でクエン酸192ｇ添加して3.0に調節する。沈殿す
る材料を400mlで３回のエーテル中にとり有機相
を中性になるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上乾
燥、真空中蒸発する。残渣をエーテル50ml中に溶
解し、石油エーテル100ml加えて結晶化させる。
融点60〜62℃。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.83 〔ベンゼン／アセトン（７：３）〕Ｒf0.21 段階 2.2 Boc−Gaba−Gaba−OBzl まずトリエチルアミン1.39ml、それから１分間
でクロロギ酸イソブチル1.31mlを−15℃で無水テ
トラヒドロフラン20ml中Boc−Gaba−OH（段階
2.1）2.03ｇ溶液に加える。−10゜〜−15℃で10分
後ジメチルホルムアミド10ml中のＨ−Gaba−
OBzlp−トルエンスルホン酸塩（例1.7A）3.65ｇ
とトリエチルアミン1.39ml溶液を−15℃で加え、
その反応混合物を１時間−10℃、１時間０℃そし
て１時間室温に保つ。仕上げのため酢酸エチル
150mlをその混合物に加え、得られた混合物を1N
クエン酸で３回、1N NaHCO3で３回、および水
で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥後有機相を
真空中蒸発し、残つた、やや黄味がかつた色に着
色した油を高真空下で溶剤残渣から遊離させる。
TLCによればその生成物は単一化合物である。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.60 〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.17 段階 2.3 Ｈ−Gaba−Gaba−OBzl塩酸塩 Boc−Gaba−Gaba−OBzl（段階2.2）2.00ｇを
酢酸エチル中の塩化水素の2N溶液15ml中に溶解
し、その溶液を室温に１時間放置する。反応混合
物を０℃に冷却後沈殿する生成物を別し、エー
テル20mlで洗浄し、真空中乾燥する。融点80〜83
℃。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.29 段階 2.4 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−Gaba−OBzl トリエチルアミン45mgと１−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール61mgとＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド93mgとをジメチルホルムアミド
３ml中Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys
（Boc）−Phe−OH（例1.7）430mgとＨ−Gaba−
Gaba−OBzl塩酸塩（段階2.3）142mgとの溶液に
加え、その溶液を室温に24時間放置する。水15ml
をその反応混合物に加え、沈殿する材料を別
し、５酸化リン上真空中乾燥する。精製のため粗
生成物を熱メタノール５mlと摩砕し、吸引して
別し、真空中乾燥後ジメチルホルムアミド２ml中
の溶液からメタノール10mlを用いて沈殿させる。
その沈殿を別し、少量のメタノールで洗浄し、
真空中で乾燥し、そうして薄層クロマトグラフイ
ーに従えば単一化合物である生成物を得る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.80 段階 2.5 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−Gaba−OH この化合物は例1.9に記載と同様の方法でＺ−
Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−Gaba−OBzl（段階2.4）を
水素化し、精製することなく段階2.6で加工す
る。 段階 2.6 この化合物は例1.10に記載と同様の方法で
DCCIと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとに
よつてＨ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−trp）−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−Gaba−OH
（段階2.5）を環化して得られる。粗生成物は向流
分配（Ｋ＝1.1）により精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.06 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.69 例 ３ 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理して、その反応生成物を更に加工
する。所望の生成物は220段の向流分配（Ｋ＝
3.4）により無定形物質として得られる。 TLC：系101 Ｒf 0.60 111B Ｒf 0.37 112A Ｒf 0.50 出発材料として用いられる前記の式で表わされ
る保護されているペプチドは次のようにして得ら
れる。Ｚ−Asn−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）
−Thr（But）−Phe−OH（例1.7）1.10ｇをpd−
活性炭（10％）100mg添加し、ジメチルホルムア
ミド30ml中でＺ基が完全に分離するまで（約４時
間、TLCで監視）水素化する。触媒を別後
液を高真空下で15mlに濃縮し、式 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH で表わされるペプチドの得られた溶液を例1.10に
記載と同様の方法で、DCCIとＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールとにより直接環化する。その粗
生成物を向流分配（Ｋ＝0.71）によつて精製し、
式 で表わされる所望の保護されているシクロペプチ
ドを得る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.83 例 ４ 例１に記載と同様な方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、その反応生成物を仕上げる。
所望の生成物は220段の向流分配（Ｋ＝3.31）に
より無定形の物質として得られる。 TLC：系101 Ｒf 0.29 111B Ｒf 0.34 112A Ｒf 0.47 出発材料として用いられる保護されているペプ
チドは次のようにして得られる。 段階 4.1 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys−（Boc）
−Thr（But）−Phe−OTmse Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse（例1.6）942
mgをジメチルホルムアミド50ml中pd−活性炭
（10％）100mgを添加し、Ｚ基が完全に分離するま
で（約２時間、TLCで監視）水素化する。触媒
別後液を高真空下４mlにまで濃縮し、次の段
階に直接用いる。 段階 4.2 Ｚ−NH−（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse ジメチルホルムアミド１ml中のDCCI182mg溶
液を０〜５℃で、ジメチルホルムアミド４ml中５
−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸
188mgと前段階4.1からの粗ヘプタペプチド847mg
とヒドロキシベンゾトリアゾール101mgの溶液に
加える。０〜５℃で15分後その混合物をさらに18
時間室温に保ち、沈殿するジシクロヘキシル尿素
を別する。液を高真空下３mlに濃縮し、水60
mlを加えて粗生成物を沈殿させる。別、乾燥後
精製のためその沈殿物を２回、いずれの場合もメ
タノール20mlと40℃でかきまぜ、別する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.61 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.89 段階 4.3 Ｚ−NH−（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH Ｚ−NH（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse
（段階4.2）760mgをジメチルホルムアミド中弗化
テトラエチルアンモニウムの新に調製した無水の
0.15M溶液17.1ml中に溶解し、その溶液を40分間
室温に保つ。０〜５℃に冷却後、よくかきまぜな
がらその反応混合物に1N塩酸0.51mlを加え、水
80mlを加えて生成物を沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.13 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.65 段階 4.4 NH2−（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH Ｚ−NH（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH696mg
をジメチルホルムアミド70ml中pd−活性炭（10
％）80mg添加して、Ｚ基が完全に分離するまで
（約２時間、TLCで監視）水素化する。触媒を
別後液を高真空下３mlに濃縮し、過酸化物のな
いエーテル50mlで生成物を沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.46 段階 4.5 式NH2（CH2）4CO−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−OH（段
階4.4）で表わされる線型オクタペプチドを例
1.10に記載と同様の方法でDCCIとＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールとによつて環化すると所望
の環状ペプチドになる。その粗生成物は向流分配
（Ｋ＝0.66）によつて精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.50 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.77 例 ５ 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、その反応生成物を仕上げる。
所望の生成物は170段の向流分配（Ｋ＝5.0）によ
り無定形の物質として得られる。 TLC：系101 Ｒf 0.53 111B Ｒf 0.32 112A Ｒf 0.39 出発材料として用いられる保護されている環状
ペプチドは次のようにして得られる。 段階 5.1 Ｈ−（β−Ala）−OBzl ｐ−トルエンスルホン酸
塩 所望のエステルは例1.7Aに記載と同様の方法
で、ｐ−トルエンスルホン酸存在の下ベンジルア
ルコールでβ−アラニンをエステル化することに
より、融点94.5〜101℃をもつｐ−トルエンスル
ホン酸塩の形で得られる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.38 段階 5.2 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OBzl 例1.8に記載の方法と同様の方法で、 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH1.09ｇをＮ−メチルモルホ
リンとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの存
在の下DCCIによつてＨ−（β−Ala）−OBzl ｐ−
トルエンスルホン酸塩0.33ｇと反応させ、その反
応生成物を仕上げる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.69 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.89 段階 5.3 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OH 例1.9に記載と同様の方法でベンジルエステル
Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OBzl（段階5.2）
を水素化により反応する遊離酸に変換する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.52 段階 5.4 遊離酸Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−（β−Ala）−OHを例
1.10に記載と同様の方法でDCCIとＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールとにより環化する。粗生成
物は向流分配（Ｋ＝0.71）で精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.65 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.80 例 ６ 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、その反応生成物を仕上げる。
所望の生成物は300段の向流分配（Ｋ＝4.26）に
より無定形物質として得られる。 TLC：101 Ｒf 0.53 111B Ｒf 0.40 112A Ｒf 0.31 （記号−Glu−OHは式
【式】で表わされる基を表
わす）
出発材料として用いられる保護されているペプ
チドは次のようにして得られる。 段階 6.1 Ｈ−〔Ｄ−Glu（OBzl）〕−OBut塩酸塩 Ｈ−〔Ｄ−Glu（OBzl）〕−OH5.00ｇと液状イソ
ブテン40mlとの混合物を密閉容器中、室温でジオ
キサン40ml中の濃硫酸４mlと一緒に透明な溶液が
形成されるまでかきまぜ、それから室温にさらに
４時間放置する。仕上げのため、−20℃に冷却し
てある反応混合物をエーテル300mlと1N水酸化ナ
トリウム203mlとの氷冷した混合物に注加する。
そのエーテル相を水50mlで３回洗浄する。氷性相
をさらにエーテル300mlで後抽出した後、一緒に
した有機相を硫酸ナトリウムに乾燥し、真空中10
mlに濃縮し、メタノール中塩化水素の0.7N溶液
30mlをよくかきまぜながら０℃で加える。得られ
る溶液を真空中蒸発し、残渣を石油エーテル20ml
と一緒に、結晶化がおこるまで摩砕する。別し
た、式 で表わされる生成物はクロロホルム／メタノール
（85：15）を用いシリカゲル（170ｇ）のカラムで
のクロマトグラフイーによつて精製される。融点
107〜108℃（分解）。 〔α〕２５ ｂ：−15゜±１゜（エタノール、２％） TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）
Ｒf 0.60 段階 6.2 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Ｄ−Glu（OBzl）−OBut ジメチルホルムアミド２ml中DCCI 0.21ｇの溶
液を０〜５℃で、ジメチルホルムアミド８ml中Ｚ
−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH（例1.7）1.09ｇとHCl・
〔Ｄ−Glu（OBut）〕−OBut（段階6.1）0.31ｇとＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.13ｇとＮ−メ
チルモルホリン95mgとの溶液に加え、０〜５℃で
30分間後その混合物をさらに15時間室温に保つ。
沈澱するジシクロヘキシル尿素を別し、その
液を高真空下で蒸発する。残渣を水30mlと摩砕
し、別、乾燥し、精製のためさらに２回それぞ
れの場合メタノール10mlと共にかきまぜ、別す
る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）
Ｒf 0.85 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.91 段階 6.3 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Typ）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−〔Ｄ−Glu〕−OBut 例1.9に記載と同様の方法で、式Ｈ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−〔Ｄ−GLu（OBzl）〕−OBut（段階6.2）で
表わされる化合物を所望の生成物に水素化する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：１）
Ｒf 0.13 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.65 段階 6.4 例1.10に記載と同様の方法で、式 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−〔Ｄ−Glu〕−OButで表わされ
る酸をDCCIとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとによつて環化する。粗生成物を向流分配（Ｋ
＝0.52）によつて精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）
Ｒf 0.54 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.83 例 ７ 式 で表わされる保護されているヘキサペプチドを例
１と同様にトリフルオロ酢酸を用いて保護基から
遊離し、例１記載と同じ系で向流分配して、酢酸
塩として精製する。純物質はＫ＝5.4で単離す
る。 TLC（シリカゲル、メルク製）： 系45：Ｒf0.2 系52：Ｒf0.35 出発材料は次のようにして得られる。 段階 7.1 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OTmes Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール0.62ｇと
DCCI0.98ｇとを０℃でジメチルホルムアミド12
ml中Ｈ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−OTmse（例1.5）2.84ｇとＺ−Phe−Phe−
OH1.52ｇの溶液に添加し、その混合物を０℃で
16時間放置する。ジシクロヘキシル尿素を別後
液を希重炭酸ナトリウム溶液中に滴下して加え
て生成物を沈澱させる。その生成物は水性メタノ
ールから再結晶する。 TLC（シリカゲル、メルク製）：系157A，Ｒf
0.6 段階 7.2 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OH ジメチルスルホキシド中の弗化テトラブチルア
ンモニウムの1.12M溶液6.1mlを30℃でジメチル
ホルムアミド13.5ml中のＺ−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse2.86ｇ溶液に加え、その混合物をこの温
度で５分間放置する。その反応混合物を氷冷希塩
酸に滴下して加えて生成物を沈澱させ、アクリロ
ニトリル溶液から希塩酸で再沈澱することにより
精製する。 TLC：系 157A Ｒf 0.35 段階 7.3 ジメチルホルムアミド20ml中Ｚ−Phe−Phe−
（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OH870mgの溶液をパラジウム−活性炭（10％）
90mg存在の下に室温で２時間水素化する。触媒を
別した後、液を高真空下で数mlに濃縮し、ジ
メチルホルムアミド790mlとＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール1.2ｇとDCCI1.6ｇとを加え、そ
の混合物を50℃で15時間放置する。ジメチルホル
ムアミド中のシユウ酸の5M溶液２mlを加えた
後、この混合物を高真空下約10mlに濃縮し、ジシ
クロヘキシル尿素を吸引して別し、液を希重
炭酸ナトリウム溶液に滴下して加えることにより
生成物を沈澱させる。純粋の生成物はメタノール
３〜５％加えたクロロホルムを用いてシリカゲル
でのクロマトグラフイーによつて溶出させる。 TLC：系 157A Ｒf 0.5 例 ８ 450mgを例１に記載の方法でトリフルオロ酢酸を
用いて処理する。粗生成物はイオン交換剤を用い
て酢酸塩に変換し、この酢酸塩を420段の、系ｎ
−ブタノール／酢酸／水／トルエン（４：１：
５：４）での向流分配で精製する。純粋な物質
（Ｋ＝1.5）は通常の方法で単離する。 TLC（シリカゲル、メルク製）：系157C Ｒf0.5 出発材料は次のようにして得られる。 段階 8.1 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gly−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.095mlとDCCI200mgと
を０℃で、ジメチルホルムアミド４ml中のＺ−
Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OH（例7.2）800mgとＨ−Gly−
OBzl ｐ−トルエンスルホン酸塩290mgとＮ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール130mg溶液に加え、
この混合物を０℃で16時間放置する。ジシクロヘ
キシル尿素別後、液を希重炭酸ナトリウム溶
液に滴下に加えることにより生成物を沈澱させ
る。粗生成物はメタノール／水（９：１）とアセ
トニトリル／水（１：１）とから再結晶させて精
製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（95：
５）〕：Ｒf 0.55 系157A：Ｒf 0.75 段階 8.2 ジメチルホルムアミド15ml中のＺ−Phe−Phe
−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gly−OBzl（段階8.1）780mg溶液をパラジウム−
活性炭（10％）80mg存在の下で６時間水素化す
る。触媒別後液を非常に濃縮し、ジメチルホ
ルムアルデヒド115mlとＮ−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール910mlとDCCI1.22ｇとを加え、その
混合物を50℃で20時間放置する。仕上げは例7.3
に記載のように行う。粗生成物の精製のために
460段の向流分配を例1.10に記載と同じ系で行
う。（Ｋ＝0.4） TLC：系157A：Ｒf 0.4 例 ９ 260mgを例１と同様にトリフルオロ酢酸で処理す
る。イオン交換剤によりその生成物を酢酸塩に変
換し、それは系sec−ブタノール／水／酢酸
（100：100：１）を用いて300段の向流分配で精製
する。純粋物質（Ｋ＝1.5）は通常の方法で単離
する。 TLC：（シリカゲル、メルク製）：系157 Ｒf0.5 出発材料は次のようにして得られる。 段階 9.1 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.05mlとDCCI100mgとを
０℃でジメチルホルムアミド２ml中のＺ−Phe−
Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe
−OH（例7.2）420mgとＨ−Gaba−OBzl ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩165mgとＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール70mgとの溶液に加え、その混合物
を０℃で20時間放置する。ジシクロヘキシル尿素
を別後液を重炭酸ナトリウム溶液に滴下して
加えて生成物を沈澱させる。 TLC：系157A：Ｒf 0.5 段階 9.2 ジメチルホルムアミド20ml中のＺ−Phe−Phe
−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OBzl500mg溶液をパラジウム−活性炭
（10％）50mg存在の下に２時間水素化する。触媒
を別後、その液を高真空下で非常に濃縮し、
ジメチルホルムアミド370mlとＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール560mgとDCCI760mgとを残渣に
加え、その混合物を50℃に18時間放置する。その
生成物の仕上げと精製とは例8.2と同様に行う。
Ｋ＝0.3 TLC：系157A：Ｒf 0.45 例 10 例１に記載の方法で 600mgをトリフルオロ酢酸で処理し、生成物を仕
上げ、精製する。Ｋ＝3.5 TLC：系157C：Ｒf 0.15 出発材料は次のようにして得られる。 段階 10.1 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gly−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.025mlとDCCI50mgとを
０℃で、ジメチルホルムアミド１ml中のＺ−Asn
−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OH（例1.7）230mgとＨ−Gly−
OBzl ｐ−トルエンスルホン酸塩77mgとＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール35mgの溶液に加える。
16時間後反応生成物を例7.1と同様に仕上げ、ア
セトニトリル／水（４：１）から再結晶する。 TLC：系157A：Ｒf 0.65 段階 10.2 ジメチルホルムアミド15ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−Gly−OBzl（段階10.1）200mg溶液をパラジ
ウム−活性炭（10％）50mg存在の下に水素化す
る。触媒を別後液を高真空下で濃縮し、ジメ
チルホルムアミド140mlとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール215mgとDCCI290mgとを残渣に加
え、混合物を50℃で20時間放置する。仕上げと精
製とは例8.2に記載のように行う。Ｋ＝0.8 TLC：系157B：Ｒf 0.45 例 11 例１に記載のように、 340mgをトリフルオロ酢酸で処理し、その生成物
をイオン交換剤で酢酸塩に変換し、系tert−ブタ
ノール／トルエン／メタノール／緩衝剤（酢酸ア
ンモニウム0.05M＋酢酸0.05M）（７：７：３：
10）を用い500段の向流分配（Ｋ＝0.14）によつ
て精製する。 （記号〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕は５−フルオロ−Ｄ
−トリプトフアンを示す） TLC：系157：Ｒf 0.36 出発材料は次のようにして得られる。 段階 11.1 Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−OH クロロギ酸ベンジル1.4mlと1N水酸化ナトリウ
ム溶液10.5mlとを同時に、氷冷と強いかきまぜの
下に1N水酸化ナトリウム溶液９ml中の５−フル
オロ−DL−トリプトフアン２ｇ溶液に加える。
更に２時間後酢酸エチル50mlを加え２相混合物の
PHを塩酸を用いて１に調節し、有機相を分離し、
水で洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発する。
残渣を水9.5mlと2N水酸化ナトリウム溶液５mlと
に溶解し、アニリン1.5mlとＬ−システイン塩酸
塩100mgと0.2Mクエン酸塩緩衝剤（PH５）34mlと
を加えた後出発材料を再び部分的に沈澱させ、そ
の懸濁液のPHを2N塩酸で6.3にする。パパイン
260mgを40℃で水２mlに懸濁させ、不溶物を遠心
分離し、上澄溶液1.9mlを前記懸濁液に加え、こ
れを40℃で20時間かきまぜる。その混合物のPHを
氷冷しながら2N水酸化ナトリウム溶液で８に
し、不溶性のＺ−〔Ｌ−Trp（Ｆ）〕アニリドを
別し、液のPHを5N塩酸で5.3とし、システイン
塩酸塩とパパインとを前記のように加える。さら
に20時間後形成されるアニリドを再び別し、
液を再び前記と同じ方法で３日間処理すると、こ
れによつてほんの痕跡のアニリドが形成するにす
ぎない。その液を酢酸エチルの層で蔽い、PH１
〜２に酸性にする。その有機層を水で洗浄、硫酸
ナトリウム上乾燥し、蒸発する。その残渣をジイ
ソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶する。 TLC：系157B：Ｒf 0.3 段階 11.2 Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−OH Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−OH 1.15ｇを例1.3Aに
記載の方法によつて表題のジペプチドに変換す
る。 TLC：系157B：Ｒf 0.33 段階 11.3 Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr（But）
−Phe−OTmse DCCI 170mgを０℃で、ジメチルホルムアミド
2.5ml中のＺ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−
OH380mgとＨ−Thr（But）−Phe−OTmse（例
1.3）300mgとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
110mgとの溶液に加える。15時間後その反応混合
物を例7.1と同様に仕上げ、その生成物を酢酸エ
チル／石油エーテルから再結晶によつて精製す
る。 TLC：系157A：Ｒf 0.76 段階 11.4 Ｚ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse メタノール／水（９：１）15ml中の Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr（But）
−Phe−OTmse490mg溶液をパラジウム−活性炭
（10％）50mg存在の下に、同時に前記溶液に0.2N
塩酸を加えてPHを絶えず５に保ちながら、水素化
する。反応混合物を過し、液を濃縮し、ジメ
チルホルムアミドと蒸発することにより３回脱水
する。その残渣溶液（1.2ｇ）にＺ−Asn−Phe−
Phe−OH305mgとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール83mgとＮ−メチルモルホリン0.06mlとジメチ
ルホルムアミド1.2mlとを加える。DCCI130mgを
−５℃で加え、その混合物をこの温度に16時間放
置する。例7.1と同様に仕上げ後、その生成物を
アセトニトリル／水から再結晶する。 TLC：系157A：Ｒf 0.6 段階 11.5 Ｚ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−OH ジメチルスルホキシド中の弗化テトラエチルア
ンモニウムの0.34M溶液3.8mlを30℃でジメチル
ホルムアミド4.2ml中のＺ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ
−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse600mg溶液に加え、その混合物を30℃で30
分間放置する。その溶液を、氷冷しつつ水50mlと
2N塩酸0.65mlに滴下して加え、沈殿を別す
る。生成物をアセトニトリル／水から再結晶して
精製する。 TLC：系157A：Ｒf 0.35 段階 11.6 Ｚ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OBzl Ｎ−メチルホルモリン0.05mlとDCCI100mgとを
−５℃でジメチルホルムアミド２ml中のＺ−Asn
−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH 470mgとＨ−Gaba−OBzl
ｐ−トルエンスルホン酸（例1.7A）165mgとＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール66mgとの溶液に加
える。この温度で16時間後その反応混合物を例
7.1と同様に仕上げる。痕跡のジシクロヘキシル
尿素を除いてはその生成物は純粋な形で得られ
る。 TLC：系157A：Ｒf 0.55 段階 11.7 ジメチルホルムアミド20ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OBzl 520mg溶液をパラジウ
ム−活性炭（10％）50mg存在の下に２時間水素化
する。触媒別後液を高真空下で濃縮し、ジメ
チルホルムアミド350mlとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール540mgとDCCI720mgとを加える。50
℃で20時間後、生成物を例8.2と同様に仕上げ、
精製する。Ｋ＝1.1。 TLC：系157A：Ｒf 0.35 例 12 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、反応生成物を仕上げる。220
段の向流分配（Ｋ＝4.5）により所望の生成物を
無定形物質として得、それは薄層クロマトグラフ
イーによれば単一化合物である。 TLC：系101：Ｒf 0.58 111B：Ｒf 0.40 112A：Ｒf 0.45 （記号〔Ｄ−Trp（NO2）〕は６−ニトロ−Ｄ−
トリプトフアンを表わす） 出発材料は次のようにして得られる。 段階 12.1 Ｚ−Gaba−OTmse アセトニトリル10mlとピリジン６mlとの中のＺ
−Gaba−OH5.93ｇとトリメチルシリル−エタノ
ール3.84ｇとの溶液を５℃に冷却し、かきまぜな
がらDCCI5.70ｇを加える。５℃で１時間後その
反応混合物をさらに15時間室温に保つ。沈殿する
ジシクロヘキシル尿素を別し、酢酸エチルで洗
浄し、液を蒸発する。残渣を、４塩化炭素と酢
酸エチルとの混合物（６：４）を溶離剤として用
い、シリカゲルカラム（350ｇ）のクロマトグラ
フイーにかける。生成物を含有する画分を一緒に
し、蒸発する。得られる無色の油を高真空下で乾
燥する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.69 〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.59 段階 12.2 Ｈ−Gaba−OTmse パラジウム−活性炭（10％）0.5ｇを加えた
後、水素をイソプロパノール50ml中のＺ−Gaba
−OTmse（段階12.1）4.70ｇ溶液中に、薄層ク
ロマトグラフイー〔クロロホルム／メタノール
（85：15）〕でもはや出発材料が検出されなくなる
まで通ずる。触媒を別し、液を真空中蒸発す
る。得られる油状の粗生成物は直接次の段階に用
いる。 段階 12.3 Ｚ−Phe−Gaba−OTmse 塩化メチレン５ml中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド3.75ｇ溶液を０〜５℃で塩化メチレン15
ml中のＺ−Phe−H4.60ｇとＨ−Gaba−OTmse
（段階12.2）2.83ｇとの溶液に加える。その反応
混合物を更に15分間５℃に、２時間室温に保ち、
沈殿するDCUを別し、液を蒸発する。精製
のためにその残渣を酢酸エチル（12ml）と石油エ
ーテル（60ml）とから３回再結晶する。融点88〜
93.5℃（分解）。 （DCU＝ジシクロヘキシル尿素） TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.72 〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.44 段階 12.4 Ｚ−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse ジメチルホルムアミド25ml中のＨ−Phe−Gaba
−OTmse〔段階12.2と同様に水素化によつてＺ
−Phe−Gaba−OTmse（段階12.3）5.42ｇから得
られた〕3.93ｇとＺ−Thr（But）−ONSu5.45ｇ
との溶液を室温に15時間保ち、ジメチルアミノプ
ロピルアミン0.34ml加え、その混合物を更に１時
間室温に放置する。その反応混合物を高真空で蒸
発し、残渣を酢酸エチル約200mlに溶解し、その
溶液を酒石酸の５％水性溶液30mlで３回、水30ml
で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチル（10
ml）／石油エーテル（80ml）から２回再結晶す
る。融点114〜117℃（分解） TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.75 〔４塩化炭素／酢酸エチル（６：４）〕Ｒf
0.39 段階 12.5 Ｚ−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse 塩化メチレン５ml中のDCCI1.25ｇ溶液を０〜
５℃で、塩化メチレン10ml中のＨ−Thr（But）−
Phe−Gaba−OTmse〔段階12.2と同様にして水
素化によりＺ−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse3.00ｇから得た〕2.37ｇとＺ−Lys
（Boc）−OH1.96ｇとＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.70ｇとの溶液に加える。０〜５℃で15
分後、その混合物を15時間室温に保つ。沈殿する
ジシクロヘキシル尿素を別し、液を真空中で
蒸発し、残渣を酢酸エチル（20ml）／石油エーテ
ル（100ml）から３回再結晶する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.73 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.87 段階 12.5A Bpoc−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−OH ジメチルホルムアミド／水（８：２）混合物10
ml中の６−ニトロ−Ｄ−トリプトフアン0.50ｇと
Bpoc−Phe−ONSu1.10ｇとの懸濁液を室温で、
PHを7.5に保つように0.1N水酸化ナトリウム溶液
で処理する。2.5時間後に水酸化ナトリウム溶液
の全消費量は31.5mlである。その反応混合物を０
〜５℃に冷却し0.1N塩酸を徐徐に加える。沈殿
する粗生成物を別し、乾燥して、溶離剤として
クロロホルム／メタノール（85：15）と４塩化炭
素／酢酸エチル（６：４）の混合物を用い、シリ
カゲルカラム（おのおのの場合吸着剤60ｇ）を通
し２回クロマトグラフイーにかける。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.12 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.50 段階 12.6 Bpoc−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse 塩化メチレン２ml中のDCCI0.36ｇの溶液を０
〜５℃で塩化メチレン８ml中のＨ−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse〔段階12.2と同
様に水素化によりＺ−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−Gaba−OTmse（段階12.5）1.30ｇから得ら
れた〕1.08ｇとBpoc−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−
OH（段階12.5A）0.93ｇとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.22ｇとの溶液に加える。０〜５℃
で15分後、その混合物を４時間室温に保つ。仕上
げのため沈殿するジシクロヘキシル尿素を別
し、液を真空中蒸発し、残渣を酢酸エチル（10
ml）と石油エーテル（70ml）との混合物から再沈
殿し、それからメタノール（10ml）と一緒に摩砕
する。 TLC：〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.20 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.90 段階 12.7 HCl−Ｈ−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse トリフルオロエタノール27mlと水３mlとの混合
物中のBpoc−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp
（NO2）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba
−OTmse（段階12.6）1.27ｇの溶液をトリフル
オロエタノールと濃塩酸（９：１）との混合物を
徐徐に加えることにより見掛けのPHを1.5（ガラ
ス電極、自動滴定装置）に保つ。反応が完結する
までに、室温で1.5時間の中に試薬0.76mlを消費
する。真空中で蒸発後得られる粗生成物をエーテ
ル30mlと１時間かきまぜ、それから別する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.55 段階 12.7A ２−トリメチルシリルエチル−Ｎ−ヒドロキシ−
スクシンイミドカーボネート（SEOC−ONsu） Ｎ−メチルモルホリン62.6ｇを０〜５℃で15分
間に、塩化メチレン160ml中のクロロギ酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル100ｇと２−ト
リメチルシリルエタノール73.2ｇとの溶液に加え
る。その混合物を０〜５℃で２時間かきまぜ、仕
上げのためエーテル１を加え、その混合物を
1NHCl200mlで２回、水200mlで２回、５％重炭酸
ナトリウム溶液200mlで２回そして水200mlで３回
洗浄する。水性相をエーテル0.5で後抽出し、
一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸
発する。残渣をジイソプロピルエーテル360mlか
ら再結晶し、得られた結晶を別し、ヘキサン
150mlで洗浄する。融点101〜102℃。 段階 12.7B SEOC−Asn−OH ジメチルホルムアミド／水（６：２）混合物80
ml中のＬ−アスパラギン2.64ｇの溶液のPHを1N
水酸化ナトリウム溶液0.21mlを添加して7.5に調
節し、それからジメチルホルムアミド10ml中の
SEOC−ONSu（段階12.7A）の溶液を、自動滴
定装置でPHを7.5に絶えず保ちながら１時間で滴
下して加える。2.5時間の後少量の不溶性材料を
別し、その液に消費された1N水酸化ナトリ
ウム溶液量（約20ml）に当量の希塩酸を加える。
その溶液を高真空下蒸発し、残渣を冷水30mlと摩
砕し、別する。融点144.5〜146.5℃（分解）。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.15 段階 12.7C SEOC−Asn−ONSu Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド0.79ｇを酢酸
エチル20mlとジメチルホルムアミド10mlとの混合
物中のSEOC−Asu−OH（段階12.7B）1.72ｇの
溶液に加え、そして０〜５℃に冷却したその溶液
にDCCI1.54ｇを加える。０〜５℃で２時間後沈
殿するジシクロヘキシル尿素を別し、液を酢
酸エチル150mlで希釈し、１％シユウ酸溶液50ml
で３回そして水50mlで４回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウム上乾燥し、真空中で蒸発する。得ら
れる泡状物はさらに精製することなく次の段階に
用いる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.75 段階 12.7D SEOC−Asn−Phe−OH 1N水酸化ナトリウム溶液を室温で、自動滴定
装置によりPH7.5を保つ速度で1.5時間かけて、ジ
メチルホルムアミド５mlと水５mlとの混合物中の
フエニルアラニン0.64ｇとSEOC−Asn−ONSu
（段階12.7C）1.44ｇとの懸濁液中に滴下して加え
る。仕上げのため少量の不溶性材料を別し、希
塩酸を０〜５℃でその液に、消費された水酸化
ナトリウム量に当量だけ（1N溶液約4.2ml）加え
る。沈殿する粗生成物を５酸化リン上乾燥し、酢
酸エチル40mlから再結晶する。融点156〜158℃
（分解）。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.33 段階 12.8 SEOC−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−
Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse ジメチルホルムアミド５ml中のHCl、Ｈ−Phe
−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−Gaba−OTmse（段階12.7）500mgとSEOC
−Asn−Phe−OH（段階12.7D）202mgとＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール65mgとＮ−メチルモ
ルホリン44mgとの溶液を０℃に冷却し、
DCCI116mgを加え、その混合物を15分間０〜５
℃に、６時間室温に保つ。沈殿するジシクロヘキ
シル尿素を別し、液を高真空下で蒸発し、残
渣を水20mlと摩砕し、吸引して別する。粗生成
物を更に２回、毎回メタノール４mlと摩砕し、
別する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.80 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.90 段階 12.9 Ｈ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OH SEOC−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕
−Lys（BOC）−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse（段階12.8）530mgをジメチルホルムアミ
ド中の弗化テトラエチルアンモニウムの新に調製
した無水の0.15M溶液46.7mlに溶解し、その溶液
を１時間室温に保つ。その溶液を０〜７℃に冷却
し、水性1N塩酸0.70mlをよくかきまぜながら加
え、混合物を高真空の下で３mlに濃縮する。生成
物を水30ml添加して沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.45 段階 12.10 例１に記載と同様の方法でＨ−Asn−Phe−
Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OH（段階12.9）をDCCIと
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとによつて環
化する。粗生成物を向流分配（Ｋ＝1.08）によつ
て精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.45 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.60 例 13 （記号〔Trp（Br）〕は５−ブロモ−Ｌ−トリ
プトフアンを表わす） 表題の化合物の合成は、対応する出発材料と中
間体とに６−ニトロ−Ｄ−トリプトフアンの代り
に５−ブロモ−Ｌ−トリプトフアンを用いるほか
は、例12における合成と同条件の下に行う。向流
分配：320段、Ｋ＝9.0 TLC：系101 ：Ｒf 0.60 系111B：Ｒf 0.40 112A：Ｒf 0.52 式 で表わされる出発材料は次のようにして得られ
る。 段階 13.1 Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−OH 段階12.5Aに記載と同様の方法で５−ブロモ−
Ｌ−トリプトフアン0.57ｇをBpoc−Phe−
ONSu1.00ｇと反応させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.15 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.55 段階 13.2 Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OTmse Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−OH（段階13.1）
0.57ｇとＨ−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OTmse（例12.5）0.63ｇとＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.13ｇとDCCI0.21ｇとの
混合物を例12.6に記載と同様の方法で反応させ
る。精製のため粗生成物を熱メタノール10mlに溶
解し、冷却によつて沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.80 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.90 段階 13.3 HCl.H−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OTmse Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OTmse0.84ｇを例12.7と同
様に処理する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.65 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.90 段階 13.4 SEOC−Asn−Phe−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse 例12.8と同様にして、HCl、Ｈ−Phe−〔Trp
（Br）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse（段階13.3）700mgとSEOC−Asn−Phe−
OH（例12.7D）250mgとをＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール88mgとＮ−メチルモルホリン60mgと
の存在の下DCCI146mgにより結合する。 TLC；〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.77 〔クロロホルム／メタノール／水〕（14：
６：１）Ｒf 0.85 段階 13.5 Ｈ−Asn−Phe−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）
−Thy（But）−Phe−Gaba−OH 例12.9と同様にして、SEOC−Asn−Phe−Phe
−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OTmse（段階13.4）500mg中のSEOC基と
Tmse基とを同時に分離する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.50 段階 13.6 粗生成物は例1.10に記載の方法に従つてDCCI
とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとによるＨ
−Asn−Phe−Phe−（Trp（Br）〕−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OHの環化で得られ、
それは向流分配（Ｋ＝0.86）によつて精製され
る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.06 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.85 例 14 例１と同様にして をトリフルオロ酢酸で処理し、その生成物をイオ
ン交換剤で酢酸塩に変換する。精製は例１に示し
たと同じ系での向流分配で行われる。Ｋ＝９。 TLC：（シリカゲル、メルク製）：系157C：Ｒf
0.25 （記号Ph（Ｊ）はｐ−ヨード−Ｌ−フエニル
アラニンを表わす） 出発材料は次のようにして得られる。 段階 14.1 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe Ｎ−メチルモルホリン0.56mlとDCCI1.03ｇと
を−５℃で、アセトニトリル16ml中のＺ−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−OH（例1.3A）2.78ｇとＨ−
Thr−OMe塩酸塩0.85ｇとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.77ｇとの溶液に加える。−５℃で
15時間後混合物を段階14.3Bと同様に仕上げる。
生成物は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
融点120〜122℃。 TLC：系157A：Ｒf 0.47 段階 14.1A SEOC−Asn−Phe−Phe−OH ジメチルホルムアミド40ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−OH2.24ｇ溶液をpd−活性炭（10％）
0.23ｇを添加し室温で４時間水素化する。触媒を
別後その溶液を高真空で約５mlに濃縮し、この
形で直接さらに加工する。水10mlをジメチルホル
ムアミド15ml中の得られるＨ−Asn−Phe−Phe
−OH1.71ｇ溶液に加え、SEOC−ONSu1.04ｇを
加えた後、得られる懸濁液を、自動滴定装置によ
つて2N水酸化ナトリウム溶液を徐徐に加えるこ
とによりPHを7.5に２時間（室温）保つ。さらに
SEOC−ONSu1.04ｇを加えた後その混合物をさ
らに４時間PH7.5にしておく。仕上げのため少量
の不溶性の材料を溶液から別し、塩酸を消費し
た水酸化ナトリウム量の当量（2N溶液約8.0ml）
だけ０〜５℃で加え、沈殿する生成物を別し、
乾燥する。粗生成物をエーテル100mlと一縮のメ
タノール10mlから１回、水80mlと１緒のメタノー
ル10mlから１回再結晶する。融点176〜182℃（分
解）。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.30 段階 14.2 SEOC−Asn−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr−OMe メタノール15mlと水との混合物（９：１）中の
Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe（段階
14.1）340mg溶液をパラジウム−活性炭（10％）
50mg存在の下、同じ溶剤中の0.2N塩酸を加えて
PH4.5で水素化する。触媒を別後液を真空中
で濃縮し、それから２回、ジメチルホルムアミド
と１緒にして蒸発する。SEOC−Asn−Phe−Phe
−OH（段階14.1A）285mgとＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール90mgとをその残渣溶液（全部で
1.5ｇ）に加える。Ｎ−メチルモルホリン0.056ml
とDCCI123mgとを−５℃で加え、混合物を−５
℃に18時間放置する。仕上げは例7.1と同様に行
う。粗生成物は水性トリフルオロエタノールから
再結晶する。 TLC：系157A：Ｒf 0.45 段階 14.3 SEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thyヒドラジド ヒドラジン水和物0.16mlを室温で、ジメチルホ
ルムアミド1.1ml中のSEOC−Asn−Phe−Phe−
（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe（段階
14.2）355mg溶液に加える。2.5時間後固形物を水
５mlと摩砕し、沈殿物を吸引で別し、水でヒド
ラジンが完全に除去されるまで洗浄する。メタノ
ールと摩砕した後得られる生成物は単一化合物で
ある。 TLC：系157B：Ｒf 0.25 段階 14.3A Boc−〔Phe（Ｊ）〕−OH ジ−tert−ブチルジカーボネート2.4mlを1N水
酸化ナトリウム溶液10mlとtert−ブタノール25ml
との中のｐ−ヨード−Ｌ−フエニルアラニン2.9
ｇ溶液に加え、その混合物をさらに３時間室温で
かきまぜ、それから20時間放置する。その反応溶
液を水とヘキサンとの間に分配し、有機相を捨
て、水性層を氷冷して酸性にし、生成物を酢酸エ
チルにとり、溶剤を真空中で蒸発する。生成物は
４塩化炭素から結晶化する。融点118〜120℃。 TLC：系157B：Ｒf 0.35 段階 14.3B Boc−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse ジメチルホルムアミド１ml中のDCCI412mg溶
液を＋５℃で、アセトニトリル５mlとジメチルホ
ルムアミド３mlの中のＨ−Gaba−OTmse（例
12.2）406mgとBoc−〔Phe（Ｊ）〕−OH（段階
14.3A）782mgとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール306mgとの溶液に加える。＋５℃で20時間後沈
殿するジシクロヘキシル尿素を別し、液を酢
酸エチルで希釈し、希塩酸と重炭酸ナトリウム溶
液とで振とうして抽出する。硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、溶剤を蒸発し、生成物をヘキサンか
ら再結晶す。融点98〜100℃。 TLC：〔シクロヘキサン／アセトン（７：３）〕
Ｒf 0.35 系157A Ｒf 0.68 段階 14.3C Ｈ−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse塩酸塩 トリフルオロエタノール／水（９：１）の混合
物中の1.2N塩酸1.5mlを同じ溶剤0.7ml中のBoc−
〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse（段階14.3B）345mg
の溶液に加える。30分後tert−ブタノール10mlを
その混合物に加え、得られた混合物を真空中で約
半量に濃縮する。この工程を更に３回繰返し、そ
れから残渣tert−ブタノールを凍結乾燥で除く。
その残渣をイソプロパノール／エーテルから再結
晶する。 TLC：系157C：Ｒf 0.68 段階 14.4 SEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thr−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse ジオキサン中の5.3N塩酸0.14mlと亜硝酸tert−
ブチル0.04mlとを−15〜−20℃でジメチルホルム
アミド２ml中のSEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thrヒドラジド（段階14.3）
320mg溶液に加え、その混合物をこの温度で15分
間かきまぜる。それからジメチルホルムアミド
0.5ml中のＨ−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse塩酸
塩（段階14.3C）193mg溶液とＮ−メチルモルホ
リン0.18mlとを−25℃で加え、得られた混合物を
徐徐に０℃に加温し、この温度で16時間放置す
る。生成物は反応混合物を水に滴下して加えて沈
殿させ、メタノールとアセトニトリルと１緒に摩
砕して精製する。 TLC：〔クロロホルム／トリフルオロエタノー
ル／メタノール（80：15：５）〕Ｒf 0.43 段階 14.5 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OH ジメチルスルホキシド中の弗化テトラエチルア
ンモニウムの0.34M溶液12.3mlをジメチルホルム
アミド２ml中のSEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−
OTmse（段階14.4）324mg溶液に加え、その混合
物を1.5時間30℃に放置する。生成物は反応混合
物を1N塩酸0.41mlを含有する氷冷した水40mlに
滴下して加えることにより沈殿させ、乾燥した後
次の段階に用いる。 TLC：系157：Ｒf 0.5 段階 14.6 ジメチルホルムアミド200ml中のＨ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−〔Phe
（Ｊ）〕−Gaba−OH258mgとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール300mgとDCCI410mgとの溶液を50℃
で20時間放置する。仕上げと精製とは例8.2と同
様に行う。Ｋ＝1.1。 TLC：系157A：Ｒf 0.22 例 15 ジメチルスルホキシド中の弗化テトラエチルア
ンモニウムの2.1M溶液0.7mlをジメチルホルムア
ミド1.2ml中の 350mgの溶液に加え、その混合物を30℃に20時間
放置する。1N酢酸20mlと酢酸エチル50mlとを加
えた後水性相を分離し、有機相を少量の水で２回
抽出し、一緒にした水性溶液を真空中濃縮し、凍
結乾燥する。生成物と弗化テトラブチルアンモニ
ウムとの混合物からなる残渣を系157Cを用いる
シリカゲルの調製用TLCで分離する。シリカゲ
ルから分離し、まだ全くは純粋でない生成物は系
クロロホルム／４塩化炭素／メタノール／0.05M
酢酸アンモニウム（９：１：７：３）を用いる
460段の向流分配で精製する。純粋生成物（Ｋ＝
0.9）を通常の方法で単離する。 TLC（シリカゲル、メルク製）：系157C：Ｒf
0.25 出発材料は次のようにして得られる。 段階 15.1 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys−OHトリフルオロ酢酸塩 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−OH（例1.3A）
3.4ｇを２−メルカプトエタノール0.5mlを含有す
るトリフルオロ酢酸／水（９：１）の混合物34ml
中に氷冷しながら導入し、どれもが溶解するや直
ちに、その溶液をさらに40分間23℃に放置する。
粗生成物はエーテル400mlとヘキサン150mlとに反
応混合物を滴下して加えることにより沈殿させ、
水30mlに溶解する。室温に18時間放置した後、そ
の溶液を凍結乾燥し、残渣は直接次の段階に用い
る。 TLC：系157：Ｒf 0.35 段階 15.2 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−OH トリエチルアミン0.87mlを室温でジメチルホル
ムアミド5.2ml中のＺ−（Ｄ−Trp）−Lys−OHト
リフルオロ酢酸塩（段階15.1）3.0ｇと（２−ト
リメチルシリルエチル）−（Ｎ−ヒドロキシ）−ス
クシンイミドカーボネート（例12.7A）1.47ｇと
の溶液に加え、その混合物を15時間放置する。酢
酸エチルで希釈した後混合物を塩酸でPH１〜２の
酸性にし、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上乾燥し、蒸発する。粗生成物は例1.10
に記載と同じ系を用いる、140段の向流分配で精
製する。Ｋ＝0.75 TLC：系157C：Ｒf 0.55 段階 15.3 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−Thr−OMe Ｎ−メチルモルホリン0.86mlとDCCI1.34ｇと
を−５℃でアセトニトリル25ml中のＺ−（Ｄ−
Trp）−Lys（SEOC）−OH（段階15.2）3.16ｇと
Ｈ−Thr−OMe塩酸塩1.32ｇとＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール0.95ｇとの溶液に加え、その混
合物を室温に16時間放置する。ジシクロヘキシル
尿素を別した後得られる液を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸と重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を蒸発した後
得られる残渣を酢酸エチル／ヘキサン（７：３）
〜（９：１）の混合物を用いる、シリカゲルカラ
ムのクロマトグラフイーにかける。薄層クロマト
グラフイーによれば純粋である画分を乾燥するま
で蒸発する。 TLC：系157A：Ｒf 0.38 段階 15.4 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thr−OMe メタノール／水（95：５）30ml中のＺ−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe1.31ｇの溶液をパ
ラジウム−活性炭（10％）130mg上２時間水素化
する。触媒を別後液を濃縮し、高真空中ジメ
チルホルムアミドと共に２回蒸発する。Ｚ−Asn
−Phe−Phe−OH（例1.5A）1.01ｇとＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール330mgとをジメチルホル
ムアミド3.5mlを含有する得られた溶液に加え、
この混合物を−５℃に冷却し、ジメチルホルムア
ミド0.5ml中のDCCI440mgの溶液で処理し、得ら
れる混合物を０℃で15時間放置し、例7.1と同様
に仕上げる。 TLC：系157A：Ｒf 0.45 段階 15.5 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thrヒドラジド ヒドラジン水和物0.85mlを室温でジメチルホル
ムアミド６mlのＺ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（SEOC）−Thr−OMe2.0ｇの溶液に
加える。2.15時間後その反応混合物を例14.3にお
けるように仕上げる。それは例外的に僅かしか溶
解しない故に生成物はTLCで照合できない。 段階 15.5A Trt−Tyr（But）−OHのジエチルアンモニウム塩 水6.7mlとジエチルアミン6.7mlと、氷冷しなが
ら30分間でトリフエニルクロロメタン7.05ｇと
を、クロロホルム50ml中のＨ−Tyr（But）−
OH4.0ｇ溶液に加える。さらに1.5時間後水性相
を分離し、クロロホルム溶液をジエチルアミンの
４％水性溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で
２回振とうして抽出し、硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中溶剤を除去する。その残渣をエーテ
ル／石油エーテルから結晶化する。融点141〜145
℃。 TLC：〔トルエン／アセトン（１：１）〕Ｒf
0.48 段階 15.5B Trt−Tyr（But）−ONSu Trt−Tyr（But）−OHのジエチルアンモニウム
塩4.7ｇを氷冷しながら酢酸エチル100mlと0.5M
硫酸カリウム溶液10mlと0.5M重硫酸カリウム溶
液10mlとで振とうする。下層を分離した後酢酸エ
チル溶液を水で洗浄し硫酸ナトリウム上乾燥し、
溶剤を真空中で緩に留去する。残渣をジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド1.1ｇと０℃でDCCI1.94ｇとを加え、そ
の混合物を＋５℃で15時間放置する。ジシクロヘ
キシル尿素を別後粗生成物を液から水を用い
て沈殿させ、この生成物を、クロロホルムを用い
るシリカゲルカラムのクロマトグラフイーにかけ
る。TLCに従い生成物を含有する画分を一緒に
し、メタノールから再結晶する。融点163〜164
℃。 TLC：〔クロロホルム／酢酸エチル（１：１）〕
Ｒf 0.53 段階 15.5C Trt−Tyr（But）−Gaba−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.77mlを純クロロホルム
１ml中のTrt−Tyr（But）−ONSu（段階15.5B）
580mgとＨ−Gaba−OBzl ｐ−トルエンスルホン
酸塩（例1.7A）730mgとの懸濁液に加え、その混
合物を室温で４日間放置する。酢酸エチルで希釈
した後その溶液を氷冷しながら0.2M重硫酸カリ
ウム溶液と水とで振とうし、有機相を硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、溶剤を留去する。粗生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフイーにかける。純粋な生
成物は酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の混合物
で溶離し、通常の方法で単離する。 TLC：〔トルエン／アセトン（８：２）〕Ｒf
0.5 段階 15.5D Ｈ−Tyr（But）−Gaba−OBzl塩酸塩 トリフルオロエタノール／水（９：１）混合物
中の1.2N塩酸を自動滴定装置により、PH3.5で酸
の消費がなくなるまで、同じ溶剤20ml中のTrt−
Tyr（But）−Gaba−OBzl（段階15.5C）620mgの
溶液に加える。tert−ブタノール20mlを加えた後
この混合物を真空中で濃縮する。これを更に２回
繰返し残るtert−ブタノールを凍結乾燥で除く。
トリフエニルカルビノールを除くため、その凍結
乾燥物を水とエーテルとの間で分配し、それから
水性溶液を凍結乾燥する。 TLC：系157B Ｒf 0.5 段階 15.6 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thr−Tyr（But）−Gaba−OBzl ジオキサン中の4.6N塩酸0.46mlと亜硝酸tert−
ブチル0.11mlとを−15〜−20℃でジメチルホルム
アミド７ml中のＺ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（SEOC）−Thrヒドラジド（段階
15.5）975mgの溶液に加える。15分の後ジメチル
ホルムアミド0.5ml中のＨ−Tyr（But）−Gaba−
OBzl塩酸塩385mgの溶液とＮ−メチルモルホリン
0.44mlとを−25℃でこの反応混合物に加え、その
混合物を０℃で15時間放置する。生成物を水で沈
殿させ、アセトニトリルとメタノールと一緒に摩
砕して精製する。生成物が不溶性のためTLCで
の照合は行えない。 段階 15.7 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thr−Tyr（But）−Gaba−OH ジメチルホルムアミド30ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−Thr−Tyr
（But）−Gaba−OBzl1.1ｇの溶液をパラジウム−
活性炭（10％）100mgの存在の下で３時間水素化
する。触媒を吸引して別し、液を濃縮し、生
成物を水で沈殿させる。ジメチルホルムアミド５
mlに溶解し、メタノール15mlで沈殿させて精製す
る。 TLC：系157：Ｒf 0.55 段階 15.8 ジメチルホルムアミド540ml中のＨ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−Thr−Tyr
（But）−Gaba−OH（段階15.7）700mgとＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとDCCI1.11ｇとの溶
液を50℃で21時間かけて環化する。仕上げは例
7.3と同様に行う。生成物はシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーで精製し、純物質はクロロホ
ルム／トリフルオロエタノール／メタノール
（87：５：８）の混合物で溶出させる。 TLC：系157B：Ｒf 0.38 参考例 16 (A)例１に従つて得られるオクタペプチド （以下『活性成分』と表わす）2.0mgを含有する注
射溶液は次のようにして得られる。 氷酢酸1.0mgと酢酸ナトリウム0.8mgと塩化ナト
リウム8.0mgと活性成分2.0mgとを蒸留水0.7mlに溶
解し、その溶液を蒸留水で１mlとする。その溶液
を加圧釜中120℃、20分間加熱する。滅菌後PHは
4.5である。 (B)活性成分0.5mgを含有する注射溶液は次のよ
うにして得られる。 活性成分0.5mgを生理的食塩水0.7mlに溶解し、
その溶液を0.1N塩酸でPH4.0に酸性とする。その
溶液を蒸留水で１mlとし滅菌するため過する。 例２〜15に記載の目的生成物も同じ方法で活性
成分として用いられる。 参考例 17 (A)活性成分（参考例16参照）0.1mg含有するゼ
ラチン含有注射溶液は次のようにして得られる。 滅菌するために過した活性成分の水性溶液を
無菌条件の下で、保存剤としてフエノールを含有
する滅菌ゼラチン溶液と加温しながら混合し、溶
液1.0mlが次の組成をもつようにする。 活性成分 0.1mg ゼラチン 150.0mg フエノール 4.7mg 蒸留水で 1.0mlにする。 その混合物を無菌条件で1.0mlの小ガラスビン
につめる。 (B)活性成分0.5mgを含有する同類の注射溶液を
前記と同じ方法で次の組成の混合物を調製して得
る。 活性成分 0.5mg ゼラチン 280.0mg フエノール 5.0mg 蒸留水で 1.0mlにする。 この混合物を無菌条件で1.0mlの小ガラスビン
につめる。 参考例 18 注射用滅菌乾燥物質として活性成分（参考例16
参照）0.5mgを含有する製剤は次のようにして得
られる。 活性成分0.5mgをマンニトール20mgの水性溶液
１ml中に溶解する。滅菌するためその溶液を過
し、無菌条件で２mlのアンプルにつめ、冷凍し、
冷凍乾燥する。使用前にその冷凍乾燥物を蒸留水
に溶解する。その溶液は筋肉内または静脈内に適
用する。 参考例 19 活性成分（参考例16参照）をポリリン酸塩懸濁
液の形で含有する注射製剤を次のようにして得
る。 (A) 活性成分1.0mg含有のもの 蒸留水0.5ml中の活性成分1.0mgと塩化ナトリウ
ム9.0mgとの溶液を蒸留水0.5ml中のポリリン酸ナ
トリウム『Calgon Ｎ』２mg溶液と混合する。得
られた懸濁液は次の組成をもつ。 活性成分 1.0mg ポリリン酸ナトリウム（『Calgon Ｎ』）
2.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 蒸留水で 1.0mlにする。 その懸濁液はPH6.9をもつ。筋肉内用に適当で
ある。 (B) 活性成分0.5mg含有のもの 次の組成の懸濁液を前記と同様の方法で調製す
る。 活性成分 0.5mg ポリリン酸ナトリウム（『Calgon 322』）
1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 蒸留水で 1.0mlとする。 その懸濁液のPHは5.9である。 参考例 20 活性成分（参考例16参照）0.3mgを含有する、
油状のステアリン酸アルミニウムゲルの形の注射
製剤。 ２％ステアリン酸アルミニウムゲルを通常の方
法で南京豆油49.0ｇ中にモノステアリン酸アルミ
ニウム1.0ｇを懸濁し、その懸濁液を130℃で10分
間加温して調製する。活性成分15.0mgを前記ステ
アリン酸アルミニウムゲル0.3ｇ中に懸濁し、そ
の懸濁液を均質にし、残りのステアリン酸アルミ
ニウムゲルで希釈する。こうして得たゲルは次の
組成をもつ。 活性成分 0.3mg モノステアリン酸アルミニウム20.0mg 南京豆油で 1.0mlとする。 この油状のステアリン酸アルミニウムゲル懸濁
液は筋肉内適用に適す。 参考例 21 活性成分（参考例16参照）0.5mgを含有する、
硫酸デキストランを用いた貯蔵懸濁液の形の注射
製剤。 酢酸0.36mgと酢酸ナトリウム３水和物1.9mgと
塩化ナトリウム0.8mgと活性成分0.5mgとを蒸留水
0.4mlに溶解し、その溶液を蒸留水で0.5mlとす
る。硫酸デキストラン（分子量500000）の0.1％
溶液0.5mlをこの溶液に加えると均一な沈殿物が
形成される。得られる懸濁液は次の組成をもつ。 活性成分 0.50mg 硫酸デキストラン、分子量500000
0.50mg 酢酸、100％ 0.36mg 酢酸ナトリウム３水和物 1.90mg 塩化ナトリウム 8.00mg 蒸留水で 1.00mlとする。 この水性懸濁液は筋肉内注射と皮下注射に適し
ている。 参考例 22 鼻用スプレー 微細に摩砕した活性成分（参考例16参照）30mg
をベンジルアルコール75mgとMiglyol 812 1395ｇ
との混合物に懸濁する。アルミニウム単一閉塞鑵
（容量10ml）にこの懸濁液を充填し、計量バルブ
をつけて密封し、窒素加圧の下にFreon12/114
（40：60）6.0ｇを充填する。全正味重量7.5ｇの
このアルミニウム鑵は活性成分0.3mgをもつ単一
投与薬100個をもつ。そのスプレーは１回の押し
でスプレーとして１つの単一投与薬を出すようバ
ルブによつて調節されている。 Miglyolの代りに同量のミリスチン酸イソプロ
ピルまたはパルミチン酸イソプロピルあるいは
『Labrafac WL 1219』（炭素原子８と10個をもつ
脂肪酸のグリセリンエステルとポリオキシエチレ
ングリコールエステルとの混合物）を含有する鼻
用スプレーが同じ方法で調製される。
チドは次のようにして得られる。 段階 6.1 Ｈ−〔Ｄ−Glu（OBzl）〕−OBut塩酸塩 Ｈ−〔Ｄ−Glu（OBzl）〕−OH5.00ｇと液状イソ
ブテン40mlとの混合物を密閉容器中、室温でジオ
キサン40ml中の濃硫酸４mlと一緒に透明な溶液が
形成されるまでかきまぜ、それから室温にさらに
４時間放置する。仕上げのため、−20℃に冷却し
てある反応混合物をエーテル300mlと1N水酸化ナ
トリウム203mlとの氷冷した混合物に注加する。
そのエーテル相を水50mlで３回洗浄する。氷性相
をさらにエーテル300mlで後抽出した後、一緒に
した有機相を硫酸ナトリウムに乾燥し、真空中10
mlに濃縮し、メタノール中塩化水素の0.7N溶液
30mlをよくかきまぜながら０℃で加える。得られ
る溶液を真空中蒸発し、残渣を石油エーテル20ml
と一緒に、結晶化がおこるまで摩砕する。別し
た、式 で表わされる生成物はクロロホルム／メタノール
（85：15）を用いシリカゲル（170ｇ）のカラムで
のクロマトグラフイーによつて精製される。融点
107〜108℃（分解）。 〔α〕２５ ｂ：−15゜±１゜（エタノール、２％） TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）
Ｒf 0.60 段階 6.2 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Ｄ−Glu（OBzl）−OBut ジメチルホルムアミド２ml中DCCI 0.21ｇの溶
液を０〜５℃で、ジメチルホルムアミド８ml中Ｚ
−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH（例1.7）1.09ｇとHCl・
〔Ｄ−Glu（OBut）〕−OBut（段階6.1）0.31ｇとＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.13ｇとＮ−メ
チルモルホリン95mgとの溶液に加え、０〜５℃で
30分間後その混合物をさらに15時間室温に保つ。
沈澱するジシクロヘキシル尿素を別し、その
液を高真空下で蒸発する。残渣を水30mlと摩砕
し、別、乾燥し、精製のためさらに２回それぞ
れの場合メタノール10mlと共にかきまぜ、別す
る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）
Ｒf 0.85 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.91 段階 6.3 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Typ）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−〔Ｄ−Glu〕−OBut 例1.9に記載と同様の方法で、式Ｈ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−〔Ｄ−GLu（OBzl）〕−OBut（段階6.2）で
表わされる化合物を所望の生成物に水素化する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：１）
Ｒf 0.13 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.65 段階 6.4 例1.10に記載と同様の方法で、式 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−〔Ｄ−Glu〕−OButで表わされ
る酸をDCCIとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルとによつて環化する。粗生成物を向流分配（Ｋ
＝0.52）によつて精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）
Ｒf 0.54 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.83 例 ７ 式 で表わされる保護されているヘキサペプチドを例
１と同様にトリフルオロ酢酸を用いて保護基から
遊離し、例１記載と同じ系で向流分配して、酢酸
塩として精製する。純物質はＫ＝5.4で単離す
る。 TLC（シリカゲル、メルク製）： 系45：Ｒf0.2 系52：Ｒf0.35 出発材料は次のようにして得られる。 段階 7.1 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OTmes Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール0.62ｇと
DCCI0.98ｇとを０℃でジメチルホルムアミド12
ml中Ｈ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−OTmse（例1.5）2.84ｇとＺ−Phe−Phe−
OH1.52ｇの溶液に添加し、その混合物を０℃で
16時間放置する。ジシクロヘキシル尿素を別後
液を希重炭酸ナトリウム溶液中に滴下して加え
て生成物を沈澱させる。その生成物は水性メタノ
ールから再結晶する。 TLC（シリカゲル、メルク製）：系157A，Ｒf
0.6 段階 7.2 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OH ジメチルスルホキシド中の弗化テトラブチルア
ンモニウムの1.12M溶液6.1mlを30℃でジメチル
ホルムアミド13.5ml中のＺ−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse2.86ｇ溶液に加え、その混合物をこの温
度で５分間放置する。その反応混合物を氷冷希塩
酸に滴下して加えて生成物を沈澱させ、アクリロ
ニトリル溶液から希塩酸で再沈澱することにより
精製する。 TLC：系 157A Ｒf 0.35 段階 7.3 ジメチルホルムアミド20ml中Ｚ−Phe−Phe−
（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OH870mgの溶液をパラジウム−活性炭（10％）
90mg存在の下に室温で２時間水素化する。触媒を
別した後、液を高真空下で数mlに濃縮し、ジ
メチルホルムアミド790mlとＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール1.2ｇとDCCI1.6ｇとを加え、そ
の混合物を50℃で15時間放置する。ジメチルホル
ムアミド中のシユウ酸の5M溶液２mlを加えた
後、この混合物を高真空下約10mlに濃縮し、ジシ
クロヘキシル尿素を吸引して別し、液を希重
炭酸ナトリウム溶液に滴下して加えることにより
生成物を沈澱させる。純粋の生成物はメタノール
３〜５％加えたクロロホルムを用いてシリカゲル
でのクロマトグラフイーによつて溶出させる。 TLC：系 157A Ｒf 0.5 例 ８ 450mgを例１に記載の方法でトリフルオロ酢酸を
用いて処理する。粗生成物はイオン交換剤を用い
て酢酸塩に変換し、この酢酸塩を420段の、系ｎ
−ブタノール／酢酸／水／トルエン（４：１：
５：４）での向流分配で精製する。純粋な物質
（Ｋ＝1.5）は通常の方法で単離する。 TLC（シリカゲル、メルク製）：系157C Ｒf0.5 出発材料は次のようにして得られる。 段階 8.1 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gly−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.095mlとDCCI200mgと
を０℃で、ジメチルホルムアミド４ml中のＺ−
Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OH（例7.2）800mgとＨ−Gly−
OBzl ｐ−トルエンスルホン酸塩290mgとＮ−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール130mg溶液に加え、
この混合物を０℃で16時間放置する。ジシクロヘ
キシル尿素別後、液を希重炭酸ナトリウム溶
液に滴下に加えることにより生成物を沈澱させ
る。粗生成物はメタノール／水（９：１）とアセ
トニトリル／水（１：１）とから再結晶させて精
製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（95：
５）〕：Ｒf 0.55 系157A：Ｒf 0.75 段階 8.2 ジメチルホルムアミド15ml中のＺ−Phe−Phe
−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gly−OBzl（段階8.1）780mg溶液をパラジウム−
活性炭（10％）80mg存在の下で６時間水素化す
る。触媒別後液を非常に濃縮し、ジメチルホ
ルムアルデヒド115mlとＮ−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール910mlとDCCI1.22ｇとを加え、その
混合物を50℃で20時間放置する。仕上げは例7.3
に記載のように行う。粗生成物の精製のために
460段の向流分配を例1.10に記載と同じ系で行
う。（Ｋ＝0.4） TLC：系157A：Ｒf 0.4 例 ９ 260mgを例１と同様にトリフルオロ酢酸で処理す
る。イオン交換剤によりその生成物を酢酸塩に変
換し、それは系sec−ブタノール／水／酢酸
（100：100：１）を用いて300段の向流分配で精製
する。純粋物質（Ｋ＝1.5）は通常の方法で単離
する。 TLC：（シリカゲル、メルク製）：系157 Ｒf0.5 出発材料は次のようにして得られる。 段階 9.1 Ｚ−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.05mlとDCCI100mgとを
０℃でジメチルホルムアミド２ml中のＺ−Phe−
Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe
−OH（例7.2）420mgとＨ−Gaba−OBzl ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩165mgとＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール70mgとの溶液に加え、その混合物
を０℃で20時間放置する。ジシクロヘキシル尿素
を別後液を重炭酸ナトリウム溶液に滴下して
加えて生成物を沈澱させる。 TLC：系157A：Ｒf 0.5 段階 9.2 ジメチルホルムアミド20ml中のＺ−Phe−Phe
−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OBzl500mg溶液をパラジウム−活性炭
（10％）50mg存在の下に２時間水素化する。触媒
を別後、その液を高真空下で非常に濃縮し、
ジメチルホルムアミド370mlとＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール560mgとDCCI760mgとを残渣に
加え、その混合物を50℃に18時間放置する。その
生成物の仕上げと精製とは例8.2と同様に行う。
Ｋ＝0.3 TLC：系157A：Ｒf 0.45 例 10 例１に記載の方法で 600mgをトリフルオロ酢酸で処理し、生成物を仕
上げ、精製する。Ｋ＝3.5 TLC：系157C：Ｒf 0.15 出発材料は次のようにして得られる。 段階 10.1 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gly−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.025mlとDCCI50mgとを
０℃で、ジメチルホルムアミド１ml中のＺ−Asn
−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−OH（例1.7）230mgとＨ−Gly−
OBzl ｐ−トルエンスルホン酸塩77mgとＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール35mgの溶液に加える。
16時間後反応生成物を例7.1と同様に仕上げ、ア
セトニトリル／水（４：１）から再結晶する。 TLC：系157A：Ｒf 0.65 段階 10.2 ジメチルホルムアミド15ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−Gly−OBzl（段階10.1）200mg溶液をパラジ
ウム−活性炭（10％）50mg存在の下に水素化す
る。触媒を別後液を高真空下で濃縮し、ジメ
チルホルムアミド140mlとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール215mgとDCCI290mgとを残渣に加
え、混合物を50℃で20時間放置する。仕上げと精
製とは例8.2に記載のように行う。Ｋ＝0.8 TLC：系157B：Ｒf 0.45 例 11 例１に記載のように、 340mgをトリフルオロ酢酸で処理し、その生成物
をイオン交換剤で酢酸塩に変換し、系tert−ブタ
ノール／トルエン／メタノール／緩衝剤（酢酸ア
ンモニウム0.05M＋酢酸0.05M）（７：７：３：
10）を用い500段の向流分配（Ｋ＝0.14）によつ
て精製する。 （記号〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕は５−フルオロ−Ｄ
−トリプトフアンを示す） TLC：系157：Ｒf 0.36 出発材料は次のようにして得られる。 段階 11.1 Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−OH クロロギ酸ベンジル1.4mlと1N水酸化ナトリウ
ム溶液10.5mlとを同時に、氷冷と強いかきまぜの
下に1N水酸化ナトリウム溶液９ml中の５−フル
オロ−DL−トリプトフアン２ｇ溶液に加える。
更に２時間後酢酸エチル50mlを加え２相混合物の
PHを塩酸を用いて１に調節し、有機相を分離し、
水で洗浄、硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発する。
残渣を水9.5mlと2N水酸化ナトリウム溶液５mlと
に溶解し、アニリン1.5mlとＬ−システイン塩酸
塩100mgと0.2Mクエン酸塩緩衝剤（PH５）34mlと
を加えた後出発材料を再び部分的に沈澱させ、そ
の懸濁液のPHを2N塩酸で6.3にする。パパイン
260mgを40℃で水２mlに懸濁させ、不溶物を遠心
分離し、上澄溶液1.9mlを前記懸濁液に加え、こ
れを40℃で20時間かきまぜる。その混合物のPHを
氷冷しながら2N水酸化ナトリウム溶液で８に
し、不溶性のＺ−〔Ｌ−Trp（Ｆ）〕アニリドを
別し、液のPHを5N塩酸で5.3とし、システイン
塩酸塩とパパインとを前記のように加える。さら
に20時間後形成されるアニリドを再び別し、
液を再び前記と同じ方法で３日間処理すると、こ
れによつてほんの痕跡のアニリドが形成するにす
ぎない。その液を酢酸エチルの層で蔽い、PH１
〜２に酸性にする。その有機層を水で洗浄、硫酸
ナトリウム上乾燥し、蒸発する。その残渣をジイ
ソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶する。 TLC：系157B：Ｒf 0.3 段階 11.2 Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−OH Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−OH 1.15ｇを例1.3Aに
記載の方法によつて表題のジペプチドに変換す
る。 TLC：系157B：Ｒf 0.33 段階 11.3 Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr（But）
−Phe−OTmse DCCI 170mgを０℃で、ジメチルホルムアミド
2.5ml中のＺ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−
OH380mgとＨ−Thr（But）−Phe−OTmse（例
1.3）300mgとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
110mgとの溶液に加える。15時間後その反応混合
物を例7.1と同様に仕上げ、その生成物を酢酸エ
チル／石油エーテルから再結晶によつて精製す
る。 TLC：系157A：Ｒf 0.76 段階 11.4 Ｚ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−OTmse メタノール／水（９：１）15ml中の Ｚ−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr（But）
−Phe−OTmse490mg溶液をパラジウム−活性炭
（10％）50mg存在の下に、同時に前記溶液に0.2N
塩酸を加えてPHを絶えず５に保ちながら、水素化
する。反応混合物を過し、液を濃縮し、ジメ
チルホルムアミドと蒸発することにより３回脱水
する。その残渣溶液（1.2ｇ）にＺ−Asn−Phe−
Phe−OH305mgとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール83mgとＮ−メチルモルホリン0.06mlとジメチ
ルホルムアミド1.2mlとを加える。DCCI130mgを
−５℃で加え、その混合物をこの温度に16時間放
置する。例7.1と同様に仕上げ後、その生成物を
アセトニトリル／水から再結晶する。 TLC：系157A：Ｒf 0.6 段階 11.5 Ｚ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−OH ジメチルスルホキシド中の弗化テトラエチルア
ンモニウムの0.34M溶液3.8mlを30℃でジメチル
ホルムアミド4.2ml中のＺ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ
−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
OTmse600mg溶液に加え、その混合物を30℃で30
分間放置する。その溶液を、氷冷しつつ水50mlと
2N塩酸0.65mlに滴下して加え、沈殿を別す
る。生成物をアセトニトリル／水から再結晶して
精製する。 TLC：系157A：Ｒf 0.35 段階 11.6 Ｚ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OBzl Ｎ−メチルホルモリン0.05mlとDCCI100mgとを
−５℃でジメチルホルムアミド２ml中のＺ−Asn
−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−OH 470mgとＨ−Gaba−OBzl
ｐ−トルエンスルホン酸（例1.7A）165mgとＮ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール66mgとの溶液に加
える。この温度で16時間後その反応混合物を例
7.1と同様に仕上げる。痕跡のジシクロヘキシル
尿素を除いてはその生成物は純粋な形で得られ
る。 TLC：系157A：Ｒf 0.55 段階 11.7 ジメチルホルムアミド20ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−〔Ｄ−Trp（Ｆ）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OBzl 520mg溶液をパラジウ
ム−活性炭（10％）50mg存在の下に２時間水素化
する。触媒別後液を高真空下で濃縮し、ジメ
チルホルムアミド350mlとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール540mgとDCCI720mgとを加える。50
℃で20時間後、生成物を例8.2と同様に仕上げ、
精製する。Ｋ＝1.1。 TLC：系157A：Ｒf 0.35 例 12 例１に記載と同様の方法で式 で表わされる保護されているペプチドをトリフル
オロ酢酸で処理し、反応生成物を仕上げる。220
段の向流分配（Ｋ＝4.5）により所望の生成物を
無定形物質として得、それは薄層クロマトグラフ
イーによれば単一化合物である。 TLC：系101：Ｒf 0.58 111B：Ｒf 0.40 112A：Ｒf 0.45 （記号〔Ｄ−Trp（NO2）〕は６−ニトロ−Ｄ−
トリプトフアンを表わす） 出発材料は次のようにして得られる。 段階 12.1 Ｚ−Gaba−OTmse アセトニトリル10mlとピリジン６mlとの中のＺ
−Gaba−OH5.93ｇとトリメチルシリル−エタノ
ール3.84ｇとの溶液を５℃に冷却し、かきまぜな
がらDCCI5.70ｇを加える。５℃で１時間後その
反応混合物をさらに15時間室温に保つ。沈殿する
ジシクロヘキシル尿素を別し、酢酸エチルで洗
浄し、液を蒸発する。残渣を、４塩化炭素と酢
酸エチルとの混合物（６：４）を溶離剤として用
い、シリカゲルカラム（350ｇ）のクロマトグラ
フイーにかける。生成物を含有する画分を一緒に
し、蒸発する。得られる無色の油を高真空下で乾
燥する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.69 〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.59 段階 12.2 Ｈ−Gaba−OTmse パラジウム−活性炭（10％）0.5ｇを加えた
後、水素をイソプロパノール50ml中のＺ−Gaba
−OTmse（段階12.1）4.70ｇ溶液中に、薄層ク
ロマトグラフイー〔クロロホルム／メタノール
（85：15）〕でもはや出発材料が検出されなくなる
まで通ずる。触媒を別し、液を真空中蒸発す
る。得られる油状の粗生成物は直接次の段階に用
いる。 段階 12.3 Ｚ−Phe−Gaba−OTmse 塩化メチレン５ml中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド3.75ｇ溶液を０〜５℃で塩化メチレン15
ml中のＺ−Phe−H4.60ｇとＨ−Gaba−OTmse
（段階12.2）2.83ｇとの溶液に加える。その反応
混合物を更に15分間５℃に、２時間室温に保ち、
沈殿するDCUを別し、液を蒸発する。精製
のためにその残渣を酢酸エチル（12ml）と石油エ
ーテル（60ml）とから３回再結晶する。融点88〜
93.5℃（分解）。 （DCU＝ジシクロヘキシル尿素） TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.72 〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.44 段階 12.4 Ｚ−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse ジメチルホルムアミド25ml中のＨ−Phe−Gaba
−OTmse〔段階12.2と同様に水素化によつてＺ
−Phe−Gaba−OTmse（段階12.3）5.42ｇから得
られた〕3.93ｇとＺ−Thr（But）−ONSu5.45ｇ
との溶液を室温に15時間保ち、ジメチルアミノプ
ロピルアミン0.34ml加え、その混合物を更に１時
間室温に放置する。その反応混合物を高真空で蒸
発し、残渣を酢酸エチル約200mlに溶解し、その
溶液を酒石酸の５％水性溶液30mlで３回、水30ml
で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中で蒸発し、残渣を酢酸エチル（10
ml）／石油エーテル（80ml）から２回再結晶す
る。融点114〜117℃（分解） TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.75 〔４塩化炭素／酢酸エチル（６：４）〕Ｒf
0.39 段階 12.5 Ｚ−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse 塩化メチレン５ml中のDCCI1.25ｇ溶液を０〜
５℃で、塩化メチレン10ml中のＨ−Thr（But）−
Phe−Gaba−OTmse〔段階12.2と同様にして水
素化によりＺ−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse3.00ｇから得た〕2.37ｇとＺ−Lys
（Boc）−OH1.96ｇとＮ−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール0.70ｇとの溶液に加える。０〜５℃で15
分後、その混合物を15時間室温に保つ。沈殿する
ジシクロヘキシル尿素を別し、液を真空中で
蒸発し、残渣を酢酸エチル（20ml）／石油エーテ
ル（100ml）から３回再結晶する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.73 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.87 段階 12.5A Bpoc−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−OH ジメチルホルムアミド／水（８：２）混合物10
ml中の６−ニトロ−Ｄ−トリプトフアン0.50ｇと
Bpoc−Phe−ONSu1.10ｇとの懸濁液を室温で、
PHを7.5に保つように0.1N水酸化ナトリウム溶液
で処理する。2.5時間後に水酸化ナトリウム溶液
の全消費量は31.5mlである。その反応混合物を０
〜５℃に冷却し0.1N塩酸を徐徐に加える。沈殿
する粗生成物を別し、乾燥して、溶離剤として
クロロホルム／メタノール（85：15）と４塩化炭
素／酢酸エチル（６：４）の混合物を用い、シリ
カゲルカラム（おのおのの場合吸着剤60ｇ）を通
し２回クロマトグラフイーにかける。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.12 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.50 段階 12.6 Bpoc−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse 塩化メチレン２ml中のDCCI0.36ｇの溶液を０
〜５℃で塩化メチレン８ml中のＨ−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse〔段階12.2と同
様に水素化によりＺ−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−Gaba−OTmse（段階12.5）1.30ｇから得ら
れた〕1.08ｇとBpoc−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−
OH（段階12.5A）0.93ｇとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.22ｇとの溶液に加える。０〜５℃
で15分後、その混合物を４時間室温に保つ。仕上
げのため沈殿するジシクロヘキシル尿素を別
し、液を真空中蒸発し、残渣を酢酸エチル（10
ml）と石油エーテル（70ml）との混合物から再沈
殿し、それからメタノール（10ml）と一緒に摩砕
する。 TLC：〔トルエン／アセトン（７：３）〕Ｒf
0.20 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.90 段階 12.7 HCl−Ｈ−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse トリフルオロエタノール27mlと水３mlとの混合
物中のBpoc−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp
（NO2）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba
−OTmse（段階12.6）1.27ｇの溶液をトリフル
オロエタノールと濃塩酸（９：１）との混合物を
徐徐に加えることにより見掛けのPHを1.5（ガラ
ス電極、自動滴定装置）に保つ。反応が完結する
までに、室温で1.5時間の中に試薬0.76mlを消費
する。真空中で蒸発後得られる粗生成物をエーテ
ル30mlと１時間かきまぜ、それから別する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.55 段階 12.7A ２−トリメチルシリルエチル−Ｎ−ヒドロキシ−
スクシンイミドカーボネート（SEOC−ONsu） Ｎ−メチルモルホリン62.6ｇを０〜５℃で15分
間に、塩化メチレン160ml中のクロロギ酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル100ｇと２−ト
リメチルシリルエタノール73.2ｇとの溶液に加え
る。その混合物を０〜５℃で２時間かきまぜ、仕
上げのためエーテル１を加え、その混合物を
1NHCl200mlで２回、水200mlで２回、５％重炭酸
ナトリウム溶液200mlで２回そして水200mlで３回
洗浄する。水性相をエーテル0.5で後抽出し、
一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸
発する。残渣をジイソプロピルエーテル360mlか
ら再結晶し、得られた結晶を別し、ヘキサン
150mlで洗浄する。融点101〜102℃。 段階 12.7B SEOC−Asn−OH ジメチルホルムアミド／水（６：２）混合物80
ml中のＬ−アスパラギン2.64ｇの溶液のPHを1N
水酸化ナトリウム溶液0.21mlを添加して7.5に調
節し、それからジメチルホルムアミド10ml中の
SEOC−ONSu（段階12.7A）の溶液を、自動滴
定装置でPHを7.5に絶えず保ちながら１時間で滴
下して加える。2.5時間の後少量の不溶性材料を
別し、その液に消費された1N水酸化ナトリ
ウム溶液量（約20ml）に当量の希塩酸を加える。
その溶液を高真空下蒸発し、残渣を冷水30mlと摩
砕し、別する。融点144.5〜146.5℃（分解）。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.15 段階 12.7C SEOC−Asn−ONSu Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド0.79ｇを酢酸
エチル20mlとジメチルホルムアミド10mlとの混合
物中のSEOC−Asu−OH（段階12.7B）1.72ｇの
溶液に加え、そして０〜５℃に冷却したその溶液
にDCCI1.54ｇを加える。０〜５℃で２時間後沈
殿するジシクロヘキシル尿素を別し、液を酢
酸エチル150mlで希釈し、１％シユウ酸溶液50ml
で３回そして水50mlで４回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウム上乾燥し、真空中で蒸発する。得ら
れる泡状物はさらに精製することなく次の段階に
用いる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.75 段階 12.7D SEOC−Asn−Phe−OH 1N水酸化ナトリウム溶液を室温で、自動滴定
装置によりPH7.5を保つ速度で1.5時間かけて、ジ
メチルホルムアミド５mlと水５mlとの混合物中の
フエニルアラニン0.64ｇとSEOC−Asn−ONSu
（段階12.7C）1.44ｇとの懸濁液中に滴下して加え
る。仕上げのため少量の不溶性材料を別し、希
塩酸を０〜５℃でその液に、消費された水酸化
ナトリウム量に当量だけ（1N溶液約4.2ml）加え
る。沈殿する粗生成物を５酸化リン上乾燥し、酢
酸エチル40mlから再結晶する。融点156〜158℃
（分解）。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.33 段階 12.8 SEOC−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−
Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse ジメチルホルムアミド５ml中のHCl、Ｈ−Phe
−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−
Phe−Gaba−OTmse（段階12.7）500mgとSEOC
−Asn−Phe−OH（段階12.7D）202mgとＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール65mgとＮ−メチルモ
ルホリン44mgとの溶液を０℃に冷却し、
DCCI116mgを加え、その混合物を15分間０〜５
℃に、６時間室温に保つ。沈殿するジシクロヘキ
シル尿素を別し、液を高真空下で蒸発し、残
渣を水20mlと摩砕し、吸引して別する。粗生成
物を更に２回、毎回メタノール４mlと摩砕し、
別する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.80 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.90 段階 12.9 Ｈ−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OH SEOC−Asn−Phe−Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕
−Lys（BOC）−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse（段階12.8）530mgをジメチルホルムアミ
ド中の弗化テトラエチルアンモニウムの新に調製
した無水の0.15M溶液46.7mlに溶解し、その溶液
を１時間室温に保つ。その溶液を０〜７℃に冷却
し、水性1N塩酸0.70mlをよくかきまぜながら加
え、混合物を高真空の下で３mlに濃縮する。生成
物を水30ml添加して沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.45 段階 12.10 例１に記載と同様の方法でＨ−Asn−Phe−
Phe−〔Ｄ−Trp（NO2）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OH（段階12.9）をDCCIと
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとによつて環
化する。粗生成物を向流分配（Ｋ＝1.08）によつ
て精製する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.45 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.60 例 13 （記号〔Trp（Br）〕は５−ブロモ−Ｌ−トリ
プトフアンを表わす） 表題の化合物の合成は、対応する出発材料と中
間体とに６−ニトロ−Ｄ−トリプトフアンの代り
に５−ブロモ−Ｌ−トリプトフアンを用いるほか
は、例12における合成と同条件の下に行う。向流
分配：320段、Ｋ＝9.0 TLC：系101 ：Ｒf 0.60 系111B：Ｒf 0.40 112A：Ｒf 0.52 式 で表わされる出発材料は次のようにして得られ
る。 段階 13.1 Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−OH 段階12.5Aに記載と同様の方法で５−ブロモ−
Ｌ−トリプトフアン0.57ｇをBpoc−Phe−
ONSu1.00ｇと反応させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.15 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.55 段階 13.2 Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OTmse Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−OH（段階13.1）
0.57ｇとＨ−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OTmse（例12.5）0.63ｇとＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール0.13ｇとDCCI0.21ｇとの
混合物を例12.6に記載と同様の方法で反応させ
る。精製のため粗生成物を熱メタノール10mlに溶
解し、冷却によつて沈殿させる。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.80 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.90 段階 13.3 HCl.H−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OTmse Bpoc−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr
（But）−Phe−Gaba−OTmse0.84ｇを例12.7と同
様に処理する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.65 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.90 段階 13.4 SEOC−Asn−Phe−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys
（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−OTmse 例12.8と同様にして、HCl、Ｈ−Phe−〔Trp
（Br）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−Gaba−
OTmse（段階13.3）700mgとSEOC−Asn−Phe−
OH（例12.7D）250mgとをＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール88mgとＮ−メチルモルホリン60mgと
の存在の下DCCI146mgにより結合する。 TLC；〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.77 〔クロロホルム／メタノール／水〕（14：
６：１）Ｒf 0.85 段階 13.5 Ｈ−Asn−Phe−Phe−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）
−Thy（But）−Phe−Gaba−OH 例12.9と同様にして、SEOC−Asn−Phe−Phe
−〔Trp（Br）〕−Lys（Boc）−Thr（But）−Phe−
Gaba−OTmse（段階13.4）500mg中のSEOC基と
Tmse基とを同時に分離する。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.50 段階 13.6 粗生成物は例1.10に記載の方法に従つてDCCI
とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとによるＨ
−Asn−Phe−Phe−（Trp（Br）〕−Lys（Boc）−
Thr（But）−Phe−Gaba−OHの環化で得られ、
それは向流分配（Ｋ＝0.86）によつて精製され
る。 TLC：〔クロロホルム／メタノール（85：15）〕
Ｒf 0.06 〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）〕Ｒf 0.85 例 14 例１と同様にして をトリフルオロ酢酸で処理し、その生成物をイオ
ン交換剤で酢酸塩に変換する。精製は例１に示し
たと同じ系での向流分配で行われる。Ｋ＝９。 TLC：（シリカゲル、メルク製）：系157C：Ｒf
0.25 （記号Ph（Ｊ）はｐ−ヨード−Ｌ−フエニル
アラニンを表わす） 出発材料は次のようにして得られる。 段階 14.1 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe Ｎ−メチルモルホリン0.56mlとDCCI1.03ｇと
を−５℃で、アセトニトリル16ml中のＺ−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−OH（例1.3A）2.78ｇとＨ−
Thr−OMe塩酸塩0.85ｇとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール0.77ｇとの溶液に加える。−５℃で
15時間後混合物を段階14.3Bと同様に仕上げる。
生成物は酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。
融点120〜122℃。 TLC：系157A：Ｒf 0.47 段階 14.1A SEOC−Asn−Phe−Phe−OH ジメチルホルムアミド40ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−OH2.24ｇ溶液をpd−活性炭（10％）
0.23ｇを添加し室温で４時間水素化する。触媒を
別後その溶液を高真空で約５mlに濃縮し、この
形で直接さらに加工する。水10mlをジメチルホル
ムアミド15ml中の得られるＨ−Asn−Phe−Phe
−OH1.71ｇ溶液に加え、SEOC−ONSu1.04ｇを
加えた後、得られる懸濁液を、自動滴定装置によ
つて2N水酸化ナトリウム溶液を徐徐に加えるこ
とによりPHを7.5に２時間（室温）保つ。さらに
SEOC−ONSu1.04ｇを加えた後その混合物をさ
らに４時間PH7.5にしておく。仕上げのため少量
の不溶性の材料を溶液から別し、塩酸を消費し
た水酸化ナトリウム量の当量（2N溶液約8.0ml）
だけ０〜５℃で加え、沈殿する生成物を別し、
乾燥する。粗生成物をエーテル100mlと一縮のメ
タノール10mlから１回、水80mlと１緒のメタノー
ル10mlから１回再結晶する。融点176〜182℃（分
解）。 TLC：〔クロロホルム／メタノール／水（14：
６：１）Ｒf 0.30 段階 14.2 SEOC−Asn−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr−OMe メタノール15mlと水との混合物（９：１）中の
Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe（段階
14.1）340mg溶液をパラジウム−活性炭（10％）
50mg存在の下、同じ溶剤中の0.2N塩酸を加えて
PH4.5で水素化する。触媒を別後液を真空中
で濃縮し、それから２回、ジメチルホルムアミド
と１緒にして蒸発する。SEOC−Asn−Phe−Phe
−OH（段階14.1A）285mgとＮ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール90mgとをその残渣溶液（全部で
1.5ｇ）に加える。Ｎ−メチルモルホリン0.056ml
とDCCI123mgとを−５℃で加え、混合物を−５
℃に18時間放置する。仕上げは例7.1と同様に行
う。粗生成物は水性トリフルオロエタノールから
再結晶する。 TLC：系157A：Ｒf 0.45 段階 14.3 SEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thyヒドラジド ヒドラジン水和物0.16mlを室温で、ジメチルホ
ルムアミド1.1ml中のSEOC−Asn−Phe−Phe−
（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe（段階
14.2）355mg溶液に加える。2.5時間後固形物を水
５mlと摩砕し、沈殿物を吸引で別し、水でヒド
ラジンが完全に除去されるまで洗浄する。メタノ
ールと摩砕した後得られる生成物は単一化合物で
ある。 TLC：系157B：Ｒf 0.25 段階 14.3A Boc−〔Phe（Ｊ）〕−OH ジ−tert−ブチルジカーボネート2.4mlを1N水
酸化ナトリウム溶液10mlとtert−ブタノール25ml
との中のｐ−ヨード−Ｌ−フエニルアラニン2.9
ｇ溶液に加え、その混合物をさらに３時間室温で
かきまぜ、それから20時間放置する。その反応溶
液を水とヘキサンとの間に分配し、有機相を捨
て、水性層を氷冷して酸性にし、生成物を酢酸エ
チルにとり、溶剤を真空中で蒸発する。生成物は
４塩化炭素から結晶化する。融点118〜120℃。 TLC：系157B：Ｒf 0.35 段階 14.3B Boc−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse ジメチルホルムアミド１ml中のDCCI412mg溶
液を＋５℃で、アセトニトリル５mlとジメチルホ
ルムアミド３mlの中のＨ−Gaba−OTmse（例
12.2）406mgとBoc−〔Phe（Ｊ）〕−OH（段階
14.3A）782mgとＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール306mgとの溶液に加える。＋５℃で20時間後沈
殿するジシクロヘキシル尿素を別し、液を酢
酸エチルで希釈し、希塩酸と重炭酸ナトリウム溶
液とで振とうして抽出する。硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、溶剤を蒸発し、生成物をヘキサンか
ら再結晶す。融点98〜100℃。 TLC：〔シクロヘキサン／アセトン（７：３）〕
Ｒf 0.35 系157A Ｒf 0.68 段階 14.3C Ｈ−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse塩酸塩 トリフルオロエタノール／水（９：１）の混合
物中の1.2N塩酸1.5mlを同じ溶剤0.7ml中のBoc−
〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse（段階14.3B）345mg
の溶液に加える。30分後tert−ブタノール10mlを
その混合物に加え、得られた混合物を真空中で約
半量に濃縮する。この工程を更に３回繰返し、そ
れから残渣tert−ブタノールを凍結乾燥で除く。
その残渣をイソプロパノール／エーテルから再結
晶する。 TLC：系157C：Ｒf 0.68 段階 14.4 SEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（Boc）−Thr−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse ジオキサン中の5.3N塩酸0.14mlと亜硝酸tert−
ブチル0.04mlとを−15〜−20℃でジメチルホルム
アミド２ml中のSEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thrヒドラジド（段階14.3）
320mg溶液に加え、その混合物をこの温度で15分
間かきまぜる。それからジメチルホルムアミド
0.5ml中のＨ−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OTmse塩酸
塩（段階14.3C）193mg溶液とＮ−メチルモルホ
リン0.18mlとを−25℃で加え、得られた混合物を
徐徐に０℃に加温し、この温度で16時間放置す
る。生成物は反応混合物を水に滴下して加えて沈
殿させ、メタノールとアセトニトリルと１緒に摩
砕して精製する。 TLC：〔クロロホルム／トリフルオロエタノー
ル／メタノール（80：15：５）〕Ｒf 0.43 段階 14.5 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−
Thr−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−OH ジメチルスルホキシド中の弗化テトラエチルア
ンモニウムの0.34M溶液12.3mlをジメチルホルム
アミド２ml中のSEOC−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr−〔Phe（Ｊ）〕−Gaba−
OTmse（段階14.4）324mg溶液に加え、その混合
物を1.5時間30℃に放置する。生成物は反応混合
物を1N塩酸0.41mlを含有する氷冷した水40mlに
滴下して加えることにより沈殿させ、乾燥した後
次の段階に用いる。 TLC：系157：Ｒf 0.5 段階 14.6 ジメチルホルムアミド200ml中のＨ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−Thr−〔Phe
（Ｊ）〕−Gaba−OH258mgとＮ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール300mgとDCCI410mgとの溶液を50℃
で20時間放置する。仕上げと精製とは例8.2と同
様に行う。Ｋ＝1.1。 TLC：系157A：Ｒf 0.22 例 15 ジメチルスルホキシド中の弗化テトラエチルア
ンモニウムの2.1M溶液0.7mlをジメチルホルムア
ミド1.2ml中の 350mgの溶液に加え、その混合物を30℃に20時間
放置する。1N酢酸20mlと酢酸エチル50mlとを加
えた後水性相を分離し、有機相を少量の水で２回
抽出し、一緒にした水性溶液を真空中濃縮し、凍
結乾燥する。生成物と弗化テトラブチルアンモニ
ウムとの混合物からなる残渣を系157Cを用いる
シリカゲルの調製用TLCで分離する。シリカゲ
ルから分離し、まだ全くは純粋でない生成物は系
クロロホルム／４塩化炭素／メタノール／0.05M
酢酸アンモニウム（９：１：７：３）を用いる
460段の向流分配で精製する。純粋生成物（Ｋ＝
0.9）を通常の方法で単離する。 TLC（シリカゲル、メルク製）：系157C：Ｒf
0.25 出発材料は次のようにして得られる。 段階 15.1 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys−OHトリフルオロ酢酸塩 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（Boc）−OH（例1.3A）
3.4ｇを２−メルカプトエタノール0.5mlを含有す
るトリフルオロ酢酸／水（９：１）の混合物34ml
中に氷冷しながら導入し、どれもが溶解するや直
ちに、その溶液をさらに40分間23℃に放置する。
粗生成物はエーテル400mlとヘキサン150mlとに反
応混合物を滴下して加えることにより沈殿させ、
水30mlに溶解する。室温に18時間放置した後、そ
の溶液を凍結乾燥し、残渣は直接次の段階に用い
る。 TLC：系157：Ｒf 0.35 段階 15.2 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−OH トリエチルアミン0.87mlを室温でジメチルホル
ムアミド5.2ml中のＺ−（Ｄ−Trp）−Lys−OHト
リフルオロ酢酸塩（段階15.1）3.0ｇと（２−ト
リメチルシリルエチル）−（Ｎ−ヒドロキシ）−ス
クシンイミドカーボネート（例12.7A）1.47ｇと
の溶液に加え、その混合物を15時間放置する。酢
酸エチルで希釈した後混合物を塩酸でPH１〜２の
酸性にし、酢酸エチル溶液を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上乾燥し、蒸発する。粗生成物は例1.10
に記載と同じ系を用いる、140段の向流分配で精
製する。Ｋ＝0.75 TLC：系157C：Ｒf 0.55 段階 15.3 Ｚ−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−Thr−OMe Ｎ−メチルモルホリン0.86mlとDCCI1.34ｇと
を−５℃でアセトニトリル25ml中のＺ−（Ｄ−
Trp）−Lys（SEOC）−OH（段階15.2）3.16ｇと
Ｈ−Thr−OMe塩酸塩1.32ｇとＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール0.95ｇとの溶液に加え、その混
合物を室温に16時間放置する。ジシクロヘキシル
尿素を別した後得られる液を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸と重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を蒸発した後
得られる残渣を酢酸エチル／ヘキサン（７：３）
〜（９：１）の混合物を用いる、シリカゲルカラ
ムのクロマトグラフイーにかける。薄層クロマト
グラフイーによれば純粋である画分を乾燥するま
で蒸発する。 TLC：系157A：Ｒf 0.38 段階 15.4 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thr−OMe メタノール／水（95：５）30ml中のＺ−（Ｄ−
Trp）−Lys（Boc）−Thr−OMe1.31ｇの溶液をパ
ラジウム−活性炭（10％）130mg上２時間水素化
する。触媒を別後液を濃縮し、高真空中ジメ
チルホルムアミドと共に２回蒸発する。Ｚ−Asn
−Phe−Phe−OH（例1.5A）1.01ｇとＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール330mgとをジメチルホル
ムアミド3.5mlを含有する得られた溶液に加え、
この混合物を−５℃に冷却し、ジメチルホルムア
ミド0.5ml中のDCCI440mgの溶液で処理し、得ら
れる混合物を０℃で15時間放置し、例7.1と同様
に仕上げる。 TLC：系157A：Ｒf 0.45 段階 15.5 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thrヒドラジド ヒドラジン水和物0.85mlを室温でジメチルホル
ムアミド６mlのＺ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（SEOC）−Thr−OMe2.0ｇの溶液に
加える。2.15時間後その反応混合物を例14.3にお
けるように仕上げる。それは例外的に僅かしか溶
解しない故に生成物はTLCで照合できない。 段階 15.5A Trt−Tyr（But）−OHのジエチルアンモニウム塩 水6.7mlとジエチルアミン6.7mlと、氷冷しなが
ら30分間でトリフエニルクロロメタン7.05ｇと
を、クロロホルム50ml中のＨ−Tyr（But）−
OH4.0ｇ溶液に加える。さらに1.5時間後水性相
を分離し、クロロホルム溶液をジエチルアミンの
４％水性溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で
２回振とうして抽出し、硫酸ナトリウム上乾燥
し、真空中溶剤を除去する。その残渣をエーテ
ル／石油エーテルから結晶化する。融点141〜145
℃。 TLC：〔トルエン／アセトン（１：１）〕Ｒf
0.48 段階 15.5B Trt−Tyr（But）−ONSu Trt−Tyr（But）−OHのジエチルアンモニウム
塩4.7ｇを氷冷しながら酢酸エチル100mlと0.5M
硫酸カリウム溶液10mlと0.5M重硫酸カリウム溶
液10mlとで振とうする。下層を分離した後酢酸エ
チル溶液を水で洗浄し硫酸ナトリウム上乾燥し、
溶剤を真空中で緩に留去する。残渣をジメチルホ
ルムアミド50mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド1.1ｇと０℃でDCCI1.94ｇとを加え、そ
の混合物を＋５℃で15時間放置する。ジシクロヘ
キシル尿素を別後粗生成物を液から水を用い
て沈殿させ、この生成物を、クロロホルムを用い
るシリカゲルカラムのクロマトグラフイーにかけ
る。TLCに従い生成物を含有する画分を一緒に
し、メタノールから再結晶する。融点163〜164
℃。 TLC：〔クロロホルム／酢酸エチル（１：１）〕
Ｒf 0.53 段階 15.5C Trt−Tyr（But）−Gaba−OBzl Ｎ−メチルモルホリン0.77mlを純クロロホルム
１ml中のTrt−Tyr（But）−ONSu（段階15.5B）
580mgとＨ−Gaba−OBzl ｐ−トルエンスルホン
酸塩（例1.7A）730mgとの懸濁液に加え、その混
合物を室温で４日間放置する。酢酸エチルで希釈
した後その溶液を氷冷しながら0.2M重硫酸カリ
ウム溶液と水とで振とうし、有機相を硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、溶剤を留去する。粗生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフイーにかける。純粋な生
成物は酢酸エチル／ヘキサン（１：１）の混合物
で溶離し、通常の方法で単離する。 TLC：〔トルエン／アセトン（８：２）〕Ｒf
0.5 段階 15.5D Ｈ−Tyr（But）−Gaba−OBzl塩酸塩 トリフルオロエタノール／水（９：１）混合物
中の1.2N塩酸を自動滴定装置により、PH3.5で酸
の消費がなくなるまで、同じ溶剤20ml中のTrt−
Tyr（But）−Gaba−OBzl（段階15.5C）620mgの
溶液に加える。tert−ブタノール20mlを加えた後
この混合物を真空中で濃縮する。これを更に２回
繰返し残るtert−ブタノールを凍結乾燥で除く。
トリフエニルカルビノールを除くため、その凍結
乾燥物を水とエーテルとの間で分配し、それから
水性溶液を凍結乾燥する。 TLC：系157B Ｒf 0.5 段階 15.6 Ｚ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thr−Tyr（But）−Gaba−OBzl ジオキサン中の4.6N塩酸0.46mlと亜硝酸tert−
ブチル0.11mlとを−15〜−20℃でジメチルホルム
アミド７ml中のＺ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−
Trp）−Lys（SEOC）−Thrヒドラジド（段階
15.5）975mgの溶液に加える。15分の後ジメチル
ホルムアミド0.5ml中のＨ−Tyr（But）−Gaba−
OBzl塩酸塩385mgの溶液とＮ−メチルモルホリン
0.44mlとを−25℃でこの反応混合物に加え、その
混合物を０℃で15時間放置する。生成物を水で沈
殿させ、アセトニトリルとメタノールと一緒に摩
砕して精製する。生成物が不溶性のためTLCで
の照合は行えない。 段階 15.7 Ｈ−Asn−Phe−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys
（SEOC）−Thr−Tyr（But）−Gaba−OH ジメチルホルムアミド30ml中のＺ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−Thr−Tyr
（But）−Gaba−OBzl1.1ｇの溶液をパラジウム−
活性炭（10％）100mgの存在の下で３時間水素化
する。触媒を吸引して別し、液を濃縮し、生
成物を水で沈殿させる。ジメチルホルムアミド５
mlに溶解し、メタノール15mlで沈殿させて精製す
る。 TLC：系157：Ｒf 0.55 段階 15.8 ジメチルホルムアミド540ml中のＨ−Asn−Phe
−Phe−（Ｄ−Trp）−Lys（SEOC）−Thr−Tyr
（But）−Gaba−OH（段階15.7）700mgとＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとDCCI1.11ｇとの溶
液を50℃で21時間かけて環化する。仕上げは例
7.3と同様に行う。生成物はシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーで精製し、純物質はクロロホ
ルム／トリフルオロエタノール／メタノール
（87：５：８）の混合物で溶出させる。 TLC：系157B：Ｒf 0.38 参考例 16 (A)例１に従つて得られるオクタペプチド （以下『活性成分』と表わす）2.0mgを含有する注
射溶液は次のようにして得られる。 氷酢酸1.0mgと酢酸ナトリウム0.8mgと塩化ナト
リウム8.0mgと活性成分2.0mgとを蒸留水0.7mlに溶
解し、その溶液を蒸留水で１mlとする。その溶液
を加圧釜中120℃、20分間加熱する。滅菌後PHは
4.5である。 (B)活性成分0.5mgを含有する注射溶液は次のよ
うにして得られる。 活性成分0.5mgを生理的食塩水0.7mlに溶解し、
その溶液を0.1N塩酸でPH4.0に酸性とする。その
溶液を蒸留水で１mlとし滅菌するため過する。 例２〜15に記載の目的生成物も同じ方法で活性
成分として用いられる。 参考例 17 (A)活性成分（参考例16参照）0.1mg含有するゼ
ラチン含有注射溶液は次のようにして得られる。 滅菌するために過した活性成分の水性溶液を
無菌条件の下で、保存剤としてフエノールを含有
する滅菌ゼラチン溶液と加温しながら混合し、溶
液1.0mlが次の組成をもつようにする。 活性成分 0.1mg ゼラチン 150.0mg フエノール 4.7mg 蒸留水で 1.0mlにする。 その混合物を無菌条件で1.0mlの小ガラスビン
につめる。 (B)活性成分0.5mgを含有する同類の注射溶液を
前記と同じ方法で次の組成の混合物を調製して得
る。 活性成分 0.5mg ゼラチン 280.0mg フエノール 5.0mg 蒸留水で 1.0mlにする。 この混合物を無菌条件で1.0mlの小ガラスビン
につめる。 参考例 18 注射用滅菌乾燥物質として活性成分（参考例16
参照）0.5mgを含有する製剤は次のようにして得
られる。 活性成分0.5mgをマンニトール20mgの水性溶液
１ml中に溶解する。滅菌するためその溶液を過
し、無菌条件で２mlのアンプルにつめ、冷凍し、
冷凍乾燥する。使用前にその冷凍乾燥物を蒸留水
に溶解する。その溶液は筋肉内または静脈内に適
用する。 参考例 19 活性成分（参考例16参照）をポリリン酸塩懸濁
液の形で含有する注射製剤を次のようにして得
る。 (A) 活性成分1.0mg含有のもの 蒸留水0.5ml中の活性成分1.0mgと塩化ナトリウ
ム9.0mgとの溶液を蒸留水0.5ml中のポリリン酸ナ
トリウム『Calgon Ｎ』２mg溶液と混合する。得
られた懸濁液は次の組成をもつ。 活性成分 1.0mg ポリリン酸ナトリウム（『Calgon Ｎ』）
2.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 蒸留水で 1.0mlにする。 その懸濁液はPH6.9をもつ。筋肉内用に適当で
ある。 (B) 活性成分0.5mg含有のもの 次の組成の懸濁液を前記と同様の方法で調製す
る。 活性成分 0.5mg ポリリン酸ナトリウム（『Calgon 322』）
1.0mg 塩化ナトリウム 9.0mg 蒸留水で 1.0mlとする。 その懸濁液のPHは5.9である。 参考例 20 活性成分（参考例16参照）0.3mgを含有する、
油状のステアリン酸アルミニウムゲルの形の注射
製剤。 ２％ステアリン酸アルミニウムゲルを通常の方
法で南京豆油49.0ｇ中にモノステアリン酸アルミ
ニウム1.0ｇを懸濁し、その懸濁液を130℃で10分
間加温して調製する。活性成分15.0mgを前記ステ
アリン酸アルミニウムゲル0.3ｇ中に懸濁し、そ
の懸濁液を均質にし、残りのステアリン酸アルミ
ニウムゲルで希釈する。こうして得たゲルは次の
組成をもつ。 活性成分 0.3mg モノステアリン酸アルミニウム20.0mg 南京豆油で 1.0mlとする。 この油状のステアリン酸アルミニウムゲル懸濁
液は筋肉内適用に適す。 参考例 21 活性成分（参考例16参照）0.5mgを含有する、
硫酸デキストランを用いた貯蔵懸濁液の形の注射
製剤。 酢酸0.36mgと酢酸ナトリウム３水和物1.9mgと
塩化ナトリウム0.8mgと活性成分0.5mgとを蒸留水
0.4mlに溶解し、その溶液を蒸留水で0.5mlとす
る。硫酸デキストラン（分子量500000）の0.1％
溶液0.5mlをこの溶液に加えると均一な沈殿物が
形成される。得られる懸濁液は次の組成をもつ。 活性成分 0.50mg 硫酸デキストラン、分子量500000
0.50mg 酢酸、100％ 0.36mg 酢酸ナトリウム３水和物 1.90mg 塩化ナトリウム 8.00mg 蒸留水で 1.00mlとする。 この水性懸濁液は筋肉内注射と皮下注射に適し
ている。 参考例 22 鼻用スプレー 微細に摩砕した活性成分（参考例16参照）30mg
をベンジルアルコール75mgとMiglyol 812 1395ｇ
との混合物に懸濁する。アルミニウム単一閉塞鑵
（容量10ml）にこの懸濁液を充填し、計量バルブ
をつけて密封し、窒素加圧の下にFreon12/114
（40：60）6.0ｇを充填する。全正味重量7.5ｇの
このアルミニウム鑵は活性成分0.3mgをもつ単一
投与薬100個をもつ。そのスプレーは１回の押し
でスプレーとして１つの単一投与薬を出すようバ
ルブによつて調節されている。 Miglyolの代りに同量のミリスチン酸イソプロ
ピルまたはパルミチン酸イソプロピルあるいは
『Labrafac WL 1219』（炭素原子８と10個をもつ
脂肪酸のグリセリンエステルとポリオキシエチレ
ングリコールエステルとの混合物）を含有する鼻
用スプレーが同じ方法で調製される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、ＲはAsnまたは単結合であり、ＷはＬ
−フエニルアラニン残基のベンゼン環に置換基と
して存在する遊離のもしくはエーテル化されてい
る水酸基またはハロゲン原子であるかあるいは水
素原子であり、Ｘはω−アミノ−低級アルカン−
（モノまたはジ）−カルボン酸の残基または単結合
であり、Ｙはω−アミノ−低級アルカン−（モノ
またはジ）−カルボン酸の残基または単結合であ
り、trpはベンゼン環においてハロゲン原子また
はニトロ基で置換されていることができるＤ−
TrpまたはＬ−Trpであり、Ａはε−アミノ基保
護基または水素原子であり、Ｂは水酸基保護基ま
たは水素原子であり、Ａ及びＢの内唯一つのみが
水素原子であることができる。但し、Ｒが単結合
であり、trpがＬ−Trp又はＤ−Trpであり、Ｗ
が水素であり、そしてＸ及びＹの一方が単結合で
ある化合物においては、その他方は７−アミノヘ
プタン酸の残基ではない。〕 で表わされる化合物から保護基を除去し、所望な
らば得られる酸付加塩から対応する塩基を遊離し
そして（または）得られる塩基をその酸付加塩に
変換する、式 （この式で、Ｒ，trp，Ｗ，Ｘ、及びＹは前記
の意味をもつ） で表わされるシクロペプチドまたはその酸付加塩
の製法。 ２ ＲがAsnまたは単結合であり、trpがＤ−
TrpまたはＬ−Trpであり、Ｗが水素原子であ
り、Ｘがω−アミノ−低級アルカン−モノカルボ
ン酸の残基または単結合であり、Ｙがω−アミノ
−低級アルカン−モノカルボン酸の残基または単
結合である（但し、Ｒが単結合であり、そしてＸ
及びＹの一方が単結合である化合物においては、
その他方は７−アミノヘプタン酸の残基ではな
い）式（）で表わされる化合物またはその酸付
加塩を製造する、特許請求の範囲第１項に記載の
方法。 ３ Ａ及びＢの内少くとも１つがアシドリシスに
より除去できる基である式（）が表わされる出
発材料をアシドリシスする特許請求の範囲第２項
に記載の方法。 ４ Ａがtert−ブトキシカルボニル基であり、Ｂ
がtert−ブチル基である式（）で表わされる出
発材料をトリフルオロ酢酸で処理する特許請求の
範囲第３項に記載の方法。 ５ Ａが２−（トリヒドロカルビルシリル）−エト
キシカルボニル基であり、Ｂが水素原子であり、
Ｒ，Ｗ，Ｘ，Ｙ及びtrpが特許請求の範囲第１項
で定義したものである式（）で表わされる化合
物から、弗素イオンによつてアミノ基保護基を除
去する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 式（）におけるＡが２−（トリメチルシリ
ル）−エトキシカルボニル基である特許請求の範
囲第５項に記載の方法。 ７ 式 〔式中、ＲはAsnまたは単結合であり、trpは
そのベンゼン環においてハロゲン原子またはニト
ロ基で置換されていることができるＤ−Trpまた
はＬ−Trpであり、ＷはＬ−フエニルアラニン残
基のベンゼン環の置換基として存在する遊離のも
しくはエーテル化されている水酸基またはハロゲ
ン原子であるかあるいは水素原子であり、Ｘはω
−アミノ−低級アルカン−（モノまたはジ）−カル
ボン酸の残基または単結合であり、Ｙはω−アミ
ノ−低級アルカン−（モノまたはジ）−カルボン酸
の残基または単結合である。但し、Ｒが単結合で
あり、trpがＬ−Trp又はＤ−Trpであり、Ｗが
水素であり、そしてＸ及びＹの一方が単結合であ
る化合物においては、その他方は７−アミノヘプ
タン酸の残基ではない。〕 で表わされるシクロペプチドまたはその酸付加
塩。 ８ ＲがAsnまたは単結合であり、trpがＤ−
TrpまたはＬ−Trpであり、Ｗが水素原子であ
り、Ｘがω−アミノ−低級アルカン−モノカルボ
ン酸の残基または単結合であり、Ｙがω−アミノ
−低級アルカン−モノカルボン酸の残基または単
結合である（但し、Ｒが単結合であり、そしてＸ
及びＹの一方が単結合である化合物においては、
その他方は７−アミノヘプタン酸の残基ではな
い）式（）で表わされる特許請求の範囲第７項
に記載の化合物またはその酸付加塩。 ９ ω−アミノ−低級アルカン−モノカルボン酸
の残基が式 −NH−（CH2）ｎ−CO− （式中、ｎは１〜５の整数である） で表わされる特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １０ ｎが２〜４の整数である特許請求の範囲第
９項に記載の化合物。 １１ ω−アミノ−低級アルカン−ジカルボン酸
の残基が式 （式中、ｎは１〜７の整数である） で表わされる特許請求の範囲第７項に記載の化合
物。 １２ ＲがAsnまたは単結合であり、トリプトフ
アン８残基がＤ−配置をもち、−Ｘ−Ｙが一緒に
なつて、−〔Gaba〕p-（式中ｐは０，１又は２であ
る）である特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １３ 式 で表わされる特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １４ 式 で表わされる特許請求の範囲第８項に記載の化合
物。 １５ 医薬として使用できる酸付加塩の形である
特許請求の範囲第７項又は第１１項に記載の化合
物。 １６ 医薬として使用できる酸付加塩の形である
特許請求の範囲第８項〜第１０項又は第１２項〜
第１４項のいずれか１項に記載の化合物。
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