JPH0368008B2 - - Google Patents
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- JPH0368008B2 JPH0368008B2 JP61143161A JP14316186A JPH0368008B2 JP H0368008 B2 JPH0368008 B2 JP H0368008B2 JP 61143161 A JP61143161 A JP 61143161A JP 14316186 A JP14316186 A JP 14316186A JP H0368008 B2 JPH0368008 B2 JP H0368008B2
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- chlorine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- Epidemiology (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、神経弛緩作用を有する医薬組成物並
びにその調製方法に関する。 〔発明の構成および効果〕 本発明の有効成分は、次式： （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を表
わす） で表わされる２−ハロ−６−メチル−９−エルゴ
リン誘導体並びにその医薬として許容され得る酸
付加塩である。 本発明の組成物の有効成分の調製は、次式
ａ： のリセルゴール（８−ヒドロキシメチル−６−メ
チル−９−エルゴレン）をハロゲン化するか、ま
たは次式ｂ： （式中、Ｘは式で定義した意味である） で表わされる２−ハロエリモクラビン（２−ハロ
−８−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エル
ゴレン）を異性化し、更に所望により得られた２
−ハロ−６−メチル−９−エルゴレン誘導体を酸
付加塩に変換することを含んで成る。 式の化合物の内、２−クロロ−リセルゴール
および２−ブロモリセルゴールはわずか１つの文
献（Acta Pharm.Suec.1983，111〜119）におい
て言及されている。この文献によれば、ウンゲル
ステツト（Ungerstedt′s）試験では中枢ドパミン
作動性作用薬としては不活性であることが見出さ
れていた。 本発明者等の研究において、以下の内容が見出
された。すなわち、本発明の化合物は、価値ある
治療効果を有し、特に、該化合物はＤ−２レセプ
タに対する拮抗作用を示す：従つてそれらは神経
弛緩を示す。更に、該化合物は、公知の末梢血管
拡張薬である。ニセルゴリン（１，６−ジメチル
−10α−メトキシ−エルゴリン−8β−メタノール
５−ブロモニコチナート）の合成に重要な中間製
品である。 Ｄ−２レセプタに対する本発明の化合物の高活
性は、以下に記載した方法によつて行つたレセプ
タ結合試験によつて証明された。 Ｄ−２レセプタ結合の研究 ハンノバーウイスター系ラツトを断頭し次いで
それらの皮質から線条体を得た。線条体を10倍量
の冷緩衝溶液（トリスHCl50ミリモル、NaCl120
ミリモル、KCl2ミリモル、MgCl21ミリモルおよ
びCaCl25ミリモル、PH7.4）中で均質化し次いで
40000ｇで15分間遠心分離した。得られた沈降物
を100ml／ｇの濃度で（0.7〜0.8mg／mlのタンパ
ク濃度で）緩衝液中に懸濁させた。 Ｄ−２レセプタ結合の研究のため、膜懸濁液、
緩衝液、リガンド（0.5ナノモルの3H−スピロペ
リドール）および定めた濃度の被験化合物を全量
２mlで用いた。37℃で15分間インキユベーシヨン
した後、サンプルをワトマンCF／Ｂフイルター
でろ過し次いで５mlの緩衝液で各々２回洗浄し
た。 非特異的結合のため、１マイクロモルの（＋）
−ブタクラモールを用いた。それらの化学構造の
結果、予期し得る化合物の副作用の可能性を、ア
ドレナリン作動性α1−レセプタ結合分析により調
べた。 α1アドレナリン作動性レセプタ結合の研究 ハンノバーウイスター系ラツトを断頭し次いで
それらの皮質から線条体を得、次いで20倍量の冷
緩衝溶液（トリスHCl50ミリモル、PH7.4）中で
均質化した。次いで45000ｇで15分間２回遠心分
離し次いで30ml／ｇの濃度で（1.7〜1.8mg／mlの
タンパク濃度で）緩衝液中に懸濁させた。 α1−レセプタ結合の研究のため、膜懸濁液、緩
衝液、リガンド（0.5ナノモルの3H−スピロペリ
ドール）および被験化合物を全量１mlで用いた。
23℃で30分間インキユベーシヨンした後、サンプ
ルをワトマンCF／Ｂフイルターでろ過し次いで
４mlの緩衝液で各々４回洗浄した。 非特異的結合の研究のため、10マイクロモルの
フエントロラミンを用いた。 上記二種レセプタ結合方法に関し、シンチレー
シヨンカクテールをクヴエツト内のろ紙上に適用
し次いで同位体の放射能を翌日測定した。 上記生物化学的方法によつて行つた研究結果を
第１表に掲げる。
びにその調製方法に関する。 〔発明の構成および効果〕 本発明の有効成分は、次式： （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を表
わす） で表わされる２−ハロ−６−メチル−９−エルゴ
リン誘導体並びにその医薬として許容され得る酸
付加塩である。 本発明の組成物の有効成分の調製は、次式
ａ： のリセルゴール（８−ヒドロキシメチル−６−メ
チル−９−エルゴレン）をハロゲン化するか、ま
たは次式ｂ： （式中、Ｘは式で定義した意味である） で表わされる２−ハロエリモクラビン（２−ハロ
−８−ヒドロキシメチル−６−メチル−８−エル
ゴレン）を異性化し、更に所望により得られた２
−ハロ−６−メチル−９−エルゴレン誘導体を酸
付加塩に変換することを含んで成る。 式の化合物の内、２−クロロ−リセルゴール
および２−ブロモリセルゴールはわずか１つの文
献（Acta Pharm.Suec.1983，111〜119）におい
て言及されている。この文献によれば、ウンゲル
ステツト（Ungerstedt′s）試験では中枢ドパミン
作動性作用薬としては不活性であることが見出さ
れていた。 本発明者等の研究において、以下の内容が見出
された。すなわち、本発明の化合物は、価値ある
治療効果を有し、特に、該化合物はＤ−２レセプ
タに対する拮抗作用を示す：従つてそれらは神経
弛緩を示す。更に、該化合物は、公知の末梢血管
拡張薬である。ニセルゴリン（１，６−ジメチル
−10α−メトキシ−エルゴリン−8β−メタノール
５−ブロモニコチナート）の合成に重要な中間製
品である。 Ｄ−２レセプタに対する本発明の化合物の高活
性は、以下に記載した方法によつて行つたレセプ
タ結合試験によつて証明された。 Ｄ−２レセプタ結合の研究 ハンノバーウイスター系ラツトを断頭し次いで
それらの皮質から線条体を得た。線条体を10倍量
の冷緩衝溶液（トリスHCl50ミリモル、NaCl120
ミリモル、KCl2ミリモル、MgCl21ミリモルおよ
びCaCl25ミリモル、PH7.4）中で均質化し次いで
40000ｇで15分間遠心分離した。得られた沈降物
を100ml／ｇの濃度で（0.7〜0.8mg／mlのタンパ
ク濃度で）緩衝液中に懸濁させた。 Ｄ−２レセプタ結合の研究のため、膜懸濁液、
緩衝液、リガンド（0.5ナノモルの3H−スピロペ
リドール）および定めた濃度の被験化合物を全量
２mlで用いた。37℃で15分間インキユベーシヨン
した後、サンプルをワトマンCF／Ｂフイルター
でろ過し次いで５mlの緩衝液で各々２回洗浄し
た。 非特異的結合のため、１マイクロモルの（＋）
−ブタクラモールを用いた。それらの化学構造の
結果、予期し得る化合物の副作用の可能性を、ア
ドレナリン作動性α1−レセプタ結合分析により調
べた。 α1アドレナリン作動性レセプタ結合の研究 ハンノバーウイスター系ラツトを断頭し次いで
それらの皮質から線条体を得、次いで20倍量の冷
緩衝溶液（トリスHCl50ミリモル、PH7.4）中で
均質化した。次いで45000ｇで15分間２回遠心分
離し次いで30ml／ｇの濃度で（1.7〜1.8mg／mlの
タンパク濃度で）緩衝液中に懸濁させた。 α1−レセプタ結合の研究のため、膜懸濁液、緩
衝液、リガンド（0.5ナノモルの3H−スピロペリ
ドール）および被験化合物を全量１mlで用いた。
23℃で30分間インキユベーシヨンした後、サンプ
ルをワトマンCF／Ｂフイルターでろ過し次いで
４mlの緩衝液で各々４回洗浄した。 非特異的結合の研究のため、10マイクロモルの
フエントロラミンを用いた。 上記二種レセプタ結合方法に関し、シンチレー
シヨンカクテールをクヴエツト内のろ紙上に適用
し次いで同位体の放射能を翌日測定した。 上記生物化学的方法によつて行つた研究結果を
第１表に掲げる。
【表】
ゴールマレエート
クロロプロマジン 17.0 15.8 1.1
クロロプロマジン 17.0 15.8 1.1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を表
わす） で表わされる化合物またはその医薬として許容さ
れ得る塩の有効量並びに常用の担体、希釈剤、芳
香剤、矯臭剤、着色剤および他の通常の製剤用補
助剤を含んでなる、神経弛緩医薬組成物。 ２ 各用量単位中に0.3〜300mgの有効成分を含
む、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３ 神経弛緩医薬組成物の調製方法であつて、有
効成分として、次式： （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を表
わす） で表わされる化合物またはその医薬として許容さ
れ得る塩を製薬産業で常用される担体および／又
は添加剤と混合し次いで得られた混合物を自体公
知の方法で医薬組成物に変換する、前記方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/2445/85 | 1985-06-21 | ||
| HU852445A HU193780B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62425A JPS62425A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0368008B2 true JPH0368008B2 (ja) | 1991-10-25 |
Family
ID=10959389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61143161A Granted JPS62425A (ja) | 1985-06-21 | 1986-06-20 | 医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681887A (ja) |
| EP (1) | EP0208447B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62425A (ja) |
| AT (1) | ATE73330T1 (ja) |
| DE (1) | DE3684186D1 (ja) |
| DK (1) | DK291786A (ja) |
| FI (1) | FI862636L (ja) |
| HU (1) | HU193780B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196394B (en) * | 1986-06-27 | 1988-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 2-halogenated ergoline derivatives |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| GB9707934D0 (en) * | 1997-04-18 | 1997-06-04 | Danbiosyst Uk | Improved delivery of drugs to mucosal surfaces |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CN103467296B (zh) * | 2012-06-08 | 2016-03-09 | 上海医药工业研究院 | 一种3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯的制备方法 |
-
1985
- 1985-06-21 HU HU852445A patent/HU193780B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-19 FI FI862636A patent/FI862636L/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-20 EP EP86304765A patent/EP0208447B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 JP JP61143161A patent/JPS62425A/ja active Granted
- 1986-06-20 DE DE8686304765T patent/DE3684186D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-20 AT AT86304765T patent/ATE73330T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-20 DK DK291786A patent/DK291786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-23 US US06/877,298 patent/US4681887A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI862636A7 (fi) | 1986-12-22 |
| HUT41022A (en) | 1987-03-30 |
| US4681887A (en) | 1987-07-21 |
| EP0208447A1 (en) | 1987-01-14 |
| DK291786A (da) | 1986-12-22 |
| EP0208447B1 (en) | 1992-03-11 |
| DE3684186D1 (de) | 1992-04-16 |
| HU193780B (en) | 1987-11-30 |
| FI862636A0 (fi) | 1986-06-19 |
| FI862636L (fi) | 1986-12-22 |
| DK291786D0 (da) | 1986-06-20 |
| JPS62425A (ja) | 1987-01-06 |
| ATE73330T1 (de) | 1992-03-15 |
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