JPH0370706B2 - - Google Patents

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JPH0370706B2
JPH0370706B2 JP59233511A JP23351184A JPH0370706B2 JP H0370706 B2 JPH0370706 B2 JP H0370706B2 JP 59233511 A JP59233511 A JP 59233511A JP 23351184 A JP23351184 A JP 23351184A JP H0370706 B2 JPH0370706 B2 JP H0370706B2
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pyrazolo
dihydro
acid
quinolin
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Susumu Takada
Takashi Sasaya
Hirohisa Shinto
Susumu Matsushita
Masami Eigo
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Priority to ES548534A priority patent/ES8701173A1/es
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は向精神薬として有用なチエニルピラゾ
ロキノリン誘導体に関する。 従来の技術 ２−フエニルピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オン類がベンゾジアゼピン・レセプターに
対する親和性を示し、抗うつ剤、抗不安剤などの
向精神薬として有用であることが知られている
［特開昭56−18980］。さらに２−チアゾリルピラ
ゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン類も同様
の有用性を有することが知られている［特開昭59
−110694］が、チエニル体については具体的な開
示がない。 発明の開示 本発明は式 （式中、R1およびR2はそれぞれ水素、アルキル、
アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、
ニトロまたはトリフルオロメチルを表わすか、
R1とR2が一緒になつてアルキレンを形成しても
よく、 R3は水素、アルキルまたはアルカノイル、 R4は水素、アルコキシカルボニル、カルボキ
シまたはハロゲン、 Ｘは水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲ
ンをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩に関する。 上記化合物は製造法Ａ、Ｂ、および／またはＣ
に示す方法に従つて製造され得る。 （式中、Ａは脱離基、Halはハロゲン、Ｒはアル
キルを表わし、R1、R2、R3およびＸはそれぞれ
前記と同意義を有する。） 以下に第１〜第５工程について各々説明する。 第１工程 原料物質（）を閉環反応に付して化合物
（Ia）を得る工程である。本反応はメタノール、
エタノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族系溶媒、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中、約10〜約100℃の温度で、必要に応じて水酸
化アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウムなど）、炭酸アルカリ（炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなど）、炭酸水素アル
カリ（炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）などの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、キノリン、ピペリジン、ピロリジ
ン、Ｎ−メチルモリホリンなどの有機塩基、塩
酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、トルエンスルホン酸などの有機酸など
を添加して行なえばよい。上記の塩基または酸は
原料物質（）のチエニル基上の置換基の性質お
よび脱離基Ａの性質に応じて、適宜選択して用い
ればよく、塩基または酸を用いた場合、反応は約
10〜約30℃の温度で行なうのが好ましい。 また、反応は窒素、アルゴンなどの不活性ガス
気流下で行なえば促進されることがある。 原料物質（）は、例えば、下記の方法に従つ
て得られる。 （式中、Ａ、Ｒ、R1、R2およびＸは前記と同意
義を有する。） ＊１J.Am.Chem.Soc.、68、1264（1964） J.Org.Chem.、18、55（1953） ＊２J.Prakt.Chem.、316、878（1974） 第２工程 閉環体（Ia）を脱エステル化して化合物（Ib）
を得る工程である。本反応は脱エステル化の常法
に従つて行なえばよく、例えば、適当な溶媒中、
無機塩基を反応させることにより実施し得る。溶
媒としては、水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジクロメ
タン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどおよびそれらの混合溶媒などを用いれ
ばよく、無機塩基としては水酸化アルカリ、炭酸
アルカリ、炭酸水素アルカリなどを使用し得る。
反応は約30〜約120℃、好ましくは約50〜約80℃
の温度で、第１工程と同様に、窒素、アルゴンな
どの不活性ガス気流下で行なうのが好ましい。な
お第１工程と第２工程を連続的に実施することも
可能である。 第３工程 チオフエンカルボン酸類（Ib）の脱炭酸はキノ
リン、イソキノリンなどの有機溶媒中、約150〜
約250℃の温度で、必要に応じて、触媒、例えば
銅粉、亜クロム酸−銅（CuO・Cr2O3）などを用
いて実施し得る。また、カルボキシを水酸化アル
カリなどでアルカリ金属塩とした後、塩基（酸化
カルシウム−水酸化ナトリウムなど）の存在下に
約150〜約250℃に加熱しても反応は達成され得
る。 第４工程 目的物質（Id）は反応する化合物（Ic）を常法
に従い、アルキル化またはアルカノイル化して得
られる。この工程は適当な溶媒中水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどの水素化アルカリの存在
下にアルキル化剤またはアルカノイル化剤を使用
して実施される。反応温度は30〜120℃程度が好
ましい。アルキル化剤としてはアルキルハライド
（例えば、臭化メチル、ヨウ化エチル、塩化プロ
ピルなど）、ジアルキル硫酸（例えば、ジメチル
硫酸、ジエチル硫酸など）が使用され、アルカノ
イル化剤としてはアルカノイルハライド（例え
ば、アセチルクロリド、ブチリルブロミドなど）、
無水アルカン酸（例えば、無水酢酸、無水プロピ
オン酸など）が使用される。溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、ジメチ
ルホルムアミドなどが好ましい。 第５工程 化合物（Ic）をハロゲン化して化合物（Ie）を
得る工程である。ハロゲン化は、フツ素、塩素、
臭素、ヨウ素などのハロゲンを適当な溶媒中で化
合物（Ic）と反応させるなどの常法に従つて行な
い得る。溶媒としては、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素系溶媒などを用いればよく、室温
から溶媒の加熱還流下の温度で反応を行なえば数
時間から数十時間で完了する。 ハロゲン化は上記方法の他、Ｎ−プロモコハク
酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、スルフリ
ルクロリドなどを用いても達成される。 化合物（Ic）は次に示す製造法Ｂによつても製
造し得る。 （式中、Ａ、R1、R2、およびＸは前記と同意義
を有し、R5はアルコキシカルボニル、アセチル、
またはトリフルオロアセチルなどを表わす。） 本製造法Ｂは適当な溶媒中、室温から加熱下の
温度で化合物（Ｖ）に酸を使用させた後、必要に
応じて塩基を加えることにより実施される。酸と
しては、トリフロオロ酢酸、臭化水素酸−酢酸な
どの強酸を用いるのが好ましい。塩基としては水
酸化アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウムなど）、炭酸アルカリ（炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなど）、炭酸水素アル
カリ（炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムな
ど）などの無機塩基、およびトリエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、キノリン、ピペリジン、ピ
ロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基
などから適当に選択した塩基を用いればよい。反
応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶
媒、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランなど
のエーテル系溶媒などが挙げられる。上記のよう
に反応を行なえば、数十分から数時間で化合物
（Ic）が得られる。 なお化合物（Ic）を製造法Ａの第４および第５
工程と同様の反応に付して、それぞれ対応する化
合物（Id）および化合物（Ie）を得ることができ
る。 目的化合物（）においてR1が水素の場合は
下記の製造法Ｃに従つて製造し得る。 （式中、Ａ、R2、R4、およびＸは前記と同意義
を有し、R′はアクリルを表わす。） 第１工程〜第３工程は次に示すように行なえば
よい。 第１工程 本工程は化合物（′）において、チオフエン
の２位が保護されるものを用いて実施される。例
えば、上記反応式で示されるように、アルコキシ
カルボニル（R′OCO−）で保護された化合物
（′）または化合物（′）の酸付加塩（例えば、
塩酸塩など）と化合物（）を適当な溶媒中、約
10〜約100℃の温度で、必要に応じて塩基または
酸を加えて反応させればよい。溶媒としては、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族系溶媒、ジメチルホルムアミドな
どの溶媒を例示し得る。塩基としては水酸化アル
カリ、炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリなどの無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、キノリン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリンなどの有機塩基などが挙げられ、
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸な
どの有機酸などが挙げられる。 本工程においては化合物（）が、中間体とし
て生成していると考えられるが、閉環した後の化
合物（If）を直接得た。 第２工程 化合物（If）を脱エステル化に付し、化合物
（Ig）を得る工程である。本工程では製造法Ａの
第２工程と同様の反応を実施すればよい。即ち、
本反応は脱エステル化の常法に従つて行なえばよ
く、例えば、適当な溶媒中、無機塩基を反応させ
ることにより実施し得る。溶媒としては、水、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール系溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどおよび
それらの混合溶媒などを用いればよく、無機塩基
としては水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水
素アルカリなどを使用し得る。反応は約30〜約
120℃、好ましくは約50〜約80℃の温度で、第１
工程と同様に、窒素、アルゴンなどの不活性ガス
気流下で行なうのが好ましい。 第３工程 化合物（Ig）を脱炭酸して化合物（Ih）を得る
工程であり、製造法Ａの第３工程と同様の反応を
行なえばよい。即ち、キノリン、イソキノリンな
どの有機溶媒中、約150〜約250℃の温度で、必要
に応じて、触媒、例えば銅粉、亜クロム酸−銅
（CuO・Cr2O3）などを用いて実施し得る。また、
カルボキシを水酸化アルカリなどでアルカリ金属
塩とした後、塩基（酸化カルシウム−水酸化ナト
リウムなど）の存在下に約150〜約250℃に加熱し
ても反応は達成され得る。 製造法Ｃにおいて第１工程から第３工程は連続
して行なうことも可能であり、それぞれの工程に
おける生成物を単離することも可能である。 なお化合物（Ih）を製造法Ａの第４工程と同様
の反応に付してアルキル化またはアルカノイル化
し得る。また化合物（Ih）を製造法Ａの第５工程
と同様の反応に付してハロゲン化することもでき
る。 製造法Ａおよび製造法Ｃにおいて使用した原料
物質（）および（′）のチオフエン上の置換
基としてアルコキシカルボニル（ROCO−、
R′OCO−）の代わりにニトロなどの電子吸引性
基を導入した化合物を用いて得られる４−［２(3)
−チエニルヒドラゾノ］−１，４−ジヒドロキノ
リン−３−カルボ酸エステル誘導体を閉環反応に
付しても目的化合物（Ｉ）が得られる。 上記定義に使用する用語について具体的に例示
を挙げると、 アルキルとしてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチルなどのC1−C5アル
キル、 アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチ
ルオキシなどのC1−C5アルコキシ、 アルカノイルとしてはホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリルなどのC1−C5
アルカノイル、 アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキ
シカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルなどのC2−C5アルコキシ
カルボニル、 アルキレンとしてはトリメチレン、イテトラメ
チレンなどのC3−C4アルキレン、 ハロゲンとしてはフツ素、塩素、臭素、よう素
など、 脱離基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどのア
ルコキシなどがそれぞれ例示される。 かくして得られる目的物質（Ｉ）は、必要に応
じて、無機酸または有機酸の酸付加塩に変換でき
る。そのような無機酸としては塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸などが挙げられ、有機酸
としては酢酸、メタンスルホン酸、コハク酸、マ
レイン酸、酒石酸、安息香酸などが挙げられる。
また目的物質（Ｉ）はそのアルカリ金属塩（例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウムなどの塩）
に導かれる。 目的物質（Ｉ）は、R3が水素のとき、互変異
性体をとることもできる。 （式中、R1、R2、R4およびＸは前記と同意義を
有する。） 目的物質（Ｉ）またはその塩はベンゾジアゼピ
ンレセプターに対する高い親和性を示し、抗不安
薬、抗けいれん薬、ベンゾジアゼピン中毒処理薬
または精神機能賦活薬などの向精神薬として有用
である。 本発明化合物は経口または非経口投与によりヒ
トまたは哺乳類に投与でき、製剤上の常法により
錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射剤、坐剤、
シロツプ剤に製剤することができる。製薬上許容
される賦形剤として乳糖、シヨ糖、小麦でんぷ
ん、じやがいもでんぷん、ステアリン酸マグネシ
ウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、水な
どが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳
化剤、緩衝剤その他の製剤助剤を添加してもよ
い。経口投与の場合、１日当りの投与量は0.1〜
500mgが適当である。 以下に実施例、参考例、および製剤例を挙げて
本発明実施の態様を示す。 実施例、参考例、および表中で使用する略号は
それぞれ次の意味を有するものとする。 Me：メチル；Et：エチル；Bu：ブチル；(d)：分
解点 実施例 １ (1) ２−［２−（３−エトキシカルボニル−５−メ
チルチエニル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン
Ia1−１ ４−［２−（３−エトキシカルボニル−５−メ
チルチエニル）ヒドラゾノ］−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
１−１ 1.04ｇをエタノール15mlに懸濁させ、
窒素気流下に1N水酸化ナトリウム４mlを室温
で加える。30分間撹拌後、酢酸を加えて酸性に
して減圧乾固する。残渣に水を加え、水、エタ
ノールで洗浄して得られる固体をクロロホルム
−酢酸エチルから結晶化するとIa1−１の黄色
結晶1.17ｇを得る。本品をクロロホルム−酢酸
エチルから再結晶すると、融点248−250℃（分
解）の黄色結晶となる。 (2) ２−［２−（３−カルボキシ−５−メチルチエ
ニル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ
［４，３−ｃ］キノリン−３−オン bI1−１ ２−［２−（３−エトキシカルボニル−５−メ
チルチエニル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピ
ラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オンIa1
−１ 707mgをメタノール10mlに懸濁させ、窒
素気流下に1N水酸化ナトリウム水溶液10mlを
加え60℃で１時間撹拌する。放冷後、1N塩酸
10mlで中和し、さらに酢酸酸性にして析出した
結晶を濾取し、水洗乾燥するとIb1−１の黄色
結晶637mgを得る。融点300〜303℃（分解）。 なお1−１を原料として上記と同様の処理
に付すと、直接Ib1−１を得ることもできる。 実施例 ２−12 ４−［２−（３−アルコキシカルボニルチエニ
ル）ヒドラゾノ］−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル類（1）をエタ
ノールに懸濁させ、窒素気流下に1N水酸化ナト
リウム水溶液を室温で加える。約数十分から数時
間撹拌後、酢酸酸性にして減圧乾固する。残渣を
水、エタノールで順次洗浄し、得られる固体をク
ロロホルム−酢酸エチルから結晶化して黄色結晶
の化合物（Ia1）を得る。 ２−［２−（３−アルコキシカルボニルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン類（Ia1）をメタノ
ールに懸濁させ、窒素気流下に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、加熱下の温度で約数十分から
数時間撹拌する。放冷後、1N塩酸で中和し、さ
らに酢酸酸性にして析出する結晶を濾取し、水洗
後、乾燥すると２−［２−（３−カルボキシチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン類（Ib1）を得る。 表１に対応する化合物（1）から化合物
（Ia1）を得るための反応条件、得られた化合物
（Ia1）の収量、収率、構造式、再結晶溶媒、およ
び融点を示し、表２対応する化合物（Ia1）から
化合物（Ib1）を得るための反応条件、得られた
化合物（Ib1）の収量、収率、構造式、外観、お
よび分解点を示す。 【表】 【表】 【表】 実施例 13 ２−［２−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリ
ン−３−オン Ic1−１ ２−［２−（３−カルボキシ−５−メチルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オンIb1−１ 390mgをキ
ノリン６mlに懸濁し、銅粉末150mgを加え、窒素
気流下に200℃で45分間撹拌する。放冷後、銅粉
末に濾別し、濾液に1N水酸化ナトリウム水溶液
を加え、エーテルと振盪する。分離した水層を濾
過し濾液に酢酸を加え析出する結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶するとIc1−１の黄色結晶280
mgを得る。融点309−311℃（分解）。 実施例 14−24 化合物（Ib1）をキノリンに懸濁し、銅粉末を
加え、窒素気流下に加熱下の温度で約数十分から
数時間撹拌する。放冷後、銅粉末を濾別し、濾液
に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテル
と振盪する。分離した水層を濾過し、濾液に酢酸
を加えて析出する結晶を濾取し、さらに適当な溶
媒にて再結晶して化合物（Ic1）を得る。表３に
対応する化合物（Ib1）から化合物（Ic1）を得る
ための反応条件、化合物（Ic1）の収量、収率、
構造式、再結晶溶媒および分解点を示す。 【表】 【表】 実施例 25 (1) ２−［３−（２−メトキシカルボニルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン Ia2−１ ４−［３−（２−メトキシカルボニルチエニ
ル）ヒドラゾノ］−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル2−１
1.04ｇエタノール14mlに懸濁させ窒素気流下で
1N水酸化ナトリウム水溶液3.4mlを室温で加え
10分間撹拌する。反応液へ酢酸を加え酸性にし
て減圧乾固し、残渣に水を加えて濾過し、水洗
後、エタノールから再結晶するIa2−１黄色結
晶0.93ｇ（収率96％）を得る。融点240−241℃
（分解）。 (2) ２−［３−（２−カルボキシチエニル）］−２，
５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］
キノリン−３−オン Ib2−１ ２−［３−（２−メトキシカルボニルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オンIa2−１ 515mgを
メタノール7.5mlに懸濁し、窒素気流下に1N水
酸化ナトリウム水溶液7.5mlを加え40℃で１時
間撹拌する。放冷後、酢酸を加え、析出する結
晶を濾取し、水洗乾燥するとIb2−１の黄縁色
結晶452mgを得る。融点263−265℃（分解）。 なお2−１を原料にして直接上記反応に付
しても、b2−１が得られる。 実施例 26−33 ４−［３−（２−アルコキシカルボニルチエニ
ル）ヒドラゾノ］−１，４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル類（2）をエタ
ノールに懸濁させ、窒素気流下に1N水酸化ナト
リウムを室温で加える。約数十分から数時間撹拌
後、酢酸酸性にして減圧乾固する。残渣に水を加
えて濾過し、水洗後、適当な溶媒にて再結晶させ
て黄色結晶として化合物（Ia2）を得る。 ２−［３−（２−アルコキシカルボニルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン類（Ia2）をメタノ
ールに懸濁させ、窒素気流下に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、加熱下の温度で約数十分から
数時間撹拌する。放冷後、酢酸を加え、析出する
結晶を濾取し、水洗後、乾燥すると２−［３−（２
−カルボキシチエニル）］−２，５−ジヒドロ−
3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オ
ン類（Ib2）を黄色結晶として得る。 表４に対応する化合物（2）から化合物
（Ia2）を得るための反応条件、得られた化合物
（Ia2）の収量、収率、構造式、再結晶溶媒、およ
び融点を示し、表５に対応する化合物（Ia2）か
ら化合物（Ib2）を得るための反応条件、得られ
た化合物（Ib2）の収量、収率、構造式、および
分解点を示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 実施例 34 ２−（３−チエニル）−２，５−ジヒドロ−3H
−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン
Ic2−１ ２−［３−（２−カルボキシチエニル）］−２，５
−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノ
リン−３−オンIb2−１ 400mgをキノリン４mlに
懸濁し、銅粉末200mgを加え窒素気流下に195℃で
10分間撹拌する。銅粉末を濾別し濾液に1N水酸
化ナトリウム水溶液を加えエーテル抽出してキノ
リンを除去する。分離した水層を濾過後、濾液に
酢酸を加えて析出する結晶を濾取し、水洗後、エ
タノールから再結晶するとIc2−１の黄色結晶321
mgを得る。融点323−325℃（分解）。 実施例 35−42 化合物（Ib2）をキノリンに懸濁し、銅粉末を
加え、窒素気流下に加熱下の温度で約数十分から
数時間撹拌する。放冷後、銅粉末を濾別し、濾液
に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテル
抽出する。分離した水層を濾過し、濾液に酢酸を
加えて析出する結晶を濾取し、水洗後、適当な溶
媒から再結晶して化合物（Ic2）を黄色結晶とし
て得る。 表６に対応する化合物（Ib2）から化合物
（Ic2）を得るための反応条件、得られた化合物
（Ic2）の収量、収率、構造式、再結晶溶媒、およ
びい分解点を示す。 【表】 【表】 実施例 43 ２−［３−（５−クロロチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オン ４ (1) ４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル１ 400mgをエタノール10mlに溶かし、
N1−tert−ブトキシカルボニル−N1−［３−
（５−クロロチエニル）］ヒドラジン２ 380mg
を加え、40℃で１時間撹拌する。濃縮して得ら
れる残渣にクロロホルムを加え、炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼン
−酢酸エチル30：１）で精製して４−［N2−３
−（５−クロロチエニル）−N2−ｔ−ブトキシ
カルボニル］ヒドラジノキノリン−３−カルボ
ン酸エチルエステル３の結晶（670mg、93％）
を得る。融点：134−135℃。 (2) 上記３の結晶600mgをジクロルメタン15mlに
溶かし、トリフルオロ酢酸10mlを加え50℃で20
分撹拌後、濃縮して得られる残渣をエタノール
30mlに溶かし、氷冷下に1N水酸化ナトリウム
水溶液８mlを加える。反応液を室温で1.5時間
撹拌後、濃縮し残渣に水10mlを加えエーテル抽
出して脂溶部を除去し、水層を濾過した濾液へ
酢酸を加え析出する固体を濾取し、エタノール
から再結晶して２−［３−（５−クロロチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン４ 210mgを得る。
収率：52％。融点：287−289℃。NMR
（DMSO−d6）：7.45−7.83（5H、ｍ）；8.17−
8.27（1H、ｍ）、8.75（1H、ｓ）． 元素分析：C14H8N3OSClとして 計算値（％） ：Ｃ、55.73；Ｈ、2.67；Ｎ、13.93 分析値（％） ：Ｃ、55.76；Ｈ、2.99；Ｎ、13.56。 前記の反応で用いた試薬のN1−tert−ブトキシ
カルボニル−N1−［３−（５−クロロチエニル）］
ヒドラジン２の合成は、原料５−クロロチオフエ
ン−３−カルボン酸から文献（Synthesis、255、
1977）に従い、３−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−クロロチオフエン（融点：86−87℃）
に導き、さらに文献（Synthesis、487、1977）に
従いアミノ化して油状物として２を得る。 実施例 44 (1) ２−［２−（５−エトキシカルボニルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン ６ ４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル１ 942mgをエタノール10mlに溶かし、
５−ヒドラジノチオフエン−２−カルボン酸エ
チルエステル５［Can.J.Chem.、44、2881
（1966）の方法に従つて合成。融点：160−170
℃（分解）］981mgを加え50−55℃に30分間撹拌
する。濃縮後、炭酸水素ナトリウムを加え、ク
ロロホルム抽出し、水洗し、乾燥後、溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフイーに付し、標題化合物６の
結晶645mg（48％）を得る。融点：300℃以上。 NMR（DMSO−d6）δ：1.31（3H、ｔ）、4.29
（2H、ｑ）、7.38（1H、ｄ）、7.50−7.89（4H、
ｍ）、8.19−8.30（1H、ｍ）、8.88（1H、ｓ）． (2) ２−（２−チエニル）−２，５−ジヒドロ−
3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−
オン７ 前記６ 340mgをエタノール５mlに懸濁させ
1N水酸化ナトリウム水溶液５mlを加えて50−
55℃にて30分間撹拌する。冷却後、1N塩酸４
mlを加えた後、酢酸0.5mlを加えて析出する結
晶を濾取し、これを水洗後、乾燥して得られる
２−［２−（５−カルボキシチエニル）］−２，５
−ジヒドロ−3H−ピラゾロ（４，３−ｃ］キ
ノリン−３−オン280mgをキノリン３ml中、銅
粉140mgと窒素気流下に190℃で20分間加熱す
る。放冷後、銅粉を除去し、エーテルおよび
1N水酸化ナトリウム水溶液で振盪し、水層を
分離し、酢酸を加えて析出する結晶を濾取して
７の一水和物の結晶210mg（74％）を得る。融
点：300℃以上。 NMR（DMSO−d6）δ：6.92−7.14（2H、ｍ）、
7.37（1H、dd）、7.50−7.75（3H、ｍ）、8.16−
8.27（1H、ｍ）、8.77（1H、ｓ）． 実施例 45 (1) ２−［２−（５−エトキシカルボニルエチニ
ル）］−８−フルオロ−２，５−ジヒドロ−3H
−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン
９ ４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル８ 1.27ｇと５−ヒド
ラジノチオフエン−２−カルボン酸エチルエス
テル５ 1.11ｇをエタノール50ml中40℃で１時
間撹拌後、実施例44と同様の後処理を行ない標
題化合物９の結晶805mg（45％）を得た。融
点：300℃以上。 NMR（DMSO−d6）δ：1.31（3H，ｔ），4.28
（2H，ｑ），7.37（1H，ｄ），7.48−7.96（4H，
ｍ），8.88（1H，ｓ）． (2) ２−（２−チエニル）−８−フルオロ−２，５
−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キ
ノリン−３−オン 10 ９ 1.10ｇをメタノール22mlと1N水酸化ナ
トリウム水溶液11mlに溶かし、60℃で１時間加
熱後、塩酸にて中和し、酢酸で酸性にして得ら
れる結晶を濾取し、カルボン酸を得る。これを
銅粉270mgとキノリン14ml中で200℃で50分間加
熱し、銅粉を分離後、エーテルと1N水酸化ナ
トリウム水溶液で振盪し、水層を分離して酢酸
を加えて析出する結晶を濾取する。これをシリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフイーで精
製して10の結晶370mg（48％）を得る。融点：
320℃以上。 NMR（DMSO−d6）δ：6.92−7.16（2H，ｍ），
7.38（1H，dd），7.50−7.97（3H，ｍ），8.82
（1H，ｓ）． (3) ２−［２−（３，５−ジブロモチエニル）］−８
−フルオロ−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾ
ロ［４，３−ｃ］キノリン−３−オン 11 10 330mgとＮ−ブロモコハク酸イミド495mg
を四塩化炭素中3.5時間還流する。反応液を水
酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層を塩酸で
中和後さらに酢酸にて酸性にして析出する結晶
を濾取する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーで精製して11の結晶315mg（62％）を得る。
融点：277−281℃（分解）。 NMR（DMSO−d6）δ：7.34（1H，ｓ），7.53
−7.89（3H，ｍ），8.77（1H，ｓ）． 実施例 46 ２−［３−（２−クロロ−５−メチルチエニル）］
−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−
ｃ］キノリン−３−オン 12 ２−［３−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オンc2−2110mgをクロロホルム１ml中に
懸濁し、塩素の四塩化炭素溶液（1.3M）0.42ml
を加え室温で２時間撹拌する。析出した結晶を濾
取し、1N水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、酢
酸を加え析出する結晶を濾取すると12の結晶（3/
４水和物として）77mg（60％）を得る。融点：156
−160℃。 NMR（DMSO−d6）δ：2.44（3H，ｓ），6.99−
7.03（1H，ｍ），7.40−8.18（4H，ｍ），8.70
（1H，ｓ）． 実施例 47 ２−［３−（２−ブロモ−５−メチルチエニル）］
−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−
ｃ］キノリン−３−オン 13 ２−［３−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オンc2−２ 196mgをクロロホルム５ml
に懸濁させ臭素160mgのクロロホルム溶液（２ml）
を室温で滴下する。室温で２時間撹拌後、析出し
た結晶を濾取し、13の臭素酸塩（二水和物）190
mgを得る。収率：63％。融点：238−243℃（分
解）。 NMR（DMSO−d6）δ：2.44（3H，ｓ），6.93−
6.97（1H，ｍ），7.40−7.75（3H，ｍ），8.05−
8.17（1H，ｍ），8.68（1H，ｓ）． 実施例 48 ５−メチル−２−［２−（５−メチルチエニル）］
−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−
ｃ］キノリン−３−オン 14 ２−［２−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オンc1−１ 400mgの無水テトラヒドロ
フラン10mlの懸濁液に窒素気流下に60％油状水素
化ナトリウム60mgを加え1.5時間還流する。この
混合物に氷冷撹拌下、ヨウ化メチル283mgの無水
テトラヒドロフラン溶液0.5mlを加え室温で３時
間撹拌する。 結晶を濾取し、エタノールとエーテルの混液で
洗浄し、得られた結晶をクロロホルム−メタノー
ルから再結晶すると14の結晶355mgを得る。融
点：271−274℃（分解）。 元素分析：C16H13N3OS・1/8H2Oとして 計算値（％） ：Ｃ，64.57；Ｈ，4.49；Ｎ，14.12 分析値（％） ：Ｃ，64.45；Ｈ，4.65；Ｎ，14.14. NMR（DMSO−d6中）δ：2.40（3H，ｄ），4.02
（3H，ｓ），6.63（1H，dd），7.11（1H，ｄ），
7.50−8.32（4H，ｍ），8.87（1H，ｓ）ppm 実施例 49 ５−アセチル−２−［２−（５−メチルチエニ
ル）］−２，５−ジヒドロ−3H−ピラゾロ［４，
３−ｃ］キノリン−３−オン 15 ２−［２−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オンc1−１ 562mgの無水テトラヒドロ
フラン10mlの懸濁液に窒素気流下、60％油性水素
化ナトリウム60mgを加え２時間還流する。この反
応液へ氷冷撹拌下に塩化アセチル196mgの無水テ
トラヒドロフラン溶液１mlを加え室温で２時間撹
拌する。酢酸0.1mlを加え結晶を濾取後、エーテ
ル−テトラヒドロフラン、ついで水で洗浄後、乾
燥すると15の結晶520mgを得る。融点：306−309
℃（分解）。 元素分析：C17H13N3O2S・1/5H2Oとして 計算値（％） ：Ｃ，62.45；Ｈ，4.14；Ｎ，12.85 分析値（％） ：Ｃ，62.71；Ｈ，4.42；Ｎ，12.56. NMR（DMSO−d6）δ：2.43（3H，ｓ），2.89
（3H，ｓ），6.67（1H，dd），7.12（1H，dd），
7.50−8.38（4H，ｍ），9.00（1H，ｓ）ppm. 実施例 50 ２−［２−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オンc1−１ 281mg、トリフルオロ酢酸
５mlおよびメタンスルホン酸96mgの混合物を室温
で1.5時間撹拌する。これを減圧乾固して得た残
渣にエチルエーテルを加え濾取し、c1−１のメ
タンスルホン酸塩300mg（収率：80％）を得る。
融点：230−234℃（分解）。 元素分析：C16H15N3O4S2・1/2H2Oとして 計算値（％） ：Ｃ，49.72；Ｈ，4.17；Ｎ，10.87 分析値（％） ：Ｃ，49.72；Ｈ，4.16；Ｎ，10.88. 実施例 51 ２−［２−（５−メチルチエニル）］−２，５−ジ
ヒドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン
−３−オンc1−１ 281mgを0.5N水酸化ナトリ
ウム水溶液２ml中で24時間撹拌する。反応液を濾
過し、濾液を減圧乾固して得られる残渣をエーテ
ル−エタノールで洗浄後、乾燥するとc1−１の
ナトリウム塩185mg（収率：31％）を得る。融
点：273−277℃（分解）。 元素分析：C15H10N3OSNaとして 計算値（％） ：Ｃ，59.40；Ｈ，3.32；Ｎ，13.85 分析値（％） ：Ｃ，59.68；Ｈ，3.70；Ｎ，13.87. 参考例 １ ４−［２−（３−エトキシカルボニル−５−メチ
ルチエニル）ヒドラゾノ］−１，４−ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸エチルエステル 1−
１ ４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１ 942mgをエタノール10mlに溶かし、２
−ヒドラジノ−５−メチルチオフエン−３−カル
ボン酸エチルエステル16 880mgを加える。室温で
１時間撹拌後、溶媒を留去して得られる残渣をク
ロロホルムに溶かし、冷炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗浄する。この溶液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られる固体
をエタノールから再結晶して1−１の橙色結晶
1.47ｇ（収率：92％）を得る。融点：173−174
℃。 参考例 ２−12 ４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル類（）をエタノールに溶かし、２−ヒド
ラジノチオフエン−３−カルボン酸エステル類
（1）を加え室温で１時間撹拌する。溶媒を留去
して得られる残渣をクロロホルムに溶かし、冷炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。こ
の溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して得られる固体を適当な溶媒にて再結晶し
て橙色結晶として化合物（1）を得る。 表７に化合物（）と化合物（1）より化合
物（1）を製造するための反応条件の詳細、得
られた化合物（1）の物性を示す。 【表】 【表】 参考例 13 ４−［３−（２−メトキシカルボニルチエニル）
ヒドラゾノ］−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸エチルエステル 2−１ ４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル１ 942mgをエタノール８mlに溶かし、３
−ヒドラジノチオフエン−２−カルボン酸メチル
エステル17 758mgを加え室温で１時間撹拌する。
反応液を減圧乾固した後、残渣をクロロホルムに
溶かし、冷炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
洗浄する。この溶液を乾燥後、溶媒を留去して得
られる固体をエタノールから再結晶して2−１
の淡黄色結晶1.46ｇを得る。融点：161−162℃。 参考例 14〜21 ４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル類（）をエタノールに溶かし、３−ヒド
ロジノチオフエン−２−カルボン酸エステル類
（2）を加え室温で１時間撹拌する。溶媒を留去
して得られる残渣をクロロホルムに溶かし、冷炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄する。こ
の溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して得られる固体を適当な溶媒にて再結晶し
て結晶として化合物（2）を得る。 表８に化合物（）と化合物（2）より化合
物（2）を製造するための反応条件の詳細、得
られた化合物（2）の物性（融点、外観）を示
す。 【表】 【表】 製剤例 ２−［３−（５−クロロチエニル）］−２，５−ジヒ
ドロ−3H−ピラゾロ［４，３−ｃ］キノリン−
３−オン …100mg 小麦でんぷん …48mg ステアリン酸マグネシウム …２mg 上記の成分を混和してカプセル剤とする。 発明の効果 本発明化合物はベンゾジアゼピン・レセプター
に対する高い親和性を示す。このレセプターに結
合する薬物はその調節作用の相違によつて三種類
に分類されている。すなわち、アゴニストは抗不
安薬や抗痙攣薬、アンタゴニストはベンゾジアゼ
ピン中毒や過剰摂取事故の処置薬、インバースア
ゴニストは精神機能賦活薬としての用途がそれぞ
れ期待される。 以下に本発明化合物についての試験例を示す
が、被験化合物番号は実施例および表中で用いた
ものと対応する。 試験例 １ ベンゾジアゼピンレセプター結合試験 Mo″hler＆Okada，Science，198，849−851
（1977）の方法を一部改変して行なつた。11〜13
週令のウイスター系雄性ラツトの大脳皮質からレ
セプター標品を作製し、これに対するトリチウム
標識ジアゼバムの特異的結合を指標にして被験化
合物の阻害力を以下の方法で求めた。すなわち、
2nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜６
種の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃
で60分間インキユベートした。得られた濃度・作
用曲線から50％阻害濃度（IC50）を求め、さら
にトリチウム標識ジアゼパムの解離定数（Kd）
および濃度(L)から被験化合物の抑制定数（Ki）
を求めた。結果を下記表に示す。 Ki＝IC50／１＋Ｌ／Kd 【表】 【表】 試験例 ２ ペンチレンテトラゾール痙攣増強試験 この試験でインバースアゴニスト作用を調べ
た。被験化合物を１群８〜16匹の雄性マウスに経
口投与し、１時間後にペンチレンテトラゾール75
mg／Kg（痙攣発現閾値以下の用量）を皮下投与し
た。その後２時間の観察から痙攣による死亡数が
50％の被験動物に発現する用量（ED50）を
Probit法で求めた。 【表】 試験例 ３ 急性毒性試験 平均体重20〜23グラムのDSマウス（雄）に被
験化合物を経口投与し、72時間観察し、LD50
（mg／Kg）を算出した。 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1およびR2はそれぞれ水素、アルキル、
    アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、
    ニトロまたはトリフルオロメチルを表わすか、
    R1とR2が一緒になつてアルキレンを形成しても
    よく、 R3は水素、アルキルまたはアルカノイル、 R4は水素、アルコキシカルボニル、カルボキ
    シ、またはハロゲン、 Ｘは水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲ
    ンをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩。 ２ 式 （式中、R1およびR2はそれぞれ水素、アルキル、
    アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、
    ニトロまたはトリフルオロメチルを表わすか、
    R1とR2が一緒になつてアルキレンを形成しても
    よく、 R3は水素、アルキルまたはアルカノイル、 R4は水素、アルコキシカルボニル、カルボキ
    シ、またはハロゲン、 Ｘは水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲ
    ンをそれぞれ表わす。） で示される化合物またはその塩を含有してなる向
    精神薬。
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