JPH08336587A - 医療用材料及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 長期体外血液循環あるいは長期留置の抗凝固
性の向上した医療用材料を提供する。 【構成】 基材に導入された遊離基と生理活性物質と
が、あらかじめ導入された第３級アミンを介し結合して
なる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、生体組織・体液と接触
する医療器具（例えばカテーテル）、血液と接触する医
療器具例えば体外循環により生体機能の補助を行う装置
等に用いられる医用材料及びその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液の体外循環時等には、血液と器具と
の接触により、血液が活性化し血液凝固が生じるのを防
止するために、通常ヘパリンの投与を行っている。しか
しながら長期体外循環時においては、多量のヘパリン投
与により全身が抗凝固化される事により出血等の副作用
が生じ、その管理に難渋することが多くあった。

【０００３】しかしながら長期血液体外循環・長期体外
留置においては長期間抗血栓性効果を持続させる事は必
須であり、具体的な方法としては、長期間、生理活性物
質を徐放する方法、あるいは生理活性物質を基材に共有
結合する方法がある。

【０００４】これらの方法の中での採用基準として例え
ば、抗凝固剤を徐放する方法の場合、血管留置カテーテ
ル等血流の比較的少ない所で用いるのであれば問題ない
が、人工肺及びその体外循環用回路においては血流が速
いため、ウォッシュアウト性も高くその効果の持続性に
問題があった。

【０００５】また腹腔内留置カテーテルでは留置期間が
年単位となるため徐放には限界があった。

【０００６】また人工肺等において用いられている膜の
機能が要求される場合、生理活性は抗凝固活性だが抗凝
固剤を十分量プールする樹脂層を形成できないため、採
用することが不可能であった。

【０００７】これらの点を克服するために、血液接触面
に抗血栓性を付与し、ヘパリン投与量の低減あるいは無
ヘパリン循環を実現する試みがなされてきている。ミク
ロ相分離構造を持つポリマーのコーティング、抗凝固剤
のコーティング等が考えられており、中でもヘパリンコ
ーティングは著明な効果の期待できる方法の一つであ
る。ヘパリンコーティングには大きくイオン結合法と共
有結合法がある。

【０００８】イオン結合法においては簡便で、低コスト
で処理が可能であるが、耐久性に乏しい。

【０００９】一方、共有結合法は長期間効果が持続する
ものの処理が繁雑であるため、コストが高いという特徴
を有している。

【００１０】また腹腔等に長期間留置するカテーテルで
は細菌の所謂トンネル感染を防止するため抗血栓性に加
え、抗菌剤を塗布あるいは含有したものが採用されてき
ている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】上述のような点に鑑
み、血液接触面に抗血栓性を付与する方法として、一般
的には抗凝固剤を共有結合する反応がとられる。しかし
ながら基材に抗凝固剤を共有結合する場合、生理活性を
保持したまま固定させるのにはいくつかの工程を踏まえ
ねばならず、しかもその工程を部材もしくは製品単位で
しなければならず、人手がかかり製造コストが高いとい
った欠点を有していた。（たとえば我々の共有結合法に
おいては基材のオゾン処理、ポリエチレンイミンの
基材への結合（ヘパリンの活性を発現するためには立体
空間が必要でありそのためのスペーサーの導入が必
須）、ヘパリン吸着、ヘパリンとポリエチレンイミ
ンのグルタルアルデヒドによるカップリング、形成シ
ッフ塩基の還元、余剰の反応試薬の洗浄） そこで本発明の目的は長期間にわたる血液体外循環ある
いは生体への長期留置等の間、継続して効果が持続する
共有結合法において、上述の欠点を克服し良好な抗血栓
性、抗凝固性を有する医療用材料およびその製造方法を
提供することにある。

【００１２】なおヘパリンは抗凝固剤としての一例であ
りウロキナーゼ等の抗血栓剤あるいは抗生物質をはじめ
とする抗菌剤等、他の生理活性物質を共有結合によって
固定する場合にも利用可能である。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明の医療用材料は、
基材に導入された遊離基と生理活性物質とが、生理活性
物質中にあらかじめ導入された第３級アミンを介し結合
したことを特徴とするものである。

【００１４】また、該生理活性物質が抗凝固活性を有す
る物質である医療用材料である。

【００１５】また、該抗凝固活性を有する物質がヘパリ
ンである医療用材料である。

【００１６】また、該基材に導入された該遊離基は、該
基材をオゾン処理することによって得られる医療用材料
である。

【００１７】また、該生理活性物質中に導入された第３
級アミンはポリエチレンイミンである医療用材料であ
る。

【００１８】本発明の医療用材料は生理活性物質に第３
級アミンを導入した誘導体を遊離基を有する基材に接触
させることによって製造されるものである。

【００１９】

【作用】基材に導入したラジカルに対し第３級アミンを
導入した生理活性物質誘導体を接触させた時の反応につ
いて基材に導入されたラジカルの反応性は多様で、反応
の制御も困難であるため一概にはいえないが以下に代表
的な例について説明する。

【００２０】一般的に第３級アミンはラジカルに比較的
アタックされやすいため、基材のラジカルが第３級アミ
ンとの結合が生じ、基材のオゾン処理によりラジカルを
発生させた場合、次の反応が考えられる。

【００２１】

【化学式１】

【００２２】このような反応系を取ることにより、これ
まで問題となっていた人手がかかる製造効率の悪い部材
もしくは製品単位での共有結合反応は、ラジカルを基材
に導入する工程と基材に生理活性物質を固定する工程の
みとなる。

【００２３】あるいは以下のような反応系をとることも
可能である。

【００２４】

【化学式２】

【００２５】

【実施例】以下、本発明の実施例を具体的に説明するが
本発明はこれらに何ら限定されるものではないことは言
うまでもない。

【００２６】本発明の医療用基材は、基材の表面上に生
理活性物質を含有する高分子層が存在し、基材と生理活
性物質を含有する高分子層は共有結合によりカップリン
グされている。

【００２７】本発明に採用される基材の種類としては各
種の処理によりラジカルを形成するものであればなんで
もよく好ましくは、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポ
リカーボネイト、軟質塩化ビニル等、の材質がよい。

【００２８】基材にラジカルを導入する方法としては種
々の方法が考えられるが、オゾン処理、コロナ放電処
理、プラズマ処理等が好ましく、中でも特別な装置を必
要とせず、複雑な形状のものに対しても均一なコーティ
ングが可能であることからオゾン処理が好ましい。

【００２９】一方、基材に共有結合化する生理活性物質
を含有する高分子層については、基材に導入されたラジ
カルと反応できれば制限はない。生理活性物質単独でも
共有結合化することが可能であるが、一般に生理活性作
用を発現するためには直接あるいは間接的（例えばＡＴ
４を介し）に凝固因子と結合する空間が必要となるた
め、スペーサーを生理活性物質に結合させた後、スペー
サーと基材とを共有結合化することが好ましい。

【００３０】以下実施例にもとづき説明する。

【００３１】１．基材へのラジカルの導入 厚さ２ｍｍ・１０ｍｍ×５０ｍｍのポリプロピレン製及
びポリエーテルポリウレタン（ペレセン２３６３−８０
ＡＥ）製のシートを作製した。次にシートを内径１２．
５ｍｍのチューブに装着した後、２１．５ｇ／ｍ³／
Ｏ₂、０．８ｌ／ｍｉｍ、５０℃の条件でチューブ内に
オゾンを吹送し、１０分間オゾン処理を行った。

【００３２】２．固定する抗凝固剤含有ポリマーの作製 （１）アミノ化ヘパリンの作製（ヘパリン中のＮ−硫酸
部位の一部脱硫酸） 市販のヘパリンＮａをイオン交換樹脂（ＤＷＥＸ ５
０−Ｘ４）によりナトリウムを除去した後ピリジンを添
加し、凍結乾燥することによりピリジウムヘパリンを作
製した。

【００３３】上記ピリジウムヘパリンを蒸留水に溶解
させた４０（ｗ／ｖ）％のピリジウムヘパリン水溶液を
ＤＭＳＯと５：９５になるよう混和し、２０℃で６０ｍ
ｉｎ反応させた後、当量の水を加え反応を停止させた
後、ＮａＯＨによりｐＨ９に調製した。そして透析によ
りＤＭＳＯ、ピリジンを除去した後、凍結乾燥させアミ
ノ化ヘパリンを作製した。

【００３４】（２）アミノ化ヘパリンのポリエチレンイ
ミンの結合 ５０ｍＭのｐＨ４．０コハク酸緩衝液にアミノ化ヘパリ
ンを溶解させ、０．３％アミノ化ヘパリン溶液を１００
ｍｌ作製した。そして２５％グルタルアルデヒド水溶液
を０．４ｍｌ添加し、５５℃にて２時間反応させた。そ
の後２５％ポリエチレンイミン水溶液（ポリイミンＳ
Ｎ：ＢＡＳＦ社）を０．２ｍｌを１０ｍｌの蒸留水に溶
解した液をヘパリン／グルタルアルデヒド混合水溶液に
添加し、５５℃にて２１５ｍｉｎ撹拌した後ＮａＯＨを
添加しｐＨを１０にした。そしてｐＨ１０にした後ただ
ちに２％ＮａＢＨ₄水溶液１０ｍｌを添加し、５５℃に
て２時間反応を継続した。そしてその後、膜面積０．６
ｍ²のダイアライザーを用い、余剰及び反応後のＮａＢ
Ｈ₄を除去すると同時に除水を行い、１００ｍｌのヘパ
リン−ポリエチレンイミン溶液を作製した。

【００３５】（３）ヘパリン−ポリエチレンイミンの基
材への結合 （１）で作製した基材を（２）で作製した溶液中に浸漬
し、４５℃にて５ｈｒ反応した。その後、５５℃の蒸留
水に１ｈｒ浸漬した後、乾燥した（サンプルＰＰ−１、
ＰＵ−１）。さらに上記で用いた反応液を新たに（１）
により作製した基材に再度浸漬し上記と同様に処理した
（サンプルＰＰ−２、ＰＵ−２）。さらに同じ操作によ
り新たなサンプルを作製した（サンプルＰＰ−３、ＰＵ
−３）。

【００３６】３．結合の確認） ２．で作製したサンプルについて、４Ｍ ＮａＣｌ中２
５℃にて２４ｈｒ洗浄した後、表面の元素組成比（Ｃ，
Ｏ，Ｎ，Ｓ）をＥＳＣＡにより測定した。ヘパリン固定
度の指標値（Ｓ／（Ｃ＋Ｏ＋Ｎ＋Ｓ））を表１に示す。

【００３７】本発明者らが確認したところによると、指
標値が１．３を越えている場合ヘパリンは安定的に基材
に導入されていると判断されることが判明しており、表
１に示すとおり２．で作成したサンプルの表面にヘパリ
ンは安定的に導入されていることが確認された。

【００３８】また反応液の再使用も可能であることが確
認された。

【００３９】

【表１】

【００４０】

【発明の効果】以上詳述して来たとおり本発明の医療用
材料は、基材にラジカルを導入し該ラジカルと第３級ア
ミンを導入した生理活性物質誘導体の該第３級アミンと
を共有結合させてなる医療用材料であって、強固な共有
結合によって基材上に生理活性物質誘導体がコーティン
グされてなることによって生体内に生理活性物質誘導体
が基材から剥離して流入することもなく、長期間にわた
って安定的に表面の抗血栓性、抗凝固性等が保たれると
いう優れた性状を示す。

【００４１】また、基材へのラジカルを導入し該ラジカ
ルと第３級アミンを導入した生理活性物質誘導体の該第
３級アミンとを接触させることによって共有結合させる
医療用材料の製造方法であって、従来の段階的な共有結
合化に対し、工程の簡略化が達成される。

【００４２】また、従来の段階的な共有結合において
は、反応試薬の再利用は基本的にできなかったが本発明
によれば、特に血液接触面積に対し充填量が大きいもの
に対して、多量の反応試薬を必要とせず、基本的に基材
のラジカル導入量のみしか第３級アミンは消費されない
ため、第３級アミンが存在するかぎり反応液の再利用が
可能であるという効率的な医療用材料の製造が可能とな
る。

【００４３】また、基材へラジカルを導入する際にオゾ
ン処理方法を採用することによって、プラズマ処理のよ
うに特殊な装置も必要なく、簡便にラジカルの導入が可
能である。さらにオゾン処理方法を採用することによっ
て中空糸の内部等複雑な形状に対しても均一にコーティ
ングが可能となるという優れた効果がある。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 基材に導入された遊離基と生理活性物質
   とが、該生理活性物質中にあらかじめ導入された第３級
   アミンを介し結合してなることを特徴とする医療用材
   料。
2. 【請求項２】 該生理活性物質が抗凝固活性を有する物
   質であることを特徴とする請求項１に記載の医療用材
   料。
3. 【請求項３】 該生理活性物質がヘパリンであることを
   特徴とする請求項１に記載の医療用材料。
4. 【請求項４】 該基材に導入された該遊離基は、該基材
   をオゾン処理により導入された遊離基であることを特徴
   とする請求項１〜３に記載の医療用材料。
5. 【請求項５】 該生理活性物質中に導入された第３級ア
   ミンはポリエチレンイミンであることを特徴とする請求
   項１〜４に記載の医療用材料。
6. 【請求項６】 基材に遊離機を導入し、生理活性物質に
   第３級アミンを導入した誘導体を該基材に接触させるこ
   とを特徴とする医療用材料の製造方法。
7. 【請求項７】 該基材にオゾン処理することによって遊
   離基を導入することを特徴とする請求項６に記載の医療
   用材料の製造方法