JPH0366697A - アミノメチレンホスホン酸の精製方法 - Google Patents
アミノメチレンホスホン酸の精製方法Info
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- JPH0366697A JPH0366697A JP2194121A JP19412190A JPH0366697A JP H0366697 A JPH0366697 A JP H0366697A JP 2194121 A JP2194121 A JP 2194121A JP 19412190 A JP19412190 A JP 19412190A JP H0366697 A JPH0366697 A JP H0366697A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
多くの有機アミノホスホン酸及びその塩は、特に金属イ
オンのキレート化に用いるための公知の化合物である。
オンのキレート化に用いるための公知の化合物である。
この有機アミノホスホン酸及びその塩のあるものは限界
抑制剤として用いられる。
抑制剤として用いられる。
米国特許第２．５９９．８０７号はこれらの化合物のあ
るものを開示しており、その製造方法を記載している。
るものを開示しており、その製造方法を記載している。
この特許に示された製造の例は、エチレンジアミンの水
溶液を加熱し、次いでそれにクロロメチレンホスホン酸
のナトリウム塩の溶液及び過剰の塩基、例えばＮａ２Ｃ
Ｏ，を加え、ｐＨを１０〜１１．５ニ保つことを開示し
ている。少なくとも化学量論量、すなわち完全にホスホ
ン化されたアミン塩〔すなわちエチレンジアミンテトラ
（メチレンホスホン酸〉のナトリウム塩（ＮａＥＤＴＭ
Ｐとして公知）〕を形成するに十分な量のホスホン化剤
を加えた後、この溶液をその沸点において１〜５時間還
流する。
溶液を加熱し、次いでそれにクロロメチレンホスホン酸
のナトリウム塩の溶液及び過剰の塩基、例えばＮａ２Ｃ
Ｏ，を加え、ｐＨを１０〜１１．５ニ保つことを開示し
ている。少なくとも化学量論量、すなわち完全にホスホ
ン化されたアミン塩〔すなわちエチレンジアミンテトラ
（メチレンホスホン酸〉のナトリウム塩（ＮａＥＤＴＭ
Ｐとして公知）〕を形成するに十分な量のホスホン化剤
を加えた後、この溶液をその沸点において１〜５時間還
流する。
次いでこの溶液を冷却し、６〜７のｐＨに中和し、蒸発
乾固させ、所望のエチレンジアミンテトラ（メチレンホ
スホン酸） Ｉ：ＢＤＴＭＰとして公知〕を回収する
。
乾固させ、所望のエチレンジアミンテトラ（メチレンホ
スホン酸） Ｉ：ＢＤＴＭＰとして公知〕を回収する
。
良好な収率で対称エチレンジアミンジ（メチレンホスホ
ン酸〉を製造する他の方法は、高温において反応を完了
させるに十分な時間、２モルのアミノメチレンホスホン
酸の水溶液を１モルのアルキレンシバリドにより処理す
ることを含む。この反応は５０パ一セントエタノール中
還流下２〜３時間で遠戚される。
ン酸〉を製造する他の方法は、高温において反応を完了
させるに十分な時間、２モルのアミノメチレンホスホン
酸の水溶液を１モルのアルキレンシバリドにより処理す
ることを含む。この反応は５０パ一セントエタノール中
還流下２〜３時間で遠戚される。
他の特許、米国特許第３．７３８．９８７号において、
アミノホスホン酸を形成するための反応は、燐酸及び塩
酸を形成するため水にＰＣｌ ３を混入することにより
開始される。次いでポリアミンがこの酸溶液に加えられ
る。５〜ｌＯパーセント過剰のＰＣＩ！３を有すること
が好ましい。アミンを加えた際、反応媒体は約３８〜５
０℃の温度である。アミンをすべて加えた際、温度は約
９３〜１０４℃に上昇し、ホルムアルデヒドの水溶液を
反応混合物に散布し、その間温度をこのレベルに数時間
保ち、最後に冷却する。
アミノホスホン酸を形成するための反応は、燐酸及び塩
酸を形成するため水にＰＣｌ ３を混入することにより
開始される。次いでポリアミンがこの酸溶液に加えられ
る。５〜ｌＯパーセント過剰のＰＣＩ！３を有すること
が好ましい。アミンを加えた際、反応媒体は約３８〜５
０℃の温度である。アミンをすべて加えた際、温度は約
９３〜１０４℃に上昇し、ホルムアルデヒドの水溶液を
反応混合物に散布し、その間温度をこのレベルに数時間
保ち、最後に冷却する。
最近公告された特許日本Ｎα５５−１５０５０１におい
て、８３ＰＯ３がアミンに対し過剰である、好ましくは
アミンのモルあたり４．３〜５．５モルの酸である燐及
び塩酸の混合物へのアミンの添加により高収率の所望の
生成物が得られることが開示されている。
て、８３ＰＯ３がアミンに対し過剰である、好ましくは
アミンのモルあたり４．３〜５．５モルの酸である燐及
び塩酸の混合物へのアミンの添加により高収率の所望の
生成物が得られることが開示されている。
濃塩酸が、好ましくはアミンのモルあたり約２．２モル
の塩酸が用いられる。酸が多すぎると、系内の水の量が
増し、これは望ましくない。反応混合物にはこれ以上水
を加えず、これは収率を向上させる明らかな理由である
。
の塩酸が用いられる。酸が多すぎると、系内の水の量が
増し、これは望ましくない。反応混合物にはこれ以上水
を加えず、これは収率を向上させる明らかな理由である
。
ある種のメチレンホスホン化アミンは放射活性金属との
キレートとして錯化した場合、放射性医薬品用に有効で
あることが最近発見された。そのような目的のための化
合物の使用は、最も高い純度の物質が要求される。
キレートとして錯化した場合、放射性医薬品用に有効で
あることが最近発見された。そのような目的のための化
合物の使用は、最も高い純度の物質が要求される。
当該分野の好ましい方法を用いた場合でさえ不純物、例
えばアミン水素がメチレンホスホン酸成分ではなくメチ
ル基で置換したＮ−メチル化種が形成することがわかっ
た。
えばアミン水素がメチレンホスホン酸成分ではなくメチ
ル基で置換したＮ−メチル化種が形成することがわかっ
た。
放射性医薬品用に十分な高純度を有するある種のポリア
ミノメチレンホスホン酸は、（１）塩基、例えば水酸化
アンモニウム（ＮＨ４０Ｈ）に溶解し、（２）鉱酸、例
えばＨＣＡにより酸性化しホスホン酸を再沈殿させ、（
３）還流温度で所定の時間加熱し、（４）低温で加熱し
、（５）低温で濾過し、く６）得られる結晶を洗浄する
工程により再結晶することにより製造される。上記工程
は所望の純度を得るに必要な回数繰り返される。不純物
が０．１パーセントもしくはそれ以下である生成物がこ
の目的を達成可能とする。
ミノメチレンホスホン酸は、（１）塩基、例えば水酸化
アンモニウム（ＮＨ４０Ｈ）に溶解し、（２）鉱酸、例
えばＨＣＡにより酸性化しホスホン酸を再沈殿させ、（
３）還流温度で所定の時間加熱し、（４）低温で加熱し
、（５）低温で濾過し、く６）得られる結晶を洗浄する
工程により再結晶することにより製造される。上記工程
は所望の純度を得るに必要な回数繰り返される。不純物
が０．１パーセントもしくはそれ以下である生成物がこ
の目的を達成可能とする。
高純度アミノホスホン酸を得る方法は公知であるが、さ
らに高純度のそのような生成物を製造する方法が本発明
の課題である。本発明の方法は所望の高純度生成物を得
るための再結晶法を含む。
らに高純度のそのような生成物を製造する方法が本発明
の課題である。本発明の方法は所望の高純度生成物を得
るための再結晶法を含む。
驚くべきことに、結晶化法がとても高純度（９９パーセ
ント）のアミノメチレンホスホン酸、例えばエチレンジ
アミンテトラ（メチレンホスホン酸）（ＢＤＴＭＰとし
て公知〕、及び１・４・７・１０−テトラアザシクロド
デセン−１，４，７，１０−テトラ（メチレンホスホン
酸） ＣＤＯＴＭＰとして公知〕を形成することがわ
かった。ＢＤＴＭＰ及びＤＯＴＭＰは各々種々の金属に
錯化され、医薬品を形成する（例えば、それぞれ米国特
許第４．８９８．７２４号及び４、８８２．１４２号参
照〉。他のアミノホスホン酸は低いｐＨにおいてその水
への溶解性が大きいためこの方法では容易に精製されな
い。例えば、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
スホン酸〉〔ＤＴＰＭＰとして公知〕及びニトリロトリ
（メチレンホスホン酸） ［”ＮＴＭＰとして公知
〕はこの方法により精製できない。
ント）のアミノメチレンホスホン酸、例えばエチレンジ
アミンテトラ（メチレンホスホン酸）（ＢＤＴＭＰとし
て公知〕、及び１・４・７・１０−テトラアザシクロド
デセン−１，４，７，１０−テトラ（メチレンホスホン
酸） ＣＤＯＴＭＰとして公知〕を形成することがわ
かった。ＢＤＴＭＰ及びＤＯＴＭＰは各々種々の金属に
錯化され、医薬品を形成する（例えば、それぞれ米国特
許第４．８９８．７２４号及び４、８８２．１４２号参
照〉。他のアミノホスホン酸は低いｐＨにおいてその水
への溶解性が大きいためこの方法では容易に精製されな
い。例えば、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
スホン酸〉〔ＤＴＰＭＰとして公知〕及びニトリロトリ
（メチレンホスホン酸） ［”ＮＴＭＰとして公知
〕はこの方法により精製できない。
本発明の再結晶化法は以下の工程、
（ａ）アミノホスホン酸を水性塩基に溶解し；（ｂ）ア
ミノホスホン酸を再沈殿させるため工程（ａ）からの溶
液を高温に保たれた酸溶液に加え； （ｃ）アミノホスホン酸の沈殿が開始するに十分な時間
この溶液を加熱し； （ｄ）アミノホスホン酸結晶を濾過し；（ｅ）結晶を水
で洗う、 により達成される。最初の工程（ａ）はアミノホスホン
酸を水性塩基、好ましくは水酸化アンモニウムに溶解し
、その後この溶液を酸、好ましくは鉱酸により０〜４の
ｐＨに酸性化する（工程ｂ）。
ミノホスホン酸を再沈殿させるため工程（ａ）からの溶
液を高温に保たれた酸溶液に加え； （ｃ）アミノホスホン酸の沈殿が開始するに十分な時間
この溶液を加熱し； （ｄ）アミノホスホン酸結晶を濾過し；（ｅ）結晶を水
で洗う、 により達成される。最初の工程（ａ）はアミノホスホン
酸を水性塩基、好ましくは水酸化アンモニウムに溶解し
、その後この溶液を酸、好ましくは鉱酸により０〜４の
ｐＨに酸性化する（工程ｂ）。
この酸性溶液を好ましくは３５〜１０５℃、より好まし
くは７０〜１０５℃の温度において、好ましくは０．５
〜３時間、より好ましくは０．５〜１時間還流する（工
程Ｃ）。次いでこの溶液を所望により好ましくは周囲温
度〜約９５℃より好ましくは２５〜４５℃の低温に冷却
し、沈殿させるため好ましくは１〜２４時間、より好ま
しくは１２〜２４時間この温度に保つ。沈殿した、すな
わち再結晶したアミノホスホン酸を低温において濾過し
所望の純度の結晶を得〈工程ｄ〉、これを水でよく洗浄
し望ましくない不純物を含んでいるであろう溶液をすべ
て除去する〈工程ｅ）。この方法は所望の純度が達成さ
れない場合１回以上繰り返される。上記方法により不純
物が０．１パーセント以下である生成物が得られる。
くは７０〜１０５℃の温度において、好ましくは０．５
〜３時間、より好ましくは０．５〜１時間還流する（工
程Ｃ）。次いでこの溶液を所望により好ましくは周囲温
度〜約９５℃より好ましくは２５〜４５℃の低温に冷却
し、沈殿させるため好ましくは１〜２４時間、より好ま
しくは１２〜２４時間この温度に保つ。沈殿した、すな
わち再結晶したアミノホスホン酸を低温において濾過し
所望の純度の結晶を得〈工程ｄ〉、これを水でよく洗浄
し望ましくない不純物を含んでいるであろう溶液をすべ
て除去する〈工程ｅ）。この方法は所望の純度が達成さ
れない場合１回以上繰り返される。上記方法により不純
物が０．１パーセント以下である生成物が得られる。
もちろん、繰り返される本発明の再結晶工程の回数は最
終生成物の所望の純度及び出発アミノメチレンスルホン
酸の純度により異なる。
終生成物の所望の純度及び出発アミノメチレンスルホン
酸の純度により異なる。
８ＤＴＭＰの場合、反応媒体を冷却する前に濾過すると
得られるＢＤＴＭＰ生成物が反応媒体を濾過する前に冷
却した場合より高純度を有することがわかった。最良の
結晶は、反応媒体が還流温度である際に濾過を行った場
合得られる。これは不純物が熱溶液により溶解するため
であると考えられる。
得られるＢＤＴＭＰ生成物が反応媒体を濾過する前に冷
却した場合より高純度を有することがわかった。最良の
結晶は、反応媒体が還流温度である際に濾過を行った場
合得られる。これは不純物が熱溶液により溶解するため
であると考えられる。
以下の例は、最も純粋なＥｉＤＴＭＰ生底物が得生酸物
製造方法を説明する。他の例は医薬品用に用いてよい生
成物を与える再結晶法を示す。
製造方法を説明する。他の例は医薬品用に用いてよい生
成物を与える再結晶法を示す。
？Ｊｌ、 ＢＤＴＭＰの好ましい製造法テフロン櫂を
取り付けた機械撹拌機を備えた５１の三ロフラスコに燐
酸（７５５ｇ）を加え、これに濃塩酸（１，２ｆ）を加
えた。激しく撹拌した後、燐酸が溶解し、溶液の温度が
０℃に低下した。この冷溶液にエチレンジアミンジヒド
ロクロリド（２７１ｇ＞を加え、激しく撹拌しながら熱
を加えた。
取り付けた機械撹拌機を備えた５１の三ロフラスコに燐
酸（７５５ｇ）を加え、これに濃塩酸（１，２ｆ）を加
えた。激しく撹拌した後、燐酸が溶解し、溶液の温度が
０℃に低下した。この冷溶液にエチレンジアミンジヒド
ロクロリド（２７１ｇ＞を加え、激しく撹拌しながら熱
を加えた。
約６０℃において、多量のＨＣｆガスが放出され、これ
を水ガストラップで回収した。約８８℃において、エチ
レンジアミンジヒドロクロリドがすべて溶解し、１００
℃まで加熱を続けた（還流）。反応が１００℃に達した
ら、ホルムアルデヒドの３７％水溶液（，９０２ｒｄ）
を２２〜２４時間かけ（速度は０．６５ｍｆ／ｍ１ｎ）
、ヘリスタポンプにより滴下添加した。さらに４時間還
流後、沸謄している懸濁液を真空濾過しく１．５ｊｌ！
の焼結ガラスフィルター）、水３００ｍ７！で２回洗浄
した。この固体を風乾し、ＢＤＴＭＰ 、 ｍ、 ｐ。
を水ガストラップで回収した。約８８℃において、エチ
レンジアミンジヒドロクロリドがすべて溶解し、１００
℃まで加熱を続けた（還流）。反応が１００℃に達した
ら、ホルムアルデヒドの３７％水溶液（，９０２ｒｄ）
を２２〜２４時間かけ（速度は０．６５ｍｆ／ｍ１ｎ）
、ヘリスタポンプにより滴下添加した。さらに４時間還
流後、沸謄している懸濁液を真空濾過しく１．５ｊｌ！
の焼結ガラスフィルター）、水３００ｍ７！で２回洗浄
した。この固体を風乾し、ＢＤＴＭＰ 、 ｍ、 ｐ。
２１６〜２１７分解（ｄ）（ｍ、ｐ、 ２１４ｄ）を６
０７ｇ（収率７０％）回収した。このサンプルのＨ−１
及びＰ−３１ＮＭＲは不純物が１％未満のレベルである
ことを示した。
０７ｇ（収率７０％）回収した。このサンプルのＨ−１
及びＰ−３１ＮＭＲは不純物が１％未満のレベルである
ことを示した。
！孟 ＢＤＴＭＰの精製
例１の方法により製造したＥＤＴＭＰ １０５０ｇを２
１丸底フラスコ内の水１０１０５Ｏ’に加え、テフロン
櫂を取り付けた機械撹拌機で撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ（
３２５−〉を１時間かけ２５ｒｎｌづつ加えた。ＮＨ，
ＯＨをすべて加えた後、ＢＤＴＭＰはほぼすべて溶解し
た。溶解しない少量は真空濾過により除去した。次いで
透明な濾液を撹拌しながら加熱マントル及び温度計（１
００℃にセット）を備えた５１の丸底フラスコ内の還流
している３Ｍ塩酸２１００ｍ１に注いだ。得られる撹拌
溶液は透明であり、温度は６８℃に低下した。
１丸底フラスコ内の水１０１０５Ｏ’に加え、テフロン
櫂を取り付けた機械撹拌機で撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ（
３２５−〉を１時間かけ２５ｒｎｌづつ加えた。ＮＨ，
ＯＨをすべて加えた後、ＢＤＴＭＰはほぼすべて溶解し
た。溶解しない少量は真空濾過により除去した。次いで
透明な濾液を撹拌しながら加熱マントル及び温度計（１
００℃にセット）を備えた５１の丸底フラスコ内の還流
している３Ｍ塩酸２１００ｍ１に注いだ。得られる撹拌
溶液は透明であり、温度は６８℃に低下した。
撹拌を続け、６分後温度は７２℃に上昇し、わずかに沈
殿がみられた。１６分以内に撹拌を続けることにより、
温度は８７℃となり沈殿が多くなった。２０分後、温度
は再び還流（１００℃）であった。還流温度で３０分後
、熟度針のセットを４３℃に下げた。４３℃で２１時間
撹拌後、あたためながら焼結ガラス漏斗に通し懸濁液を
真空濾過した。この固体をフラスコから漏斗に移すため
水（５００ｒｄ）を用いた。こうして得られたフィルタ
ーケーキを水５００ｍ１！で３回洗浄し、−晩風乾し、
ＢＤＴＭＰ、 ｍ、ｐ、 ２１４〜２１５℃ヲ９８４．
８ｇ得た。このサンプルのＰ−３１ＮＭＲスペクトルは
約０．６％不純物を示した。出発物質として用いたＢＤ
ＴＭＰは約１％の不純物レベルであった。
殿がみられた。１６分以内に撹拌を続けることにより、
温度は８７℃となり沈殿が多くなった。２０分後、温度
は再び還流（１００℃）であった。還流温度で３０分後
、熟度針のセットを４３℃に下げた。４３℃で２１時間
撹拌後、あたためながら焼結ガラス漏斗に通し懸濁液を
真空濾過した。この固体をフラスコから漏斗に移すため
水（５００ｒｄ）を用いた。こうして得られたフィルタ
ーケーキを水５００ｍ１！で３回洗浄し、−晩風乾し、
ＢＤＴＭＰ、 ｍ、ｐ、 ２１４〜２１５℃ヲ９８４．
８ｇ得た。このサンプルのＰ−３１ＮＭＲスペクトルは
約０．６％不純物を示した。出発物質として用いたＢＤ
ＴＭＰは約１％の不純物レベルであった。
例３．ＢＤＴＭＰの精製
例２で製造したＥＤＴＭＰのサンプル（９７０ｇ 、
０．６％不純物〉を、Ｉ Ｎ）１．ＯＨ３２３ｍｊ！を
２５−づつ加えることにより２１の丸底フラスコ内の水
９７０−に溶解した。固体がすべて溶解後、この溶液を
撹拌しながら還流している３Ｎ水性ＨＣｆ １９４０ｍ
ｊ！に注いだ。
０．６％不純物〉を、Ｉ Ｎ）１．ＯＨ３２３ｍｊ！を
２５−づつ加えることにより２１の丸底フラスコ内の水
９７０−に溶解した。固体がすべて溶解後、この溶液を
撹拌しながら還流している３Ｎ水性ＨＣｆ １９４０ｍ
ｊ！に注いだ。
温度は７４℃に低下し、７分後８２℃に上昇しわずかに
沈殿がみられた。３０分後、さらに沈殿が形成し、温度
が１００℃に達した。懸濁液をさらに１時間還流させ、
その後温度を４３℃に下げ、さらに１３時間撹拌した。
沈殿がみられた。３０分後、さらに沈殿が形成し、温度
が１００℃に達した。懸濁液をさらに１時間還流させ、
その後温度を４３℃に下げ、さらに１３時間撹拌した。
この最後において、懸濁液を真空濾過しく移すため水４
５０ｍｊ７を用いて）、水４０（ｌｙｌｊ！で３回洗浄
し、風乾し、ＢＤＴＭＰ、 ｍ、ｐ、 ２１４〜２１５
℃を９２０、４ ｇ得た。このサンプルのＰ−３１ＮＭ
Ｒは約０．４％の不純物レベルを示した。
５０ｍｊ７を用いて）、水４０（ｌｙｌｊ！で３回洗浄
し、風乾し、ＢＤＴＭＰ、 ｍ、ｐ、 ２１４〜２１５
℃を９２０、４ ｇ得た。このサンプルのＰ−３１ＮＭ
Ｒは約０．４％の不純物レベルを示した。
以下の例は異なるものからのＩＥＤＴＭＰの精製を説明
する。
する。
例４． ＥＤＴＭＰの精製
例３の生成物（０，４％不純物、９００ｇ＞を、２０分
かけて濃ＮＨ４ＯＨ３００ｍｊ！を添加することにより
２１の丸底フラスコ内の水９００−に溶解した。この溶
液を還流している３ＮＨＣ１水溶液１８００−に撹拌し
ながら注いだ。得られる溶液の温度は７２℃に低下し、
加熱しながら撹拌５分後、７８℃に上昇し、いくらか沈
殿が存在した。３０分以内に温度は１００℃にもどり、
１時間放置し、その後温度は４３℃に低下した。４３℃
で一晩（１７時間）撹拌後、多量の沈殿を真空濾過しく
水４００ｍ１２を用いて移す）、乾燥し、ＢＤＴＭＰ、
ｍ、ｐ、 ２１５〜２１７℃を８０５．６２ ｇ得
た。
かけて濃ＮＨ４ＯＨ３００ｍｊ！を添加することにより
２１の丸底フラスコ内の水９００−に溶解した。この溶
液を還流している３ＮＨＣ１水溶液１８００−に撹拌し
ながら注いだ。得られる溶液の温度は７２℃に低下し、
加熱しながら撹拌５分後、７８℃に上昇し、いくらか沈
殿が存在した。３０分以内に温度は１００℃にもどり、
１時間放置し、その後温度は４３℃に低下した。４３℃
で一晩（１７時間）撹拌後、多量の沈殿を真空濾過しく
水４００ｍ１２を用いて移す）、乾燥し、ＢＤＴＭＰ、
ｍ、ｐ、 ２１５〜２１７℃を８０５．６２ ｇ得
た。
Ｐ−３１ＮＭＲスペクトルはこのＥ Ｄ Ｔ Ｍ Ｐの
サンプルについてほぼ０．１％の不純物レベルを示した
。
サンプルについてほぼ０．１％の不純物レベルを示した
。
例５． ＢＤＴＭＰの精製
Ｐ−３１ＮＭＨにより不純物を５．８１％含むとされた
ＢＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃Ｎ）１．ＤＨを少量づつ１５分かけて１３．５ｍ
Ｉ！（１９３ミリモル）添加することにより水５０ｍｆ
に溶解した。このＢＤＴＩ、ＩＰのアンモニウム塩の溶
液を還流している３ＮＨＣｆ１００ｍｌ（３００ミ’）
モル）に撹拌しながら注いだ。７３℃に低下した温度は
、熱を加え激しく撹拌することにより還流〈１００℃〉
にもどった。ＢＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ
、撹拌及び加熱を続けることにより沈殿し続けた。この
溶液を１時間還流に保ち、その後４３℃に温度を低下さ
せ、懸濁液を２１時間撹拌し、その後この温度で沈殿を
真空濾過しく水２５−を用い移す）、水２５ｒｄで３回
この沈殿を洗浄した。この沈殿を風乾し、ＥＤＴＭＰを
４４．２ ｇ（１０１ミリモル、収率８９％）得た。Ｐ
−３１ＮＭＨによるこの沈殿の分析は不純物レベルが２
．３８％に低下したことを示した。
ＢＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃Ｎ）１．ＤＨを少量づつ１５分かけて１３．５ｍ
Ｉ！（１９３ミリモル）添加することにより水５０ｍｆ
に溶解した。このＢＤＴＩ、ＩＰのアンモニウム塩の溶
液を還流している３ＮＨＣｆ１００ｍｌ（３００ミ’）
モル）に撹拌しながら注いだ。７３℃に低下した温度は
、熱を加え激しく撹拌することにより還流〈１００℃〉
にもどった。ＢＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ
、撹拌及び加熱を続けることにより沈殿し続けた。この
溶液を１時間還流に保ち、その後４３℃に温度を低下さ
せ、懸濁液を２１時間撹拌し、その後この温度で沈殿を
真空濾過しく水２５−を用い移す）、水２５ｒｄで３回
この沈殿を洗浄した。この沈殿を風乾し、ＥＤＴＭＰを
４４．２ ｇ（１０１ミリモル、収率８９％）得た。Ｐ
−３１ＮＭＨによるこの沈殿の分析は不純物レベルが２
．３８％に低下したことを示した。
例６． ＩＥＤＴＭＰの精製
Ｐ−３１ＮＭＲにより不純物を５．８１％含むとされた
ＢＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃ＮＨ，Ｏ）１を少量づつ１５分かけて１３ｍ！！
（１８６ミリモル〉添加することにより水５０−に溶解
した。このＢＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流し
ている３ＮＨＣ１１００−（３００ミＩＪモル）に撹拌
しながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を加え激
しく撹拌することにより還流（１００℃）にもどった。
ＢＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃ＮＨ，Ｏ）１を少量づつ１５分かけて１３ｍ！！
（１８６ミリモル〉添加することにより水５０−に溶解
した。このＢＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流し
ている３ＮＨＣ１１００−（３００ミＩＪモル）に撹拌
しながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を加え激
しく撹拌することにより還流（１００℃）にもどった。
Ｅ！ＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及び
加熱を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を２２
時間還流に保ち、その後白色沈殿をこの温度で真空濾過
しく水２５−を用い移す〉、水２５ｄで３回この沈殿を
洗浄した。この沈殿を風乾し、ＢＤＴＭＰを３４．３
ｇ（７９ミリ七）へ収率６９％）得た。Ｐ−３１ＮＭＨ
によるこの沈殿の分析は不純物レベルが１．４５％に低
下したことを示した。
加熱を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を２２
時間還流に保ち、その後白色沈殿をこの温度で真空濾過
しく水２５−を用い移す〉、水２５ｄで３回この沈殿を
洗浄した。この沈殿を風乾し、ＢＤＴＭＰを３４．３
ｇ（７９ミリ七）へ収率６９％）得た。Ｐ−３１ＮＭＨ
によるこの沈殿の分析は不純物レベルが１．４５％に低
下したことを示した。
例？、 Ｅ［ｌＴＭＰの精製
Ｐ−３１ＮＭＨにより不純物を５．８１％含むとされた
ＥＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃ＮＨ４ＯＨを少量づつ１５分かけて１３ｍｆ（１
８６ミリモル）添加することにより水５０艷に溶解した
。このＢＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流してい
る３ＮＨ１１００ｒｎ！！（３００ミリモル）に撹拌し
ながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を加え激し
く撹拌することにより還流（１００℃〉にもどった。Ｅ
ＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及び加熱
を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を１時間還
流に保ち、その後７０℃に温度を低下させ、懸濁液を２
１時間撹拌し、その後この温度で白色沈殿を真空濾過し
く水２５ｍ１を用い移す）、水２５ｒｎ１で３回この沈
殿を洗浄した。この沈殿を風乾し、ＢＤＴＭＰを４１．
４ｇ （９５ミリモル、収率８３％〉得た。Ｐ−：３１
ＮＭＨによるこの沈殿の分析は不純物レベルが２．０
５％に低下したことを示した。
ＥＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃ＮＨ４ＯＨを少量づつ１５分かけて１３ｍｆ（１
８６ミリモル）添加することにより水５０艷に溶解した
。このＢＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流してい
る３ＮＨ１１００ｒｎ！！（３００ミリモル）に撹拌し
ながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を加え激し
く撹拌することにより還流（１００℃〉にもどった。Ｅ
ＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及び加熱
を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を１時間還
流に保ち、その後７０℃に温度を低下させ、懸濁液を２
１時間撹拌し、その後この温度で白色沈殿を真空濾過し
く水２５ｍ１を用い移す）、水２５ｒｎ１で３回この沈
殿を洗浄した。この沈殿を風乾し、ＢＤＴＭＰを４１．
４ｇ （９５ミリモル、収率８３％〉得た。Ｐ−：３１
ＮＭＨによるこの沈殿の分析は不純物レベルが２．０
５％に低下したことを示した。
例８．ｔ！口ＴＩＡＰの精製
Ｐ−３１ＮＭＨにより不純物を５６８１％含むとされた
ＥＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃ＮＨ，ＤＨを少量づつ１５分かけて１３ｍＩ！（
１８６ミリモル）添加することにより水５０−に溶解し
た。このＢＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流して
いる３ＮＨ（１！１００ｍ１！（３００ミリモル〉 に
撹拌しながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を加
え激しく撹拌することにより還流（１００℃〉にもどっ
た。ＥＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及
び加熱を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を１
時間還流に保ち、その後加熱を止め、懸濁液を室温で２
１時間撹拌し、その後この温度で白色沈殿を真空濾過し
く氷２５ｍ１を用い移す）、水２５ｍ１で３回この沈殿
を洗浄した。この沈殿を風乾し、ＥＤＴＭＰを４１．２
ｇ（９４ミリモル、収率８２％）得た。Ｐ−３１８Ｎ
Ｈによるこの沈殿の分析は不純物レベルが２．１１％に
低下したことを示した。
ＥＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル）
を、濃ＮＨ，ＤＨを少量づつ１５分かけて１３ｍＩ！（
１８６ミリモル）添加することにより水５０−に溶解し
た。このＢＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流して
いる３ＮＨ（１！１００ｍ１！（３００ミリモル〉 に
撹拌しながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を加
え激しく撹拌することにより還流（１００℃〉にもどっ
た。ＥＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及
び加熱を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を１
時間還流に保ち、その後加熱を止め、懸濁液を室温で２
１時間撹拌し、その後この温度で白色沈殿を真空濾過し
く氷２５ｍ１を用い移す）、水２５ｍ１で３回この沈殿
を洗浄した。この沈殿を風乾し、ＥＤＴＭＰを４１．２
ｇ（９４ミリモル、収率８２％）得た。Ｐ−３１８Ｎ
Ｈによるこの沈殿の分析は不純物レベルが２．１１％に
低下したことを示した。
例９． ＢＤＴＭＰの精製
Ｐ−３１ＮＭＨにより不純物を３．６５％含むとされた
８ＤＴＭＰのサンプル（ＤＥＯＬＩＥＳＴ ２０４１．
Ｍｏｎ５ａｎｔｏ Ｃｏｍｐａｎｙのアミノホスホン
酸キレート化剤のサンプル）〈５０ｇ、 １１５ミリ
モル〉を、濃ＮＨ，ＤＨを少量づつ１５分かけて１６ｍ
ｊ！（２２９ミリモル）添加することにより水５０ｍｆ
に溶解した。このＥＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を
還流している３Ｎ Ｈｉ １００ｄ（３００ミリモル）
に撹拌しながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を
加え激しく撹拌することにより還流（１００℃〉にもど
った。ＥＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌
及び加熱を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を
１時間還流に保ち、その後４３℃に温度を低下させ、懸
濁液を２１時間撹拌し、その後この温度で白色沈殿を真
空濾過しく水２５ｍ１を用い移す〉、水２５ｍｊ！で３
回この沈殿を洗浄した。この沈殿を風乾し、εＤ Ｔ
Ｍ Ｐを４４．３ ｇ （１０２ミリモル、収率８９％
）得た。Ｐ−３１ＮＭＨによるこの沈殿の分析は不純物
レベルが１．８５％に低下したことを示した。
８ＤＴＭＰのサンプル（ＤＥＯＬＩＥＳＴ ２０４１．
Ｍｏｎ５ａｎｔｏ Ｃｏｍｐａｎｙのアミノホスホン
酸キレート化剤のサンプル）〈５０ｇ、 １１５ミリ
モル〉を、濃ＮＨ，ＤＨを少量づつ１５分かけて１６ｍ
ｊ！（２２９ミリモル）添加することにより水５０ｍｆ
に溶解した。このＥＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を
還流している３Ｎ Ｈｉ １００ｄ（３００ミリモル）
に撹拌しながら注いだ。７２℃に低下した温度は、熱を
加え激しく撹拌することにより還流（１００℃〉にもど
った。ＥＤＴＭＰはすぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌
及び加熱を続けることにより沈殿し続けた。この溶液を
１時間還流に保ち、その後４３℃に温度を低下させ、懸
濁液を２１時間撹拌し、その後この温度で白色沈殿を真
空濾過しく水２５ｍ１を用い移す〉、水２５ｍｊ！で３
回この沈殿を洗浄した。この沈殿を風乾し、εＤ Ｔ
Ｍ Ｐを４４．３ ｇ （１０２ミリモル、収率８９％
）得た。Ｐ−３１ＮＭＨによるこの沈殿の分析は不純物
レベルが１．８５％に低下したことを示した。
例１０． ＥＤＴＭＰのｌｉｉ製
Ｐ−３１ＮＭＲにより不純物を５．８１％含むとされた
ＢＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル〉
を、濃ＮＨ，ＯＨを少量づつ１５分かけて１６ｒｎ！！
（２２９ミリモル）添加することにより水５０ｍｆに溶
解した。このＥＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流
している３ＮＨＣｆ１００ｍｉ’（３００ミリモル）に
撹拌しながら注いだ。７３℃に低下した温度は、熱を加
え激しく撹拌しながら４３℃に冷却した。ＢＤＴＭＰは
すぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及び加熱を続けるこ
とにより沈殿し続けた。懸濁液を２１時間４３℃で撹拌
した。この温度で白色沈殿を真空濾過しく水２５−を用
い移す）、水２５−で３回この沈殿を洗浄した。この沈
殿を風乾し、ＥＤＴＭＰを４２．７ｇ （９８ミリモ
ル、収率８５％）得た。Ｐ−３１ＮＭＨによるこの沈殿
の分析は不純物レベルが２．９５％に低下したことを示
した。
ＢＤＴＭＰのサンプル（５０ｇ、 １１５ミリモル〉
を、濃ＮＨ，ＯＨを少量づつ１５分かけて１６ｒｎ！！
（２２９ミリモル）添加することにより水５０ｍｆに溶
解した。このＥＤＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流
している３ＮＨＣｆ１００ｍｉ’（３００ミリモル）に
撹拌しながら注いだ。７３℃に低下した温度は、熱を加
え激しく撹拌しながら４３℃に冷却した。ＢＤＴＭＰは
すぐに溶液から沈殿をはじめ、撹拌及び加熱を続けるこ
とにより沈殿し続けた。懸濁液を２１時間４３℃で撹拌
した。この温度で白色沈殿を真空濾過しく水２５−を用
い移す）、水２５−で３回この沈殿を洗浄した。この沈
殿を風乾し、ＥＤＴＭＰを４２．７ｇ （９８ミリモ
ル、収率８５％）得た。Ｐ−３１ＮＭＨによるこの沈殿
の分析は不純物レベルが２．９５％に低下したことを示
した。
以下の例Ａ及びＢは比較である。
例Ａ、 ＤＴＰＭＰの比較
ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）
、ＤＴＰＭＰのサンプル５ｇ（８，７３ミリモル）を、
濃ＮＨ４ＯＨを少量づつ１５分かけて１．５２６ｍ１（
２１，８２ミリモル）添加することにより水４−に溶解
した。このＤＴＰＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流し
ている３Ｎ ＨＣ１９，１５ｍｊ’（２７，４５ミリモ
ル）に撹拌しながら注いだ。７６℃に低下した温度は、
熱を加え激しく撹拌することにより還流（１００℃）に
もどった。この溶液を還流に１時間保ち、その後温度を
４３℃に下げ、懸濁液を９１時間撹拌した。この撹拌の
最後においてさえ、沈殿は形成しなかった。
、ＤＴＰＭＰのサンプル５ｇ（８，７３ミリモル）を、
濃ＮＨ４ＯＨを少量づつ１５分かけて１．５２６ｍ１（
２１，８２ミリモル）添加することにより水４−に溶解
した。このＤＴＰＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流し
ている３Ｎ ＨＣ１９，１５ｍｊ’（２７，４５ミリモ
ル）に撹拌しながら注いだ。７６℃に低下した温度は、
熱を加え激しく撹拌することにより還流（１００℃）に
もどった。この溶液を還流に１時間保ち、その後温度を
４３℃に下げ、懸濁液を９１時間撹拌した。この撹拌の
最後においてさえ、沈殿は形成しなかった。
この溶液を撹拌しないでさらに８日間室温に放置した。
この最後においても沈殿は形成しなかった。
例Ｂ、 ＮＴＭＰの比較
ニトリロトリ （メチレンホスホン酸） 、ＮＴＭＰの
サンプル（３ｇ、１０ミリモル〉を、濃Ｎｉ１４０Ｈを
少量づつ１５分かけて１．０４９ｍｆ （１５，０ミリ
モル）添加することにより水４．３２ｍｊ！に溶解した
。このＮＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流している
３ＮＨ（１！６．３ｒＩＩｌ（１８，！Ｈ！Ｊモル〉
に撹拌しながら注いだ。
サンプル（３ｇ、１０ミリモル〉を、濃Ｎｉ１４０Ｈを
少量づつ１５分かけて１．０４９ｍｆ （１５，０ミリ
モル）添加することにより水４．３２ｍｊ！に溶解した
。このＮＴＭＰのアンモニウム塩の溶液を還流している
３ＮＨ（１！６．３ｒＩＩｌ（１８，！Ｈ！Ｊモル〉
に撹拌しながら注いだ。
８３℃に低下した温度は、熱を加え激しく撹拌すること
により還流（１００℃）にもどった。この溶液を還流に
１時間保ち、その後温度を４３℃に下げ、この温度で９
１時間撹拌した。この撹拌の最後においてさえ、沈殿は
形成しなかった。この溶液を撹拌しないでさらに８日間
室温に放置した。この最後においても沈殿は形成しなか
った。
により還流（１００℃）にもどった。この溶液を還流に
１時間保ち、その後温度を４３℃に下げ、この温度で９
１時間撹拌した。この撹拌の最後においてさえ、沈殿は
形成しなかった。この溶液を撹拌しないでさらに８日間
室温に放置した。この最後においても沈殿は形成しなか
った。
例１１． ＤＯＴＭＰの製造
温度計、還流冷却器及び加熱マントルを備えた１００ｍ
１の三日丸底フラスコに１．４，７．１０−テトラアザ
シクロドデカン（Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｍｐａｎｙより得られる製品）３．４８ｇ、及び水１
４−を入れた。
１の三日丸底フラスコに１．４，７．１０−テトラアザ
シクロドデカン（Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｍｐａｎｙより得られる製品）３．４８ｇ、及び水１
４−を入れた。
この溶液に濃）１ｃ Ｉ！１７．２ｒｎＩ！及び）１３
Ｐ［１３７，２ｇ （８７，７ミリモル）を加え、この
溶液を１０５℃に加熱した。
Ｐ［１３７，２ｇ （８７，７ミリモル）を加え、この
溶液を１０５℃に加熱した。
還流している溶液を激しく撹拌し、その間ホルムアルデ
ヒド（３７％水溶液） １３ ｇ （１６０，２ミリモ
ル）を１時間かけて加えた。この還流している溶液をさ
らに２時間撹拌した。次いで加熱を止め、溶液を室温に
冷却し、６２．５時間放置した。真空中４０℃で加熱す
ることによりこの反応溶液を赤褐色半固体に濃縮した。
ヒド（３７％水溶液） １３ ｇ （１６０，２ミリモ
ル）を１時間かけて加えた。この還流している溶液をさ
らに２時間撹拌した。次いで加熱を止め、溶液を室温に
冷却し、６２．５時間放置した。真空中４０℃で加熱す
ることによりこの反応溶液を赤褐色半固体に濃縮した。
水を３０−加え懸濁液を形成した。
次いでこの懸濁液をアセトン４００ｍ１に激しく撹拌し
ながら注いだ。得られるオフホワイトの沈殿を真空濾過
し、−晩乾燥し、ＤＯＴＭＰを１０．６９ｇ （収率９
７％）得た。
ながら注いだ。得られるオフホワイトの沈殿を真空濾過
し、−晩乾燥し、ＤＯＴＭＰを１０．６９ｇ （収率９
７％）得た。
例１２． ［ｌＯＴＭＰの精製
例１１からのＤＯＴＭＰのサンプル２．０ ｇ （３，
６５ミリモル）を、濃ＮＨ，Ｏｆ（を１０ＯＩＩＩづつ
７００／’添加することにより水２−に溶解し、２〜３
のｐＨを有する溶液を得た。この溶液を３Ｎ Ｈｌ ４
．５ｍ１（１３，５ミリモル）に１度に加え、よく混合
し、放置した。
６５ミリモル）を、濃ＮＨ，Ｏｆ（を１０ＯＩＩＩづつ
７００／’添加することにより水２−に溶解し、２〜３
のｐＨを有する溶液を得た。この溶液を３Ｎ Ｈｌ ４
．５ｍ１（１３，５ミリモル）に１度に加え、よく混合
し、放置した。
１時間以内に液体の表面下のガラスの側面上に小さなほ
ぼ正方形の結晶が形成しはじめた。結晶成長を続けさせ
、この結晶をおだやかにくみ出し、濾過し、水３Ｉｒｄ
！で４回洗浄し、一定の重量になるｔ テ風ｔ Ｌ、白
色結晶固体、ｍ、ｐ、 ２７０ （ｄ） ’Ｃを１．１
９ｇ（収率６０％）を得た。
ぼ正方形の結晶が形成しはじめた。結晶成長を続けさせ
、この結晶をおだやかにくみ出し、濾過し、水３Ｉｒｄ
！で４回洗浄し、一定の重量になるｔ テ風ｔ Ｌ、白
色結晶固体、ｍ、ｐ、 ２７０ （ｄ） ’Ｃを１．１
９ｇ（収率６０％）を得た。
出発物質の共役解除したＰ−３１ＮＭＲスペクトルのＤ
ＯＴＭＰ シグナルは存在する燐シグナル全体の７８．
１％を表わし、一方塊基／酸再結晶化後得られた生成物
のシグナルは存在する燐全体の９４．７％を表わした。
ＯＴＭＰ シグナルは存在する燐シグナル全体の７８．
１％を表わし、一方塊基／酸再結晶化後得られた生成物
のシグナルは存在する燐全体の９４．７％を表わした。
例１３、ＤＯＴＭＰの製造
温度計、温度調節機、添加漏斗及び撹拌棒を備え、還流
冷却器に接続した２５０−の三日丸底フラスコに１．４
．７．１０−テトラアザシクロドデカン（Ｐａｒｉｓｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙより得られる製品
）６．９６ｇ （０，０４モル）を入れた。これに燐酸
１４．５ｇ（１，７７モル）、脱イオン水３〇−及び濃
ＨＣＡ ２３−（０，３３６モル）を加えた。この溶液
を還流温度（１０５℃）ニジた後、ホルムアルデヒド水
溶液（３７％）（２６，Ｏｇ 、 ０．３２モル〉を３
０〜４０分かけ添加漏斗よリフラスコへ入れた。この溶
液をさらに３時間還流において加熱し撹拌し、次いで周
囲温度に冷却した。
冷却器に接続した２５０−の三日丸底フラスコに１．４
．７．１０−テトラアザシクロドデカン（Ｐａｒｉｓｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙより得られる製品
）６．９６ｇ （０，０４モル）を入れた。これに燐酸
１４．５ｇ（１，７７モル）、脱イオン水３〇−及び濃
ＨＣＡ ２３−（０，３３６モル）を加えた。この溶液
を還流温度（１０５℃）ニジた後、ホルムアルデヒド水
溶液（３７％）（２６，Ｏｇ 、 ０．３２モル〉を３
０〜４０分かけ添加漏斗よリフラスコへ入れた。この溶
液をさらに３時間還流において加熱し撹拌し、次いで周
囲温度に冷却した。
この反応溶液を、回転蒸発器に接続した５００ｒｎｌの
丸底フラスコに移した。この溶液を琥珀色の粘調な半固
体に蒸発させる（加熱槽の温度は４０℃を越えてはなら
ない）。この粘調な物質に約３００ｒｎｌのＨＰＬＣグ
レードアセトンを加え、明るい茶色の粘調な油を形成し
、これを水２２ｒｎｌに溶解し、アセトン１１にゆっく
り撹拌しながら加えた。アセトンをデカントし、明るい
色の油を真空下乾燥させ粗ＤＯＴＭＰを１６．６ｇ （
収率７６％）得た。この粗ＤＯＴＭＰの一部（１３，１
ｇ）を脱イオン水３９．３ ｇに溶解し、種結晶で処理
し、−晩装置した。得られる沈殿を真空濾過し、冷水で
洗浄し、真空下乾燥し、ＤＯＴＭＰを４．７５ｇ（収率
３６％）得た。
丸底フラスコに移した。この溶液を琥珀色の粘調な半固
体に蒸発させる（加熱槽の温度は４０℃を越えてはなら
ない）。この粘調な物質に約３００ｒｎｌのＨＰＬＣグ
レードアセトンを加え、明るい茶色の粘調な油を形成し
、これを水２２ｒｎｌに溶解し、アセトン１１にゆっく
り撹拌しながら加えた。アセトンをデカントし、明るい
色の油を真空下乾燥させ粗ＤＯＴＭＰを１６．６ｇ （
収率７６％）得た。この粗ＤＯＴＭＰの一部（１３，１
ｇ）を脱イオン水３９．３ ｇに溶解し、種結晶で処理
し、−晩装置した。得られる沈殿を真空濾過し、冷水で
洗浄し、真空下乾燥し、ＤＯＴＭＰを４．７５ｇ（収率
３６％）得た。
例１４．ＤＯＴＭＰの精製
例１３で製造したＤＯＴＭＰを濃ＮＨ４０１１２，２ｍ
ｊ！ （３１，５ミリモル〉の添加により水３−に溶解
することにより再結晶させた。この溶液を濃ＨＣＪＩ！
２．４ｍｊ７（２８，８ミリモル）に撹拌しながら加え
、この際白色固体が沈殿した。この沈殿を真空濾過し、
乾燥し、ＤＯＴＭＰ、 ｍ、ｐ、 ２８０（ｄ） ｔ：
を２．４２ｇ （収率８１％）得た。
ｊ！ （３１，５ミリモル〉の添加により水３−に溶解
することにより再結晶させた。この溶液を濃ＨＣＪＩ！
２．４ｍｊ７（２８，８ミリモル）に撹拌しながら加え
、この際白色固体が沈殿した。この沈殿を真空濾過し、
乾燥し、ＤＯＴＭＰ、 ｍ、ｐ、 ２８０（ｄ） ｔ：
を２．４２ｇ （収率８１％）得た。
出発物質の共役解除したＰ−３１ＮＭＲスペクトルのＤ
ＯＴＭＰシグナルは存在する燐シグナル全体の９７．２
％を表わした。塩基／酸再結晶後の生成物の共役解除し
た３１−Ｐ ＮＭＲスペクトルのＤＯＴＭＰシグナルは
存在する燐シグナル全体の９８．２％を表わした。
ＯＴＭＰシグナルは存在する燐シグナル全体の９７．２
％を表わした。塩基／酸再結晶後の生成物の共役解除し
た３１−Ｐ ＮＭＲスペクトルのＤＯＴＭＰシグナルは
存在する燐シグナル全体の９８．２％を表わした。
例１５． ＤＯＴＭＰの製造
濃）１ｃ ｌ ８５．７７ ｇ （０，８７１モル）含
む２５０ｍ！！のビーカーに固体燐酸を加え撹拌して溶
解した。２５０ｍＥの三日丸底フラスコに１．４，７．
１０−テトラアザシクロデカン（１０，００ｇ 、 ０
．５８モル）を入れ、還流冷却器を接続した。この装置
をヒーター／撹拌機上におき、温度調節機により赤外ラ
ンプを調節する温度計を取り付けた。この酸溶液を注意
深く１．４．７．１０−テトラアザシクロデカンを含む
反応フラスコに加えた。
む２５０ｍ！！のビーカーに固体燐酸を加え撹拌して溶
解した。２５０ｍＥの三日丸底フラスコに１．４，７．
１０−テトラアザシクロデカン（１０，００ｇ 、 ０
．５８モル）を入れ、還流冷却器を接続した。この装置
をヒーター／撹拌機上におき、温度調節機により赤外ラ
ンプを調節する温度計を取り付けた。この酸溶液を注意
深く１．４．７．１０−テトラアザシクロデカンを含む
反応フラスコに加えた。
白色スラリーとなった反応混合物を還流温度約１０５℃
）に上げた。ホルムアルデヒド３７％水溶液（９４，１
２ｇ 、 １．１６モル）をこの反応混合物に１度に加
えた。このスラリーはすぐに透明な溶液に変った。約５
時間撹拌しながら還流において反応を続けた。この反応
溶液を冷却し、１８８ｍＩ！を１１の三角フラスコに移
し、０．１Ｍ塩酸溶液４７０ｄで稀釈した。この溶液を
数粒のＤＯＴＭＰにより種結晶させ、冷蔵庫内に一晩放
置した。１７時間後得られる白色固体沈殿（１，３５ｇ
）をガラス焼結漏斗上に濾過により集めた。濾液をフィ
ルターフラスコから１１の三角フラスコにもどし、再び
数粒のＤＯＴＭＰで種結晶させ、冷蔵庫内に一晩入れた
。次の日、白色沈殿を濾過しく２．７０ｇ＞ 、濾液を
真空下８０ｍ！！に濃縮した。この濾液を水２０ｒｎＩ
！で稀釈し、上記のようにして種結晶させ、冷蔵庫内に
７２時間放置し、その後白色固体を濾過し、乾燥しＤＯ
ＴＭＰを８．８５ ｇ（収率２８％）得た。
）に上げた。ホルムアルデヒド３７％水溶液（９４，１
２ｇ 、 １．１６モル）をこの反応混合物に１度に加
えた。このスラリーはすぐに透明な溶液に変った。約５
時間撹拌しながら還流において反応を続けた。この反応
溶液を冷却し、１８８ｍＩ！を１１の三角フラスコに移
し、０．１Ｍ塩酸溶液４７０ｄで稀釈した。この溶液を
数粒のＤＯＴＭＰにより種結晶させ、冷蔵庫内に一晩放
置した。１７時間後得られる白色固体沈殿（１，３５ｇ
）をガラス焼結漏斗上に濾過により集めた。濾液をフィ
ルターフラスコから１１の三角フラスコにもどし、再び
数粒のＤＯＴＭＰで種結晶させ、冷蔵庫内に一晩入れた
。次の日、白色沈殿を濾過しく２．７０ｇ＞ 、濾液を
真空下８０ｍ！！に濃縮した。この濾液を水２０ｒｎＩ
！で稀釈し、上記のようにして種結晶させ、冷蔵庫内に
７２時間放置し、その後白色固体を濾過し、乾燥しＤＯ
ＴＭＰを８．８５ ｇ（収率２８％）得た。
例１６．０ＯＴＭＰの精製
５０ｍｊ２の三ロフラスコに３ＮＨＣｎ溶液１５．６ｍ
ｆｆ（４６，８ミリモル）を入れ、ヒーター／撹拌機上
においた。
ｆｆ（４６，８ミリモル）を入れ、ヒーター／撹拌機上
においた。
この溶液を還流温度（約１０３℃）に上げた。例１５で
製造したＤＯＴＭＰ（８，００ｇ 、 １４．６ミリモ
ル）を５０ｍ１ビーカーに入れ、ＨＰＬＣグレード水８
．００ ｇ及び濃（１４，３Ｍ）水酸化アンモニウム２
．５２ｍ！！（３６，０ミリモル）を加えることにより
溶解し別の溶液を製造した。
製造したＤＯＴＭＰ（８，００ｇ 、 １４．６ミリモ
ル）を５０ｍ１ビーカーに入れ、ＨＰＬＣグレード水８
．００ ｇ及び濃（１４，３Ｍ）水酸化アンモニウム２
．５２ｍ！！（３６，０ミリモル）を加えることにより
溶解し別の溶液を製造した。
ＤＯＴＭＰ ／ＮＨ３溶液を還流している３ＮＨＣｉ溶
液に撹拌しながら１度で加えた。温度は約７５℃に低下
し、すぐに還流にもどし約１時間保った。温度を４３℃
に下げ、２１時間保った。次いでこのスラリーをガラス
フィルター漏斗を通し濾過し、水約４ｍｉ’で移し、フ
ィルターケーキを水約４ｒＩＩｌで洗浄した。
液に撹拌しながら１度で加えた。温度は約７５℃に低下
し、すぐに還流にもどし約１時間保った。温度を４３℃
に下げ、２１時間保った。次いでこのスラリーをガラス
フィルター漏斗を通し濾過し、水約４ｍｉ’で移し、フ
ィルターケーキを水約４ｒＩＩｌで洗浄した。
このフィルターケーキを風乾し、細かい白色固体を６．
７９ｇ （収率８５％）得た。分析により副生成物は例
１５の最初のＤＯＴＭＰサンプルの６．８５％からこの
サンプルの３．１１％に低下した。
７９ｇ （収率８５％）得た。分析により副生成物は例
１５の最初のＤＯＴＭＰサンプルの６．８５％からこの
サンプルの３．１１％に低下した。
例１７． ＤＯＴＭＰの精製
温度計及び水外被付冷却器を備えた５０ｍＩ！の三ロフ
ラスコに３ＮＨｉ溶液（１３，２５ｍｆ、 ３９．フ
ロミリモル〉を入れた。この装置をヒーター／撹拌機上
におき、還流まで加熱した。
ラスコに３ＮＨｉ溶液（１３，２５ｍｆ、 ３９．フ
ロミリモル〉を入れた。この装置をヒーター／撹拌機上
におき、還流まで加熱した。
例１２で製造したＤＯＴＭＰ（６，７９ｇ、 １２．
３８ミリモル〉を５０ｍＡ’ビーカーに入れ、水６．８
ｇ及び濃水酸化アンモニウム２．１４ｒｄ（３０，５９
ミリモル）を加えることにより溶解しＤＯＴＭＰの別の
溶液を製造した。この溶液を濾紙に通し少量の固体を除
去し、次いで上記で製造した還流している塩酸溶液に１
度で加えた。得られる白色懸濁液を還流において１時間
加熱し、次いで温度を４３℃に下げた。この温度で懸濁
液を合計約２１時間撹拌後、白色固体をガラス漏斗を通
し濾過し、脱イオン水約８−で洗浄し、風乾した。白色
固体としてＤＯＴＭＰが合計６．１４ｇ（収率９０％）
回収された。Ｐ−３１ＮＭＲによる分析は出発物質とし
て用いたＤＯＴＭＰの９６．８９％から回収されたＤＯ
ＴＭＰ生戊物の生酸物 ３７％への純度の増加を示した
。
３８ミリモル〉を５０ｍＡ’ビーカーに入れ、水６．８
ｇ及び濃水酸化アンモニウム２．１４ｒｄ（３０，５９
ミリモル）を加えることにより溶解しＤＯＴＭＰの別の
溶液を製造した。この溶液を濾紙に通し少量の固体を除
去し、次いで上記で製造した還流している塩酸溶液に１
度で加えた。得られる白色懸濁液を還流において１時間
加熱し、次いで温度を４３℃に下げた。この温度で懸濁
液を合計約２１時間撹拌後、白色固体をガラス漏斗を通
し濾過し、脱イオン水約８−で洗浄し、風乾した。白色
固体としてＤＯＴＭＰが合計６．１４ｇ（収率９０％）
回収された。Ｐ−３１ＮＭＲによる分析は出発物質とし
て用いたＤＯＴＭＰの９６．８９％から回収されたＤＯ
ＴＭＰ生戊物の生酸物 ３７％への純度の増加を示した
。
例１８． ＤＯＴＭＰの精製
５０ｍｊ！の三日丸底フラスコに３Ｎ塩酸溶液を１２．
０ｇ （３６，０ミＩＪモル）入れた。撹拌棒を入れ、
撹拌しなからＨＣｆｌ溶液を還流温度に上げた。
０ｇ （３６，０ミＩＪモル）入れた。撹拌棒を入れ、
撹拌しなからＨＣｆｌ溶液を還流温度に上げた。
５０−のビーカーに例１７で製造したＤ口ＴＭＰを６．
１４ｇ （１１，２ミ！Ｊモル）入れた。等重量の脱イ
オン水を加え（３４１，１ミリモル〉、濃水酸化アンモ
ニウムを加えることによりＤＯＴＭＰを溶解した。この
溶液を濾紙を通し濾過し、未溶解の固体を除去し、次い
で還流している塩酸溶液に激しく撹拌しながら１度で加
えた。白色沈殿がすぐに形成した。この。
１４ｇ （１１，２ミ！Ｊモル）入れた。等重量の脱イ
オン水を加え（３４１，１ミリモル〉、濃水酸化アンモ
ニウムを加えることによりＤＯＴＭＰを溶解した。この
溶液を濾紙を通し濾過し、未溶解の固体を除去し、次い
で還流している塩酸溶液に激しく撹拌しながら１度で加
えた。白色沈殿がすぐに形成した。この。
懸濁液を還流まで加熱し、この温度で約■時間撹拌した
。フラスコの温度を約４３℃に下げ、この温度で合計２
１時間撹拌した。
。フラスコの温度を約４３℃に下げ、この温度で合計２
１時間撹拌した。
この温度で白色固体を濾過し、水８ｍｌで洗浄し、風乾
し、精製したＤＯＴＭＰを５．９０ｇ（収率８７％）得
た。Ｐ−３１ＮＭＨによる分析は９９％以上の純度のＤ
ＯＴＭＰが得られたことを示した。
し、精製したＤＯＴＭＰを５．９０ｇ（収率８７％）得
た。Ｐ−３１ＮＭＨによる分析は９９％以上の純度のＤ
ＯＴＭＰが得られたことを示した。
例１９．０ＯＴＭＰの精製
サンプル１．３５ ｇ及び例１５で製造したＤＯＴＭＰ
のサンプル２．７ｇを混合し、微粉末に粉砕した。この
サンプルのＰ−３１ＮＭＲ分析は６．４０％非Ｄ口ＴＭ
Ｐ燐含有副生成物が存在することを示した。このＤＯＴ
ＭＰのサンプル、１．００ｇ （１，８２ミリモル）を
水１゜００ｇ及び撹拌棒と共に３ドラムのビンに入れた
。このスラリーを撹拌し、その間に少量づつ濃水酸化ア
ンモニウム（３１５ｉｄ、 ４．５ ミ！Ｊモル）を加
えた。
のサンプル２．７ｇを混合し、微粉末に粉砕した。この
サンプルのＰ−３１ＮＭＲ分析は６．４０％非Ｄ口ＴＭ
Ｐ燐含有副生成物が存在することを示した。このＤＯＴ
ＭＰのサンプル、１．００ｇ （１，８２ミリモル）を
水１゜００ｇ及び撹拌棒と共に３ドラムのビンに入れた
。このスラリーを撹拌し、その間に少量づつ濃水酸化ア
ンモニウム（３１５ｉｄ、 ４．５ ミ！Ｊモル）を加
えた。
４ドラムのビンに３ＮＨＣ１溶液１．９５ｍ１？ （５
，８５ミリモル）を入れ、撹拌棒及び還流冷却器を取り
付けた。この溶液を油浴を用いて還流温度に上げた。
，８５ミリモル）を入れ、撹拌棒及び還流冷却器を取り
付けた。この溶液を油浴を用いて還流温度に上げた。
上記からのＤＯＴＭＰ溶液を撹拌しながら還流している
ＨＣＩＣ液に加え温度を７５℃に下げた。この溶液を再
び還流まで昇温させ、撹拌しながら１時間保った。次い
で温度を４３℃に下げ、撹拌しながら合計２１時間保っ
た。白色沈殿を濾過し、冷水０．５ ｒｎｌで４回洗浄
した。こうして精製されたＤＯＴＭＰ ０．７２ｇ（収
率７２％）は、Ｐ−３１ＮＭＨの分析によりわずか２．
２８％のみの燐含有副生成物を示した。
ＨＣＩＣ液に加え温度を７５℃に下げた。この溶液を再
び還流まで昇温させ、撹拌しながら１時間保った。次い
で温度を４３℃に下げ、撹拌しながら合計２１時間保っ
た。白色沈殿を濾過し、冷水０．５ ｒｎｌで４回洗浄
した。こうして精製されたＤＯＴＭＰ ０．７２ｇ（収
率７２％）は、Ｐ−３１ＮＭＨの分析によりわずか２．
２８％のみの燐含有副生成物を示した。
例２０． ＤＯＴＭＰの精製
１時間還流後、固体を熱いまま濾過し、熱水で洗浄し、
乾燥することを除き例１９の再結晶を繰り返しＤＯＴＭ
Ｐを０．８４ｇ （収率８４％）得た。この物質をＰ−
３１ＮＭＲで分析し、出発ＤＯＴＭＰに存在する６、４
０％と較べ燐含有副生成物をわずか１．７４％のみ含む
ことがわかった。
乾燥することを除き例１９の再結晶を繰り返しＤＯＴＭ
Ｐを０．８４ｇ （収率８４％）得た。この物質をＰ−
３１ＮＭＲで分析し、出発ＤＯＴＭＰに存在する６、４
０％と較べ燐含有副生成物をわずか１．７４％のみ含む
ことがわかった。
比較Ｃ０巳ＤＴＭＰに対する比較
例１３の装置にエチレンジアミン７．５１ｇ （０，１
２５モル）、燐酸４７．３ ｇ （０，５モル）、濃Ｈ
Ｃｆ５９ｍｌ（０，７３７モル）及び水８ｈｔｆ！を加
えた。この溶液を撹拌しながら還流まで加熱し、バラホ
ルムアルデヒド１６．６ｇ （０，５モル）で処理した
。この溶液をさらに２．５時間還流し、室温に一晩冷却
した。得られる白色固体ＥＤＴＭＰを真空濾過し、水５
０ｍｊ！で洗浄した。この方法によりＥＤＴＭＰが３２
．２７ｇ （収率６０％）得られた。Ｐ−３１ＮＭＨに
よるこのサンプルの分析は６．４％のレベルの副生成物
の存在を示した。
２５モル）、燐酸４７．３ ｇ （０，５モル）、濃Ｈ
Ｃｆ５９ｍｌ（０，７３７モル）及び水８ｈｔｆ！を加
えた。この溶液を撹拌しながら還流まで加熱し、バラホ
ルムアルデヒド１６．６ｇ （０，５モル）で処理した
。この溶液をさらに２．５時間還流し、室温に一晩冷却
した。得られる白色固体ＥＤＴＭＰを真空濾過し、水５
０ｍｊ！で洗浄した。この方法によりＥＤＴＭＰが３２
．２７ｇ （収率６０％）得られた。Ｐ−３１ＮＭＨに
よるこのサンプルの分析は６．４％のレベルの副生成物
の存在を示した。
例２１
上記量の半分を用いて比較例Ｃの方法を繰り返した。パ
ラホルムアルデヒドをすべて加えた後、反応溶液の一部
を９０〜９７℃に一晩保ち、その後多量の白色沈殿があ
られれた。この懸濁液を熱いまま濾過し、熱３ＮＨＣＮ
４０−で２回洗浄した。
ラホルムアルデヒドをすべて加えた後、反応溶液の一部
を９０〜９７℃に一晩保ち、その後多量の白色沈殿があ
られれた。この懸濁液を熱いまま濾過し、熱３ＮＨＣＮ
４０−で２回洗浄した。
こうして単離した固体を風乾し、１．４％のみの副生成
物レベルを有するＢＤＴＭＰを５．２５ ｇ得た。
物レベルを有するＢＤＴＭＰを５．２５ ｇ得た。
手
続
補
正
書
（自発）
平底２年
１０月
２４日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、エチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）又
は１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，
４，７，１０−テトラ（メチレンホスホン酸）の精製方
法であって、 （ａ）アミノホスホン酸を水性塩基に溶解し； （ｂ）アミノホスホン酸を再沈殿させるため工程（ａ）
からの溶液を高温に保った酸溶 液に加え； （ｃ）アミノホスホン酸の沈殿が開始するに十分な時間
この溶液を加熱し； （ｄ）アミノホスホン酸結晶を濾過し； （ｅ）結晶を水で洗浄する、 工程を含む方法。 ２、工程（ａ）の水性塩基が水酸化アンモニウムである
、請求項１記載の方法。 ３、工程（ｂ）の酸溶液が鉱酸の溶液である、請求項１
又は２記載の方法。 ４、鉱酸が塩酸である、請求項３記載の方法。 ５、ｐＨが０〜４である、請求項４記載の方法。 ６、工程（ｃ）の加熱時間が０．５〜３時間である、請
求項１記載の方法。 ７、加熱時間が０．５〜１時間である、請求項６記載の
方法。 ８、工程（ｃ）の温度が３５〜１０５℃である、請求項
１記載の方法。 ９、温度が７０〜１０５℃である、請求項８記載の方法
。 １０、工程（ａ）〜（ｅ）を少なくとも１回繰り返す、
請求項１記載の方法。 １１、工程（ｃ）の後、及び濾過工程の前に溶液を冷却
し、アミノホスホン酸が沈殿するに十分な時間冷却した
ままに保つ工程を含む、請求項１記載の方法。 １２、温度が周囲温度〜９５℃である、請求項１１記載
の方法。 １３、温度が２５〜４５℃である、請求項１２記載の方
法。 １４、時間が１〜２４時間である、請求項１２又は１３
記載の方法。 １５、時間が１２〜２４時間である、請求項１４記載の
方法。 １６、エチレンジアミン、燐酸、塩酸及びホルムアルデ
ヒドもしくはパラホルムアルデヒドを反応させ、反応媒
体を還流温度に加熱し、冷却する前に反応媒体から生成
物を濾過することを含む、エチレンジアミンテトラ（メ
チレンホスホン酸）の製造方法。 １７、反応媒体が還流温度である間に濾過を行なう、請
求項１６記載の方法。 １８、エチレンジアミンが塩酸塩の形状である、請求項
１６記載の方法。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002097194A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 有機ホスホン酸の精製方法 |
| JP2011256146A (ja) * | 2010-06-11 | 2011-12-22 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 高純度アミノメチレンホスホン酸の製造方法 |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| MC2260A1 (fr) * | 1990-06-18 | 1993-04-26 | Dow Chemical Co | Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation |
| EP0494603A3 (en) * | 1991-01-10 | 1993-10-20 | Hoechst Ag | Process for extractive separation of phospho- and sulphobetaines from acidic reaction solutions |
| US5410043A (en) * | 1991-12-06 | 1995-04-25 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles |
| US5320829A (en) * | 1991-12-10 | 1994-06-14 | The Dow Chemical Company | Oral compositions for inhibiting plaque formation |
| DE4218744C2 (de) * | 1992-06-04 | 1997-11-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe |
| US5495042A (en) * | 1993-11-04 | 1996-02-27 | Cytogen Corporation | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| CN1378454A (zh) * | 1999-10-18 | 2002-11-06 | 陶氏化学公司 | 治疗骨质失调的氨亚烷基膦酸酯 |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| AU2002249935A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-08-19 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| AU2003296117A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method and apparatus for crystallization |
| US20060210479A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-09-21 | Dow Global Technologies Inc. | Targeting chelants and chelates |
| CN101381377B (zh) * | 2008-10-23 | 2011-05-04 | 山东省泰和水处理有限公司 | 一种适用于电子级固体己二胺四亚甲基膦酸的制备工艺 |
| CN103724373A (zh) * | 2014-01-02 | 2014-04-16 | 山东省泰和水处理有限公司 | 多聚甲醛生产氨基三亚甲基膦酸的方法 |
| DE102014210378B4 (de) | 2014-06-02 | 2018-10-04 | Zschimmer & Schwarz Mohsdorf GmbH &Co.KG. | Verfahren zur Herstellung hochreiner Aminoalkylenphosphonsäuren |
| CN106661062A (zh) * | 2014-06-02 | 2017-05-10 | 奇默和施瓦茨莫斯多夫有限及两合公司 | 用于制备结晶dtpmp的方法 |
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Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2599807A (en) * | 1950-06-01 | 1952-06-10 | Frederick C Bersworth | Alkylene polyamine methylene phosphonic acids |
| NL285361A (ja) * | 1961-11-13 | 1900-01-01 | ||
| US3738937A (en) * | 1970-05-08 | 1973-06-12 | Textilana Corp | Polyalkylene polyamino polykis methylene phosphonic acids and salts thereof and methods for producing same |
| NL7903500A (nl) * | 1979-05-04 | 1980-11-06 | Philips Nv | Verbrandingsflitslamp en flitsinrichting voorzien van verscheidene verbrandingsflitslampen. |
| EP0225409A1 (en) * | 1985-12-02 | 1987-06-16 | The Dow Chemical Company | Organic amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors |
| US4937333A (en) * | 1989-08-04 | 1990-06-26 | The Dow Chemical Company | Method for purifying aminomethylenephosphonic acids for pharmaceutical use |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| DE3911816A1 (de) * | 1989-04-11 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclotridecane, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben zur markierung von substanzen mit radionukliden |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002097194A (ja) * | 2000-09-20 | 2002-04-02 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 有機ホスホン酸の精製方法 |
| JP2011256146A (ja) * | 2010-06-11 | 2011-12-22 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 高純度アミノメチレンホスホン酸の製造方法 |
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| EP0724576B1 (en) | Non-alkaline purification of aminophosphonic acids | |
| US3959361A (en) | Process of producing amino methylene phosphonic acids | |
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