JPH0364485B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0364485B2 JPH0364485B2 JP62046686A JP4668687A JPH0364485B2 JP H0364485 B2 JPH0364485 B2 JP H0364485B2 JP 62046686 A JP62046686 A JP 62046686A JP 4668687 A JP4668687 A JP 4668687A JP H0364485 B2 JPH0364485 B2 JP H0364485B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- heparin
- anticoagulant
- properties
- blood
- materials
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
［産業上の利用分野］
本発明は、血液と接する医用材料に優れた抗血
栓性を付与するための抗血液凝固剤に関するもの
である。 ［従来技術］ 一般的に、人工臓器、人工血管、輸血装置な
ど、血液と直接接触して使用される医療用機材に
は、抗血液凝固性（抗血栓性）が必要であり、さ
らに耐久性や成形性、さらには機械的強度におい
ても充分な特性を有するものが望まれる。 従来、このような材料としては、ヘパリンなど
の抗擬血剤や、ウロキナーゼなどの線溶活性因子
を高分子材料に結合できるようにしたものが知ら
れている（例えば、特開昭56−128162号公報、お
よび特開昭58−92363号公報）。しかし、これらの
薬剤と結合できるような官能基を高分子材料に導
入しようとする場合、機械的性質などの特性を低
下させ、また、操作が煩雑で多大の工数を要する
などの欠点があつた。 一方、ヘパリンを脂溶性にする試みは、S.P.
Halbertらによつて既に行われているが、これは
カチオン性物質との錯体形成によつているため、
抗凝固剤であるヘパリンが溶出する際に、同時に
カチオン性物質をも溶出し溶血をもたらすなど、
生体に悪影響を及ぼすなどの欠点があつた（J.
Biomed.Mater.Res.，Vol.4，549〜（1970）。 ［発明の目的］ 本発明は、医用材料の抗血栓性改良のこのよう
な現状に鑑み、汎用材料に容易に塗布または混合
して抗血栓性を付与でき、しかも為害性のある物
質の溶出を伴わない抗血液凝固剤を得んとして研
究した結果、ヘパリンなどの抗凝血性物質に、共
有結合により長鎖アルキル基を導入することによ
つて脂溶化できるとの知見を得、さらにこの知見
に基づいて種々検討を進めて本発明を完成するに
至つたものである。 ［発明の構成］ すなはち本発明は、抗血液凝固作用を有する天
然ムコ多糖類に、カルボジイミド系カツプリング
剤を用いて長鎖アルキル基を結合させたことを特
徴とする抗血液凝固剤である。 本発明に用いられる抗血液凝固作用を有する天
然ムコ多糖類の例としては、ヘパリン、ヘパリチ
ン硫酸、コンドロイチン硫酸などを挙げることが
できる。 また、本発明における長鎖アルキル基としては
特に限定されるものではないが、本発明における
目的物の脂溶性および抗血液凝固活性の点から、
炭素数が４〜20のアルキル基が適切である。その
ような長鎖アルキル基を有する原料化合物として
は、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、１
−アミノドデカンなどの１−アミノアルカン、お
よび、ブタン酸、ペンタン酸、カプロン酸などの
脂肪族カルボン酸が使用でき、ムコ多糖本来の抗
血液凝固活性を維持したまま脂溶性を付与する目
的のためには、いずれでもよく特に限定されな
い。 天然ムコ多糖と長鎖アルキル化合物との反応方
法は、特に限定されるものではないが、例えば、
１−アミノアルカンとして、１−アミノドデカン
を用いる場合、水溶性カルボジイミド系カツプリ
ング剤を用いて、酸性水溶液中で懸濁下に10〜24
時間撹拌して反応を行う。反応後、エタノール中
に投入して沈澱させ、可溶物を除去する。さら
に、エタノールで十分に洗浄した後、室温で真空
乾燥する。このようにして、脂溶化されたアルキ
ルヘパリンが白色の固体として得られる。この反
応過程の一例を示すと第１図は如くである。ま
た、脂肪族カルボン酸を用いる場合も、カルボジ
イミド系カツプリング剤によりほぼ同様にして反
応させることが出来る。 このようにして得られた脂溶化ヘパリンを血管
内留置カテーテルや動脈バイパスチューブのよう
な高い抗血栓性の必要な医療用具などに応用する
方法は、特に限定されないが、例えば、以下のよ
うにして簡単に、汎用の材料に抗血栓性を付与す
ることが出来る。上記のようにして得た脂溶化ヘ
パリンをジメチルホルムアミドやジメチルスルホ
キシドなどの極性溶媒に溶解し、ポリウレタン、
ポリ塩化ビニル、ポリエステルなどのカテーテル
表面に直接塗布し乾燥すれば、きわめて簡単に高
い抗血栓性を付与することが出来る。 また、さらに長期に渡つて抗血栓性を持続させ
たい場合には、例えば、ジメチルホルムアミドな
どの溶媒にポリウレタンと該脂溶化ヘパリンとを
溶解した溶液を、ガラス棒やガラス板などに塗布
して乾燥するか、または、他の基材のチユーブな
どに塗布して乾燥すれば、表面のみならず内部に
まで簡単に脂溶化ヘパリンを担持させることがで
き、長時間に渡つて徐放されるため、長期の抗血
栓性を維持することが可能で有る。 ［発明の効果］ 本発明による抗血液凝固剤は、比較的簡単な方
法で合成することができ、且つ、種々の汎用材料
にきわめて容易に塗布し、または混合して抗血栓
性を付与することが出来るもので、従来の方法の
欠陥であるカチオン性物質の溶出がないため、血
液に悪影響を与えることがないので、抗血液凝固
剤として好適で有る。 実施例 ★脂溶化ヘパリンの合成 ヘパリンナトリウム塩（半井化学(株)製）0.3ｇ
を水50mlに溶かし、0.1N−HClでPH4.75に調節し
た後、水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ハイドロクロライド）0.4ｇを水５mlに予め溶か
したものを滴下した。PHを一定に保持しながら４
℃で12時間緩やかに撹拌した。反応後、透析によ
り不純物を除去し、反応物を回収し真空乾燥し
た。これを水20mlに溶かし、１−アミノドデカン
0.2ｇをＮ、N′−ジメチルホルムアミド２mlに溶
かして加え、激しく撹拌しながら室温で24時間反
応させた。反応物をエタノール200mlに加えて、
最終生成物を遠心沈降により回収した。この反応
過程を第１図に示した。 生成物（C12−Heparin）は、元素分析の結果
１−アミノドデカンを40重量％含んでおり、極性
有機溶媒であるジメチルホルムアミド、ジメチス
ルホキシドなどに可溶性であることが分かつた。
また、第２図に示したように、C12−Heparinの
赤外線スペクトル(A)は、反応前のHeparin（ヘパ
リン）のスペクトル(B)に比べて、2900cm-1付近の
大きなメチレン、メチル基の吸収が現れており、
ヘパリンに１−アミノドデカンが導入されたこと
が確認された。またさらに、活性部分トロンボプ
ラスチン時間を常法により測定した結果、抗血液
凝固性はヘパリンの約80％であることが確認出来
た。 ★in vitro（試験管内）抗血栓性テスト ガラス、テフロン（商品名）、ポリエチレンテ
レフタレート（PET）、ポリエーエルウレタンウ
レア（PEUU）、ポリアクリロニトリル（PAN）、
ポリ塩化ビニル（PVC）、ポリ塩化ビニリデン
（PVdC）などの種々の材料の上に、脂溶化ヘパ
リンを10％のジメチルホルムアミドの溶液として
コーテイングし、その抗血栓性を今井らが報告し
た方法（J.Biomed.Mater.Res.，Vol.6，165〜
172（1972））の改良法により、成犬ACD血液を用
いて評価した。その結果を、脂溶化ヘパリンをコ
ーテイングしていないポリエーテルウレタンウレ
ア上で生成した血栓量を100％として、第１表に
示した。 第１表から明らかなように、殆どの材料が血栓
を生成しておらず、種々の材料の表面を簡単に高
い抗血栓性を持つ表面に改良することが出来た。
栓性を付与するための抗血液凝固剤に関するもの
である。 ［従来技術］ 一般的に、人工臓器、人工血管、輸血装置な
ど、血液と直接接触して使用される医療用機材に
は、抗血液凝固性（抗血栓性）が必要であり、さ
らに耐久性や成形性、さらには機械的強度におい
ても充分な特性を有するものが望まれる。 従来、このような材料としては、ヘパリンなど
の抗擬血剤や、ウロキナーゼなどの線溶活性因子
を高分子材料に結合できるようにしたものが知ら
れている（例えば、特開昭56−128162号公報、お
よび特開昭58−92363号公報）。しかし、これらの
薬剤と結合できるような官能基を高分子材料に導
入しようとする場合、機械的性質などの特性を低
下させ、また、操作が煩雑で多大の工数を要する
などの欠点があつた。 一方、ヘパリンを脂溶性にする試みは、S.P.
Halbertらによつて既に行われているが、これは
カチオン性物質との錯体形成によつているため、
抗凝固剤であるヘパリンが溶出する際に、同時に
カチオン性物質をも溶出し溶血をもたらすなど、
生体に悪影響を及ぼすなどの欠点があつた（J.
Biomed.Mater.Res.，Vol.4，549〜（1970）。 ［発明の目的］ 本発明は、医用材料の抗血栓性改良のこのよう
な現状に鑑み、汎用材料に容易に塗布または混合
して抗血栓性を付与でき、しかも為害性のある物
質の溶出を伴わない抗血液凝固剤を得んとして研
究した結果、ヘパリンなどの抗凝血性物質に、共
有結合により長鎖アルキル基を導入することによ
つて脂溶化できるとの知見を得、さらにこの知見
に基づいて種々検討を進めて本発明を完成するに
至つたものである。 ［発明の構成］ すなはち本発明は、抗血液凝固作用を有する天
然ムコ多糖類に、カルボジイミド系カツプリング
剤を用いて長鎖アルキル基を結合させたことを特
徴とする抗血液凝固剤である。 本発明に用いられる抗血液凝固作用を有する天
然ムコ多糖類の例としては、ヘパリン、ヘパリチ
ン硫酸、コンドロイチン硫酸などを挙げることが
できる。 また、本発明における長鎖アルキル基としては
特に限定されるものではないが、本発明における
目的物の脂溶性および抗血液凝固活性の点から、
炭素数が４〜20のアルキル基が適切である。その
ような長鎖アルキル基を有する原料化合物として
は、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、１
−アミノドデカンなどの１−アミノアルカン、お
よび、ブタン酸、ペンタン酸、カプロン酸などの
脂肪族カルボン酸が使用でき、ムコ多糖本来の抗
血液凝固活性を維持したまま脂溶性を付与する目
的のためには、いずれでもよく特に限定されな
い。 天然ムコ多糖と長鎖アルキル化合物との反応方
法は、特に限定されるものではないが、例えば、
１−アミノアルカンとして、１−アミノドデカン
を用いる場合、水溶性カルボジイミド系カツプリ
ング剤を用いて、酸性水溶液中で懸濁下に10〜24
時間撹拌して反応を行う。反応後、エタノール中
に投入して沈澱させ、可溶物を除去する。さら
に、エタノールで十分に洗浄した後、室温で真空
乾燥する。このようにして、脂溶化されたアルキ
ルヘパリンが白色の固体として得られる。この反
応過程の一例を示すと第１図は如くである。ま
た、脂肪族カルボン酸を用いる場合も、カルボジ
イミド系カツプリング剤によりほぼ同様にして反
応させることが出来る。 このようにして得られた脂溶化ヘパリンを血管
内留置カテーテルや動脈バイパスチューブのよう
な高い抗血栓性の必要な医療用具などに応用する
方法は、特に限定されないが、例えば、以下のよ
うにして簡単に、汎用の材料に抗血栓性を付与す
ることが出来る。上記のようにして得た脂溶化ヘ
パリンをジメチルホルムアミドやジメチルスルホ
キシドなどの極性溶媒に溶解し、ポリウレタン、
ポリ塩化ビニル、ポリエステルなどのカテーテル
表面に直接塗布し乾燥すれば、きわめて簡単に高
い抗血栓性を付与することが出来る。 また、さらに長期に渡つて抗血栓性を持続させ
たい場合には、例えば、ジメチルホルムアミドな
どの溶媒にポリウレタンと該脂溶化ヘパリンとを
溶解した溶液を、ガラス棒やガラス板などに塗布
して乾燥するか、または、他の基材のチユーブな
どに塗布して乾燥すれば、表面のみならず内部に
まで簡単に脂溶化ヘパリンを担持させることがで
き、長時間に渡つて徐放されるため、長期の抗血
栓性を維持することが可能で有る。 ［発明の効果］ 本発明による抗血液凝固剤は、比較的簡単な方
法で合成することができ、且つ、種々の汎用材料
にきわめて容易に塗布し、または混合して抗血栓
性を付与することが出来るもので、従来の方法の
欠陥であるカチオン性物質の溶出がないため、血
液に悪影響を与えることがないので、抗血液凝固
剤として好適で有る。 実施例 ★脂溶化ヘパリンの合成 ヘパリンナトリウム塩（半井化学(株)製）0.3ｇ
を水50mlに溶かし、0.1N−HClでPH4.75に調節し
た後、水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ハイドロクロライド）0.4ｇを水５mlに予め溶か
したものを滴下した。PHを一定に保持しながら４
℃で12時間緩やかに撹拌した。反応後、透析によ
り不純物を除去し、反応物を回収し真空乾燥し
た。これを水20mlに溶かし、１−アミノドデカン
0.2ｇをＮ、N′−ジメチルホルムアミド２mlに溶
かして加え、激しく撹拌しながら室温で24時間反
応させた。反応物をエタノール200mlに加えて、
最終生成物を遠心沈降により回収した。この反応
過程を第１図に示した。 生成物（C12−Heparin）は、元素分析の結果
１−アミノドデカンを40重量％含んでおり、極性
有機溶媒であるジメチルホルムアミド、ジメチス
ルホキシドなどに可溶性であることが分かつた。
また、第２図に示したように、C12−Heparinの
赤外線スペクトル(A)は、反応前のHeparin（ヘパ
リン）のスペクトル(B)に比べて、2900cm-1付近の
大きなメチレン、メチル基の吸収が現れており、
ヘパリンに１−アミノドデカンが導入されたこと
が確認された。またさらに、活性部分トロンボプ
ラスチン時間を常法により測定した結果、抗血液
凝固性はヘパリンの約80％であることが確認出来
た。 ★in vitro（試験管内）抗血栓性テスト ガラス、テフロン（商品名）、ポリエチレンテ
レフタレート（PET）、ポリエーエルウレタンウ
レア（PEUU）、ポリアクリロニトリル（PAN）、
ポリ塩化ビニル（PVC）、ポリ塩化ビニリデン
（PVdC）などの種々の材料の上に、脂溶化ヘパ
リンを10％のジメチルホルムアミドの溶液として
コーテイングし、その抗血栓性を今井らが報告し
た方法（J.Biomed.Mater.Res.，Vol.6，165〜
172（1972））の改良法により、成犬ACD血液を用
いて評価した。その結果を、脂溶化ヘパリンをコ
ーテイングしていないポリエーテルウレタンウレ
ア上で生成した血栓量を100％として、第１表に
示した。 第１表から明らかなように、殆どの材料が血栓
を生成しておらず、種々の材料の表面を簡単に高
い抗血栓性を持つ表面に改良することが出来た。
【表】
【表】
また、PEUUに脂溶化ヘパリンを混合して得た
試料を、トリス緩衝液（PH7.4）に浸漬して脂溶
化ヘパリンの徐放を調べた所、徐放開始直後の流
出速度は大きいが、８日後には約20％の残存率で
放出は見掛け上停止した。初期の優れたin vitro
抗凝血活性は、材料表面から放出された脂溶化ヘ
パリンによるものと考えられる。
試料を、トリス緩衝液（PH7.4）に浸漬して脂溶
化ヘパリンの徐放を調べた所、徐放開始直後の流
出速度は大きいが、８日後には約20％の残存率で
放出は見掛け上停止した。初期の優れたin vitro
抗凝血活性は、材料表面から放出された脂溶化ヘ
パリンによるものと考えられる。
第１図はヘパリンと１−アミノアルカンの反応
過程の一例を示す図で、第２図はアルキル化ヘパ
リンの赤外線吸収スペクトルを示す図である。
過程の一例を示す図で、第２図はアルキル化ヘパ
リンの赤外線吸収スペクトルを示す図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 抗血液凝固作用を有する天然ムコ多糖類に、
カルボジイミド系カツプリング剤を用いて長鎖ア
ルキル基を係合させたことを特徴とする抗血液凝
固剤。 ２ 天然ムコ多糖類が、ヘパリン、ヘパリチン硫
酸、もしくはコンドロイチン硫酸であることを特
徴とする、特許請求の範囲第１項記載の抗血液凝
固剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62046686A JPS63215634A (ja) | 1987-03-03 | 1987-03-03 | 抗血液凝固剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62046686A JPS63215634A (ja) | 1987-03-03 | 1987-03-03 | 抗血液凝固剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63215634A JPS63215634A (ja) | 1988-09-08 |
| JPH0364485B2 true JPH0364485B2 (ja) | 1991-10-07 |
Family
ID=12754259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62046686A Granted JPS63215634A (ja) | 1987-03-03 | 1987-03-03 | 抗血液凝固剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63215634A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109762079B (zh) * | 2019-01-15 | 2021-04-27 | 湖北亿诺瑞生物制药有限公司 | 一种从肝素副产物中分离提纯舒洛地特原料药的方法 |
-
1987
- 1987-03-03 JP JP62046686A patent/JPS63215634A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63215634A (ja) | 1988-09-08 |
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