JPH0369355B2

JPH0369355B2 -

Info

Publication number: JPH0369355B2
Application number: JP62037166A
Authority: JP
Inventors: Masaru Iwanami; Akio Koda; Yukyasu Murakami
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-19
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1991-10-31
Also published as: JPS6366188A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］
セフアロスポリン化合物およびその塩ならびにそ
れらの製造法に関する。（発明の解決手段）すなわち、本発明は一般式［式中R₁は水素原子またはメトキシ基を、 R₂は水素原子、アセトキシ基または硫黄原子を介して結合した低級アルキル基で置
換されていてもよい硫黄原子または窒素原子を１
〜４個含有する５員環を意味する。］で示される７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド］セ
フアロスポリン化合物およびその塩ならびにそれ
らの製造法に関する。茲に硫黄原子または窒素原子を１〜４個含有す
る５員環としては、１，２，３−チアジアゾリ
ル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−
チアジアゾリル、1H−１，２，３−トリアゾリ
ル、1H−１，２，４−トリアゾリル、4H−１，
２，４−トリアゾリル、1H−テトラゾリル等が
挙げられる。これらの環はメチル基、エチル基、
プロピル基などの低級アルキル基を有していても
よい。（発明の効果）本発明のセフアロスポリン化合物［］は、グ
ラム陰性菌、グラム陽性菌に対し、すぐれた抗菌
力を有し、抗菌剤として有用である。本発明のセ
フアロスポリン化合物の抗菌活性を次表に示す。

【表】本発明のセフアロスポリン化合物［］は、そ
のまま、またはその塩として経口的あるいは非経
口的に投与される。投与量は、患者の症状、体重
などに応じて異なるが、成人で１日250〜3000mg
で、３〜４回に分けて行なわれる。投与に適した剤形は、注射剤、錠剤、カプセル
剤、シロツプ剤等であるが、これらの剤形の調製
は製剤上用いられる賦形剤、保存剤、安定剤など
を添加し、通常の方法によつて行なわれる。（製造法）つぎに、本発明のセフアロスポリン化合物また
はその塩の製造は、式［式中R₁は水素原子またはメトキシ基を、 R₂は水素原子、アセトキシ基または硫黄原子を介して結合した低級アルキル基で置
換されていてもよい硫黄原子または窒素原子を１
〜４個含有する５員環を、R₃は水素原子または
カルボキシル基の保護基を意味する。］で示される７−アミノセフアロスポリン誘導体と
式［式中R₄は水素原子またはアミノ基の保護基を
意味する。］で示される化合物とを反応させ、必要により保護
基を除去し、塩に導くことによつて行われる。この方法で使用される原料７−アミノセフアロ
スポラン酸またはその誘導体［］は、カルボキ
シル基がたとえばナトリウム、カリウム、トリエ
チルアミンなどの塩として用いることができる。
また、カルボキシル基の保護基としては、トリメ
チルシリル基、ベンツヒドリル基、β−メチルス
ルホニルエチル基、フエナシル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル
基など緩和な条件で遊離のカルボキシル基に導き
得るものが用いられる。また、原料化合物［］のアミノ基の保護基と
してはペプチド化学で通常使用される脱離容易な
保護基であり、たとえば、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、メトキシアセチル基、メトキシプロピオニル
基、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基などを挙
げることができる。化合物［］と［］との反応は、溶媒中で冷
却下ないし室温で好ましくは塩基の存在下で行な
うのがよい。溶媒は、反応に関与しないものであ
れば制限はないが、通常使用されるものとして
は、テトラヒドロフラン、アセトン、クロロホル
ム、メタノール、エタノール、塩化メチレン、塩
化エチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸
エチル、ジメチルホルムアミドなどである。これ
らの溶媒は適宜混合して用いることもできる。また、塩基としては有機塩基、炭酸アルカリ、
または炭酸水素アルカリが挙げられるが、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの
第３級アミンが好適である。原料化合物［］は、遊離カルボン酸の状態で
使用されるほか、カルボン酸の反応性誘導体とし
て反応に供される。好適なものは、混合酸無水
物、活性エステル、活性アミド、酸無水物、酸ア
ジド等である。化合物［］を遊離の状態で作用
させるときは、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド
等の縮合剤を使用するのが良い。得られた化合物は、保護基を有するときはこれ
を除去する。アミノ基の保護基の除去は、たとえ
ばトリチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基など
は、トリフルオロ酢酸の如き酸で、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基は接触還元によつて行
なわれる。カルボキシル基の保護基の除去は、た
とえばベンズヒドリル基、ｐ−メトキシベンジル
基等は酸によつて、トリメチルシリル基は水と接
触させることによつて容易に行なうことができ
る。こうして得られたセフアロスポリン化合物
［］は慣用される方法によつて、薬理上許容さ
れる非毒性の塩に導くことができる。たとえば、
２−エチルヘキサン酸アルカリのｎ−ブタノール
溶液を加え、次に溶解性の異なるエーテル、酢酸
エチル等の有機溶媒を加えることによりアルカリ
金属塩を、ジシクロヘキシルアミン、トリエチル
アミン、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミ
ン等の有機塩基を等量ないし少過剰量加えて反応
させることにより有機塩基との塩を、アンモニア
水を加えることによりアンモニウム塩を得る。つぎに、実施例により本発明の製造法をさらに
説明する。なお、実施例で使用する原料化合物３−ヒドロ
キシ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）プロピオン酸の製造例を参考例として示
す。参考例１２−トリチルアミノチアゾール−４−イル酢酸
メチル4.14ｇ（0.01M）をジメチルスルホキシド
20mlにとかし、パラホルムアルデヒド（80％純
度）413mgを加え、さらにナトリウムメトキシド
30mgを添加して４時間室温でかきまぜる。反応液に100mlの氷水を加え、少量の塩酸を加
えて中和した後、酢酸エチル50ml及び30mlで各１
回抽出する。酢酸エチル層を４回水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去して粗３
−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）プロピオン酸メチル3.5ｇを得
る。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー、溶出液〔ベンゼン：酢酸エチル混液（容量比
３：１）〕を用いて精製する。 () 元素分析値（C₂₆H₂₄N₂O₃S・1/2
CH₃COOC₂H₅として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｓ(%) 理論値68.85 5.74 5.74 6.56 実験値68.31 5.45 5.72 6.25 () 赤外線吸収スペクトル（cm^-1） 1725（エステル）、3325（OH） () 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） ppm：7.28（15H （C₆H₅）₃C−） 6.48（1H OH） 6.12（1H

【式】） 3.66（3H −COOCH₃） 3.87〜3.4（3H

【式】）参考例２参考例１で得た生成物2.0ｇをジオキサン50ml
にとかし、2N水酸化ナトリウム５mlを加えてや
や加温する。45℃で30分間かきまぜた後、溶媒を
減圧留去し、塩酸で酸性にしたのち、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残留物にアセト
ニトリルを加えて刺激を与えると３−ヒドロキシ
−２−（２−トリチルアミノチアオール−４−イ
ル）プロピオン酸700mgが結晶として得られる。 () 赤外線スペクトル（cm^-1） 1710（−COOH） () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） ppm：6.28（1H

【式】） 3.4（3H

【式】）実施例１ (a) ３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）プロピオン酸430mgを
テトラヒドロフラン20mlにとかし、別に７−ア
ミノ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル494mgをジクロロ
メタン30mlにとかした液を混合する。混合液に
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド206
mgを加え、室温で１時間かきまぜる。溶媒を減
圧留去したのち、ジクロロメタン50mlを加え、
不溶のＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を去
し、液を酸、炭酸水素ナトリウム溶液及び水
の順に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去し、残留物にエーテル30ml
を加えて、１時間かきまぜる。粉末を取して
エーテルで洗浄し、680mgの7β−〔３−ヒドロ
キシ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）プロピオンアミド〕−３−（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）チオメチル−△³
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステルを得る。 () 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、KBr） 1770（ラクタム）、1710（エステル） 1660（アミド） () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） ppm：6.10（1H

【式】） 5.67（1H

【式】） 5.06（1H

【式】） 4.24（2H

【式】） 3.83（3H

【式】） 3.7（2H

【式】） 3.5（3H

【式】） (b) (a)で得た生成物をジクロルメタン10mlにとか
し、トリフルオロ酢酸５ml及びアニソール１ml
を加えて室温で１時間かきまぜる。反応液を減
圧乾固し、残留分にエーテルを加えて刺激を与
え、粉末化する。得られた粉末を取する。こ
の粉末をさらに10％ギ酸10mlの中に加え、55℃
で30分間かきまぜる。反応液を減圧乾固し、残
留分をイソプロピルエーテルで洗浄した後、ダ
イヤイオンHP20（商品名）によるカラムクロ
マトグラフイー精製を行つて7β〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−３−ヒドロキシ
プロピオンアミド〕−３−〔（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオメチル〕−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸を得る。 () 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、KBr） 1760（ラクタム）、1660（アミド） () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） ppm：3.62（2H

【式】） 3.68（3H

【式】） 3.91（3H

【式】） 4.28（2H

【式】） 5.0（1H

【式】） 5.63（1H

【式】） 6.19（1H

【式】）実施例２３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）プロピオン酸295mgをテト
ラヒドロフラン10mlにとかし、７−アミノセフア
ロスポラン酸ベンズヒドリルエステル300mgを加
え、さらにＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド141mgを加えて室温で２時間かきまぜる。溶媒を減圧留去し、残留分にジクロロメタン50
mlを加えて不溶のＮ，N′−ジシクロヘキシル尿
素を去し、液を塩酸酸性の水で２回、炭酸水
素ナトリウム溶液で１回、塩化ナトリウム溶液で
１回洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、残留分にエーテルを加えて440mg
の３−アセトキシメチル−7β−〔３−ヒドロキシ
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）プロピオンアミド〕−△³−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。このエステルを実施例１と同様に処理して保護
基を脱離させ、精製して３−アセトキシメチル−
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
３−（ヒドロキシプロピオンアミド〕−△³−セフ
エム−４−カルボン酸を得る。 () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） ppm：6.43（1H

【式】） 5.63（1H

【式】） 5.06（1H

【式】） 4.08（2H

【式】） 3.74（3H

【式】） 3.54（2H

【式】） 2.0（3H−OCOCH₃ ）実施例３３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）プロピオン酸430mg及び７
−アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸tert
−ブチルエステル270mgとをテトラヒドロフラン
20mlにとかし、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド206mgを加えて室温で２時間かきまぜ
る。反応液を減圧留去し、残留分に酢酸エチル60
mlを加え、不溶のＮ，N′−ジシクロヘキスル尿
素を去し、液を塩酸次いで炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した後水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残留分をジク
ロルメタン２mlにとかし、トリフルオロ酢酸４ml
及びアニソール0.5mlを加えて室温で10分かきま
ぜた後、水0.5mlを加えてはげしくかきまぜる。
反応液を減圧留去し、エーテルを加えて刺激を与
えると粉末となる。その粉末を取し、エタノー
ル20mlに溶解させ不溶分を去し、液をピリジ
ンでPH４に調整し、溶媒を減圧留去し、残留分に
イソプロピルアルコールを加えて沈殿を得、取
する。ダイヤイオンHP20（商品名）を用いてカ
ラムクロマトグラフイーを行つて精製して7β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−
ヒドロキシプロピオンアミド〕−３−メチル−△³
−セフエム−４−カルボン酸を得る。 () 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、KBr） 1755（ラクタム） () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） ppm：6.27（1H

【式】） 5.54（1H

【式】） 4.90（1H

【式】） 3.70（3H

【式】） 3.66（2H

【式】） 2.0（3H

【式】）実施例４３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）プロピオン酸430mgと7β−
アミノ−7α−メトキシ−３−（１−メチルテトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−△³−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル524mg
をテトラヒドロフラン20mlにとかし、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド206mgを加えて
室温で３時間かきまぜる。実施例1aと同様の後
処理をして620mgの7α−メトキシ−３−（１−メ
チルテトラゾール−５−イル）チオメチル−7β
−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド〕−△³−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ルを得る。このエステルをジクロルメタン７mlにとかし、
トリフルオロ酢酸５mlを加えて10分かきまぜ、反
応液を減圧留去し、エーテルを加えて粉末として
取する。さらに80％ギ酸10mlにこの粉末を加
え、50℃で30分間反応させる。溶媒を減圧乾固
し、イソプロピルエーテルで粉末状にする。ダイ
ヤイオンHP20（商品名）を用いてカラムクロマ
トグラフイーに付し、精製して150mgの7β−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−３−ヒド
ロキシプロピオンアミド〕−7α−メトキシ−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−△³−セフエム−４−カルボン酸を得る。 () 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、KBr） 1765（ラクタム）、1670（アミド） () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO） ppm：6.23（1H

【式】） 5.05（1H

【式】） 4.23（2H

【式】） 3.90（3H

【式】） 3.77（3H

【式】） 3.64（2H

【式】） 3.38（3H

【式】）実施例５３−ヒドロキシ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）プロピオン酸430mg（１ｍ
Ｍ）と７−アミノ−３−（５−メチル１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−△³
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル510mg（１ｍＭ）とを無水テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解させ、Ｎ，N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド206mg（１ｍＭ）を加えて室温で
３時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、残留分に酢酸エチル40ml
を加える。不溶のＮ，N′−ジシクロヘキシル尿
素を別し、液を希酸水溶液及び炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した後無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し、エーテルで処理
して粉末にする。粉末を取し、エーテルで洗浄
し、720mgの７−〔３−ヒドロキシ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）プロピオン
アミド〕−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを得
る。次にこれをトリフルオロ酢酸15ml及びアニソー
ル１mlとの混液に溶かし、10分間室温でかきまぜ
る。さらに水10mlを室温以下で加えた後、30分間
室温でかきまぜる。反応液を減圧濃縮し、エーテルを加えて器壁を
こすり粉末にする。粉末を過し、エーテルで洗
浄する。得られた粉末をイソプロパノール10mlに
懸濁させ、ピリジンを加えてPH４に調整し、30分
間室温でかきまぜる。粉末を取しイソプロパノ
ールで洗浄して粗製の７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン
アミド〕−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−△³−セフエ
ム−４−カルボン酸を得る。ダイヤイオンHP20
（商品名）を用いてカラムクロマトグラフイーを
行つて精製して、精製品を得る。 () 赤外線吸収スペクトル（cm^-1、KBr） 1770（ラクタム） () 核磁気共鳴スペクトル（d₆−DMSO、
ppm） 2.65（3H

【式】） 3.74（5H

【式】

【式】） 4.34（2H

【式】） 5.07（1H

【式】） 5.64（1H

【式】） 6.45（1H

【式】）

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中R₁は水素原子またはメトキシ基を、 R₂は水素原子、アセトキシ基または硫黄原子を介して結合した低級アルキル基で置
換されていてもよい硫黄原子または窒素原子を１
〜４個含有する５員環を意味する。］で表されるセフアロスポリン化合物およびその
塩。２式［式中、R₁は水素原子またはメトキシ基を、 R₂は水素原子、アセトキシ基または硫黄原子を介して結合した低級アルキル基で置
換されていてもよい硫黄原子または窒素原子を１
〜４個含有する５員環 R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、意味する。］で表される７−アミノセロフアロスポリン誘導体
と式［式中R₄は水素原子またはアミノ基の保護基を
意味する。］で示される化合物とを反応させ、必要により保護
基を除去し、塩に導くことを特徴とする式［式中R₁およびR₂は前記の意味を有する。］で示されるセフアロスポリン化合物およびその塩
の製造法。