DD297414A5 - Verfahren zum reinigen von aminomethylenphosphonsaeuren - Google Patents

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DD297414A5
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Joseph R Garlich
Jaime Simon
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Abstract

Hochreine Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsaeure) und * werden durch Aufloesen der Aminomethylenphosphonsaeure in einer waeszrigen Base, Ansaeuern mit einer Mineralsaeure bei einer erhoehten Temperatur, um die Kristalle auszufaellen, Halten der Loesung fuer einen ausreichenden Zeitraum bei erhoehter Temperatur, um Kristallisation sicherzustellen, Abkuehlen auf eine niedrigere Temperatur und Halten dieser Temperatur fuer einen ausreichenden Zeitraum, um die Kristalle zu praezipitieren und Filtrieren der resultierenden Kristalle bei dieser Temperatur, Waschen der Kristalle mit Wasser und Gewinnen der erwuenschten hochreinen Aminophosphonsaeure hergestellt. Die Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsaeure) wird bei ihrer Synthese in reinerer Form erhalten, wenn die Kristalle ohne vorheriges Kuehlen heisz filtriert werden.

Description

Viele organische Aminophosphonsäuren und ihre Salze sind bekannte Verbindungen, insbesondere für ihren Einsatz bei der Chelatierung von Metallionen. Einige dieser organischen Aminophosphonsäuren und ihre Salze werden als Schwellen-Inhibitoren verwendet. Das U.S. Patent 2,599,807 offenbart einige dieser Verbindungen und beschreibt Verfahren für ihre Herstellung. Ein Beispiel für die Herstellung, das in diesem Patent gegeben wird, offenbart das Erhitzen einer wäßrigen Lösung von Ethylendiamin und danr. ^azu die Zugabe von einer Lösung des Natriumsalzes von Chlormethylenphosphonsäure und einem Überschuß Base, z. B. Na2CO3, um einen pH-Wert von 10 bis 11,5 aufrecht zu erhalten. Nach Zugabe von mindestens einer stöchiometrischen Menge des Phosphonierungsmittels, d. h. ausreichend zur Bildung des vollständig phosphonierten Aminsalzes (d. h. des Natriumsalzes von Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure), (bekannt als NaEDTMP), wird die Lösung für eine bis fünf Stunden an ihrem Siedepunkt unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung abgukühlt und auf ein pH von 6 bis 7 neutralisiert und dann zur Trockene eingedampft, um die erwünschte Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure) (bekannt als EDTMP) zu gewinnen.
Ein weiteres Verfahren, bei dem die symmetrische Ethylendiamin-di(methylenphosphonsäure) in guter Ausbeute hergestellt wird, beinhaltet das Behandeln einer wäßrigen Lösung von zwei molaren Teilen Aminomethylenphosphonsäure mit einem molaren Teil eines Alkylendihalogcnids bei einer erhöhten Temperatur für eine ausreichende Zeit, um eine vollständige Reaktion sicherzustellen. Diese Reaktion kann in wenigen Stunden unter Rückfluß in 60%igem Ethanol durchgeführt werden. In einem anderen Patent, U. S. Patent 3,738,987 wird die Reaktion zur Bildung der Aminophosphonsäure begonnen, indem PCI3 in Wasser eingeleitet wird, um phosphorige Säure und Salzsäure (HCI) zu bilden. Dann wird das Polyamid ir diese saure Lösung eingebracht. Dabei ist ein 5 bis 10%iger Überschuß des PCI3 bevorzugt. Bei Zugabe des Amins ist das Reaktionsmedium bei einer Temperatur von etwa 38 bis 50°C. Nach Zugabe des gesamten Amins wird die Temperatur auf etwa 93 bis 1040C erhöht, und eine wäßrige Formaldehyd-Lösung wird in das Reaktionsgemisch eingeleitet, währenddessen und für einige Stunden danach die Temperatur auf di <>er Höhe gehalten und dann endgültig abgekühlt wird.
In einem, vor kürzerer Zeit veröffentlichten Patent, Japan Nr. 55-150501 wird offenbart, daß man viel höhere Ausbeuten des
erwünschten Produkts durch Zugabe des Amins zu einer Mischung von phosphoriger Säure und Salzsäure erhält, worin H3PO3
im Überschuß im Hinblick auf das Amin vorliegt, vorzugsweise von etwa 4,3 bis 5,5 Mol Säure pro Mol Amin. Man verwendet konzentrierte HCI, vorzugsweise 2,2 Mol pro Mol Amin. Zu viel Säure neigt dazu, die Wassermenge im System zu erhöhen, was unerwünscht Ist. Es wird kein zusätzliches Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben, was offenbar der Grund für die verbesserten
Ausbeuten ist, da bei allen anderen Verfahren Wasser und verdünnte Säuren eingesetzt werden. Vor kurzem wurde entdeckt, daß bestimmte der methylenphosphonierten Amine für Markierungsmittel und andere
pharmazeutische Anwendungen geeignet sind, wenn sie als Chelate mit radioaktiven Metallen komplexiert vorliegen. Die
Verwendung der Verbindungen für solche Zwecke erfordert Materialien mit höchster Reinheit. Es wurde jetzt gefunden, daß sogar bei Verwendung der bevorzugten Verfahren des Standes der Technik Verunreinigungen
gebildet werden, d. h. die N-methylierten Spezies, bei denen ein Amin-Wasserstoff durch eine Methylgruppe ansteile der
Methylphosphonsäuregruppe ersetzt ist. Gewisse Polyamino-Methylenphosphonsäuren, die ausreichend hohe Reinheit für die radiopharmazeutische Anwendung
besitzen, sind durch Umkristallisation durch die Schritte (1) Auflösen in einer Base, z.B. Ammoniumhydroxid (NH4OH), (2)
Ansäuern mit einer Mineralsäure, z.B. HCI, um die Phosphonsäure wieder auszufällen, (3) Erhitzen für einen Zeitraum bei Rückflußtemperatur, (4) Erwärmen bei einer geringeren Temperatur und (6) Waschen der resultierenden Kristalle. Die obigen Schritte werden so oft wiederholt, wie es zum Erreichen der erwünschten Reinheit erforderlich ist. Produkte mit 0,1 % Verunreinigungen oder weniger sind durch dieses Verfahren erhältlich. Obwohl man ein Verfahren zur Gewinnung von Aminophosphonsäuren mit hoher Reinheit kennt, ist der Gegenstand der
vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Erzeugen einer noch höheren Reinheit von solchen Produkten für die
Umkristalüsation, um die erwünschten hochreinen Produkte zu erhalten. Überraschenderweise wurde jetzt ein Kristallisationsverfahren gefunden, bei dem bestimmte Aminomethylenphosphonsäuren
von sehr hoher Reinheit (+99%) erzeugt werden, z. B. Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure) (bekannt als EDTMP) und
M^.IO-tetraazacyclododecan-MJ.IO-tetralmethylenphosphonsäure) (bekannt als DOTMP). EDTMP und DOTMP können
jeweils an verschiedene Metalle komplexiert werden, um pharmazeutische Produkte zu bilden (siehe z. B. die U. S.
Patente4,898,724 bzw. 4,882,142). Aufgrund ihrer höheren Löslichkeit in Wasser bei niedrigen pH-Werten können andere Aminophosphonsäuren auf diese Weise nicht so einfach gereinigt werden. So können z. B. Diethylentriamin-
penta(methylenphosphonsäure) (bekannt als DTMP) und Nitril-tri(methylenphosphonsäure) (bekannt als NTMP) durch das vorliegende Verfahren nicht gereinigt werden.
Das vorliegende Verfahren zum Umkristallisieren wird erreicht durch die Schritte:
(a) Auflösen der Aminophosphonsäure in einer wäßrigen Base;
(b) Zugeben der Lösung aus Schritt (a) zu einer sauren Lösung, die bei einer erhöhten Temperatur gehalten wird, um die Aminophosphonsäure wieder zu präzipitieren;
(c) Erhitzen der Lösung für einen ausreichenden Zeitraum, um sicherzustellen, daß die Präzipitation der Aminophosphonsäure begonnen hat;
(d) Filtrieren der Aminophosphonsäure-Kristalle und
(e) Waschen der Kristalle mit Wasser.
Der erste Schritt (a) löst die Aminophosphonsäure in einer wäßrigen Base, vorzugsweise Ammoniumhydroxid, und ist gefolgt von einem Ansäuern der Lösung mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure auf ein pH im Bereich von 0 bis 4 (Schritt b). Die saure Lösung wird dann unter Rückfluß erhitzt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 35 bis 105°C, besonders bevorzugt von 70 bis 1050C, für einen Zeitraum vorzugsweise von 0,5 bis 3 Stunden, besonders bevorzugt von 0,5 bis 1 Stunde (Schritte). Dann kann man die Lösung gegebenfalls abkühlen, vorzugsweise auf etwa Raumtemperatur bis etwa 950C, besonders bevorzugt auf 25 bis 450C, und bei dieser Temperatur einen Zeitraum stehenlassen, um Präzipitation zu ermöglichen, vorzugsweise von 1 bis 24 Stunden, besondere ^vorzugt von 12 bis 24 Stunden. Die ausgefallene, d. h. umkristallisierte Aminophosphonsäure wird dann bei der geringeren Temperatur abfiltriert, um die erwünschten gereinigten Kristalle zu erhalten (Schritt d), die anschließend gründlich mit Wasser gewaschen werden, um alle Lösung zu entfernen, welche unerwünschte Verunreinigungen enthalten könnte (Schritt e). Das Verfahren wird ein oder mehrere Male wiederholt, wenn die erwünschte Reinheit nicht erreicht won an ist. Durch das obige Verfahren kann man ein Produkt mit 0,1 % oder weniger Verunreinigungen erhalten. Natürlich wird die Anzahl, mit der man das erfindungsgemäße Umkristallisationsverfahren wiederholt, von der erwünschten Reinheit des Endprodukts und auch von der Reinheit der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminomethylenphosphonsäure abhängen.
Im Falle von EDTMP wurde jetzt festgestellt, daß bei Filtrieren des Reaktionsmediums vor einer nennenswerten Abkühlung das resultierende EDTMP Produkt eine höhere Reinheit hat, als wenn das Reaktionsmedium vor dem Filtrieren abgekühlt wird. Die besten Ergebnisse erhält man, wenn die Filtration durchgeführt wird, während das Medium auf Rückflußtemperatur ist. Man nimmt an, daß dies so ist, weil die Verunreinigungen in der heißen Lösung löslicher sind.
Das folgende Beispiel verdeutlicht das Herstellungsverfehren, welches das reinste EDTMP Produkt ergibt. Weitere Beispiele zeigen im folgenden das Umkristallisationsverfahren zur Bereitstellung von Produkten, dia für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden können.
Beispiel 1 Bevorzugte Herstellung von EDTMP
Ein 5 I-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, der mit einer Teflon* Schaufel versehen war, wurde mit phosphoriger Säure (755g) gefüllt, zu der konzentrierte (konz.) HCI (1,21) zugegeben wurde. Nach heftigem Rühren löste sich die phosphorige Säure auf, was ein Absinken der Lösungstemperatur auf O0C verursachte. Zu dieser kalten Lösung wurde Ethylendiamin-Dihydrochlorid (271 g) gegeben und bei starkem Rühren erhitzt. Bei ungefähr 600C war eine große Menge HCI Gas abgegeben worden, die günstigerweise mit einer Wasser-Gasfalle rückgewonnen wurde. Bei etwa 88eC hatte sich das gesamte
Ethylendiamin-Dihydrochlorid aufgelöst, und das Erhitzen wurde bis 1000C (Rückfluß) fortgesetzt. Als die Reaktion 1000C erreicht hatte, wurde eine 37%ige wäßrige Formaldehvd-Lösung (902ml) tropfenweise durch eine peristaitische Pumpe über einen Zeitraum von 22-24Stunden zugegeben (die Rate war 0,65ml/min). Nach weiteren 4Stunden unter Rückfluß wurde die kochende Suspension im Vakuum filtriert (1,51 Glasfilter) und mit zwei 300 ml Portionen Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde an Luft getrocknet, wobei 607g EDTMP (70% Ausbeute), Schmp. 216-217CC unter Zersetzung (d) (Lit. Schmp. 2140C d) gewonnen wurden. 1H- und 31P-NMR Analysen dieser Probe zeigten an, daß die Verunreinigungen bei weniger als 1 % waren.
Beispiel 2 Reinigung von EDTMP
Eine Menge von 1050g EDTMP, hergestellt durch die Prozedur von Beispiel 1, wurde zu 1050ml Wasser in einen 2-l-Rundkolben gegeben und mit einem mechanischen Rührer gerührt, der mit einer Teflon* Schaufel versehen war. Konzentriertes NH4OH (325 r;l) wurde in 25-ml-Portionen über den Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Nach Zugabe des gesamten NH4OH hatte sich beinahe das gesamte EDTMP gelöst. Die kleine, nicht lösliche Menge wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Dann wurde das klare Fittrat unter Rühren zu 2100 ml unter R'jckfluß kochender 3-M-Salzsäure in einem 5-l-Rundkolben, ausgestattet mit Heizmantel und Thermometer (eingestellt auf ι CO0C) gegossen. Die resultierende gerührte Lösung war klar und die Temperatur war auf 680C gefallen. Das Rühren wurde fortgesetzt, und nach sechs Minuten war die Temperatur auf 720C gestiegen und ein feiner Niederschlag war sichtbar. Nach 16Minuten bei fortgesetztem Rühren betrug die Temperatur 87°C und der Niederschlag war dicht. Nach 20 Minuten war die Temperatur wieder auf Rückfluß (100"C). Nach 30 Minuten bei Rückflußtemperatur wurde die Thermometereinstellung auf 43°C verringert. Nach 21stündigem Rühren bei 430C wurde die Lösung im Vakuum durch einen Glasfrittentrichter gefiltert, während sie noch warm war. Um den dichten Niederschlag vom KoIb-") in den Filtertrichter zu überführen, wurde Wasser (500 ml) verwendet. Der so erhaltene Filterkuchen wurde mit drei 500 mi -ortionen Wasser gewaschen und über Nacht an Luft getrocknet, wobei 984,8g EDTMP, Schmp. 214-2150C erhalten wurden. Ein 31P-NMR Spektrum dieser Probe zeigte etwa 0,6% Verunreinigungen an. Das als Ausgangsmaterial verwendete EDTMP hatte etwa 1 % Verunreinigungen.
Beispiel 3 Reinigung von EDTMP Eine Probe von in Beispiel 2 hergestelltem EDTMP (970g, 0,6% Verunreinigungen) wurde in 970ml Wasser in einem 2-I- Rundkolben durch Zugabe von 323 ml konz. NH4OH in 25ml Portionen gelöst. Nach Auflösung aller Feststoffe wurde die Lösung
unter Rühren in 1940ml unter Rückfluß kochende, wäßrige 3 N HCI gegossen. Die Temperatur sank auf 740C und war nach sieben
Minuten auf 820C gestiegen, wobei ein feiner Niederschlag sichtbar war. Nach 30 Minuten hatte sich mehr Niederschlag gebildet,
und die Temperatur hatte 1000C erreicht. Die Suspension wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die
Temperatur auf 43°C verringert und weitere 13Stunden rühren gelassen wurde. Nach dieser Zeitspanne wurde die Suspension
im Vakuum filtriert, wobei 450ml Wasser für die Überführung verwendet wurde, mit drei 400ml Portionen Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, um 920,4g EDTMP, Schmp. 214-2150C zu ergeben. Ein 31P-NMR Spektrum dieser Probe zeigte eine
Verunreinigungskonzentration von etwa 0,4%. Die folgenden Beispiele zeigon die Reinigung von EDTMP von unterschiedlicher Herkunft. Beispiel 4 Reinigung von EDTMP
Das Produkt von Beispiel 3 (0,4% Verunreinigung, 900g) wurde in 900ml Wasser in einem 2-l-Rundkolben durch Zugabe von 300ml konz. NH4OH über einen Zeitraum von 20 Minuten gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren in 1800 ml unter Rückfluß kochende 3 N HCI gegossen. Die Temperatur der resultierenden Lösung sank auf 720C und war nach fünf Minuten Rühren unter Hitze auf 780C gestiegen, wobei einiger Niederschlag vorhanden war. Innerhalb 30Minuten hatte die Temperatur wieder 100°C erreicht und wurde dort eine Stunde gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert wurde. Nach Rühren über Nacht (17,5Stunden) bei 430C wurde der dichte Niederschlag im Vakuum filtriert, wobei 400ml Wasser für die Überführung verwendet wurden, mit drei 400ml Portionen Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um 805,62g EDTMP, Schmp. 215-2170C zu ergeben. Ein Hochfeldt 31P-Spektrum dieser Probe zeigte eine Verunreinigungskonzentration von etwa 0,1 % für diese Probe EDTMP.
Beisplel5 Reinigung von EDTMP
Eine Probe EDTMP(50g, 115 mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13,5ml (193 mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml (300mmol) unter Rückfluß kochende 3nHCI gegossen. Die auf 730C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 44,2g (101 mmol, 89% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 2,38%.
Beispiele Reinigung von EDTMP
Eine Probe EDTMP (50g, 115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13ml (186mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml ßOOmmol) unter Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 720C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder auf Rückfluß (1000C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde 22 Stunden unter Rückfluß gehalten, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25 ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 34,3g (79 mmol, 69% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 1,45%.
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Beispiel 7 Reinigung von EDTMP
Eine Probe EDTMP (5Og1115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13ml (186mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15Minuten gelöst. Οϊβοΰ Lösung des Ammoniumsalzes νjn EDTMP wurde dann unter Rühren in 100 ml (300nimol) unter Rückfluß kochende 3 N HCI gegossen. Die auf 720C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 70°C verringert wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 41,4g (95mmol, 83% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 2,05%.
Beispiel 8 Reinigung von EDTMP
Eine Probe EDTMP (50g, 115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 13ml (186mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml ßOOmmol) ur>. rr Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 72°C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebrecht. EDTMP bekann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Wärmequelle entfernt wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25 ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25 ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 41,2 g (94 mmol, 82 % Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 2,11%.
Beispiel 9 Reinigung von EDTMP
Eine Probe EDTMP (50g, 115 mmoll) (DEQUEST9 2041, eine kommerzielle Probe der Monsanto Company für eine Reihe von Aminophosphonsäure-Chelatoren) mit 3,65% Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 16ml (229mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml (300mmol) unter Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 720C abgesunkene Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (100°C) gebracht. EDTMP begann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort, unter fortgesetztem Rühren und Erhitzen weiter auszufallen. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert wurde. Die Suspension wurde 21 Stunden rühren gelassen, wonach der dichte weiße Niederschlag bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert wurde, wobei 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 44,3g (102 mmol, 89% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigt eine Verringerung der Verunreinigungskonzentration auf 1,85%.
Beispiel 10 Reinigung von EDTMP Eine Probe EDTMP (50g, 115mmol) mit 5,81 % Verunreinigungen nach 31P-NMR wurde in 50ml Wasser durch Zugabe von 16ml
(229 mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von EDTMP wurde dann unter Rühren in 100ml (300mmol) unter Rückfluß kochende 3NHCI gegossen. Man ließ die auf 720C abgesunkene Temperatur unter fortgesetztem starkem Rühren auf 430C abkühlen. EDTMP bekann fast sofort aus der Lösung auszufallen und fuhr fort weiter auszufallen, während die Suspension 21 Stunden bei 430C rühren gelassen wurde. Der dichte weiße Niederschlag wurde bei dieser Temperatur im Vakuum filtriert, wobei 25ml Wasser für die Überführung und drei weitere 25ml Portionen Wasser zum Waschen des Niederschlags verwendet wurden. Der Niederschlag wurde an der Luft getrocknet und ergab 42,7 g (98mmol, 85% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieses Niederschlags durch 31P-NMR zeigte eine Verringerung der
Verunreinigungskonzentration auf 2,95% Die folgenden Beispiele A und B sind Vergleichsbeispiele. Beispiel A Vergleich von DTPMP
Eine Probe Diethylentriamin-penta(methylenphosphonsäure) DTPMP (5g, 8,73mmol) wurde in 4ml Wasser durch Zugabe von 1,526ml (21,82mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von DTPMP wurde dann unter Rühren in 9,15 ml (27,45 mmol) unter Rückfluß kochende 3N HCI gegossen. Die auf 760C abgesunkene Temperaturwurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wiederzurückauf Rückfluß (1000C) gebracht. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten, wonach die Temperatur auf 430C verringert und 91 Stunden rühren gelassen wurde. Sogar am Ende dieses langen Rührzeitraums hatte sich kein Niederschlag gebildet. Die Lösung wurde weitere 8Tage unter zeitweiliger Beobachtung ohne Rühren bei Raumtemperatur belassen. Nach dieser Zeit hatte sich kein Niederschlag gebildet.
Beispiele Vergleich von NTMP
Eine Probe Nitril-tri(methylenphosphonsäure) NTMP (3g, 10mmol) wurde in 4,32ml Wasser durch Zugabe von 1,049 ml (15,0mmol) konz. NH4OH in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten gelöst. Diese Lösung des Ammoniumsalzes von NTMP wurde dann unter Rühren in 6,3ml (18,9 mmol) unter Rückfluß kochende 3 N HCI gegossen. Die auf 830C abgesunkene
Temperatur wurde durch Zufuhr von zusätzlicher Wärme und starkem Rühren wieder zurück auf Rückfluß (1000C) gebracht. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehal an, wonach man die Temperatur auf 430C verringerte und bei dieser Temperatur 89Stunden rühren ließ. Sogar am Ende dieses langen Rührzeitraums hatte sich kein Niederschlag gebildet. Die Lösung wurde weitere 8Tage unter zeitweiliger Beobachtung ohne Rühren bei Raumtemperatur belassen. Nach dieser Zeit hatte sich kein Niederschlag gebildet.
Beispiel 11 Herstellung von DOTMP
In einen 100-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit einem Thermometer, Rückflußkühler und Heizmantel ausgestattet war, wurden 3,48g (20,2 mmol) MJ.IO-Tetraazacyclododecan (ein kommerzielles Produkt der Parish Chemical Company, Orem, Utah) und 14ml Wasser gegeben. Zu dieser Lösung wurden 17,2 ml konz. HCI und 7,2g H3PO3 (87,7mmol) zugegeben, und die Lösung wurde auf 105"C erhitzt. Die unter Rückfluß kochende Lösung wurde stark gerührt, während 13g (160,2 mmol) Formaldehyd (37% Wbßrige Lösung) über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben wurden. Die unter Rückfluß kochende Lösung wurde weitere zwei Stunden gerührt. Dann wurde die Heizung entfernt, und die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und 62,5Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde durch Erhitzen auf 40°C im Vakuum auf eine rötlich-braune, halbfeste Substanz konzentriert. Es wurde eine 30ml Portion Wasser zugegeben, wodurch eine Suspensioin erzeugt wurde. Diese Suspension wurde dann unter starkem Rühren in 400ml Aceton gegossen. Der resultierende nicht-weiße Niederschlag wurde im Vakuum filtriert und über Nacht getrocknet, um 10,69g (97% Ausbeute) DOTMP zu ergeben.
Beispiel 12 Reinigung von DOTMP Eine 2,0g (3,65 mmol) Probe DOTMP aus Beispiel 11 wurde in 2 ml Wasser durch Zugabe von 700μΙ konz. NH4OH in 100μΙ Portionen gelöst, um eine Lösung mit einem pH von 2-3 zu ergeben. Diese Lösung wurde dann auf einmal zu 4,5ml 3 N HCI
(13,5mmol) gegeben, gut vermischt und stehon gelassen. Innerhalb hatte die Bildung von kleinen, nahezu quadratischen
Kristallen an den Seiten des Glases unterhalb der Flüssigkeitsoberfläche begonnen. Es wurde eine Fortsetzung des Kristallwachstums erlaubt, und die Kristalle wurden vorsichtig von den Wänden des Gefässes entfernt, filtriert, mit vier 3 ml Portionen Wasser gewaschen und an Luft bis zu konstantem Gewicht getrocknet, um 1,19g (60% Ausbeute) weißen kritallinen Feststoff, Sclimp. 270 (d)°C zu ergeben. Das DOTMP Signal im entkoppelten a'P-NMR-Spektrum des Ausgangsmaterials entsprach 78,1 % der gesamten vorhandenen Phosphorsignale, während das des Produkts nach der Base/Säure Umkristallisation 94,7% des gesamten vorhandenen Phosphors entsprach. Beispiel 13 Herstellung von DOTMP
In einen 250-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit oinem Thermometer, Thermostat, Zugabetrichter und Rührstab ausgestattet und an einen Rückflußkühler angeschlossen war, wurden 6,96g (0,04mol) I^^.IO-Tetraazacyclododecan (ein kommerzielles Produkt der Parish Chemical Company, Orem, Utah) gegeben. Dazu wurden 14,5g (1,77mol) phosphorige Säure, 30ml deionisiertes Wasser und 28ml (0,336mol) konz. HCI gegeben. Nachdem die Lösung auf Rückflußtemperatur (1050C) gebracht worden war, wurde wäßriger (37%) Formaldehyd (26g, 0,23mol) in den Kolben durch den Zugabetrichter während 30 bis 40 Minuten eingebracht. Die Lösung wurde erhitzt, drei weitere Stunden unter Rückfluß gerührt und dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen.
Die Reaktionslösung wurde dann in einen 500-ml-Rundkolben überführt, der an einer Rotationsverdampfer-Vorrichtung angeschlossen war. Die Lösung wurde zu einer bernsteinfarbenen, viskosen halbfesten Substanz eingedampft, wobei die Temperatur des Heizbads nie 4O0C überstieg. Zu dem viskosen Material wurden etwa 300ml Aceton von HPLC-Qualität gegeben, wobei ein hellbraunes, klebriges, viskoses Öl erzeugt wurde, das dann in 22ml Wasser aufgelöst und dann unter starkem Rühren in 11 Aceton gegeben wurde. Das Aceton wurde dekantiert, und das hellfarbene Öl unter Vakuum getrocknet, um 16,6g (76% Ausbeute) DOTMP-Rohprodukt zu ergeben. Ein Teil (13,1 g) des DOTMP-Rohprodukts wurde in 39,3g deionisiertem Wasser gelöst, mit einem Impfkristall behandelt und über Nacht stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde im Vakuum filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 4,75g (36% Ausbeute) DOTMP zu ergeben.
Beispiel 14 Reinigung von DOTMP Eine 3,0g (5,47 mmol) Menge DOTMP, hergestellt in Beispiel 13, wurde durch Auflösen in 3ml Wasser durch Zugabe von 2,2ml
konz. NH4OH (31,5mmol) umkristallisiert. Diese Lösung wurde dann unter Rühren zu 2,4ml (28,8mmol) konz. HCI gegeben, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser Niederschlag wurde im Vakuum filtriert und getrocknet, um 2,42g (81 % Ausbeute)
DOTMP, Schm.p. 280 (d)°C zu ergeben. Das DOTMP Signal im entkoppelten 3<P-NMR-Spektrum des Ausgangsmaterials entsprach 97,2% der gesamten vorhandenen Phosphorsignale. Das DOTMP Signal im entkoppelten 3<P-NMR-Spektrum des Produkts nach der Base/Säure Umkristallisation
entsprach 98,2% der gesamten vorhandenen Phosphorsignale.
Beispiel 15 Herstellung von DOTMP In einen 250-ml-Becher mit 85,77g (0,871 mol) konz. HCI wurden 57,11 g (0,696mol) feste phosphorige Säure gegeben und unter Rühren gelöst. Ein 250-ml-Dreihals-Rundkolben wurde mit 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan (10,00g, 0,58mol) gefüllt und an
einen Rückflußkühler angeschlossen. Diese Vorrichtung wurde auf einen Heizrührer gestellt und mit einem Thermometer versehen, der eine Infrarot-Lampe über ein Temperatur-Kontrollelement steuerte. Die Säurelösung wurde vorsichtig in den
Reaktionskolben mit 1 ^J.IO-Tetraazacyclododecan gegeben. Das zu einer weißen Aufschlämmung gewordene Reaktionsgemisch wurde auf Rückflußtemperatur gebrecht (etwa 1050C). Wäßrige 37%ige Formaldehyd-Lösung (94,12g, 1,16mol) wurde auf einmal in das Reaktionsgemisch gegeben. Die Aufschlämmung wurde sofort zu einer klaren Lösung. Die Reaktion wurde unter konstantem Rühren unter Rückfluß für
annähernd fünf Stunden fortgesetzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, und 188ml wurden in einen 1-l-Erlenmeyer-Kolben überführt und mit 470ml 0,1 M Salzsäure verdünnt (1 zu 3,5 Verdünnung). Die Lösung wurde mit einigen Körnern DOTMP
angeimpft und Ober Nacht in den Kühlschrank gestellt. 17 Stunden später wurde der resultierende feste weiße Niederschlag (1,35g) durch Filtration in einem mittleren Glasfrittentrichter gesammelt. Das Filtrat wurde aus dem Filterkolben zurück in den 1 -I-Erlenmeyer-Kolben überführt, erneut mit einigen Körnern DOTMP angeimpft und über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Am nächsten Tag wurde das weiße Präzipitat filtriert (2,70 g) und das Filtrat unter Vakuum auf 80 ml konzentriert. Dieses Filtrat wurde anschließend mit 200ml Wasser verdünnt, wie oben angeimpft und 72 Stunden in einem Kühlschrank stehen gelassen, wonach der weiße Feststoff filtriert und getrocknet wurde, um 8,85g (28% Ausbeute) DOTMP zu ergeben.
Beispiel 16 Reinigung von DOTMP
Im Reaktor von Beispiel 15 wurde ein 50-ml-Dreihalskolben mit 15,6ml 3 N HCI Lösung (46,8 mmol) gefüllt und auf einen Heizrührer gestellt. Diese Losung wurde auf Rückflußtemperatur (etwa 1030C) erwärmt. Es wurde eine separate Lösung hergestellt, indem DOTMP (8,00g, 14,6mmol), das in Beispiel 15 hergestellt wurde, in einen 50ml Becher gegeben und durch Zugabe von 8,00g HPLC reinem Wasser und 2,52ml (36,0mmol) konzentriertem Ammoniumhydroxid (Ί4.3Μ) gelöst wurde. Die DOTMP/NH3 Lösung wurde auf einmal unter konstantem Rühren zu der unter Rückfluß kochenden 3 N HCI Lösung gegeben. Die Temperatur sank auf etwa 750C und wurde schnell zurück auf Rückfluß gebracht und dort für etwa eine Stunde gelassen. Die Temperatur wurde auf 430C erniedrigt und dort für einen Zeitraum von 21 Stunden gelassen. Diese Aufschlämmung wurde dann durch einen mittleren Glasfiltertrichter filtriert, wobei sie mit etwa 4ml Wasser überführt und der Filterkuchen zusätzlich mit etwa 4ml Wasser gewaschen wurde. Der Filterkuchen wurde an Luft getrocknet, um 6,79g (85% Ausbeute) eines feinen weißen Feststoffs zu ergeben. Die Analyse ergab, daß die Nebenprodukte von 6,85% in der ursprünglichen DOTMP Probe von Beispiel 15 auf 3,11 % in dieser Probe reduziert wurden.
Beispiel 17 Reinigung von DOTMP
In einen 50-ml-Dreihalskolben, versehen mit einem Thermometer und einem Kühler mit Wassermantel, wurde eine 3 N HCI Lösung (13,25ml, 39,76mmol) eingebracht. Diese Vorrichtung wi rde auf einen Heizrührer gestellt und auf Rückfluß erwärmt. Eine separate Lösung von DOTMP wurde hergestellt, indem DOTMP (6,79 g, 12,38 mmol), das in Beispiel 12 hergestellt wurde, in einen 50-ml-Becher gegeben und durch Zugabe von 6,8g Wasser und 2,14 ml (30,59 mmol) konzentriertem Ammoniumhydroxid gelöst wurde. Die Lösung wurde durch ein Filterpapier zur Entfernung von Feststoff-Spuren filtriert und dann auf einmal zu der oben hergestellten, unter Rückfluß kochenden HCI Lösung gegeben. Die reultierende weiße Suspension wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, und dann wurde die Temperatur auf 43°C erniedrigt. Nachdem man die Suspension bei dieser Temperatur für einen Zeitraum von insgesamt etwa 21 Stunden rühren gelassen hatte, wurde der weiße Feststoff durch eine feine Glasfritte filtriert, mit etwa 8ml deionisiertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Auf diese Weise wurden insgesamt 6,14g (90% Ausbeute) DOTMP als feiner weißer Feststoff gewonnen. Die Analyse durch 31P-NMR ergab einen Zuwachs der Reinheit von 96,89% für das als Ausgangsmaterial verwendete DOTMP auf 98,37% für das erhaltene DOTMP Produkt.
Beispiel 18 Reinigung von DOTMP Ein 50ml Dreihals-Rundkolben wurde mit 12,0g (36,0mmol) einer 3NHCI Lösung gefüllt. Es wurde ein Rührer zugegeben, und
die HCI Lösung wurde mit konstantem Rühren auf Rückflußtemperatur gebracht.
Ein 50-ml-Becher wurde mit 6,14g (11,2mmol) DOTMP gefüllt, das in Beispiel 17 hergestellt wurde. Es wurden das gleiche Gewicht deionisiertes Wasser (341,1 mmol) zugegeben und die DOTMP durch Zugabe von 1,94ml (27,7mmol) konzentriertem Ammoniumhydroxid gelöst. Diese Lösung wurde durch ein Filterpapier zur Entfernung von ungelösten Feststoffen filtriert und
dann auf einmal unter starkem Rühren zu der unter Rückfluß kochenden HCI-Lösung gegeben. Durch die Vereinigung der beiden wasserklaren Lösungen bildete sich sofort ein weißes Präzipitat.Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt, und dort für etwa eine (1) Stunde auf dieser Temperatur rühren gelassen. Dann wurde die Temperatur des Kolbens auf etwa 430C erniedrigt und dort für einen Zeitraum von insgesamt etwa 21 Stunden rühren gelassen.
Der weiße Feststoff wurde bei dieser Temperatur filtriert, mit 8ml Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, um 5,90g (87% Ausbeute) gereinigte DOTMP zu ergeben. Die Analyse durch 31P-NMR ergab, daß eine Reinheit von mehr als 99% DOTMP
erreicht worden war.
Beispiel 19 Reinigung von DOTMP
Die 1,35-g- und 2,7-g-Probe DOTMP aus Beispiel 15 wurden vereinigt und zu einem feinem Pulver vermählen. Eine 31P-NMR-Analyse dieser Probe ergab, daß 6,40% von DOTMP verschiedene, phosphorhaltige Nebenprodukte vorhanden waren. Eine 1,00-g(1,82mmol)-Probe dieser DOTMP wurde in ein 3-Drachmen-Fläschchen zusammen mit einer 1,00g Portion Wasser und einem Rührer gegeben. Diese Aufschlämmung wurde während der Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid (315μΙ, 4,5mmol) in kleinen Portionen (42 μΙ) bis zur vollständigen Lösung gerührt.
Ein 4-Drachmen=Fläschchen wurde mit 1,95ml 3NHCI Lösung (5,85mmol) gefüllt und mit einem Rührer und Rückflußkühler versehen. Unter Verwendung eines Mineralölbads wurde diese Lösung auf Rückflußtemperatur gebracht. Die DOTMP-Lösung von oben wurde zu der unter Rückfluß kochenden HCI-Lösung unter Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 75°C sank. Die Lösung wurde wieder auf Rückfluß gebracht und dort für eine Stunde unter konstantem Rühren gehalten. Die Temperatur wurde auf 43°C erniedrigt und dort für einen Zeitruam von insgesamt etwa 21 Stunden rühren gelassen. Der weiße Niederschlag wurde dann filtriert und mit 4 Portionen von 0,5 ml kaltem Wasser gewaschen. Die so gereinigten 0,72 g (72 % Ausbeute) DOTMP zeigten nur 2,28% an phosphorhaltigen Nebenprodukten bei Analyse durch 31P-NMR.
Beispiel 20 Reinigung von DOTMP
Die Umkristallisation von Beispiel 19 wurde wiederholt, abgesehen davon, daß nach der einstündigen Rückflußperiode die Feststoffe in heißem Zustand filtriert, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet wurden, um 0,84 g (84% Ausbeute) DOTMP zu ergeben. Dieses Material wurde durch 31P-NMR analysiert, wobei ein Gehalt von nur 1,74% phosphorhaltigen Nebenprodukten im Vergleich zu 6,40% im DOTMP-Ausgangsmaterial gefunden wurde.
Beispiele Vergleich für EDTMP
In die Vorrichtung von Beispiel 13 wurden 7,51 g (0,125mol) Ethylendiamin, 47,3g (0,5mol) phosphorige Säure, 59ml konz. HCI (0,737mol) und 80ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf Rückfluß erhitzt und mit 16,6g (0,5mol) Paraformaldehyd versetzt, der in kleinen Portionen über eine Stunde zugegeben wurde. Man erhitzte die Lösung weitere 2,5Stunden unter Rückfluß und ließ sie über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierende weiße, feste EDTMP wurde dann im Vakuum filtriert und mit zwei 50ml Portionen Wasser gewaschen. Diese Prozedur ergab 32,37 g (60% Ausbeute) EDTMP. Die Analyse dieser Probe durch 31P-NMR ergab 6,4% vorhandene Nebenprodukte.
Beispiel 21
Die Prozedur des obigen Vergleichsbeiopiels C wurde unter Verwendung oar halben obigen Mengen wiederholt. Nach Zugabo des gesamten Paraformaldehyds wurde ein Teil der Reaktionslösung über Nach; bei 99-970C gelassen, wonach ein dichter weißer Niederschlag aufgetreten war. Die Suspension wurde filtriert, während sie noch heiß war, und mit zwei 40ml Portionen heißer 3 N HCI gewaschen. Die so isolierte Festsubstanz wurde an Luft getrocknet, um 5,25 g EDTMP mit einem Nebenproduktgehalt von nur 1,4%zu ergeben.

Claims (18)

1. Verfahren zum Reinigen von Ethylendiamin-tetra(methylenpi)osphonsäure) oder 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-I^J.IO-tetradnethylenphosphonsäure), umfassend die Schritte:
(a) Auflösen der Aminophosphonsäure in einer wäßrigen Base;
(b) Zugeben der Lösung aus Schritt (a) zu einer sauren Lösung, die bei einer erhöhten Temperatur gehalten wird, um die Aminophosphonsäure wieder zu präzipitieren;
(c)' Erhitzen der Lösung für einen ausreichenden Zeitraum, um sicherzustellen, daß Präzipitation der Aminophosphonsäure begonnen hat;
(d) Filtrieren der Aminophosphonsäure-Kristalle und
(e) Waschen der Kristalle mit Wasser.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die wäßrige Base in Schritt (a) Ammoniumhydroxid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die saure Lösung in Schritt (b) die Lösung einer Mineralsäure ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Mineralsäure Salzsäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin der pH-Wert von 0 bis 4 ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Zeitraum zum Erhitzen in Schritt (c) von 0,5 bis 3 Stunden ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Heizdauer von 0,5 bis 1 Stunde ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Temperatur von Schritt (c) von 35 bis 1050C ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Temperatur von 70 bis 1050C ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Schritte (a) einschließlich (θ) mindestens einmal wiederholt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 1, einschließlich des Schritts, die Lösung nach Schritt (c) und von dem Filtrationsschritt abzukühlen und eine ausreichende Zeit abgekühlt zu lassen, um die Präzipitation der Aminophosphonsäure sicherzustellen.
12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 950C ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Temperatur im Bereich von 25 bis 450C ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, worin die Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Zeitdauer von 12 bis 24 Stunden ist.
16. Beim Verfahren zum Herstellen von Ethylendiamin-tetra(methylenphosphonsäure), welches das Reagieren von Ethylendiamin, phosphoriger Säure, Salzsäure und Formaldehyd oder Paraformaldehyd und Erhitzen des Reaktionsmediums auf Rückflußtemperatur umfaßt, wobei die Verbesserung das Filtrieren des Produkts vom Reaktionsmedium vor dem Abkühlen umfaßt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Filtration durchgeführt wird, während das Reaktionsmedium bei Rückflußtemperatur ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16, worin das Ethylendiamin in Form des Hydrochlorids ist.
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