JPH0371410B2 - - Google Patents

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JPH0371410B2
JPH0371410B2 JP2079032A JP7903290A JPH0371410B2 JP H0371410 B2 JPH0371410 B2 JP H0371410B2 JP 2079032 A JP2079032 A JP 2079032A JP 7903290 A JP7903290 A JP 7903290A JP H0371410 B2 JPH0371410 B2 JP H0371410B2
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JP
Japan
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thiazolidinedione
piperazinyl
acid addition
addition salt
pharmaceutically acceptable
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JP2079032A
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JPH02270821A (ja
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Eru Tenpuru Junia Deibisu
Ii Yaagaa Richaado
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH02270821A publication Critical patent/JPH02270821A/ja
Publication of JPH0371410B2 publication Critical patent/JPH0371410B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は薬剤性と生物に影響する性質をもつ複
素環状炭素化合物およびその製法と用途に関す
る。特に本発明は置換基が２，４−チアゾリジン
ジオン−３−アルキレニルおよびアリール基であ
る１，４−ジ置換されたピペラジン誘導体、例え
ば化合物３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオンに関する。 チアゾリジンジオンはこの技術分野でよく知ら
れている。 例えばジヨンズらのJ.Chem.Soc.，ロンドン、
91−92（1946）は２，４−チアゾリジンジオンバ
ルビチユン酸同族体に関するもので、同族体スピ
ロチアゾリジンジオン(1)： ははつかねずみに麻酔および無痛覚を生じたと発
表している。 種々の型の１，４−置換されたピペラジン誘導
体もこの分野で知られているが、例えば次の文献
がある： 英国特許第2023594Αは一般式(2)： をもつ不安および抑うつ症治療に有用な１−（Ｒ
−アルキル）−４−（３−トリフルオロメチルチオ
フエニル）ピペラジンを発表している。但し上式
中ｎは１−３でありまたＲは式： （但しｍは０又は１としかつＸは−Ｓ−，−Ｏ
−，イミノ，アルキルイミノ又はメチレンを表わ
す）の様な複素環状基を表わす。 ウーの米国特許第3398151号、ウーらの米国特
許第3717634号およびそれぞれ対応するウーらの
報文：J.Med.Chem.，12，876−881（1969）およ
び同じく15，447−479（1972）は式(3)： （式中ｎは４又は５としかつＢはフエニルプラ
ス種々の複素環（すべて任意に置換基をもつ）：
【式】
【式】
【式】をもつ）に似ているサイコトロピ ツクな化合物を記載している。 キヤステンらの米国特許第4182763号は生物学
文献にはバスピロンといわれる不安解消用化合物
(4)： に関する。 パラツツオの米国特許第3857845号は代表的精
神安定性をもつ化合物(5)： を記載している。 上記文献のいづれも本発明の主題化合物である
２，４−チアゾリジンジオン複素環状成分を含む
ピペラジン誘導体について発表していないし又は
示唆していない。 本発明の広範な形態において本発明は式： で表わされるチアゾリジンジオン又はその製薬上
使用できる無毒酸付加塩に関する。上式中R1は
低級アルキル又は水素を表わし、ｎは整数２乃至
５を表わし、Ｚは式： （但しR2は水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ又はチオフルオロメチルを表わ
す）をもつR2置換されたフエニル基を表わす、
但しｎが３，４又は５である場合Ｚは２−ピリミ
ジニル又は式： （但しR3は水素又はシアノを表わす）をもつ
R3置換された２−ピリジニルを表わす。 本明細書で使うハロゲンとはふつ素、臭素、よ
う素および好ましくは塩素を包含しまた“低級ア
ルキル”又は“低級アルコキシ”とは共に炭素原
子１乃至４をもつ直鎖又は分枝鎖両方の炭素基を
いう。これらの例にはメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，１−ブチル，１−メチルプロ
ピルおよび２−メチルプロピルの様な炭素基があ
る。 本発明の製薬上使用できる酸付加塩はその陰イ
オンが塩の毒性又は薬理学的活性に目立つて寄与
しない様な塩でありそれ自体式をもつ塩基の薬
理学的当量である塩である。一般にこれらは医薬
用途に好ましい。ある場合これらは溶解度、非吸
湿性、錠剤形成に関する圧縮性および調剤目的に
使用される他成分との適合性の様な製薬調合をよ
り好ましくする物理的性質をもつ。塩は普通使わ
れる不活性溶媒、例えば水、エーテル，ベンゼ
ン，エタノール，エチルアセテイトおよび好まし
くはアセトニトリルの過剰を使つて溶液中で式
をもつ塩基を選ばれた酸と成るべく接触混合させ
てつくられる。これらはまた式をもつ物質の１
塩の陰イオンを他の陰イオンで置換する条件のも
とで置換又はイオン交換樹脂処理し溶液からの沈
殿又は溶媒中への抽出し又はイオン交換樹脂から
の溶離又は樹脂上保持の様な望む分離をさせる条
件で生成される。式をもつ物質の塩生成用の製
薬上使用できる酸は硫酸、りん酸、塩酸、臭化水
素酸、よう化水素酸、くえん酸、酢酸、安息香
酸、シンナミン酸、マンデル酸、りん酸、硝酸、
粘液酸、イセチオン酸、パルミチン酸、オナント
酸等である。 本発明実施態様によれば式によつて特徴づけ
られる化合物の一般的製法は次の反応式によつて
示される： 上記−式においてR1、ｎおよびＺは式
について定義したとおりとしまたＸは反応性エス
テル基の酸残基、例えばクロライド，ブロマイ
ド，アイオダイド，フルオライド，サルフエイ
ト，ホスフエイト，トシレイト又はメシレイトを
表わす。Ｍはチアゾリジンジオンのアルカリ金属
塩、好ましくはナトリウム又はカリウム塩を表わ
す。 方法Ａは第２級アミンをアルキル置換して第３
級アミンを製造するに用いる反応条件のもとで便
利に行なわれる。したがつて式をもつ化合物は
酸結合剤用に適する塩基の存在のもとで式をも
つ３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チアゾリジン
ジオンを不活性反応媒質中約50乃至約200℃の温
度で式をもつＺ−ピペラジンと反応させてえら
れる。適する無機および有機酸結合剤には第３級
アミン，アルカリおよびアルカリ土金属の炭酸
塩、重炭酸塩又は水素化物があるが、炭酸ナトリ
ウムと炭酸カリウムが特に好ましい。本明細書で
いう“不活性反応媒質”とは反応中に実質的程度
に入らないプロテイツクな又はアプロテイツクな
溶媒又は稀釈剤を意味する。この点ではアセトニ
トリルは特に好ましい溶媒で反応は還流温度で便
利に行なわれる。約２乃至24時間の反応によつて
本発明化合物の満足な収率がえられる。式の生
成物はアセトニトリル、イソプロパノール，エタ
ノール等の様な標準溶媒媒質から晶出法によつて
およびシリカゲル管を使い溶離剤としてクロロホ
ルムとエタノールやメタノールの様なアルカノー
ルとの混合物を用いるクロマトグラフ法の様な普
通の他の方法によつて精製される。 方法Ｂは式をもつ化合物の本製法の他の修正
法である。この方法でチアゾリジンアルカリ金属
塩は式をもつピペラジニルアルキレンハロゲ
ン化物又はエステルと反応させられる。ガブリエ
ル法（S.ガブリエル，Ber.20、224（1887））のア
ルキル置換工程について記載された様なこの方法
を行なうに標準実験室法が使われる。この場合反
応体は50乃至200℃の温度で不活性反応媒質中で
混合される。反応を行なわせるにトルエンとキシ
レンが特に好ましい溶媒であるが、反応又は反応
体に悪影響をもたない他の溶媒も使用できる。こ
の点でジオキサン：ベンゼン，ジメチルホルムア
ミド，アセトン，アセトニトリル、ｎ−ブタノー
ル等の様な溶媒が使用できる。一般にアルカリ金
属塩は適当溶媒中で対応するチアゾリジンジオ
ンを水素化ナトリウムの様なアルカリ水素化物、
ナトリウムエチラートの様なアルカリアルコラー
ト，ナトリウムアミドの様なアルカリアミド又は
水酸化ナトリウムやカリウムの様なアルカリ水酸
化物と処理して製造される。 反応体−の多くは工業的に入手でき又は標
準合成法によつて製造できる知られた化合物であ
る。例えば式をもつチアゾリジンジオン反応体
の製造に必要なチアゾリジンジオン中間体はE.R.
H.ジヨンズらのJ.Chem.Soc.，ロンドン、91−92
（1946）に記載された方法と同じ方法でえられる。
チアゾリジンジオンの上記アルカリ金属塩への転
化およびジメチルホルムアミドの様な不活性反応
媒質中におけるＸ−（CH2）o−Ｘ（但しｎとＸは上
に定義したとおりとする）によるアルキル置換は
３−（Ｘ−アルキレン）−２，４−チアゾリジンジ
オンを生成する。 方法ＡとＢ用の適当するピペラジン反応体と
Ｖは同様の化合物製造技術の知識ある者により使
われる標準合成法によつてえられる。C.B.ポーラ
ンドらのJ.Org.Chem.，24，764−767（1959）、プ
ラツツオらの米国特許第3381009号およびウーら
の米国特許第3717634号はすべてこの様な化合物
の製造に応用できる方法を記載しているので、上
記特許は本明細書中に参考として加えておく。 方法ＡとＢによつて示された上記一般実施態様
は式をもつ化合物製造の単一法を構成するもの
で、式： をもつチアゾリジンジオンを式： （上２式中Ａは無関係に適当に水素、アルカリ
金属塩又はＸ−（CH2）o−基を表わしかつｎ，Ｘ
およびＺは上に定義したとおりとする）をもつピ
ペラジンと反応させることより成る。 式をもつ化合物はサイコトロピツクな性質を
もつ有用な薬理学的薬剤である。この点でこれら
は無毒薬量において選択的中枢神経系活性を示し
またそれ自体解消剤および（又は）神経弛緩剤
（精神病治療剤）として有用である。即ちこれら
は人の不安および急性と慢性精神病症候の除去に
よく相関すると知られている標準試験管内および
生体内薬理学的試験においてある応答を与える。
次のものは非特殊CNS抑制剤からサイコトロピ
ツクな薬剤を分類区別しまた可能な副作用傾向を
検べるに用いられる普通の生体内試験法を示す。 行動試験 文 献 条件付回避応答 アルバート、Pharmacologist， （CAR）の抑圧 ４，152（1962）；ウーら、J.
Med.Chem.，12，876−881
（1969） 強硬症 コストールら、Psychopharmaco−
logia，34，233−241（1974）：
バークソン、J.Amer.Statist.
Assoc.，48，565−599（1953） フアイテング テデンら、J.Pharmacol.Expt. マウス Therap.，125、28（1959） ロータロツド キンナードら、J.Pharmacol. （Rotarod） Expt.Therap.121、354（1957） 例 本発明の化合物について、方法に基づいた上記
した条件回避応答（CAR）の抑制試験の結果を
示す。 製造例 条件回避応答反応 ED50 （mg／Kg） １ 16.6 ２ 17.8 ３ 18.0 ４ 48.2 ５ 45.8 ６ 15.8 ７ 42.1 ８ 21.9 ９ 17.2 10 51.3 11 100 12 81.2 13 47.2 注(1) 上記試験用量では、致死性の毒性は認めら
れない。 注(2) マウスへの経口投与 本発明の化合物は、上記試験結果からも明らか
なように、条件回避応答（CAR）の抑制試験に
おいてその経口投与してのED50値が100mg／Kg体
重以下という非常に優れた活性を有しているし、
また何ら毒性は認められなかつたので、医薬とし
て有用である。 更に本発明化合物のサイコトロピツクな活性お
よび特殊性を示すため、試験管内中枢神経系受体
結合方法学の状態が使用できる。副作用に対する
サイコトロピツクな活性又は能力を処理する脳組
織の特殊高親和力位置に選択的に結合するある化
合物（普通配位子という）が確認されている。 この特殊高親和力位置に結合しているラジオラ
ベル付き配位子の抑制は対応する中枢神経系機能
に影響を与える又は生体内に副作用をおこす化合
物の能力尺度と考えられる。この原理は次の試験
に使われるが、これを例としてあげる。受体結合試験 文 献 ドパミン バートら、Molec.Pharmacol.，12、
800（1976）；Scien−ce，196、326
（1977）；クリーゼら、Science，
192、481（1976） コリン性 ヤマムラら、Proc.Natn.Acad.Sci.
USA 71、1725（1974） アルフアー受体 クリユーズら、Science 202、
322（1978）；ローゼンブラツトら、
Brain Res.160、186（1979）；ウ
プリチヤードら、Science 199、
197（1978）；ウプリチヤードら、
Molec.Phar−macol，13、454
（1977） セロトニン２型 ペロートカとスナイダー、
Molec.Pharmacol.16、687（1979） 前記試験によつてえられた薬理学的状態によれ
ば式をもつ本化合物は有望な不安解消および
（又は）精神病治療能力をもつ。選択的不安解消
活性の点で３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオンと３−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロ
メチル）フエニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−２，４−チアゾリジンジオンはあまりドパミン
受体結合活性なしにねずみのCARを抑制する点
で特に好ましい化合物である。 前述したとおり本発明化合物は不安解消剤又は
神経弛緩剤として用いるに特に適したサイコトロ
ピツクな性質をもつている。故に本発明の他の形
態は治療を要する哺乳動物の不安又は精神病状態
の軽減方法に関するもので、この方法は式をも
つ化合物又はその製薬上使用できる酸付加塩を上
記哺乳動物にその体重キログラム当り約0.01乃至
40mgの有効量で全身投与することより成る。 本明細書で使う全身的投与とは経口、直腸内お
よび非経口（即ち筋肉内、静脈内、および皮下）
投与法をいう。一般に本発明の化合物を経口投与
した場合、経口投与した場合、経口投与は好まし
い方法であるが、活性剤少量を非経口投与してえ
られると同じ効果をえるに多量の活性剤を要する
ことがわかつている。よい臨床法によれば本化合
物をなんの有害な又は厄介な副作用もなく有効な
不安解消又は精神弛緩（精神病治療）効果を生ず
るであろう濃度で投与するのがよい。 治療においては本発明化合物は式をもつ化合
物又はその製薬上使用できる酸付加塩の不安解消
又は精神病治療有効量および製薬上使用できる担
体より成る製薬組成物として一般に投与される。
単位服量当り活性成分約１乃至500mgを含む製薬
組成物が好ましくまた錠剤、口腔錠、カプセル、
粉末、懸濁水液又は油液、シロツプエリキシール
剤および水溶液として普通製造される。好ましい
経口組成物は錠剤又はカプセルの形でありまた普
通の賦形剤、例えば結合剤（例えばシロツプ、ア
カシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、又はポリビニルピロリドン）、充填剤（例え
ば乳糖、砂糖、コーンスターチ、りん酸カルシウ
ム、ソルビトール又はグリセリン）、滑剤（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール又はシリカ）、崩壊剤（澱粉など）
および湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、
等を含んでもよい。式をもつ化合物の普通の製
薬賦形剤との溶液又は懸濁液は静脈注射用水溶液
又は筋肉内注射用油懸濁液の様な非経口組成物に
使われる。望ましい透明度、安定性および非経口
用途用への適合性をもつ組成物は水又はグリセリ
ン、プロピレングリコールおよびポリエチレング
リコール又はそれらの混合物の様な多価脂肪族ア
ルコールより成る賦形剤中に活性化合物を0.1乃
至10重量％とかしてえられる。ポリエチレングリ
コールは非揮発性で水と有機液体両方にとけ約
200乃至1500の分子量をもつ通常液体であるポリ
エチレングリコール混合物より成る。 次の製造例は本発明の特殊化合物の製法を示す
ものであるが、本発明を限定するものではない。 製造例 １ ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン２塩酸塩（ａ、R1＝Ｈ、ｎ
＝４、Ｚ＝３−トリフルオロメチルフエニル） (a) ２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩 ２，４−チアゾリジンジオン11.71ｇ（0.1モ
ル）と0.1N水酸化ナトリウム100ml（0.1モル）を
混合しあたためて溶液とした。塩基性溶液を減圧
濃縮し半固体としアセトンとすりつぶし溶媒の真
空除去を反復して結晶性固体をえた。これを捕集
しアセトンで洗い60℃で真空乾燥して２，４−チ
アゾリジンジオンのナトリウム塩15.1g（収率95
％）をえた。融点225℃（分解） (b) ３−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾリ
ジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド500ml中に１，４−
ジブロモブタン64.77g（0.3モル）の溶液に２，４
−チアゾリジンジオンナトリウム塩13.91g（0.1モ
ル）を加えた。混合物を室温で16時間攪拌後えた
透明液を真空濃縮し残渣をクロロホルムにとかし
て過し真空濃縮してこはく色油をえた。油を蒸
留して３−（４−ブロモブチル）−２，４−チアゾ
リジンジオン20.62g（収率81％）をえた。沸点
0.02mmＨｇにおいて105−115℃。 (c) ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）
フエニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩 アセトニトリル100ml中に３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオン2.52ｇ（0.01
モル）、１−（３−トリフルオロメチルフエニル）
ピペラジン2.30g（0.01モル）、炭酸カリウム1.52ｇ
（0.011モル）およびよう化カリウム0.18g（0.0011
モル）の混合物を16時間還流加熱した。反応混合
物を冷却し過し真空濃縮し油残渣をえた。これ
をアセトニトリルにとかしエタノール性塩化水素
の過剰と処理した。又は残渣をクロロホルムにと
り不純物を過し溶媒を除去した。えた塩酸塩の
固体沈殿を過捕集し60℃で真空乾燥し分析的純
３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フエ
ニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン２塩酸塩3.4g（収率72％）をえ
た。融点171−174℃。 C18H22F3N3O2Ｓ・2HClに対する分析値（％） 計算値：Ｃ、45.58；Ｈ、5.10；Ｎ、8.86。 測定値：Ｃ、45.72；Ｈ、5.04；Ｎ、9.02。 製造例 ２ （ｂ、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） 製造例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンと反応させて３−〔４
−〔４−〔３−（クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン２塩
酸塩をアセトニトリルからえた。（収率43％）融
点177.5−178.0℃。融点は幾分変るが一般に172
−178℃の範囲内である。 C17H22ClN3O2Ｓ・2HClに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、46.32；Ｈ、5.49；Ｎ、9.53。 測定値：Ｃ、46.37；Ｈ、5.40；Ｎ、9.64。 製造例 ３ （ｃ、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−メトキシフ
エニル） 製造例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−メ
トキシフエニル）ピペラジンと反応させてアセト
ニトリルから３−〔４−〔４−〔２−メトキシフエ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チ
アゾリジンジオン２塩酸塩をえた。（収率53％）
融点211−213℃。 C18H25N3O3Ｓ・2HClに対する分析値％： 計算値：Ｃ、49.54；Ｈ、6.24；Ｎ、9.63。 測定値：Ｃ、49.40；Ｈ、6.24；Ｎ、9.69。 製造例 ４ （ｄ、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−ピリミジニ
ル） 製造例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジンと反応させてアセトニト
リルから３−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン２塩酸塩をえた。（収率47％）融点184−
188℃。 C15H21N5O2Ｓ・2HClに対する分析値（％） 計算値：Ｃ、44.12；Ｈ、5.68；Ｎ、17.15。 測定値：Ｃ、43.88；Ｈ、5.58；Ｎ、17.06。 製造例 ５ （ｅ、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝２−ピリジニル） 製造例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リジニル）ピペラジンと反応させてアセトニトリ
ルから３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジ
オン２塩酸塩１水化物をえた。（収率62％）融点
232.5−236.5℃。 C16H22N4O2Ｓ・2HCl・H2Ｏに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、45.18；Ｈ、6.16；Ｎ、13.17。 測定値：Ｃ、45.32；Ｈ、6.02；Ｎ、13.58。 製造例 ６ （ｆ、R1＝Ｈ、ｎ＝４、Ｚ＝３−シアノ−２
−ピリジニル） 製造例１(c)の方法により３−（４−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−シ
アノ−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させて
エタノールから２−〔４−〔４−（２，４−ジオク
ソチアゾリジン−３−イル）ブチル〕−１−ピペ
ラジニル〕ピリジン−３−カルボニトリル２塩酸
塩をえた。（収率51％）融点233−235℃（分解） C17H21N5O2Ｓ・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、47.23；Ｈ、5.37；Ｎ、16.20。 測定値：Ｃ、47.32；Ｈ、5.47；Ｎ、15.85。 製造例 ７ ３−〔４−〔４−〔３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４−チ
アゾリジンジオン２塩酸塩（ｇ、R1＝プロピ
ル、ｎ＝４、Ｚ＝３−クロロフエニル） (a) ５−（プロピル）−２，４−チアゾリジンジオ
ンナトリウム塩 E.R.H.ジヨンズらの上記の方法によつて２−
ブロモヴアレリアン酸とチオウレアを縮合させた
後えたイミノ−化合物を加水分解してつくつた５
−（プロピル）−２，４−チアゾリジンジオンと水
酸化ナトリウムで製造例１(a)の方法により５−
（プロピル）−２，４−チアゾリジンジオンナトリ
ウム塩とした。収率87％。 (b) ５−プロピル−３−（４−ブロモブチル）−
２，４−チアゾリジンジオン 乾燥ジメチルホルムアミド20ml中に１，４−ジ
ブロモブタン5.68g（0.026モル）の液に乾燥ジメ
チルホルムアミド80ml中に５−（プロピル）−２，
４−チアゾリジンジオンナトリウム塩1.59g
（0.0088モル）の液をしづかに加え製造例１(b)の
方法により収率67％で５−（プロピル）−３−（４
−ブロモブチル）−２，４−チアゾリジンジオン
をえた。沸点6.02mmHgにおいて117−120℃ (c) ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩 製造例１(c)の方法によりアセトニトリル100ml
中で５−プロピル−３−（４−ブロモブチル）−
２，４−チアゾリジンジオン1.48g（0.005モル）
を１−（３−クロロフエニル）ピペラジン1.0g
（0.005モル）および炭酸カリウム1.39g（0.01モル）
とよう化カリウム0.18g（0.011モル）と反応させ
てアセトニトリルから３−〔４−〔４−（３−クロ
ロフエニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−５−
プロピル−２，４−チアゾリジンジオン２塩酸塩
を収率41％でえた。融点149−154℃。 C20H28ClN3O2Ｓ・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、49.75；Ｈ、6.26；Ｎ、8.70。 測定値：Ｃ、49.91；Ｈ、6.28；Ｎ、8.82。 製造例 ８ ３−〔３−〔４−〔３−クロロフエニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジ
オン塩酸塩 （ｈ、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） トルエン100ml中の２，４−チアゾリジンジオ
ン4.33g（0.037モル）と水素化ナトリウム1.77g（50
％油分散液0.037モル）の混合物を３時間還流さ
せた。えた溶液を室温に冷しトルエン50ml中の１
−（３−クロロフエニル）−４−（３−クロロプロ
ピル）ピペラジン10.9g（0.037モル）の溶液を加
えた。混合物を約24時間加熱後冷却し過した。
液を真空蒸発濃縮して油状遊離塩基をえた。ア
セトニトリル中の遊離塩基溶液を過剰の塩化水素
と処理して塩酸塩とした。混合物を冷凍して結晶
性固体としこれを100℃で真空乾燥した。これを
アセトニトリルから晶出させて分析的純３−〔３
−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル−２，４−チアゾリジンジオン塩酸
塩をえた。融点197−198.5℃。 C16H20ClN3O2Ｓ・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、49.23；Ｈ、5.42；Ｎ、10.77。 測定値：Ｃ、48.96；Ｈ、5.51；Ｎ、10.66。 シリカゲル管と０−７％エタノールとクロロホ
ルム溶離剤を用いて遊離塩基をクロマトグラフ法
精製し塩酸塩に変えて首題化合物をえた。融点
197−199℃。 測定分析値：Ｃ、49.25；Ｈ、5.26；Ｎ、10.74。 塩酸塩試料をイソプロパノールから晶出させて
首題化合物をえた。融点185−187℃。 測定分析値：Ｃ、49.21；Ｈ、5.45；Ｎ、10.84。 首題化合物の上記分析ロツトの赤外線、核磁気
共鳴および質量分析スペクトルの結果は首題化合
物の構造特性と同定され一致した。 製造例 ９ （ｉ、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−トリフルオ
ロメチルフエニル） 製造例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
トリフルオロメチルフエニル）ピペラジンを反応
させてアセトニトリルから３−〔３−〔４−〔３−
（トリフルオロメチル）フエニル〕−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン
２塩酸塩を収率33％でえた。融点185−188.5℃。 C17H20F3N3Ｓ・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、44.36；Ｈ、4.82；Ｎ、9.13。 測定値：Ｃ、44.56；Ｈ、4.87；Ｎ、9.11。 製造例 10 （ｊ、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝２−メトキシフ
エニル） 製造例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−
メトキシフエニル）ピペラジンと反応させてアセ
トニトリルから３−〔３−〔４−（２−メトキシフ
エニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４
−チアゾリジンジオン２塩酸塩１／２水化物をえ
た。融点218−220℃。収率53％。 C17H23N3OS・2HCl・１／2H2Ｏに対する分析値
（％）： 計算値：Ｃ、47.33；Ｈ、6.08；Ｎ、9.74％。 測定値：Ｃ、47.31；Ｈ、5.98；Ｎ、9.50。 製造例 11 （ｋ、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝２−ピリミジニ
ル） 製造例１(c)の方法により３−（３−ブロモブチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（２−ピ
リミジニル）ピペラジンと反応させてアセトニト
リルから３−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン塩酸塩をえた。融点249.1−251.5℃。
収率26％。 C14H19N5O2Ｓ・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、46.99；Ｈ、5.63；Ｎ、19.57。 測定値：Ｃ、46.87；Ｈ、5.65；Ｎ、19.28。 製造例 12 （ｌ、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−シアノ−２
−ピリジニル） 製造例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
シアノ−２−ピリジニル）ピペラジンと反応させ
て酢酸エチルから２−〔４−〔３−（２，４−ジオ
クソチアゾリジン−３−イル）プロピル〕−１−
ピペラジニル〕ピリジン−３−カルボニトリル２
塩酸塩をえた。融点197−201℃。収率26％。 C16H19N5O2Ｓ・2HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、45.93；Ｈ、5.06；Ｎ、16.74。 測定値：Ｃ、45.66；Ｈ、4.99；Ｎ、16.53。 製造例 13 （ｍ、R1＝Ｈ、ｎ＝２、Ｚ＝３−クロロフエ
ニル） 製造例１(c)の方法により３−（２−ブロモエチ
ル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−ク
ロロフエニル）ピペラジンと反応させてエタノー
ルから３−〔２−〔４−（３−クロロフエニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕−２，４−チアゾリジ
ンジオン塩酸塩をえた。融点210−213℃。収率43
％。 C15H18ClN3O2Ｓ・HClに対する分析値（％）： 計算値：Ｃ、47.88；Ｈ、5.09；Ｎ、11.17。 測定値：Ｃ、47.66；Ｈ、5.21；Ｎ、10.99。 製造例 14 （ｎ、R1＝Ｈ、ｎ＝３、Ｚ＝３−メチルフエ
ニル） 製造例１(c)の方法により３−（３−ブロモプロ
ピル）−２，４−チアゾリジンジオンを１−（３−
メチルフエニル）ピペラジンと反応させて３−
〔３−〔４−（３−メチルフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジオン
を生成した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中R1は炭素原子１乃至４をもつ低級アル
    キル又は水素を表わし、ｎは２乃至５の整数と
    し、Ｚは式： （但しR2は水素、ハロゲン、炭素原子１乃至
    ４をもつ低級アルキル、炭素原子１乃至４をもつ
    低級アルコキシ又はトリフルオロメチルを表わ
    す）をもつR2置換されたフエニル基を表わす、
    但しｎが３，４又は５である場合はＺも２−ピリ
    ミジニル又は式： （但しR3は水素又はシアノを表わす）をもつ
    R3置換された２−ピリジニル基とする。〕で示さ
    れることを特徴とするチアゾリジンジオン又はそ
    の製薬上許容される酸付加塩を含むことを特徴と
    する神経弛緩および（又は）不安解消用医薬組成
    物。 ２ 該チアゾリジンジオン又はその酸付加塩が、
    ３−〔４−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フエ
    ニル〕−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チ
    アゾリジンジオン又はその製薬上許容される酸付
    加塩、 ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジ
    オン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
    ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジン
    ジオン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−〔２−（ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジ
    オン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラ
    ジニル〕ブチル〕−２，４−チアゾリジンジオン
    又はその製薬上許容される酸付加塩、 ２−〔４−〔４−（２，４−ジオクソチアゾリジ
    ン−３−イル）ブチル〕−１−ピペラジニル〕ピ
    リジン−３−カルボニトリル又はその製薬上許容
    される酸付加塩、 ３−〔４−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブチル〕−５−プロピル−２，４−
    チアゾリジンジオン又はその製薬上許容される酸
    付加塩、 ３−〔３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジン
    ジオン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔３−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フ
    エニル〕−１−ピペラジニル〕プロピル〕−２，４
    −チアゾリジンジオン又はその製薬上許容される
    酸付加塩、 ３−〔３−〔４−（２−メトキシフエニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジ
    ンジオン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ３−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル〕プロピル〕−２，４−チアゾリジンジ
    オン又はその製薬上許容される酸付加塩、 ２−〔４−〔３−（２，４−ジオクソチアゾリジ
    ン−３−イル）プロピル〕−１−ピペラジニル〕
    ピリジン−３−カルボニトリル又はその製薬上許
    容される酸付加塩、及び ３−〔２−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピ
    ペラジニル〕エチル〕−２，４−チアゾリジンジ
    オン又はその製薬上許容される酸付加塩から選ば
    れたものである特許請求の範囲第１項に記載の医
    薬組成物。
JP2079032A 1981-08-03 1990-03-29 チアゾリジニルアルキレンピペラジン誘導体含有医薬組成物 Granted JPH02270821A (ja)

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