JPH0366904B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、医療用具、人工臓器等の医療分野で
の使用に適した、高分子物質に生理活性物質を固
定して得られる抗血栓性材料に関するものであ
る。 〔従来技術〕 血液が異物と接触した場合に引き起こされる血
液の凝固は、血管カーテル等の医療用具や、人工
血管、人工腎臓等の人工臓器の開発に大きな障害
となつている。このため、より優れた抗血栓性材
料の研究開発が活発に試みられているが、いまだ
十分なものは得られておらず、医療分野における
抗血栓性材料に対する希求は非常に大きい。 これまでに検討が行なわれている医用高分子材
料としては、比較的血液凝固系因子を活性化しに
くいとか、血液中の成分、たとえば血小板、赤血
球などの粘着が少なく、それ故に血液の凝固が起
こりにくいなどの特徴を持つたものがよく知られ
ている。この種の医療用材料としては、疎水性表
面を持ち不活性で血液凝固系を刺激しないといわ
れるシリコーン系ポリマーやフツ素樹脂、親水性
が高く血液成分の粘着性が低いポリビニルアルコ
ールやエチレン−ビニルアルコール共重合体、親
水性グラフト鎖により血液成分の粘着を抑制する
もの（例えばヒドロキシエチルメタアクリレー
ト）、ポリアクリルアミド等を基材としてグラフ
ト重合したもの、ミクロ相分離構造をとることに
よつて抗血栓性を高めているバイオマー（登録商
標）等のセグメンテツドポリウレタンなどが知ら
れている。しかしこれらの特徴は短期間の使用で
のみ発揮され得るもので、長期間使用した場合に
は血栓が形成されるか、もしくは石灰化が起こ
り、長期的に有効な抗血栓性材料とはなり得てい
ない。 また、生理活性物質として、血液の凝固を抑制
する物質（ヘパリン等）や、凝固した血液を溶解
する物質（ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ
等）を、高分子表面に固定化した医療用材料の検
討もなされてきた。例えば、特公昭55−15224号
公報のウロキナーゼの固定化、特開昭50−139174
号公報や特開昭51−194号公報のヘパリンの固定
化などがある。しかしこれらは、抗血栓性を有す
る生理活性物質（以下抗血栓性因子という）が基
材表面に直接固定されているため、その活性が十
分発現されていないという欠点がある。抗血栓性
因子が活性を表わすには立体構造（コンフオメー
シヨン）の維持が必要で、このコンフオメーシヨ
ンを保ち得ないような固定化法では十分な活性が
示されない。つまり、単に抗血栓性因子を基材表
面に固定化するだけではその効果を長期に渡つて
持続させる事は困難であり、このような点から見
て未だ完全なものは得られていない。 〔発明の目的〕 本発明は、より長期に渡つて有効な抗血栓性材
料を得んとして種々研究した結果、親水性材料に
シランカツプリング剤を介して抗血栓性を有する
生理活性物質を固定する事により、従来のものに
比して抗血栓性に優れ、且つ長期に渡つて抗血栓
性が持続するとの知見を得、更に検討を進めて本
発明を完成するに至つたものである。 〔発明の構成〕 即ち本発明は、高分子物質にポリエチレングラ
イコールをグラフトして得られた親水性材料に、
アミノ基を有するシランカツプリング剤を介して
生理活性物質を固定した事を特徴とする抗血栓性
材料である。 本発明における高分子物質としては、クロルス
ルホン化ポリエチレン、クロルスルホン化ポリプ
ロピレン、クロルスルホン化ポリスチレン等のク
ロルスルホン化ポリマーの他、ポリエチレン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン、ポ
リアミド等を用いることができるが、好ましく
は、クロルスルホン化ポリマーが好適である。ま
た、ポリエチレングライコールのグラフト化反応
の方法は、化学反応、放射線グラフト等一般に知
られた方法を用いればよく、特に限定されるもの
ではない。 本発明で使用されるアミノ基を有するシランカ
ツプリング剤とは、一般式(1)で表わされるシラン
化合物である。 NH₂−Ｒ−Si−XnY_3-o ……(1) 〔式中、 Ｘ、Ｙ：アルコキシ基、又はクロル基、アセトキ
シ基、アルキルアミノ基、プロペノキシ基等の
加水分解性基 ｎ：２または３ Ｒ：−〔（CH₂）_x−NH−〕_n（CH₂）_y−又は−
CONH−〔（CH₂）_x−NH−〕_n（CH₂）_y− ｘ、ｙ：０又は20以下の整数 ｍ：０又は10以下の整数〕 生理活性物質としては、ウロキナーゼ、ストレ
プトキナーゼ、ヘパリン、TPA（テイツシユ プ
ラスミノーゲン アクチベーター）等がよく知ら
れているが、本発明における生理活性物質として
はこれらを使用することができ特に限定されるも
のではない。先に述べた様に、抗血栓性を有する
生理活性物質、すなわち抗血栓性因子を固定化す
る検討が種々なされてきているが、これらの抗血
栓性因子は不活化したり、脱離して行くため、長
期間使用する場合には抗血栓性は十分とは言い難
い。そこで本発明では、抗血栓性因子を固定化す
る材料自体を親水性の高いものにして、これに効
率よく抗血栓性因子を固定したものである。本発
明による材料が優れた抗血栓性を発揮する機構と
しては、ポリエチレングライコールからなるグラ
フト鎖の排除体積効果が高く、血液成分の粘着を
抑え、血液の凝固を抑制するとともに、一般に親
水性材料が持つ抗血栓性をも有することに加え
て、このグラフト鎖に生理活性物質を固定する際
にアミノ基を有するシランカツプリング剤を介す
る事によつて、グラフト鎖の自由度はより大きく
なり、またこの状態で固定された抗血栓性因子は
グラフト鎖の運動性により活性部位が固定されな
いため、より効果的な抗血栓性を示す事ができる
ことによるものと推測される。 〔発明の効果〕 本発明の抗血栓性材料は、基材となる親水性材
料に熱可塑性のものを選ぶことによつて、いかな
る形状にも加工することができ、カテーテル、チ
ユーブ、フアイバー、フイルム、ビーズ等に加工
が可能で、人工血管、人工臓器など血液と長期に
渡つて接触使用されるあらゆる医療用具の材料と
して好適なものである。 以下、実施例について説明する。 実施例 １ クロルスルホン化ポリエチレンにポリエチレン
グライコール（重合度6000）をグラフトした親水
性材料（グラフト率10％、三洋化成(株)製）を、テ
トラヒドロフラン（THF）に5W／Ｖ％の割合で
溶解した。これをフラツトガラスシヤーレ上でキ
ヤステイングし、40℃で１日間真空乾燥を行つ
た。この親水性材料フイルムを（）とする。一
方、比較材料として、塩化ビニール樹脂（住友化
学(株)SX−DH）100部に対して、DOP40部、エポ
キシ化大豆油10部、ステアリン酸亜鉛及びステア
リン酸カルシウムを各0.2部、ステアリン酸0.2部
を添加した軟質塩化ビニール樹脂も同様に、テト
ラヒドロフランに溶解し、キヤステイングしてフ
イルムを得た。本軟質塩化ビニール樹脂フイルム
を（）とする。 （）のフイルムをγ−アミノプロピルトリメ
トキシシラン（東レ・シリコーン(株)製）の10％ア
セトン溶液に浸け、50℃、４時間反応させる。こ
れをアセトン、エタノール及び純水で順次洗浄し
た後、ペパリンの２％溶液に１−エチル−３−
（３ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸基を15mg／ml加えた溶液に入れ、40℃で18時間
反応させ、その後、水洗、乾燥してヘパリン化材
料（）を得た。次に、犬の新鮮血を用い、今井
らの方法によつて抗血栓性を評価した。すなわ
ち、10％クエン酸含有の犬の新鮮血を30mm角の評
価フイルム上に250μ滴下し、直ちに塩化カル
シウム0.1M溶液25μを混和し、上方から15mm角
の評価フイルムを乗せ37℃でインキユベートし
た。10分後にとり出し乾燥した後、凝固した血液
の重量を計り、ガラスを100％とした相対値を算
出した。結果は第１表に示した通りで、本発明に
よるヘパリン化材料は良好な抗血栓性を示すこと
が分かる。

【表】 実施例 ２ 実施例１で得られたフイルム（）をＮ−β
（アミノエチル）γ−アミノプロピルメチルジメ
トキシシラン（信越化学(株)製）の10％アセトン溶
液に浸け、室温で24時間反応させる。アセトン、
エタノール及び純水で順次洗浄した後、２％のグ
ルタルアルデヒド（ポリサイエンス(株)製）溶液中
に室温で２時間浸漬する。純水で洗浄した後、ウ
ロキナーゼ（ミドリ十字(株)製）1000U／mlを含む
生理食塩水に４℃で24時間浸漬する。生理食塩水
及び純水で洗浄し、ウロキナーゼ固定化フイルム
（）を得た。比較例として、フイルム（）に
シランカツプリング剤処理をせずに、グルタール
アルデヒド処理及びウロキナーゼ処理を施こした
フイルム（）を作成した。 ウロキナーゼの活性測定はフイブリン平板法に
よつた。フイブリン平板は金井正光編著、「臨床
検査法提要」改訂第29版（昭和58年６月）金原出
版発行に従つて調製し、37℃18時間インキユベー
トした後のフイブリン平板の溶解面積をウロキナ
ーゼの活性量とした。尚、評価フイルムの大きさ
は38mm²の円形とした。測定結果は第２表に示した
通りで、本発明によるウロキナーゼ固定化フイル
ム（）は、繰り返し測定を行つてもその活性は
維持されていることが分かる。

【表】 実施例 ３ 内径３mmφ、外径４mmφの塩化ビニール樹脂製
チユーブを、クロルスルホン化ポリエチレンにポ
リエチレングライコール（重合度6000）をグラフ
トした親水性材料（グラフト率10％、三洋化成(株)
製）の５％THF溶液中に５秒間浸漬した後、真
空乾燥を行ない、内外面に親水性材料をコートし
た塩化ビニール樹脂製チユーブを作成した。この
チユーブに、実施例２と同様の手順でシランカツ
プリング剤処理、グルタールアルデヒド処理、及
びウロキナーゼ処理を施こし、ウロキナーゼ固定
化チユーブを得た。 このウロキナーゼ固定化チユーブを用いて犬頚
静脈にバイパスを形成し、抗血栓性試験を行つ
た。12時間後にこのチユーブをはずし、内面の血
栓の存在を観察したところ、血栓は全く形成され
ていなかつた。これに対して、比較例としてウロ
キナーゼを固定していない塩化ビニール樹脂製チ
ユーブを使用したところ、約１時間でチユーブは
完全に閉塞した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 高分子物質にポリエチレングライコールをグ
   ラフトして得られた親水性材料に、アミノ基を有
   するシランカツプリング剤を介して生理活性物質
   を固定した事を特徴とする抗血栓性材料。 ２ 高分子物質がクロルスルホン化ポリマーであ
   る事を特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の
   抗血栓性材料。 ３ 生理活性物質が、ウロキナーゼ、ストレプト
   キナーゼ、ヘパリン、又はTPAである事を特徴
   とする、特許請求の範囲第１項記載の抗血栓性材
   料。